Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)

007298 Данное изобретение относится к новой группе гетероциклических производных, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредуемых гликогенсинтаза-киназой 3; способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. В WO 01/72745 описаны 2-замещенные 4-гетероарилпиримидины, применимые в лечении пролиферативных заболеваний. В WO 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ. В WO 95/09851 описаны производные пиримидинаминов, применимые в лечении опухолевых заболеваний. В WO 01/12621 описаны ингибиторы с-Jun-N-концевых киназ и других протеинкиназ. В WO 01/60816 описаны производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов киназ. В WO 97/19065 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ p56Ick, p59fyn, ZAP-70 и протеинкиназы С. В WO 91/18887 описаны соединения диаминопиримидина в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты. В WO 99/50250 описаны ингибирующие ВИЧ производные аминопиримидинов. В US 5516775 описано применение 2-анилинопиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназы С. В WO 95/09853 описаны производные N-фенил-2-пиримидинамина для лечения опухолевых заболеваний. В WO 98/18782 описаны производные 2-пиримидинаминов в качестве селективных ингибиторов протеинтирозинкиназы. В EP 0337943 описаны N-фенил-N-пиримидин-2-ил производные, имеющие гербицидную регулирующую рост растений активность.B EP 0164204 описаны 2-аминопиримидины, которые усиливают иммунные реакции. В EP 02333461 описаны 4,5,6-замещенные 2-пиримидинамины, имеющие антиастматическую активность. В WO/62778 описаны циклические ингибиторы протеинтирозинкиназы. В US 5521184 описаны производные пиримидина для лечения опухолевых заболеваний. Данное изобретение относится к соединениям, которые отличаются от соединений предыдущего уровня техники по структуре, фармакологической активности, силе действия или селективности. Данное изобретение относится к соединению формулы (I) его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где кольцо А является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или пиридазинилом;R2 обозначает водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, R20, каждая из указанных групп,-1 007298 представляющих R2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано;-C(=O)R7; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С 2-6 алкинил; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С 1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; полигалогенC1-6 алкил; полигалогенC1-6 алкилокси; полигалогенC1-6 алкилтио; R21; R21-C1-6aлкил; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)P-; R7-S(=O)P-NH-; R21S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7;R4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано; R15-O-; SH; R15-S-; формила; карбоксила; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-;R5 и R6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R8 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих R8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R9, R10 и R11, каждый независимо, обозначают водород или R8, или любые два из R9, R10 и R11 могут вместе быть C1-6 алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;H-Y2-NR19-Y1-; оксо или любые два из R12, R13 и R14 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8 членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из R12, R13 и R14 могут быть-2 007298 вместе -O-(СН 2)r-O- с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;R15 обозначает C1-6 алкил; алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих R15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом,причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R16, R17, R18 и R19, каждый независимо, обозначают водород или R15, или R17 и R18, или R15 и R19 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14; илиR17 и R18 вместе с R16 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;R21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих R21,может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 иs равно 1-3; арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси,циано, нитро, полигалогенC1-6 алкила и полигалогенC1-6 алкилокси; при условии, что -X-R2 и/или R3 является другим, чем водород; и при условии, что когда-Z является другим, чем прямая связь или NH, когда R1 обозначает водород или метил, s равно 2, R3 обозначает метокси и -X-R2 обозначает метокси;-Z-R4 является другим, чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-N-оксид, когда R1 обозначает водород или метил, s равно 1, R3 обозначает 3-хлор или 4-метокси и -X-R2 обозначает водород; когда R1 обозначает водород;-R и -X-R являются другими, чем водород, когда R1 обозначает водород и -Z-R4 обозначает 3 пиридил или замещенный 4-пиридил; и при условии, что когда-R4 является другим, чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-N-оксидом, 1 метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазинилом; и при условии, что исключены следующие соединения: Данное изобретение относится также к применению соединения для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредуемых GSK3, причем указанное соединение является соединением формулы (I') его N-оксидом, фармацевтически приемлемой аддитивной солью, четвертичным амином и стереохимически изомерной формой, где кольцо А является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или пиридазинилом;R2 обозначает водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, С 2-10 алкинил, R20, каждая из указанных групп,представляющих R2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано;-C(=O)R7; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С 2-6 алкинил; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; полигалогеналкил; полигалогеналкилокси; полигалогенC1-6 алкилтио;R4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано; R15-O-; SH; R15-S-; формила; карбоксила; R15-C(=O)-; R15-O-C (=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-;NR R , или R5 и R6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8 членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями,выбранными из R12, R13 и R14;R8 обозначает C1-6 алкил; С 2-6aлкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6aлкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих R8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R9, R10 и R11, каждый независимо, обозначают водород или R8, или любые два из R9, R10 и R11 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или С 2-6 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями,выбранными из R12, R13 и R14;H-Y2-NR19-Y1-; оксо или любые два из R12, R13 и R14 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или С 2-6-5 007298 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из R12, R13 и R14 могут быть вместе -O-(СН 2)r-O- с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;R15 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих R15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R16, R17, R18 и R19, каждый независимо, обозначают водород или R15, илиR17 и R18, или R15 и R19 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 иR17 и R18 вместе с R16 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или C2-6aлкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;R21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих R21,может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 иs равно 1-3; арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси,циано, нитро, полигалогенC1-6 алкила и полигалогенC1-6 алкилокси ; при условии, что -X-R2 и/или R3 является другим, чем водород.-6 007298 Применяемый здесь термин C1-3 алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-3 атома углерода,такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил; С 1-4 алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как группы, определенные для C1-3 алкила, и бутил; C1-6 алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-4 алкила, и пентил, гексил, 2 метилбутил и т.