Производные n-бифенилметиламиноциклоалканкарбоксамида с заместителем на метиле, в качестве антагонистов брадикинина

007297 Предпосылки изобретения Данное изобретение относится к производным аминоциклоалканкарбоксамида. В частности, данное изобретение относится к производным аминоциклоалканкарбоксамида, которые являются антагонистами или обратными агонистами брадикинина. Брадикинин (ВK) является кинином, который играет важную роль в патофизиологических процессах, сопутствующих острой и хронической боли и воспалению. Брадикинин (BK), подобно другим кининам, является аутакоидным (локальным) пептидом, продуцируемым за счет каталитического воздействия калликреиновых ферментов на предшественники плазмы и ткани, называемые кининогенами. Биологические действия BK опосредованы по меньшей мере двумя основными G-белоксвязанными рецепторамиBK, называемыми B1 и В 2. Считается, что рецепторы В 2, в отличие от рецепторов B1, экспрессируются в нормальных тканях и что воспаление, повреждение тканей или бактериальная инфекция могут быстро индуцировать экспрессию рецептора B1. Это делает рецептор B1 особенно привлекательной мишенью для лекарственного средства. Предполагаемая роль кининов и, в частности, BK, в борьбе с болью и воспалением обеспечило стимул для создания сильных и селективных антагонистов BK. В последние годы эти усилия вышли на первый план в ожидании, что полезные терапевтические агенты с анальгезирующими и противовоспалительными свойствами могли бы обеспечивать ослабление заболеваний, медиируемых через путь рецепторов BK (см., например, M.G. Bock and J. Longmore, Current Opinion in Chem.Biol., 4:401-406 (2000. Таким образом, существует потребность в новых соединениях, которые являются эффективными в блокировании или обращении активации рецепторов брадикинина. Такие соединения были бы полезными в ослаблении боли и воспаления, а также в лечении или предупреждении заболеваний и нарушений, опосредуемых брадикинином; далее, такие соединения являются также полезными в качестве инструментов для исследований (in vivo и in vitro). Канадская опубликованная заявка 2050769 описывает соединения формулы которые являются промежуточными продуктами в получении антагонистов ангиотензина II. Сущность изобретения Данное изобретение предлагает производные бифенилциклоалканкарбоксамида, которые являются антагонистами брадикинина или его обратными агонистами, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения их в качестве терапевтических агентов. Подробное описание изобретения Данное изобретение обеспечивает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые солиR4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют экзоциклический метилен, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена и С 1-4 алкилокси;(1) C1-6 алкила, необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из галогена,нитро, циано, ORa, SRa, CORa, SO2Rd, CO2Ra, OC(O)Ra, NRbRc, NRbC (O) Ra, NRbC(O)2Ra, C(O)NRbRc,С 3-8 циклоалкила,(2) С 3-8 циклоалкила, необязательно замещенного 1-5-группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано и фенила,(3) С 3-6 алкинила,(4) С 2-6 алкенила, необязательно замещенного гидроксиэтилом,(5) (CH2)k-арила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена,нитро, циано, ORa, SRa, C(O)2Ra, С 1-4 алкила и C1-3 галогеналкила, где арил выбран из фенила, 3,4 метилендиоксифенила и нафтила;(6) (CH2)k-гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ORa, SRa, С 1-4 алкила и C1-3 галогеналкила, где указанный гетероцикл выбран из (а) 5 членного гетероароматического кольца, имеющего гетероатом кольца, выбранный из N, O и S, и необязательно имеющего до 3 дополнительных атомов азота кольца, где указанное кольцо является необязательно бензоконденсированным; (b) 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1-3 атомов азота кольца, и его оксидов, где указанное кольцо является необязательно бензоконденсированным; и (с) 5- или 6-членного неароматического гетероциклического кольца, выбранного из тетрагидрофуранила, 5 оксотетрагидрофуранила, 2-оксо-2 Н-пиранила, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинила,(7) C(O)2Ra и(1) C1-8 алкила, необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из галогена,нитро, циано, CORa, CO2Ra, C(O)NRbRc, ORa, OC(O)Ra, SRa, SO2Rd, S(O)Rd, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbSO2Rd,NRbCO2Ra,(2) С 3-8 циклоалкила,(3) С 2-8 алкенила, замещенного CO2Ra,(4) галогена,(5) циано,(6) нитро,(7) NRbRc,(8) NRbC(O)Ra,(9) NRbCO2Ra,(10) NRbC(O)NRbRc,(11) NRbC(O)NRbCO2Ra,(12) NRbSO2Rd,(13) CO2Ra,(14) CORa,(15) C(O)NRbRc,(16) C(O)NHORa,(17) C(=NORa)Ra,(18) C(=NORa)NRbRc,(19) ORa,(20) OC(O)Ra,(21) S(O)kRd,(22) SO2NRbRc и(23) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл является 5-членным гетероароматическим кольцом, имеющим гетероатом кольца, выбранный из N, О и S, и необязательно имеющий до 3 дополнительных атомов азота кольца, 4,5-дигидрооксазолилом и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолилом,и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ORa или OC(O)Ra,R6b и R6c независимо выбраны из(2) группы из R6a; при условии, что не более чем один из R6a, R6b и R6c является гетероциклом;(1) водорода,(2) С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена,(3) фенила, необязательно замещенного 1-3-группами, независимо выбранными из галогена, циано,нитро, ОН, С 1-4 алкилокси, С 3-6 циклоалкила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена;(5) пиридила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена и С 1-4 алкила;(1) водорода,(2) С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из галогена,амино, моно-С 1-4 алкиламино, ди-С 1-4 алкиламино и SO2Rd,(3) (СН 2)k-фенила, необязательно замещенного 1-3-группами, выбранными из галогена, циано, нитро, ОН, С 1-4 алкилокси, С 3-6 циклоалкила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, и(3) фенила, необязательно замещенного 1-3-группами, независимо выбранными из галогена, циано,нитро, ОН, С 1-4 алкилокси, С 3-6 циклоалкила и С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена;m равно 0 или 1. Для соединений формулы I примеры R1 и R2 включают в себя водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил и втор-бутил. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых R1 и R2 каждый являются водородом. Примеры R3a и R3b для соединений формулы I включают в себя водород, метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, хлорметил, фторметил, трифторметил, 2,2,2 трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил и т.п. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых один из R3a обозначает водород, a R3b обозначает С 1-4 алкил. В одном его подварианте R3b обозначает метил. Примеры R4a и R4b для соединений формулы I включают в себя водород, метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, хлорметил, 1-хлорэтил, гидроксиметил, 2-метоксиэтил, этоксиметил, ацетилоксиметил, метилтиометил, аминометил, метиламинометил, (диметиламино)метил, (метилсульфонил)оксиметил и т.п.; или R4a и R4b на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, обозначают метилен. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых один из R4a и R4b обозначает водород, а другой выбран из водорода, галогена и С 1-4 алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из ORa, C(O)2Ra, S(O)kRd, OS(O)2Rd и NR1R2, или R4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют экзоциклический метилен. В одном его подварианте R4a и R4b каждый обозначают водород; в другом подварианте R4a обозначает водород, a R4b выбран из СН 2-галогена, CH2-ORa, CH2OC(O)Ra, CH2S(O)kRd, CH2OS(O)2Rd и CH2NR1R2; в следующем подварианте R4a обозначает водород, a R4b выбран из гидроксиметила, ацетилоксиметила,хлорметила, (метансульфонил)оксиметила, (метилтио)метила и (диметиламино)метила. Примеры R5 для соединений формулы I включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 1-этилпропил, 2,2-диметилпропил, бромметил, хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, цианометил, аминометил, ацетиламинометил, диметиламинометил, гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, метилсульфонилметил, фенилтиометил, феноксиметил, 1-аминоэтил, 1-ацетиламинометил, 1-имидазолилметил, трет-бутоксикарбониламинометил, 3-пиридилкарбонилметил, 1-хлорэтил, 1,1-дихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил,2-метоксиэтил, 2-фенилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-карбоксиэтил, 2-метокси-2-оксоэтил, 2-нитрозтил,1,1-дифтор-1-гидроксипропил,1-гидроксипропил,2-оксопропил,3-метокси-3-оксопропил,1 цианоциклопропил, циклопропил, циклопентил, 2-фенилциклопропил, аллил, этенил, 1-(1 гидроксиэтил)винил, 3-бутинил, пропаргил, фенил, бензил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2,4 дифторфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксифенил, 