п.; C1-10 алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как группы, определенные для C1-6 алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п.; C1-6 алкандиил в качестве группы или части группы определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2 этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.; С 2-6 алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.;C2-10 алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как группы, определенные для С 2-6aлкенила, и гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.; С 2-6aлкендиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие одну или несколько двойных связей, такие как этендиил, пропендиил, бутендиил, пентендиил, гексендиил и т.п.; С 2-6aлкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы,имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; С 2-10 алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как С 2-6 алкинил, гептинил,октинил, нонинил, децинил и т.п.; С 2-6aлкиндиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этиндиил, пропиндиил,бутиндиил, пентиндиил, гексиндиил и т.п.; C3-7 циклоалкил является общим названием для циклопропила,циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и содержит по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что эта циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин ароматический хорошо известен специалисту в данной области и означает циклические сопряженные системы с 4n' + 2 электрона, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. электронами (правило Хюкеля; причем n' равно 1, 2, 3 и т.д.); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, причем указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что эта циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил,1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4 а,9,9 а,10-октагидроантраценил. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил,-7 007298 тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил,диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил,1,3-бензодиоксолил, 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил,пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил,изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил,пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил,тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил,тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопирадазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил,изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил,имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил. Конкретными примерами 5-членных ароматических гетероциклов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил,оксадиазолил, тетразолил. В применении здесь выше, термин (=O) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу, когда две указанные группы присоединены к атому серы. Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода. В применении выше и далее,полигалогенметил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или более атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенC1-6 алкил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный C1-6 алкил, например, группы, определяемые в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п.В случае, когда более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалогенметила или полигалогенC1-6 алкила, они могут быть одинаковыми или различными. Термин гетероцикл, например, в определении R4, R5, R6, R8 или R15, включает в себя все возможные изомерные формы этих гетероциклов, например, пирролил включает в себя также 2 Н-пирролил. Вышеупомянутые здесь карбоциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода кольца, как это удобно, если нет других указаний. Так, например, когда частично насыщенный бициклический карбоцикл является 1,2,3,4-тетрагидронафталенилом, он может быть 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-илом, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-илом и т.п. Вышеупомянутые здесь гетероциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода или гетероатом кольца, как это удобно, если нет других указаний. Так, например, когда ароматический моноциклический гетероцикл является имидазолилом, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т.п. В том случае, когда любая переменная (например, R5, R6 и т.д.) встречается более чем один раз, в любом из компонентов, каждое определение является независимым. Линии, проходящие внутрь циклических систем от заместителей, указывают на то, что эта связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) или (I') являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или не являются фармацевтически приемлемыми, находятся в рамках данного изобретения. Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включа-8 007298 ют в себя терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Последние могут быть удобным образом получены обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная и т.д.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая,гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная кислоты и т.д. Напротив, форма соли может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания. Соединения формулы (I) или (I'), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы металл- или амин-аддитивных солей обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основно-аддитивных солей включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин,этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Nметил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Напротив, эта форма соли может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты. Термин аддитивная соль включает в себя также гидраты и аддитивные формы с растворителем,которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Термин четвертичный амин в данном контексте определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I') реакцией между основным атомом азота соединения формулы (I) или (I') и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с хорошими уходящими (отщепляемыми) группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол. Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) или (I') и их N-оксиды, аддитивные соли,четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Термин стереохимически изомерные формы в предыдущем контексте определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) или: (I') и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если нет других упоминаний или указаний, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) или (I') и их N-оксиды, соли, сольваты или четвертичные амины, по существу не содержащую других изомеров, т.е. связанную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности, менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. В частности, стереогенные центры могут иметь R- и S-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения включающие в себя двойные связи,могут иметь E- или Z-стереохимию при указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или (I') включены в объем данного изобретения. Предполагается, что N-оксидные формы данных соединений включают в себя соединения формулы(I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Некоторые из соединений формулы (I) или (I') могут также существовать в их таутомерной форме(например, кето-енольная-таутомерия). Хотя такие формы не указаны особо в приведенной выше формуле, предполагается, что они включены в объем данного изобретения. Предполагается, что в дальнейшем описании термин соединения формулы (I) или соединения формулы (I) или (I') включают в себя также их N-оксиды, их соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I) или (I'), которые являются стереохимически чистыми. Конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что молекулярная масса этих соединений равна максимально 1000 E, в частности, равна максимально 800 E, более предпочтительно равна максимально 700 E (E обозначает стандартную единицу мас-9 007298 сы, равную 1,6610-27 кг). Конкретными соединениями являются также соединения формулы (I) или (I'), определенные выше,при условии, что, когда R3 обозначает водород, тогда X является другим, чем -C(=O)-NR1-или -C(=S)NR1; и при условии, что, когда X обозначает прямую связь и R2 обозначает водород, тогда R3 является другим, чем R7-C(=O)-, где R7 представляет амино или моно- или ди(C1-6 алкил)амино; и при условии,что, когда X обозначает прямую связь и R2 обозначает водород, тогда R21 является другим, чем гетероцикл; и при условии, что, когда R3 обозначает водород, тогда R2 является другим, чем гетероцикл. Конкретными представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (I'),определенные выше, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил;R2 обозначает водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, R20, каждая из указанных групп,представляющих R2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано;-C(=O)R7; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С 2-6 алкинил; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; полигалогенC1-6 алкил; полигалогенC1-6 алкилокси; полигалогенC1-6 алкилтио; R21; R21-C1-6 алкил; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)р-; R7-S(=O)p-NH-; R21S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7;R4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано; R15-O-; SH; R15-S-; формила; карбоксила; R15-C(=O)-; R15-O-C (=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-;R8 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбо- 10007298 цикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих R8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R9, R10 и R11, каждый независимо, обозначают водород или R8;R15 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих R15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R16, R17, R18 и R19, каждый независимо, обозначают водород или R15;R20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;R21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих R21,может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 иs равно 1-3; арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси,циано, нитро, полигалсгенC1-6 алкила и полигалогенC1-6 алкилокси; при условии, что -X-R2 и/или R3 является другим, чем водород; и при условии, что, когда-Z является другим, чем прямая связь или NH, когда R1 обозначает водород или метил, s равно 2, R3 обозначает метокси и -X-R2 обозначает метокси;-Z-R4 является другим, чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-N-оксид, когда R1 обозначает водород или метил, s равно 1, R3 обозначает 3-хлор или 4-метокси и -X-R2 обозначает водород;-R и -X-R являются другими, чем водород, когда R1 обозначает водород и -Z-R4 обозначает 3 пиридил или замещенный 4-пиридил; и при условии, что, когда-R4 является другим, чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-N-оксидом, 1 метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазинилом; и при условии, что исключены следующие соединения: Далее представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, в которых кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пиридазинилом;R2 обозначает водород или R20;R4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из R15, R15-O-, R15-C(=O)- или галогена;R15 обозначает C1-6 алкил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом;R20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл;-R4 является другим, чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-N-оксидом, 1 метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазинилом. Представляющими интерес являются также соединения формулы (I) и (I'), определенные выше, при условии, что это соединение является другим, чемX обозначает -O-; R2 обозначает C1-10 алкил, С 2-10 алкенил или С 2-10 алкинил, причем указанные группы, представляющие R2, могут быть необязательно замещены; R3a обозначает C1-6 алкилокси; R3b обозначает водород, галоген, необязательно замещенный C1-10 алкил, необязательно замещенный С 2-10 алкенил,необязательно замещенный С 2-10 алкинил, гидрокси, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C1-6 алкилС(=O)-NH-, C1-6aлкилокси, полигалогенC1-6 алкилокси, С 1-6 алкилтио, полигалогенC1-6 алкилтио, арилокси;R1 обозначает водород или C1-6 алкил и Z-R4 имеет указанное выше значение;Z обозначает C1-6 алкандиил, С 2-6 алкендиил, -С(=O)- или -C(=S)-; кольцо А имеет определенные выше значения; R4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из групп, представляющих R4, может быть необязательно замещенной; R1 обозначает водород; арил; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкил, замещенный формилом, алкилкарбонилом,C1-6 алкилоксикарбонилом, C1-6 алкилкарбонилокси; C1-6 алкилоксиC1-6 алкилкарбонил, необязательно замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом; X обозначает прямую связь или C1-6 алкил; R2, R3 и s имеют указанные выше значения;R3 обозначает водород, гидрокси, галоген, CF3, С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкилтио, циано, амино,аминокарбонил, карбоксил, С 1-4 алкилкарбонил; R1 обозначает водород или С 1-4 алкил; R4, R3 и s имеют указанные выше значения;R4-Z обозначает индолил-С 1-10 алкил или Z обозначает прямую связь, -C1-6 алкил-, -NR1-, -NH-NH-,-N=N-, -О-, -(C=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O-С 1-4 алкил-, -NR1-С 1-4aлкил-, -S-C1-4 алкил- и R4 обозначает пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, причем указанные группы, представляющие R4, могут быть необязательно замещенными; R1 обозначает водород, арил, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонил; X-R2 обозначает водород, гидрокси, C1-6 алкил, С 1-6 алкилокси, тригалогенметил, тригалогенметилокси, цианоC1-6 алкил; R3a обозначает галоген, C1-6 алкил, циано, нитро, тригало- 13007298 генметил, тригалогенметилокси или C1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; R3b обозначает гидрокси, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалогенметилокси; s равно 0, 1 или 2;R4 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-3-пиридил, 4-метил-3-пиридил, 2-фурил,5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 4 пиразинил, 2-бензофурил, N-оксидо-2-пиридил, N-оксидо-3-пиридил, N-oкcидo-4-пиpидил, 1 Н-индол-2 ил, 1H-индол-3-ил, 1-метил-1 Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1-метилпиридиний-4-илиодид; R1 обозначает водород или C1-3 алкил; X-R2, R3 и s имеют указанные выше значения;R4 обозначает N-метилпиперазинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, бензимидазолил, 4 фенилпиперазин-1-ил, где фенил может быть необязательно замещен C1-3 алкилом или C1-3 алкилокси или галогеном или трифторметилом, 1 Н-имидазол-1-илC1-3 алкилом, 1 Н-имидазол-1-илC1-3 алкилокси, 1 Нимидазол-1-илC1-3 алкилтио, морфолинилC1-3 алкил; морфолинилС 1-3 алкилокси; морфолинилС 1-3 алкилтио;s имеет указанные выше значения;R4 обозначает пиридил, замещенный необязательно замещенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, состоящим из 3-7 атомов, и X, R2, R3 и s имеют указанные выше значения;R4 обозначает 4-пиридил, замещенный в положении 3; R3a обозначает водород, галоген, C1-6 алкилокси или C1-6 алкил; R3b имеет значения, указанные выше для R3;R4 обозначает 4-пиридил, замещенный в положении 3; R3a обозначает водород, галоген, C1-6 алкилокси или C1-6 алкил; X-R2 имеет указанные выше значения;R4 обозначает пиридил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил или имидазолил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, аминокарбонила, -C(=O)-O-R4', -C(=O)-R4', NR4R4, -S(=O)2-NR4'R4, -O-R4' или C1-6 алкила, необязательно замещенного