4-цианофенил, 3-нитрофенил,2-нафтил, 3,4-метилендиоксифенил, 3-цианофенил, 2-цианофенил, 3-фторфенил, 3-метоксифенил, 3-3 007297 хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-диметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 3,5 дихлорфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 3-нитро-5-(трифторметил)фенил, 5-изоксазолил, 2 бензотиенил, 2-тиенилметил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-3 изоксазолил, 3-тетрагидрофуранил, 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил, 5-карбокси-3-пиридил, 6-гидрокси-2 пиридил, 5-гидрокси-3-пиридил, 2-гидрокси-3-пиридил, 2-метокси-3-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 2-хлор 3-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 5-бром-3-пиридил, 5-метил-3-пиридил, 3-(трифторметил)-4-пиридил, 5-(трифторметил)-3-пиридил, 1-метил-4-пиразолил, 1-пиразолилметил, 1-метил-2 имидазолил, 1,2,4-триазол-1-илметил, 4-тиазолил, 5-оксотетрагидрофуран-2-ил, 2-оксо-5-пиранил, 3 изоксазолил, 3-пиридазинил, 5-пиримидинил, 4-пиримидинил, 1-метил-5-пиразолил, 1-метил-3 пиразолил, 5-тиазолил, 5-метил-1-пиразолилметил, (3-метил-1,2,4-триазол-5-ил)метил, 2-(1,2,4-триазол 1-ил)этил, 5-метил-4-тиазолил, 2-хиноксалинил, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, 2-(диметиламино)этиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, 2 фенетиламинокарбонил. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых R5 обозначает C1-6 алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ORa, SRa, CORa,SO2Rd, CO2Ra, OC(O)Ra, NRbRc, NRbC(O)Ra, NRbCO2Ra, C(O)NRbRc, С 3-8 циклоалкила. В одном его подварианте включаются соединения, в которых R5 обозначает С 1-5 алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ORa, SRa, CO2Ra и С 3-8 циклоалкила. В другом его подварианте включаются соединения, а которых R5 выбран из С 1-5 алкила и C1-3 алкила, замещенных 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С 1-4 алкокси и С 1-4 алкоксикарбонила. В следующем подварианте R5 выбран из C1-3 алкила, замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из циано, гидрокси, С 1-4 алкокси и С 1-4 алкоксикарбонила. В другом варианте формулы I включаются соединения, в которых R5 обозначает С 3-6 циклоалкил,необязательно замещенный 1-3-группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано и фенила. В одном подварианте R5 обозначает С 3-6 циклоалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из циано и фенила. В другом варианте формулы I включаются соединения, в которых R5 обозначает (CH2)k-арил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ORa, SRa,С 1-4 алкила и C1-3 галогеналкила, где арил выбран из фенила, 3,4-метилендиоксифенила и нафтила. В одном его подварианте R5 обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, трифторметила, нитро, циано, С 1-4 алкокси и С 1-4 алкила; в другом подварианте R5 обозначает фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из метила, трифторметила,галогена, циано, нитро и метокси. В другом варианте формулы I включаются соединения, в которых R5 обозначает (CH2)k-гетероцикл,необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ORa, SRa,С 1-4 алкила и C1-3 галогеналкила, где указанный гетероцикл выбран из изоксазолила, тиенила, пиридинила,бензотиенила, фурила, тетрагидрофуранила, оксадиазолила, 1-оксидопиридинила, пиразолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, тиазолила, 5-оксотетрагидрофуранила, 2-оксо-2 Н-пиранила, 6-оксо-1,6 дигидропиридазинила, оксазолила, пиридазинила, пиримидинила и хиноксалинила. В одном его подварианте R5 выбран из изоксазолила, необязательно замещенного 1 или 2 группами С 1-4 алкила, тиенила,пиридинила, необязательно замещенного гидрокси, трифторметилом или галогеном, бензотиенила, фурила,тетрагидрофуранила,оксадиазолила,необязательно замещенного С 1-4 алкилом,1 оксидопиридинила, необязательно замещенного галогеном или С 1-4 алкилом, пиразолила, необязательно замещенного С 1-4 алкилом, имидазолила, необязательно замещенного С 1-4 алкилом, 1,2,4-триазолила, необязательно замещенного С 1-4 алкилом, тиазолила, необязательно замещенного С 1-4 алкилом, 5 оксотетрагидрофуранила, 2-оксо-2 Н-пиранила, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинила, оксазолила, пиридазинила, пиримидинила и хиноксалинила. В другом подварианте R5 выбран из 5-изоксазолила, 5 пиримидинила, 5-бром-3-пиридила и его N-оксида и 5-трифторметил-3-пиридила. Для соединений формулы I R6a включает в себя 1-метилэтил, 1-гидроксиэтил, метоксиметил, 2 оксо-2-метоксиэтил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, феноксикарбонил, циклопентоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, циклопропоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил,4-трифторметилфеноксикарбонил,метоксиаминокарбонил,метоксикарбонилметил, формил, гидрокси, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1-метил-5 тетразолил, 2-метил-5-тетразолил, циано, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметил, хлор, фтор, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино,2-фторэтоксикарбониламино,изопропоксикарбониламино,метиламинокарбониламино, диметиламино, метиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, этиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, циклобутиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и аминокарбонил; примеры дляR6b для соединений формулы I включают в себя водород, хлор, фтор, метил и метоксикарбонил; примеры для R6c включают в себя водород, хлор, фтор и метил; и примеры R7a и R7b включают в себя водород,гидрокси, метокси, метиламино, метилсульфонил, хлор и фтор. В другом варианте формулы I включаются варианты, в которых m равно 0.-4 007297 В другом варианте формулы I включаются соединения, представленные формулой I(1)I(1) где m, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R6c и R7a имеют определения, приведенные под формулой I. В подварианте формулы I(1) включаются соединения, в которых R6a выбран из (1) CO2Ra, (2)C(O)NHORa, (3) циано, (4) галогена, (5) ORa, (6) С 1-8 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из CO2Ra, C(O)NRbRc и ORa, (7) C(O)NRbRc, (8) NRbC(O)NRbRc, (9)NRbC(O)ORa и (10) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл выбран из оксадиазолила и тетразолила и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ORa или OC(O)Ra. В другом подварианте включаются соединения, в которых R6a выбран из CO2Ra, C(O)NHORa, метилтетразолила, метилоксадиазолила, NRbC(O)NRbRc и NRbC(O)ORa. В другом подварианте формулы I(1) включаются соединения, в которых R6b выбран из водорода,галогена и CO2Ra. В следующем подварианте R6b обозначает водород или галоген. В другом подварианте формулы I(1) включаются соединения, в которых R6a выбран из (1) CO2Ra,(2) C(O)NHORa, (3) циано, (4) галогена, (5) ORa, (6) C1-8 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из CO2Ra, C(O)NRbRc и ORa, (7) C(O)NRbRc, (8) NRbC(O)NRbRc, (9)NRbC(O)ORa и (10) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл выбран из оксадиазолила и тетразолила и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ORa или OC(O)Ra; R6b выбран из водорода и галогена и R6c обозначает водород. В другом подварианте формулы I(1) включаются соединения, в которых R5 выбран из С 1-4 алкила,необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С 3-6 циклоалкила, изоксазолила,пиримидинила и пиридинила (и его N-оксида), необязательно замещенного галогеном. В другом варианте формулы I включаются соединения, представленные формулой I(2) где m, R3b, R5, R6a, R6b, R6c и R7a имеют определения, приведенные под формулой I. В одном варианте формулы I(2) R3b обозначает метил. В другом варианте формулы I(2) R6b обозначает водород или галоген. В одном подварианте R6b обозначает водород; в другом подварианте R6b обозначает фтор или хлор. В другом варианте формулы I(2) R6a выбран из (1) CO2Ra, (2) C(O)NHORa, (3) циано, (4) галогена,(5) ORa, (6) С 1-8 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной изCO2Ra, C(O)NRbRc и ORa, (7) C(O)NRbRc, (8) NRbC(O)NRbRc, (9) NRbC(O)ORa и (10) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл выбран из оксадиазолила и тетразолила и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ORa или OC(O)Ra. В одном подварианте R6a выбран из CO2Ra, C(O)NHORa, метилтетразолила, метилоксадиазолила, NRbC(O)NRbRc и NRbC(O)ORa. B другом подварианте R6a выбран изCO2Ra, метилтетразолила и метилоксадиазолила. В другом варианте формулы I(2) R6c обозначает водород или галоген. В одном подварианте R6c обозначает водород. В другом варианте R7a обозначает водород или галоген. В одном подварианте R7a обозначает водород. В другом подварианте R7 обозначает фтор. Еще в одном подварианте R6b обозначает водород, фтор или хлор, a R7a обозначает водород или фтор.-5 007297 В другом варианте формулы I(2) R5 выбран из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С 3-6 циклоалкила, изоксазолила, пиримидинила и пиридинила (и его Nоксида), необязательно замещенного галогеном. В другом варианте формулы I включаются соединения формулы I(3)C(O)NHORa, где Ra обозначает С 1-4 алкил, в частности, метил; R6b обозначает водород, фтор или хлор; R3b обозначает С 1-4 алкил, в частности, метил; R5 выбран из С 1-4 алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С 3-6 циклоалкила, изоксазолила, пиримидинила и пиридинила (и его Nоксида), необязательно замещенного галогеном или трифторметилом, в частности, трифторметилом, дифторметилом, хлордифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, пентафторметилом, цианометилом, 5 пиримидинилом, 5-изоксазолилом и 5-бром-3-пиридинилом и его N-оксидом; и R7a обозначает водород или фтор. Некоторыми репрезентативными соединениями являются стереоконфигурация при указанном углероде, символ параграфа = R3a обозначает CH3 Если нет другого указания, следующие термины имеют указанные ниже значения. Алкил, а также другие группы, имеющие префикс алк, такие как, например, алкокси, алканоил,алкенил, алкинил и т.п., означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и т.п. Алкенил означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую по меньшей мере одну связь C=C. Примеры алкенила включают в себя аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил и т.п. Алкинил означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую по меньшей мере одну связь CC. Примеры алкинила включают в себя пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2 пропинил и т.п. Циклический имид включает в себя сукцинимид, малеимид, фталимид и т.п. Циклоалкил означает карбоциклы, не содержащие гетероатомов, и включает в себя моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные циклические системы. Такие конденсированные циклические системы могут включать в себя одно кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, с образованием конденсированных циклических систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает в себя такие конден- 12007297 сированные циклические системы, как спироконденсированные циклические системы. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантин, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п. Галогеналкил означает алкильный радикал, определенный выше, в котором по меньшей мере один или даже все атомы водорода заменены галогеном. Примеры таких галогеналкильных радикалов включают в себя хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и т.п. Галоген означает фтор, хлор, бром и иод. Термин необязательно замещенные включает как замещенные, так и незамещенные группы. Так,например, необязательно замещенный арил мог бы представлять пентафторфенильное или фенильное кольцо. Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры. Описанные здесь соединения могут содержать асимметричный центр и, следовательно, могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения данного изобретения имеют два или более асимметричных центров, они могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Данное изобретение включает в себя все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых разделенных энантиомеров, их рацемические смеси, а также смеси диастереомеров. Приведенная выше формула I показана без определенной стереохимии в определенных положениях. Данное изобретение включает в себя все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Пары диастереоизомеров энантиомеров могут быть разделены, например, фракционированной (дробной) кристаллизацией из подходящего растворителя и полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на индивидуальные стереоизомеры общепринятыми способами, например, при помощи оптически активных кислоты или основания в качестве разделяющего агента или на хиральной колонке ВЭЖХ. Далее, любой энантиомер или диастереомер соединения общей формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации. Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи, и, если нет других указаний, предполагается, что они включают в себя геометрические изомеры как E, так и Z. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать с различными точками присоединения водорода, в виде соединений, называемых таутомерами. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси включены в соединения формулы I. Соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение данного изобретения является кислотным, его соответствующая соль может быть удобным образом получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли,полученные из таких неорганических оснований, включают в себя соли аммония, кальция, меди (двухвалентной и одновалентной), железа (трехвалентного и двухвалентного), лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и т.п. Предпочтительными являются соли аммония,кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичного, вторичного и третичного аминов, полученные как из природно встречающихся, так и синтетических источников. Фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают в себя, например,аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2 диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, дициклогексиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин,пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин,трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединение данного изобретения является основным, его соответствующая соль может быть удобным образом получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную,камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную,п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная,хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Пролекарства. В объем данного изобретения включены пролекарства соединений данного изобретения. В общем,такие пролекарства будут функциональными производными соединений данного изобретения, которыеin vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах данного изобретения термин "введение" будет включать в себя лечение различных описанных состояний конкретно описанным соединением или соединением, которое может не быть конкретно описанным, но будет превращать- 13007297 ся в это указанное соединение in vivo после введения пациенту. Общепринятые процедуры для выбора и получения подходящих производных-пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs," ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Метаболиты этих соединений включают в себя активные разновидности молекул, продуцируемые после введения соединений данного изобретения в биологическую среду. Фармацевтические композиции. Другой аспект данного изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин композиция, например,в выражении фармацевтическая композиция, предназначен для включения в него продукта, содержащего активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), которые образуют носитель, а также любой продукт, который происходит, прямо или опосредованно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более из этих ингредиентов, или из диссоциации одного или более из этих ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или более из этих ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения включают в себя любую композицию, приготовленную смешиванием соединения формулы I, дополнительных активных ингредиента или ингредиентов и фармацевтически приемлемых наполнителей. Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтические соли), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Эти композиции включают в себя композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного) введения, хотя наиболее подходящий способ в каждом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и от природы и тяжести состояний,для которых вводят этот активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть представлены для удобства в виде унифицированной (стандартной) дозированной формы и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. На практике, соединения, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут комбинироваться в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми способами составления фармацевтических продуктов. Носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желаемого для введения, например, перорального или парентерального (в том числе внутривенного). Так, фармацевтические композиции данного изобретения могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Далее, эти композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде эмульсии типа вода-в-масле. Кроме обычных дозированных форм, описанных выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, могут также вводиться с использованием средства регулируемого высвобождения и/или средств доставки. Эти композиции могут быть приготовлены любым из способов известных в фармации. Обычно такие способы включают в себя стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Обычно эти композиции готовят однородным и тонким смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и теми, и другими. Затем этот продукт может быть сформован в удобную форму для желаемой доставки. Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтическую соль формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более другими терапевтически активными соединениями. Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым веществом, жидкостью или газом. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, гипс (сульфат кальция), сахарозу,тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают в себя диоксид углерода и азот. В приготовлении композиций для пероральной дозированной формы могут быть использованы любые подходящие фармацевтические среды. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красящие агенты и т.п. могут быть использованы для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; тогда как такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п. могут быть использованы для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Вследствие легкости их приготовления таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными единицами, использующими твердые фармацевтические носители. Таблетки, необязательно, могут быть покрыты покрытием с использованием стандартных водных или неводных способов.- 14007297 Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть приготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием в подходящей таблетировочной машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Отлитые в формах таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно 0,1-500 мг активного ингредиента и каждая крахмальная облатка или капсула содержит приблизительно 0,1-500 мг активного ингредиента. Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для парентерального введения,могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Могут быть также приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Далее может быть включен консервант для предотвращения вредного роста микроорганизмов. Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для использования в качестве инъекций, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, эти композиции могут быть в форме стерильных порошков для незапланированного приготовления таких стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения при помощи шприца. Эти фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях приготовления и хранения; таким образом, они должны предпочтительно предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмов,таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или диспергирующая среда, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, пригодной для местного использования, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, опудривающее средство или т.п. Далее эти композиции могут быть в форме, пригодной для использования в трансдермальных приспособлениях. Эти формы могут быть приготовлены с использованием соединения, представленного формулой I данного изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, при помощи общепринятых технологических способов. В качестве примера, крем или мазь готовят смешиванием гидрофильного материала и воды, вместе с приблизительно 5-10 мас.% соединения с получением крема или мази, имеющих желаемую консистенцию. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, пригодной для ректального введения, в которой носитель является твердым веществом. Предпочтительно эта смесь образует суппозитории, содержащие унифицированную дозу для одноразового применения. Подходящие носители включают в себя масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области. Суппозитории могут быть удобным образом приготовлены смешиванием сначала композиции с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формованием в формах. Кроме вышеуказанных ингредиентов-носителей, описанные выше фармацевтические формы могут включать в себя, по мере необходимости, один или более дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферы, ароматизирующие агенты, связывающие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие агенты, консерванты (в том числе антиоксиданты) и т.п. Кроме того,могут быть включены другие адъюванты для придания форме изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть также приготовлены в форме порошкообразного или жидкого концентрата. Далее приводятся примеры представительных дозированных форм для соединений формулы I. Применимость. Соединения данного изобретения являются антагонистами или обратными агонистами рецептора брадикинина, в частности, рецептора брадикинина B1, и как таковые являются применимыми в лечении и предупреждении заболеваний и состояний, опосредованных рецептором брадикинина, таких как боль и воспаление. Эти соединения могут быть эффективными в лечении или предупреждении боли, в том числе, например, висцеральной боли (такой как панкреатит, интерсцитиальный цистит, почечная колика),невропатической боли (такой как постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, линии, например,вульводиния, фантомная боль конечностей, корневые авульсии, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия), болевые синдромы центральной нервной системы (потенциально вызываемые фактически любым повреждением на любом уровне нервной системы) и послехирургические болевые синдромы (например, синдром постмастэктомии, синдром постторакоэктомии, ампутационная боль), костной и суставной боли (остеоартрит), периодической боли при движении, зубной боли,боли при раке, миофасциальной боли (при мышечном повреждении, фибромиалгии), периоперационной боли (при общей хирургии, гинекологической хирургии), хронической боли, дисменореи, а также боли,связанной со стенокардией, и воспалительной боли различных органов (например, при остеоартрите,ревматоидном артрите, ревматическом заболевании, тендосиновите и подагре). Далее соединения данного изобретения могут быть также использованы для лечения гиперреактивных дыхательных путей и для лечения воспалительных событий, связанных с заболеванием дыхательных путей, например, астмы, в том числе аллергической астмы (атопической или неатопической), а также индуцированного физической нагрузкой бронхостеноза, профессиональной астмы, вирусного или бактериального обострения астмы, других не аллергических типов астмы и синдрома стерторозного дыхания младенцев. Соединения данного изобретения могут быть также использованы для лечения хронической обструктивной болезни легких, в том числе эмфиземы, респираторного дистресс-синдрома взрослых,бронхита, пневмонии, аллергического ринита (сезонного и длящегося круглый год) и вазомоторного ринита. Они могут быть также эффективными против пневмокониоза, в том числе алюминоза, антракоза,асбестоза, халикоза, птилоза, сидероза, силикоза, табакоза и биссиноза. Соединения данного изобретения могут быть также использованы для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта, в том числе болезни Крона и язвенного колита, синдрома раздраженного пищеварительного тракта, панкреатита, цистита (интерсцитиального цистита), увеита, воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и экзема, ревматоидного артрита и отека, происходящего из травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом, отека головного мозга и ангионевротического отека (болезни Квинке). Они могут быть использованы для лечения диабетической васкулопатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, посткапиллярной резистентности или диабетических синдромов, связанных с инсулитом (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и увеличенной экскреции с мочой нитритов и калликреина). Они могут быть использованы в качестве релаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, они мо- 16007297 гут быть эффективными против заболевания печени, рассеянного склероза, сердечно-сосудистого заболевания, например атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда; нейродегенеративных заболеваний, например болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, эпилепсии, септического шока, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, головной боли, в том числе гемикрании, мигрени, в том числе при профилактическом и неотложном использовании, закрытой травмы головы, рака, сепсиса, гингивита, остеопороза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гиперактивного мочевого пузыря. Модели этих заболеваний и состояний на животных являются хорошо известными в данной области и могут быть пригодными для оценки соединений данного изобретения на их потенциальную применимость. Наконец, соединения данного изобретения могут быть также