фтором, где R4' и R4, каждый независимо, представляют водород или C1-6 алкил, необязательно замещенный моно- или ди(C1-6 алкил)амино; R1, R3 и s имеют указанные выше значения;R4 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 2 фуранил, 5-метил-2-фуранил, 2,5-диметил-3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2 фенотиазинил, 2-пиразинил, 2-бензофуранил, 2-пиридил-N-оксид, 3-пиридил-N-оксид, 4-пиридил-Nоксид, 1 Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1-метил-1 Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 4-пиридилметилиодид,диметиламинофенил; R1 обозначает водород или C1-3 алкил; s равно 1-3; X, R2 и R3 имеют указанные выше значения.R4 обозначает 4-пиразинил, 1-метил-1 Н-пирролил, пиридил, необязательно замещенный C1-6 алкилом, пиридил-N-оксид, необязательно замещенный C1-6 алкилом; X обозначает -O-, -NR1-C(=O)-O-,-NR1-C(=O)-, -NR1-C(=S)-, NR1-C(=O)-NR1-, -NR3C(=S)-NR1- или прямую связь; R2 обозначает фторзамещенный C1-10 алкил, необязательно замещенный фенилом или нафтилом, необязательно замещенным фенилC1-6 алкилом, моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом,состоящим из 3-10 атомов углерода, моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, C1-6 алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, где гетероатом выбран из О, N или S, причем с этим 5- или 6-членным гетероциклом могут быть конденсированы один или два бензольных радикала, C1-6 алкил, замещенный 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1-3 гетероатома, где гетероатом выбран из О, N или S, причем с этим 5- или 6-членным гетероциклом могут быть конденсированы один или два бензольных радикала; R3 обозначает нитро, R7-C(=O)NH-; R21-C(=O)-NH-; s имеет указанные выше значения. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых имеется одно из следующих ограничений:a) X обозначает прямую связь и R2 обозначает водород;d) Z обозначает прямую связь. Предпочтительными соединениями являются также соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пиридазинилом, в частности, пиримидинилом или пиридазинилом. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил или пиридазинил; в частности, пиримидинил или пиридазинил;R2 обозначает водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, R20, каждая из указанных групп,представляющих R2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано;-C(=O)R7; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С 2-6 алкинил; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C1-6 алкил)амино; полигалогенC1-6 алкил; полигалогенC1-6 алкилтио; R21; R21-C1-6aлкил; R21-O-; R21-S-;R4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =S; =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано; R15-O-; SH; R15-S-; формила; карбоксила; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-О-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N;R5a и R6a, каждый независимо, обозначают водород, C1-6 алкил; С 2-6 алкенил или С 2-6 алкинил, причем каждая из указанных групп, представляющих R5a и R6a, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R5 и R6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R8 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих R8, может быть необязательно за- 16007298 мещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R9 , R10 и R11 , каждый независимо, обозначают водород или R8, или любые два из R9, R10 и R11 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или С 2-6 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями,выбранными из R12, R13 и R14;H-Y2-NR19-Y1-; оксо или любые два из R12, R13 и R14 могут быть вместе С 1-6 алкандиилом или С 2-6 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из R12, R13 и R14 могут быть вместе -O-(СН 2)r-O- с образованием таким образом насыщенного, частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;R15 обозначает С 1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих R15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R16, R17, R18 и R19, каждый независимо, обозначают водород или R15, илиR17 и R18, или R15 и R19 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или С 2-6 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14; илиR17 и R18 вместе с R16 могут быть вместе C1-6 алкандиилом или С 2-6 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;R21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих R21,может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 иs равно 1-3; арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси,циано, нитро, полигалогенC1-6 алкила и полигалогенC1-6 алкилокси; при условии, что -X-R2 и/или R3 является другим, чем водород; и при условии, что R4 является другим, чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил или пиридазинил; в частности, пиримидинил или пиридазинил;R2 обозначает водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, R20, каждая из указанных групп,представляющих R2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано; R15O-; SH; R15-S-; формила; карбоксила; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H;-C(=O)R7; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С 2-6 алкинил; С 2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; C1-6 алкилтио; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или диR4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =O; R15; гидрокси; галогена; нитро; циано; R15-O-; SH; R15-S-; формила; карбоксила;R5a и R6a, каждый независимо, обозначают водород, С 1-6 алкил; С 2-6aлкенил или С 2-6aлкинил, причем каждая из указанных групп, представляющих R5a и R6a, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R8 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,- 18007298 бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих R8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R15 обозначает C1-6 алкил; С 2-6 алкенил; С 2-6 алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; C1-6 алкил, замещенный моноциклическим,бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих R15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 и R14;R16 обозначает водород или R15;R20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;R21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих R21,может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R12, R13 иs равно 1-3; арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, C1-6 алкилокси,циано, нитро, полигалогенС 1-6 алкила и полигалогенC1-6 алкилокси; при условии, что -X-R2 и/или R3 является другим, чем водород; и при условии, что R4 является другим, чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), где эти соединения являются соединениями одной из следующих формул: 1) Предпочтительными являются также соединения формулы (а-1), где применяются одно или, где возможно, более и предпочтительно все из следующих ограничений:(c) X является другим, чем прямая связь или C1-6 алкил;(f) R4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом с по меньшей мере 2 атомами азота;(h) R2 является другим, чем водород. Предпочтительными являются также соединения формулы (а-2), где применяются одно или более и предпочтительно все из следующих ограничений:(a) X является другим, чем прямая связь или C1-6 алкил;(d) R4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом. Представляющими интерес соединениями являются также соединения формулы (I), (I'), (а-1) или (а 2), где R4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом, в частности, необязательно замещенным имидазолилом или необязательно замещенным триазолилом, и/или где Z является прямой связью. Особенно предпочтительные соединения формулы (I) или (I') выбраны изN2-(1 Н-индазол-5-ил)-N4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина; 4-4-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]-2-(фенилметокси)бензонитрила; 4-4-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]бензонитрила; их N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы. Другие предпочтительные соединения формулы (I) или (I') выбраны из таких соединений, какN2-xинoлин-6-ил-N4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; 4-[4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил; 4-[4-[(хинолин-3-метил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил; 4-[4-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил; 4-[4-[(тиофен-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил; их N-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерные формы. Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (II)- 20007298 с промежуточным соединением формулы (III), где W1 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, брома и т.п., в присутствии подходящего растворителя,такого как, например, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, вода, спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота и т.п. Альтернативно, приведенную выше реакцию можно также выполнять в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил, и подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия. Соединения формулы (I) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (IV), где W2 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя,такого как, например, толуол, подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия. Соединения формулы (I) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI), где W3 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан или спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., или вода,необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота и т.п., или подходящего основания, такого как, например, N, N-диизопропилэтанамин. Соединения формулы (I), где Z обозначает С(=O), представленные формулой (I-а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VIII), где W4 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора и т.п., или алкоголята, такого как метанолят, этанолят и т.п., с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол и т.п. Соединения формулы (I), где Z является прямой связью, представленные формулой (I-b), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, динатрийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил и вода. Соединения формулы (I), где Z является прямой связью и R4 представляет 5-тетразолил, представленные формулой (I-c), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XI) с азидом натрия в присутствии подходящей соли, такой как, например, гидрохлоридная соль N,Nдиэтилэтанамина, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Соединения формулы (I), где Z является прямой связью, а кольцо А является пиримидинилом с линкером NR1, расположенным в положении 2, представленные формулой (I-d), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, этанолят натрия. В приведенной выше реакции, если R4 в соединении формулы (I-d) представляет гетероцикл, замещенный амино или аминокарбонилом, то R4 в промежуточном соединении формулы (XXI) может представлять гетероцикл, замещеный -N=CH-N(CH3)2 или -С(=O)-N=CH-N(CH3)2-. В этом и следующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и,если необходимо, дополнительно очищены в соответствии с методиками, обычно известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография. Соединения формулы (I) могут быть также получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями превращений групп. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными в данной области процедурами превращения трехвалентного азота в форму его Nоксида. Указанная реакция N-окисления обычно может проводиться реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты, такие как, например, пероксибензолкарбоновая кислота,или галогензамещенная пероксибензолкарбоновая кислота, например перокси-3-хлорбензолкарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п.,углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси подобных растворителей. Соединения формулы (I), где R3 является галогеном или где R2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 является циано или где R2 замещен циано, реакцией с подходящим вводящим цианоагентом, таким как цианид натрия или CuCN, необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилацетамид или N,N-диметилформамид. Соединение формулы (I), гдеR3 является циано или где R2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I),где R3 является аминокарбонилом или где R2 замещен аминокарбонилом, реакцией с HCOOH в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (I), где R3 является циано или где R2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I), гдеR3 является тетразолилом или где R2 замещен тетразолилом, реакцией с азидом натрия в присутствии хлорида аммония и N,N-диметилацетоацетамида. Соединения формулы (I), где R2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где R2 замещен меркапто, реакцией с динатрийсульфидом в присутствии подходящего рас- 22007298 творителя, такого как, например, 1,4-диоксан. Соединения формулы (I), где R2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 замещен C1-6 алкилтио, реакцией с реагентом формулы щелочной металл+ -S-C1-6 алкил, например, Na+ -S-C1-6 алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как диметилсульфоксид. Последнее соединение может быть дополнительно превращено в соединение формулы (I), где R2 замещенC1-6 алкил-S(=O)-, реакцией с подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид, например перокси 3-хлорбензолкарбоновая кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол. Соединения формулы (I), где R3 является галогеном или где R2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где R3 является С 1-6 алкилокси или где R2 замещен C1-6 алкилокси, реакцией с солью-алкоголятом, такой как, например, LiOC1-6 алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол. Соединения формулы (I), где R3 является галогеном или где R2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где R3 является гидрокси или где R2 замещен гидрокси,реакцией с подходящим карбоксилатом, например ацетатом натрия, в подходящем реакционно нертном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, с последующей обработкой полученного продукта реакции подходящим основанием, таким как пиридин, и ацетилхлоридом. Соединения формулы (I), где R3 является галогеном или где R2 замещен галогеном, могут быть также превращены Е соединение формулы (I), где R3 является моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; или где R2 замещен моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим,бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом, причем указанные заместители представлены -L, реакцией с H-L в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, дикалийкарбонат, гидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, N,N-диметилацетамид, N,Nдиметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 является хлором или где R2 замещен хлором, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 является фтором или где R2 замещен фтором, реакцией с подходящей фторидной солью, такой как, например, фторид калия, в присутствии подходящего растворителя,например сульфолана. Соединения формулы (I), где X-R2 является водородом и где заместитель R3, расположенный в мета-положении относительно линкера NR1, является галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный заместитель R3 заменен X-R2, где X является другим, чем прямая связь, когдаR2 является водородом, реакцией с H-X-R2 в присутствии подходящего растворителя, такого как N,Nдиметилацетамид или N,N-диметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания,такого как, например, N, N-диизопропилэтанамин. Соединения формулы (I), где R2 замещен С 1-4 алкилоксиC1-6 алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 замещен гидроксиС 1-6 алкилом, деалкилированием этого простого эфира в присутствии подходящего деалкилирующего агента, такого