применимы в качестве инструментов исследований (in vivo и in vitro). Соединения данного изобретения применимы в лечении боли и воспаления введением таблетки,крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50,100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз,два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Эти соединения могли бы быть эффективными в лечении или предупреждении боли, в том числе,например, костной и суставной боли (остеоартрита), периодической боли при движении, зубной боли,боли при раке, миофасциальной боли (при мышечном повреждении, фибромиалгии), периоперационной боли (при общей хирургии, гинекологической хирургии) и хронической боли, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50 г, 100,125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. В частности, воспалительная боль, такая как, например, воспалительное заболевание дыхательных путей (хроническая обструктивная болезнь легких), могла бы эффективно лечиться соединениями данного изобретения посредством введения таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Далее соединения данного изобретения могут быть дополнительно использованы для лечения астмы, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, ринита, панкреатита, цистита (интерсцитиального цистита), увеита, воспалительных заболеваний кожи, ревматоидного артрита и отека, происходящего из травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125,250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Они могут быть использованы после хирургического вмешательства (например, в качестве послеоперационных аналгетиков) и для лечения воспалительной боли различных органов (например, остеоартрита, ревматоидного артрита, ревматического заболевания, тендосиновита и подагры), а также для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией или раком, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Они могут быть использованы для лечения диабетической васкулопатии, посткапиллярной резистентности или диабетических синдромов, связанных с инсулином (например, гипергликемии, диуреза,протеинурии и увеличенной экскреции с мочой нитритов и калликреина), введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100,125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Они могут быть использованы для лечения воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например,0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые тричетыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Они могут быть использованы в качестве релаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки или в терапии болезни Крона, язвенного колита или панкреатита введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3,5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа,один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз,- 17007297 два раза или три раза в неделю. Такие соединения могут быть использованы терапевтически для лечения гиперреактивных дыхательных путей и для лечения воспалительных событий, связанных с заболеванием дыхательных путей,например астмы, и для контроля, ограничения или обращения гиперактивности дыхательных путей в случае астмы введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Они могут быть использованы для лечения экзогенной или эндогенной астмы, в том числе аллергической астмы (атопической или неатопической), обостренной вирусами или бактериями астмы, других неаллергических типов астмы и синдрома стерторозного дыхания младенцев, введением таблетки,крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50,100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз,два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, в том числе алюминоза, антракоза, асбестоза, халикоза, птилоза, сидероза, силикоза, табакоза и биссиноза, а также респираторного дистресссиндрома взрослых, хронической обструктивной болезни легких или заболевания дыхательных путей,бронхита, аллергического ринита и вазомоторного ринита, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Кроме того, они могут быть эффективными против заболевания печени, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, септического шока, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, отека головного мозга, головной боли, в том числе гемикрании, мигрени, в том числе при профилактическом и неотложном использовании, закрытой травмы головы, синдрома раздраженного пищеварительного тракта и нефрита, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю. Комбинаторная терапия. Соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют в лечении/предупреждении/супрессии или ослаблении заболеваний или состояний, для которых применимы соединения формулы I. Такие лекарственные средства могут вводиться способами и в количестве, обычно используемыми для этого, одновременно или последовательно с соединением формулы I. При использовании соединения формулы I одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция,содержащая такие другие лекарственные средства, наряду с соединением формулы I. Таким образом,фармацевтические композиции данного изобретения включают в себя композиции, которые содержат также один или более других активных ингредиентов, кроме соединения формулы I. Примеры других активных ингредиентов, которые могут комбинироваться с соединением формулыI, вводимых либо отдельно, либо в той же самой фармацевтической композиции, включают в себя, но не ограничиваются ими, (1) морфин и другие агонисты опиатного рецептора, в том числе пропоксифен(Дарвон); (2) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), в том числе ингибиторы СОХ-2,такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота,карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен,миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак,сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновых кислот (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам,проксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб); (3) кортикостероиды, такие как бетаметазон, будесонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон; (4) антагонисты рецептора гистамина H1, такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин,метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, фексофенадин и левосетиризин; (5) антагонисты рецептора гистамина Н 2, такие как циметидин, фамотидин и ранитидин; (6) ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, пантопразол и эзомепразол; (7) антагонисты лейкотриена и ингибиторы 5- 18007297 липоксигеназы, такие как зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилейтон; (8) лекарственные средства,применяемые для стенокардии, ишемии миокарда, в том числе нитраты, такие как нитроглицерин и нитраты изосорбида, бета-блокаторы, такие как атенолол, метопролол, пропанолол, ацебутолол, бетаксолол,бизопролол, картеолол, лабеталол, надолол, окспренолол, пребутолол, пиндолол, соталол и тимолол, и блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазам, верапамил, нифедипин, бепридил, фелодипин,флунаризицин, израдипин, никардипин и нимодипин; (9) лекарства против недержания мочи, такие как антимускариновые лекарственные средства, например, толтеродин и оксибутинин); (10) желудочнокишечные антиспазматические средства (такие как атропин, скополамин, дицикломин, антимускариновые средства, а также дифеноксилат); релаксанты скелетных мышц (циклобензаприн, каризопродол,хлорфенезин, хлорзоксазон, метаксалон, метокарбамол, баклофен, дантролен, диазепам или орфенадрин); (11) лекарственные средства против подагры, такие как аллопуринол, пробеницид и колхицин; (12) лекарственные средства для ревматоидного артрита, такие как метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза и золото-натрийтиомалат; (13) лекарственные средства для остеопороза, такие как алендронат и ралоксифен; противоотечные средства, такие как псевдоэфедрин и фенилпропаноламин; (14) местные анестезирующие стредства; (15) лекарственные средства против герпеса, такие как ацикловир, валацикловир и фамцикловир; и (16) противорвотные средства, такие как ондансетрон и гранисетрон. Биологическая оценка. Оценка аффинности выбранных соединений в отношении связывания с рецепторами брадикининаB1 и В 2. Анализы связывания радиолиганда выполняют с использованием мембран из клеток CHO, которые стабильно экспрессируют В 1-рецепторы человека, кролика, крысы или собаки, или клеток CHO, которые экспрессируют В 2-рецептор человека. Для всех типов рецепторов клетки собирают из культуральных колб в ЗФР/1 мМ ЭДТА и центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Осадки клеток гомогенизируют с использованием политрона в охлажденном на льду 20 мМ HEPES, 1 мМ ЭДТА, рН 7,4 (лизисном буфере) и центрифугируют при 20000 х g в течение 20 мин. Осадки мембран повторно гомогенизируют в лизисном буфере, опять центрифугируют при 20000 х g и конечные осадки повторно ресуспендируют при 5 мг белка/мл в буфере для анализа (120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 20 мМ HEPES, рН 7,4), дополненном 1% БСА, и замораживают при -80oC. В день анализа мембраны центрифугируют при 14000 х g в течение 5 мин и ресуспендируют до желаемой концентрации белка в буфере для анализа, содержащем 100 нМ эналиприлат, 140 мкг/мл бацитрацина и 0,1% БСА. 3 Н-дез-arg10-leu9-каллидин является радиолигандом, используемым для В 1 рецепторов человека и кролика, 3 Н-дез-Аrg10-каллидин используют для В 1-рецепторов крысы и собаки и 3 Н-брадикинин используют для мечения В 2-рецептора человека. Для всех анализов соединения разбавляют из исходных растворов в ДМСО с добавлением 4 мкл в пробирки для анализа для получения конечной концентрации ДМСО 2%. Затем добавляют 100 мкл радиолиганда и 100 мкл суспензии мембран. Неспецифическое связывание для анализов связывания В 1 рецептора определяют с использованием 1 мкМ дез-arg10-каллидина, а неспецифическое связывание для В 2-рецептора определяют с использованием 1 мкМ брадикинина. Пробирки инкубируют при комнатной температуре (22oC) в течение 60 мин с последующим фильтрованием с использованием системы сбора для 96-луночных планшетов Tomtec. Радиоактивность, удерживаемую фильтром, считают с использованием сцинтилляционного счетчика для планшетов Wallac Beta. Соединения данного изобретения имеют аффинность в отношении В 1-рецептора как показано результатами описанного выше анализа менее 5 мкМ. Предпочтительно результаты этого анализа должны быть меньшими, чем 1 мкМ, еще более предпочтительно, чтобы они были меньшими, чем 0,5 мкМ. Еще более предпочтительно, чтобы соединение данного изобретения имело аффинность в отношении B1 рецептора брадикинина, превышающую аффинность в отношении В 2-рецептора; более предпочтительно аффинность в отношении B1-рецептора должна по меньшей мере в 10 раз и предпочтительно в более чем 100 раз, превышать аффинность в отношении В 2-рецептора. Анализ антагонистов брадикинина B1. Индуцируемую В 1-агонистом мобилизацию кальция подвергали мониторингу с использованием флуоресцентного планшет-ридера изображения (FLIPR). Клетки CHO, экспрессирующие В 1-рецептор,высевали в 96- или 384-луночные планшеты и инкубировали их в модифицированной Iscove средеDMEM в течение ночи. Лунки промывали два раза физиологическим забуференным насыщенным солевым раствором и затем инкубировали с 4 мкМ Fluo-3 в течение одного часа при 37oC. Затем планшеты промывали два раза забуференным насыщенным солевым раствором и в каждую лунку добавляли 100 мкл буфера. Планшеты помещали в установку FLIPR и уравновешивали в течение двух минут. Затем добавляли тест-соединения в объемах 50 мкл и затем спустя пять минут 50 мкл агониста (дез-Arg10 каллидина). Относительные высоты пика флуоресценции в отсутствие и в присутствии антагониста использовали для расчета степени ингибирования реакции агониста B1-рецептора тест-соединением. Оценивали обычно 8-10 концентраций тест-соединения для построения кривой ингибирования и определения величин IC50 с использованием обычного построения кривой нелинейной регрессии для четырех параметров.- 19007297 Анализ на обратные агонисты брадикинина. Активность обратных агонистов при В 1-рецепторе человека оценивали с использованием транзиторно (временно) трансфицированных клеток НЕК 293. Спустя один день после трансфекции колбы с клетками метили в течение ночи с использованием 6 мкКи/мл [3H]миоинозита. В день анализа среду удаляли и прикрепленные клетки осторожно сливали 220 мл забуференного фосфатом солевого раствора. Буфер для анализа (HEPES-забуференные физиологические соли, рН 7,4) добавляли и клетки отделяли постукивая по колбе. Эти клетки центрифугировали при 800 х g в течение 5 мин и ресуспендировали при 1106 клеток/мл в буфере для анализа, дополненном 10 мМ хлоридом лития. После 10 мин при комнатной температуре аликвоты по полмиллилитра распределяли в пробирки, содержащие тест-соединение или носитель. Спустя еще 10 мин, пробирки переносили на водяную баню 37oC и выдерживали в течение 30 мин. Инкубирование прекращали добавлением 12% раствора перхлорной кислоты и пробирки помещали на лед на 30 мин. Затем кислоту нейтрализовали KOH и пробирки центрифугировали для осаждения выпавшего в осадок материала. Образованный [3H]инозитмонофосфат извлекали стандартными способами ионообменной хроматографии и количественно определяли методом жидкостной сцинтилляции. Активность обратного агониста определяли по степени, с которой тест-соединение уменьшало уровни фона (клетки, инкубированные с носителем) накопления [3H]инозитмонофосфата. Используемые аббревиатуры. Следующие аббревиатуры имеют указанные значения, если нет других указаний в данном описании:HPLC - жидкостная хроматография высокого давления, ЖХВДNEt3 - триэтиламин ЯМР - ядерный магнитный резонанс ТФУ - трифторуксусная кислота ТГФ - тетрагидрофуран Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими иллюстративными схемами.(1) с защищенной аминоциклоалкановой кислотой (2) с использованием стандартных комбинаций реагентов связывания пептидов, таких как EDCI/HOBt, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением (3). Затем Вос-защитную группу удаляют действием кислоты, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как MeOH, с получением соли аммония, из которой может быть получено производное свободного основания (4) с использованием подходящего основания, такого как аммиак, и подходящего растворителя, такого как хлороформ. Это производные амина (4) взаимодействует затем с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты с образованием указанного в заголовке соединения (Ia). Альтернативно, может быть использована соль кислоты (4) в конечной реакции с образованием указанного в заголовке соединения (Ia) при условии, что добавляют подходящее основание, такое как триэтиламин. Альтернативно, соединение (Ia) может быть собрано связыванием производного биарилметанамина(1) с ацилированной аминоциклоалкановой кислотой (5), как показано в схеме 1a. Схема 1a Может быть использован ряд синтетических стратегий для сборки промежуточного производного биарилметанамина (1), как показано в схемах 2 а-2 с. В схеме 2 а производное цианобиарила (8) получают с использованием реакции Сузуки между ароматическим производным бороновой кислоты (6) или подходящим производным эфира бороновой кислоты и ароматическим галогенидом (7) в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и металлического катализатора, такого как ацетат палладия. Затем полученный цианобиарильный промежуточный продукт (8) каталитически восстанавливают до соответствующего аминобиарильного производного (1a) с использованием водорода и металла, такого как никель Ренея, в подходящем растворителе. Альтернативно, как показано в схеме 2b, производное метанамина (9) после защиты первичной аминогруппы подходящей защитной группой, такой как Воc, превращают в эфир борной кислоты и пинакона (11) с использованием палладиевого катализатора в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Этот содержащий бор эфир (11) связывают с производным арилгалогенида (7) с использованием условий реакции Сузуки с получением (1). Схема 2b Третий способ получения производных биарилметанамина изображен в схеме 2 с. Биарильную часть(14) сначала собирают с использованием катализируемого палладием связывания (12) с содержащим арилцинк соединением (13), как показано. Затем метильную группу биарила (14) преобразуют в соответствии с трехстадийной последовательностью реакций галогенирования, нуклеофильного замещения галогена азидом и восстановления с получением соответствующего содержащего аминогруппу промежуточного продукта (1a). Альтернативно, биарилметанамин (1a) может быть также получен из арилкарбонитрила (16) и содержащего арилцинк соединения (13) в качестве исходных соединений, как обсуждалось ранее. Затем полученный биарилкарбонитрил (8) восстанавливают с использованием водорода с получением (1a). Специалистам с квалификацией в данной области будет понятно, что взаимопревращение функциональных групп может быть использовано для обеспечения разнообразных соединений формулы I. Как показано в схеме 3, производное (3 а) дважды освобождают от защитных групп сначала действием сильной кислоты, такой как ТФУ, и затем щелочным гидролизом в подходящей смеси воды и органического растворителя, такого как метанол, при температуре между 25 и 100oC с получением производного аминокислоты (17). Перед активацией карбоновой кислоты (R5COOH) подходящим набором реагентов пептидного связывания, таких как EDCI/HOBt, образуется 'активный эфир', который затем взаимодействует с этим производным аминокислоты (17) с образованием (18). Последнее соединение может реагировать либо с аминами (HNRbRc), либо с алкилоксиаминами (Н 2NORа) под