как, например, трибромборан, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид. Соединения формулы (I), где R3 или X-R2 являются C1-6 алкилоксикарбонилом или где R2 замещенC1-6 алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 или X-R2 являются аминокарбонилом или где R2 замещен аминокарбонилом или моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонилом,реакцией с подходящим агентом, таким как аммиак, NH2(C1-6 алкил), AlCH3[N(C1-6 алкил)2]Cl, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол; тетрагидрофуран; N,Nдиизопропилэтан. Соединения формулы (I), где R3 является водородом или где R2 является незамещенным, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 является галогеном или где R2 замещен галогеном,реакцией с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Br2 или 1-(хлорметил)-4-фтор 1,4-диазониабицикло[2,2,2]октан-бис[тетрафторборат], в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, вода, ацетонитрил, хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диэтилэтанамин. Соединения формулы (I), где R3 или X-R2 являются C1-6 алкилоксикарбонилом или где R2 замещенC1-6 алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 или X-R2 являются- 23007298 гидроксиметилом или где R2 замещен гидроксиметилом, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, LiAlH4. Соединения формулы (I), где -X-R2 является -O-CH2-(необязательно замещенным)фенилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -X-R2 представляет ОН, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол и т.п., или N,N-диметилацетамид. Соединения формулы (I), где -X-R2 является ОН, могут быть превращены в соединение формулы(I), где -X-R2 представляет -O-X1-R2, реакцией с W1-X1-R2, где W1 обозначает удобную уходящую группу,такую как, например, атом галогена, например хлора, и где -О-X1 обозначает линкеры, подпадающие под определение X, которые присоединены к фенильному кольцу через атом О (в указанном определении X1 представляет ту часть линкера, в которой не включен атом О), в присутствии подходящего основания,такого как, например, дикалийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, N,Nдиметилацетамид. Соединения формулы (I), где R3 является нитро или где R2 замещен нитро, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 является амино или где R2 замещен амино, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящий каталитический яд, такой как, например, раствор тиофена,и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, этанол и т.п. Соединения формулы (I), где R2 замещен NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I),где R2 замещен NH-S(=O)2-NR5R6, реакцией с W1-S(=O)2-NR5R6, где W1 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего растворителя,такого как, например, N,N-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, N,Nдиэтилэтанамин. Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в данном изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены применением известных в данной области методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами,такими как селективная кристаллизация или хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с использованием подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, на смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими способами, например жидкостной хроматографией или подобными ей способами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает в себя жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию, использующую хиральную стационарную фазу. Некоторые из промежуточных соединений и исходных материалов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными в данной области процедурами, такими как описанные в WO 99/50250, WO 00/27825 или EP 0834507. Промежуточные соединения формулы (II), где R1 обозначает водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-а), могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XII) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, H2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например,тетрагидрофуран или спирт, например метанол, этанол и т.п. Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XIII), где W1 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением фор- 24007298 мулы (XIV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или диоксан, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XV), где W2 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (XVI), где W2 имеет определенное ранее значение. Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XVII) с вводящим отщепляемую группу агентом формулы (XVIII), где W2 представляет отщепляемую группу и R представляет остаток вводящего отщепляемую группу агента, такого как,например, РOСl3. Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XIX), где W3 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол,этанол, изопропанол и т.п., и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота. Промежуточные соединения формулы (VIII), где кольцо А обозначает пиримидинил с линкеромNR1 в положении 2 и W4 представляет алкоголят, т.е. C1-6 алкилo-, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (VIII-а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид. Промежуточные соединения формулы (XXII) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XXIII) с 1,1-диэтокси-N,N-диметилметанамином. Промежуточные соединения формулы (XX) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (V) с цианамидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например,диглим. Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XXIV) с 1,1-диэтокси-N,N-диметилметанамином. Соединения формулы (I) или (I') ингибируют гликогенсинтаза-киназу 3 (GSK3), в частности, гликогенсинтаза-киназу 3 бета (GSK3). Они являются селективными ингибиторами гликогенсинтаза-киназы 3. Специфические ингибиторные соединения являются превосходными терапевтическими агентами, так как они характеризуются более высокой эффективностью и более низкой токсичностью вследствие их специфичности. Синонимами для GSK3 являются tau-протеинкиназа I (TPK I), FA (фактор А)-киназа, киназа FA и киназа АТФ-цитратлиазы (ACLK). Гликогенсинтаза-киназа 3, т.е. киназа 3 гликогенсинтазы, (GSK3), которая существует в двух изоформах, т.е. GSK3 и GSK3, является регулируемой пролином серин/треонинкиназой, первоначально идентифицированной в качестве фермента, который фосфорилирует гликогенсинтазу. Однако было показано, что GSK3 фосфорилирует многочисленные белки in vivo, такие как гликогенсинтаза, ингибитор фосфатазы I-2, субъединица типа II цАМФ-зависимой протеинкиназы, G-субъединица фосфатазы-1,АТФ-цитратлиаза, ацетил-кофермент А-карбоксилаза, миелиновый основной белок, ассоциированный с микротрубочками белок, белок нейрофиламентов, адгезионная молекула N-CAM, рецептор фактора роста нервов, транскрипционный фактор c-Jun, транскрипционный фактор JunD, транскрипционный факторc-Myb, транскрипционный фактор с-Мус, транскрипционный фактор L-Myс, супрессорный белок опухоли аденоматозного полипоза колибактерий, белок tau и -катенин. Указанное выше разнообразие белков, которые могут фосфорилироваться GSK3, предполагает, чтоGSK3 участвует в многочисленных метаболических и регуляторных процессах в клетках. Таким образом, ингибиторы GSK3 могут быть применимы в предупреждении или лечении заболеваний, опосредованных активностью GSK3, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакальнодепрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, FTDP-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, деменция боксеров, деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, вызываемые прионами заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (FLD), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (SSPE) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Ингибиторы GSK3 могут быть также использованы для ингибирования подвижности спермы и, следовательно,могут быть использованы в качестве мужских противозачаточных средств. В частности, соединения данного изобретения применимы в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2 (инсулиннезависимого, или инсулинрезистентного, диабета). Основными невропатологическими признаками в болезни Альцгеймера являются потеря нейронов,отложение амилоидных волокон и спаренных спиральных филаментов (PHF) или нейрофибриллярных сплетений (NFT). Образование сплетений является, по-видимому, следствием накопления аберрантно фосфорилированного белка tau. Это отклоняющееся от нормы (аберрантное) фосфорилирование дестабилизирует нейронный цитоскелет, что ведет к уменьшенному аксонному транспорту, недостаточному функционированию и в конечном счете гибели нейронов. Было показано, что плотность нейрофибриллярных сплетений соответствует продолжительности и тяжести болезни Альцгеймера. Уменьшение степени фосфорилирования tau может обеспечивать нейрозащиту и может предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера или может замедлять прогрессирование этого заболевания. Как упоминалось выше,GSK3 фосфорилирует белок tau. Таким образом, соединения, имеющие ингибиторную активность в отношении GSK3, могут быть полезными для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера. Инсулин регулирует синтез запасного полисахарида гликогена. Ограничивающая скорость стадия в- 26007298 синтезе гликогена катализируется ферментом гликогенсинтазой. Считается, что гликогенсинтаза ингибируется фосфорилированием и что инсулин стимулирует гликогенсинтазу вызыванием общего уменьшения фосфорилирования этого фермента. Таким образом, для активации гликогенсинтазы инсулин должен либо активировать фосфатазы, либо ингибировать киназы, или выполнять и то, и другое. Считается, что гликогенсинтаза является субстратом для гликогенсинтаза-киназы 3 и что инсулин инактивирует GSK3, усливая тем самым дефосфорилирование гликогенсинтазы. Кроме роли GSK3 в индуцируемом инсулином синтезе гликогена, GSK3 может также играть роль в инсулинорезистентности. Считается, что СSК 3-зависимое фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина способствует инсулинорезистентности. Таким образом, ингибирование GSK3 может приводить к увеличенному отложению гликогена и сопутствующему уменьшению глюкозы в крови, имитируя тем самым гипогликемическое действие инсулина. Ингибирование GSK3 обеспечивает альтернативную терапию для преодоления инсулинорезистентности, обычно наблюдаемой в инсулиннезависимом (инсулинорезистентном) сахарном диабете и ожирении. Таким образом, ингибиторы GSK3 могут обеспечить новый способ для лечения диабета типа 1 и типа 2. Ингибиторы GSK3, в частности, ингибиторы GSK3, могут быть также полезными для применения в предупреждении или лечении боли, в частности невропатической боли. После аксотомии или CCI нервные клетки умирают посредством апоптоза и морфологические изменения коррелируют с появлением гипералгезии и/или аллодинии. Индукция апоптоза запускается предположительно уменьшенной подачей нейротрофических факторов, так как временной ход потери нейронов положительно изменяется введением нейротрофинов. Было показано, что GSK, в частности,GSK3, участвует в инициации апоптозного каскада и удаление трофического фактора стимулируетGSK3-путь апоптоза. В связи с вышесказанным, ингибиторы GSK3 могут уменьшать сигналы и даже предотвращать уровни невропатической боли. Вследствие их ингибирующих GSK3 свойств, в частности, их ингибирующих GSK3 свойств, соединения формулы (I) или (I'), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы применимы в предупреждении или лечении GSK3 опосредованных заболеваний, в частности GSK3-опосредованных заболеваний, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакально-депрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, FTDP-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, деменция боксеров, деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, прионовые заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (FLD), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (SSPE) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Соединения данного изобретения могут быть также использованы в качества мужских противозачаточных средств (контрацептивов). В общем, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении заболевания, опосредуемого GSK3 у теплокровных животных, в частности, GSK3,или они могут быть применимы для предупреждения заболевания, опосредованного GSK3 у теплокровных животных, в частности, GSK3. Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, страдающих болезнью Альцгеймера, диабетом, особенно диабетом типа 2, раком, воспалительными заболеваниями или биполярным заболеванием. В связи с вышеописанными фармакологическими свойствами, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, эти соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных GSK3, в частности, GSK3. Более конкретно,соединения данного изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Алыцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения. В связи с этой применимостью соединений формулы (I) или (I') предлагается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих от заболеваний, опосредованных GSK3, в частности, GSK3, или способ профилактики у теплокровных животных, в том числе у людей, заболеваний,опосредованных GSK3, в частности, GSK3, более конкретно, способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения. Указанный способ предусматривает введение, предпочтительно пероральное введение,эффективного количества соединения формулы (I) или (I'), их N-оксида, фармацевтически приемлемой- 27007298 аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, в том числе людям. Данное изобретение обеспечивает также композиции для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных GSK3, в частности, GSK3, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (I') и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединения данного изобретения или любая их подгруппа могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут цитироваться все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, объединяют в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции желательно готовить в виде единичной дозированной формы, пригодной, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или для парентеральной инъекции. Например, в приготовлении композиций в пероральной дозированной форме могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители,такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п.в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости приготовления таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными единичными дозированными формами, в случае которых, понятным образом, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены также инъекционные суспензии, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В данное изобретение включены также препараты твердых форм, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты жидких форм. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проницаемость агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в малых долях, причем эти добавки не оказывают значимого вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут облегчать приготовление желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде наносимого на кожу пятна, в виде мази. Соединения данного изобретения могут также вводиться посредством ингаляции или инсуффляции с использованием способов и препаратов, используемых в данной области для введения таким путем. Так, обычно соединения данного изобретения могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система,разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством ингаляции или инсуффляции через рот или через нос, является пригодной для введения данных соединений. Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для обеспечения легкости введения и однородности дозы. Термин единичная дозированная форма, используемый здесь, относится к физически дискретным единицам в виде единичной дозы, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или имеющие покрытия таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п.и их разделенные кратные. Соединения данного изобретения являются перорально активными соединениями и вводятся преимущественно пероральным способом. Точная доза, терапевтически эффективное количество и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I) или (I'), конкретного подлежащего лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного препарата, которое может принимать данный индивидуум, как хорошо известно в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть понижено или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с болезнью Альцгеймера, такими как галантамин, донепезил, ривастигмин или такрин. Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I')- 28007298 и другого агента, способного предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (b) другой агент, способный предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета типа 2 соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с диабетом типа 2, такими как глибенкламид,хлорпропамид, гликлазид, глипизид, гликвидон, толбутамид, метформин, акарбоза, миглитол, натеглинид, репаглинид, ацетогексамид, глимепирид, глибурид, толазамид, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон. Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить диабет типа 2. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту,содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (b) другой агент, способный предупреждать или лечить диабет типа 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении диабета типа 2. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения рака соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с раком, такими как координационные соединения платины, например, цисплатин или карбоплатин; соединения таксана, например, паклитаксел или доцетаксел; соединения камптотецина, например, иринотекан или топотекан; противоопухолевые алкалоиды барвинка (Vinca), например, винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые производные нуклеозидов, например 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие агенты, являющиеся азотными аналогами горчичного газа или нитромочевины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин или идарубицин; антитела к HER2, например трастзумаб; и противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид; и антиэстрогенные агенты, в том числе антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, предпочтительно тамоксифен, или альтернативно торемифен, дролоксифен, фазлодекс и ралоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол, летразол и ворозол; агенты дифференцировки, например ретиноиды, витамин D и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол и иматинибмезилат или ингибиторы фарнезилтрансферазы, например R115777. Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить рак. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (b) другой агент, способный предупреждать или лечить рак, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении рака. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения биполярного нарушения соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с биполярным нарушением, такими как атипичные антипсихотические средства, антиэпилептические средства, бензодиазепины, соли лития, например оланзапин, рисперидон, карбамазепин, валпроат, топирамат. Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить биполярное нарушение. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (b) другой агент, способный предупреждать или лечить биполярное нарушение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении биполярного нарушения. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с воспалительными заболеваниями, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные- 29007298 лекарственные средства, антитела против TNF-, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак-калий, сулиндак, диклофенак-натрий, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, тиапрофен-кислота, флубипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, дипропионат беклометазона, бетаметазон,бекламетазон, будесонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон,преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, CPH 82, метотрексат, сульфазалазин. Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить воспалительные заболевания. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (b) другой агент, способный предупреждать или лечить воспалительные заболевания, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении воспалительных заболеваний. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Экспериментальная часть В дальнейшем описании "ДИПЭ" определяется как диизопропиловый эфир, "ДМА" определяется как N,N-диметилацетамид, "ДМФ" определяется как N, N-диметилформамид. А. Получение промежуточных соединений. Пример A1. Реакция в атмосфере аргона. 2,4,6-Триметиланилин (0,0678 моль) добавляли к 2,4 дихлорпиримидину (0,0664 моль) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли N,N-ди(1-метилэтил)этанамин(N,N-диизопропилэтанамин) (0,0830 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали насыщенным раствором NaHCO3, затем сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 17,1 г твердого остатка. Это твердое вещество растворяли в смеси CH2Cl2:гексан (1:1; 150 мл) и полученный раствор концентрировали до 100 мл, затем фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на KP-Sil (элюент: CH2Cl2). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Менее полярную фракцию перемешивали в CH2Cl2 в течение 3 ч и фильтровали с получением 0,44 г 4-хлор-N-(2,4,6-триметилфенил)-2-пиримидинамина. Вторую фракцию перекристаллизовывали из ацетонитрила, отфильтровывали и сушили с получением 2-хлор-N-(2,4,6-триметилфенил)-4 пиримидинамина (промежуточного соединения 1). Пример А 2. Смесь 4-[ (4-гидрокси-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,12 моль) в РОСl3 (90 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно выливали на 750 мл смеси воды со льдом и твердое вещество отделяли фильтрованием. Это твердое вещество суспендировали в 500 мл воды и рН суспензии доводили до нейтрального добавлением 20% раствора NaOH. Твердое вещество опять отделяли фильтрованием, суспендировали в 200 мл 2-пропанола и добавляли 1 л метиленхлорида. Эту смесь нагревали до растворения всего твердого вещества. После охлаждения до комнатной температуры водный слой отделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. Во время удаления осушителя фильтрованием в фильтрате образовывалось твердое вещество. Дополнительное охлаждение фильтрата в морозильнике с последующим фильтрованием давало 21,38 г 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточного соединения 2). Пример A3.a). Получение промежуточного соединения 3 Смесь 4-амино-2-(2-фенилэтокси)бензонитрила (0,012 моль) в 1,1'-оксибис[2-метоксиэтане] (50 мл) перемешивали при 100C и добавляли по каплям цианамид (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100C в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество цианамида (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100C в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество цианамида (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100C в течение дополнительных 24 ч. Растворитель выпаривали. Остаток (6,3 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на Hyperprep C18 HS BDS (элюент: (0,5% NH4OAc в H2O/CH2CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Первую фракцию собирали и растворитель выпаривали с получением 1,36 г (42,6%) промежуточного соединения 3.