действием подходящего набора реагентов пептидного связывания, таких как EDCI/HOBt, с образованием (Ib) и (Ic) соответственно. Схема 3N-алкилирование иллюстрируется в схеме 4. Амин (4) алкилируют избытком алкилиодида (I-R1) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин,при повышенных температурах с образованием (19) вместе с бис-алкилированным материалом. Затем вторичный амин (19) превращают в указанное в заголовке соединение реакцией с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты с образованием (Id). Схема 4 Получение соединений формулы I, имеющих 1,2-цис- или 1,2-транс-циклопропильную часть молекулы, иллюстрируется в схемах 5 и 6. Согласно известным методикам (К. Burgess et al., J. Org. Chem.,57:5931-5936 (1992, ди-трет-бутилмалонат превращают в производное (20). N-Boc-группу удаляют при помощи метансульфоновой кислоты в соответствии с L.S. Lin et al. Tetrahedron Lett., 41:7013-7016 (2000) с получением амина (21). Этому амину дают взаимодействовать с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты при подходящих условиях пептидного связывания с получением (22). Затем этот трет-бутиловый эфир отщепляют кислотой, такой как ТФУ, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, с получением кислоты (23). Затем биарилметанамин (1) связывают с кислотой (23) с использованием подходящего набора реагентов пептидного связывания, таких как EDCI/HOBt, с получением указанного в заголовке соединения (Ie). Дальнейшее превращение (Ie) в дополнительные соединения формулы I может выполняться с использованием методик, хорошо известных специалистам с квалификацией в данной области. Например, ацетильная группа может быть удалена гидролизом с образованием соответствующего спирта; этот спирт может быть превращен в соответствующий сульфонат обработкой сульфонилхлоридом, и этот сульфонат может быть превращен в соответствующий галогенид обработкой источником галогенида. Эти и другие функциональные превращения для обеспечения соединений формулы I, описаны в обычных руководствах по органической химии, таких как March's Advanced Organic(1992, ди-трет-бутилмалонат превращают в производное (24). N-Boc-гpyппy удаляют при помощи кислоты, такой как ТФУ, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этому амину дают взаимодействовать с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты при подходящих условиях связывания пептидов, таких как EDC/HOBt/NEt3, с получением (25). Затем биарилметанамину дают раскрыть лактон (25) в подходящем апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре между 20 и 100 С с получением указанного в заголовке соединения (If). Дальнейшее преобразование (If) в дополнительные указанные в заголовке соединения может выполняться с использованием методик, хорошо известных квалифицированным в данной области специалистам, как обсуждалось ранее. Схема 6 Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения без ограничения этими конкретными примерами. Соединения назывались с использованием: ACD/версии названий 4.53- 25007297 стандартных методик, известных специалистам с квалификацией в данной области, с получением третбутил-(1R)-1-(4-бромфенил)этилкарбамата. К раствору трет-бутил-(1R)-1-(4-бромфенил)этилкарбамата (7,6 г, 25,3 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (7,07 г, 27,9 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (2,06 г, 2,53 ммоль) и ацетат калия (7,45 г, 76,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Полученную смесь нагревали при 80C в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением EtOAC и фильтровали через целит. Органический экстракт промывали водой три раза,насыщенным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-20% этилацетатом в гексане с получением трет-бутил-(lR)-l-[4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата в виде прозрачного светло-желтого масла с масс-ионом (ES+) 333. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(1R)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)фенил]этилкарбамата (1,0 г, 2,9 ммоль) и метил-2-фтор-6-иодбензоата (1,2 г, 4,32 ммоль) в 25 мл смеси 5:1 ТГФ:вода добавляли карбонат калия (1,2 г, 8,64 ммоль), три-о-толилфосфин (350 мг, 1,15 ммоль) и,наконец, ацетат палладия (65 мг, 0,29 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закрывали и помещали на масляную баню 90C для перемешивания и нагревания в течение ночи. Спустя приблизительно 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем разбавляли EtOAC. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (х 4), сушили над сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Это масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAC в гексанах с получением метил-4'(1R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (205 мг), который, как было обнаружено, был чистым, согласно LC/MS и протонному ЯМР. Метил-4'-(1R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилат (205 мг,0,60 ммоль), растворенный в MeOH (15 мл), охлаждали до 0C. Этот гомогенный раствор насыщали безводным хлоридом водорода и оставляли стоять в течение 20 мин. Затем через этот раствор барботировали сухой азот в течение приблизительно 20 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Затем это масло растворяли в ДХМ и растворитель удаляли. Этот процесс повторяли, пока не получали твердый гидрохлорид амина. Вышеуказанный гидрохлорид амина (85 мг, 0,27 ммоль) вместе с 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой (55 мг, 0,26 ммоль), HOBtH2O (8,4 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламином (33 мг, 0,33 ммоль) растворяли в 4,5 мл ТГФ. К этому раствору при комнатной температуре добавляли EDCI (74 мг, 0,38 ммоль). После перемешивания в течение ночи (приблизительно 16,5 ч) реакционную смесь разбавляли водой и EtOAC. Органический слой промывали последовательно 1 н. HCl,5% бикарбонатом натрия, разбавленным в 2 раза насыщенным солевым раствором (х 3) и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле,элюируя 1-6% MeOH в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 108 мг (86%) метил-4'-(1R)-1-[(1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропилкарбонил)амино]этил-3 фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата. Метил-4'-(lR)-l-[(l-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропилкарбонил)амино]этил-3-фтор 1,1'-бифенил-2-карбоксилат (108 мг, 0,24 ммоль), растворенный в MeOH (5,0 мл), охлаждали до 0C. Этот гомогенный раствор насыщали безводным хлоридом водорода и оставляли стоять в течение 30 мин. Затем через этот раствор барботировали сухой азот в течение приблизительно 50 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Затем это масло растворяли в ДХМ и растворитель удаляли. Этот процесс повторяли, пока не получали твердый гидрохлорид амина. Вышеуказанный гидрохлорид амина (46 мг, 0,12 ммоль) вместе с трифторпропионовой кислотой(15 мг, 0,12 ммоль), HOBtH2O (3,6 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламином (14 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,6 мл ТГФ плюс 1,6 мл ДМФ. К этому раствору при комнатной температуре добавляли EDCI (31 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания в течение ночи (приблизительно 18 ч) реакционную смесь разбавляли водой и EtOAC. Органический слой промывали последовательно 1 н. HCl, 5% бикарбонатом натрия, разбавленным в 2 раза насыщенным солевым раствором (х 3) и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 1-2% MeOH в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 36 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества. Чистоту определяли при помощи LSMS (ES MS,М+Н+ найдено: 467) и протонного ЯМР (400 МГц, CD3OD:7,555, 7,540, 7,535, 7,520, 7,515, 7,500, 7,393,7,737, 7,319, 7,302, 7,298, 7,240, 7,222, 7,221, 7,211, 7,188, 7,167, 7,165, 5,116, 5,099, 5,081, 5,064, 3,659,3,268, 3,241, 3,214, 3,187, 1,508, 1,490, 1,483, 1,477, 1,474, 1,470, 1,465, 1,454, 1,444, 1,056, 1,049, 1,036,1,031, 1,023, 1,007, 0,999, 0,995, 0,982, 0,974). Пример 2. 3-Фтор-N-метокси-4'-(1R)-1-[(1-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропил карбонил)амино]этил-1,1'-бифенил-2-карбоксамид. Раствор метил-3-фтор-4'-(1R)-1-[(1-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропилкарбонил) амино]этил-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (466 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ТФУ (15 мл) перемешивали в атмосфере N2 в течение 20 мин при температуре окружающей среды, затем органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (20 мл), 4 н. NaOH (10 мл) и воде (10 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 4 ч и затем нейтрализовали 6 н.HCl. Очистку выполняли препаративной ЖХВД на колонке C18 delta-pack, 300 А, размер пор 15 мкм, с системой растворителей 0,05% HCl-вода-водный ацетонитрил с использованием различных линейных градиентов. Фракции, содержащие продукт с чистотой 99%, как измерено при помощи ВЖХД, объединяли и лиофилизировали с получением 4'-1R)-1-[(1-аминоциклопропил)карбонил]аминоэтил)-3-фтор 1,1'-бифенил-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К раствору трифторпропионовой кислоты (128 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (229 мг, 1,2 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (136 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли 4'-1R)-1-[(1-аминоциклопропил)карбонил]аминоэтил)-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту (171 мг, 0,5 ммоль) в 1 мл ДХМ с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина до получения рН 10. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфереN2 в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 40% MeOH в СНСl3. Сбор и концентрирование подходящих фракций давал 3-фтор-4'(1R)-1-[(1-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропилкарбонил)амино]этил-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества. К раствору вышеуказанной кислоты (226 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли гидрохлорид 1 этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (134 мг, 0,70 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (68 мг,0,50 ммоль) и гидрохлорид метоксиамина (167 мг, 1,0 ммоль) с последующим добавлением N,Nдиизопропилэтиламина до получения рН 10. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали препаративной ЖХВД на колонке C18 delta-pack с системой растворителей 0,05% НСl-вода-водный ацетонитрил с использованием различных линейных градиентов. Фракции, содержащие продукт с чистотой 99%, как измерено при помощи ВЖХД, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистоту определяли при помощи LSMS (ES MS, М+Н+ найдено: 482) и протонного ЯМР (400 МГц, DMCO-d6):1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H), 0,60-0,80 (м, 2H), 1,27 (м, 2H), 3,23 (м, J=11,2 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H), 5,02 (кв., J=8 Гц,1H), 7,25-7,39 (м, 6H), 7,52 (м, 1H), 7,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H). Пример 3. Метил-3-фтор-4'-1-метил-1-[(1-[(трифторацетил)амино]циклопропилкарбонил)амино] этил-1,1'-бифенил-2-карбоксилат.Org. Chem., 59:2620 2622 (1994, в 150 мл ТГФ давали реагировать с триметилсиланолатом калия (2,62 г,20,4 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 60 ч при непрерывном перемешивании. Затем реакционную смесь разбавляли водой и ДХМ. Затем рН водной фазы доводили приблизительно до 4 при помощи 1 M HCl. Затем водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством ДХМ. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением 3,59 г 2-(4-бромфенил)-2-метилпропановой кислоты в виде белого твердого вещества, кото- 27007297 рое давало LC/MS и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории. К 82 мл толуола добавляли вышеуказанную кислоту (2,00 г, 8,23 ммоль), триэтиламин (1,20 мл, 8,64 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,86 мл, 8,64 ммоль). После нагревания этой смеси с обратным холодильником при дефлегмации в течение 1 ч в атмосфере азота добавляли бензиловый спирт (1,70 мл, 16,5 ммоль) и реакционной смеси давали нагреваться при дефлегмации в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали дважды 5% бикарбонатом натрия и один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-2% MeOH в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 2,26 г бензил-N-[1-(4-бромфенил)-1 метилэтил]карбамата, который давал LC/MS и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории. Вышеуказанный бромид (1,00 г, 2,87 ммоль) добавляли к 25 мл ДМФ с последующим добавлением бис(пинаколато)бора (0,875 г, 3,45 ммоль), ацетата калия (0,846 г, 8,62 ммоль) и PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0,063 г, 0,090 ммоль). Эту смесь нагревали до 80C в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли метил-2-фтор-6-иодбензоат (0,965 г, 3,45 ммоль), PdCl2(dppf)2 СН 2 Сl2 (0,063 г, 0,090 ммоль) и водный карбонат натрия (7,18 мл, 2 M, 14,4 ммоль). Затем эту смесь нагревали до 80C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды большую часть ДМФ удаляли при пониженном давлении и двухфазную смесь разбавляли этилацетатом. рН водного слоя делали нейтральным при помощи 1 M HCl перед экстракцией двумя дополнительными объемами этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-2% MeOH в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 0,25 г метил-4'-(1-[(бензилокси)карбонил]амино-1-метилэтил)-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата, который давал LC/MS и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории. Метил-4'-(1-[(бензилокси)карбонил]амино-1-метилэтил)-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилат (0,25 г, 0,59 ммоль) растворяли в 6,0 мл безводного этанола. Затем добавляли Pd/C (90 мг) и атмосферу азота заменяли на водород. Реакционной смеси давали перемешиваться в течение 72 ч. После фильтрования через целит этанол удаляли при пониженном давлении с получением 0,15 г метил-4'-(1-амино-1 метилэтил)-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата, который имел достаточную чистоту для применения непосредственно в следующей реакции. Вышеуказанный амин (80 мг, 0,2 8 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (4 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновую кислоту (67 мг,0,33 ммоль), HOBtH2O (8 мг, 0,08 ммоль) и, наконец, EDCI (69 г, 0,36 ммоль). Этой смеси давали перемешиваться в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 1-3% MeOH в градиенте ДХМ с получением 4'-1-[(1-[(третбутоксикарбонил)амино]циклопропилкарбонил)амино]-1-метилэтил-1-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (82 мг), дающего LC/MS и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории. Описанный выше материал (82 мг, 0,17 ммоль), растворенный в этилацетате (4 мл), охлаждали до 0 С. Этот гомогенный раствор насыщали безводным хлоридом водорода и оставляли стоять в течение 30 мин. Затем через этот раствор барботировали сухой азот в течение приблизительно 30 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который использовали непосредственно в следующей реакции. К перемешиваемому при 0C раствору вышеуказанного амина (32 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,13 ммоль) и, наконец, трифторуксусный ангидрид (20 мкл, 0,11 ммоль) . Спустя 10 мин баню со льдом удаляли и перемешивание продолжали в целом в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0,5-2% MeOH в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 34 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества. Чистоту определяли при помощи LSMS (ES MS, М+Н+ найдено: 467) и протонного ЯМР (400 МГц, CD3OD:7,552, 7,537, 7,531, 7,517, 7,512, 7,497, 7,442, 7,425,7,420, 7,302, 7,297, 7,280, 7,250, 7,231, 7,203, 7,181, 7,159, 3,644, 1,644, 1,444, 1,432, 1,424, 1,412, 1,080,1,068, 1,060, 1,048). Пример 4. N-(1R)-1-[3,3'-Дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил-1[(трифторацетил)амино]циклопропанкарбоксамид.- 28007297 К раствору 2-фтор-6-иодбензойной кислоты (15,00 г, 56,39 ммоль) в 150 мл CH2Cl2, содержащего 0,1 мл ДМФ, добавляли по каплям оксалилхлорид (9,30 г, 73,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в 150 мл CH2Cl2 и этот раствор насыщали три раза газообразным аммиаком. Раствор концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом в течение ночи. Остаток растворяли в диметилацетале N,Nдиметилацетамида (24,7 мл, 0,169 моль) и нагревали до 120C в течение 5 ч. Добавляли дополнительно диметилацеталь N,N-диметилацетамида (25 мл, 0,17 моль) на протяжении этой реакции для доведения ее до завершения. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом в течение ночи. К раствору этого промежуточного продукта в 57 мл диоксана добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,704 г, 67,69 ммоль), 5 н. NaOH (13,5 мл, 67,7 ммоль) и 70% уксусную кислоту (57 мл). Смесь перемешивали при 60C в течение 2 ч, затем при 90C в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через силикагель, элюируя 10% этилацетатом в гексанах с получением 5-(2-фтор-6-иодфенил)-3-метил 1,2,4-оксадиазола в виде оранжево-желтых кристаллов, которые давали спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (ES+) 305,06 для М+Н+. К раствору (S)-(-)-2-метилпропансульфинамида (20,20 г, 0,167 моль) в 350 мл CH2Cl2 добавляли 4 бром-2-фторбензальдегид (35,53 г, 0,1750 моль), пиридиний-п-толуолсульфонат (2,09 г, 8,33 ммоль) и сульфат магния (200,6 г, 1,667 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли дополнительное количество сульфата магния (100,3 г, 0,833 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением N-(1E)-(4-бром-2-фторфенил)метилиден]-2 метилпропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (ES+) 308,09 для М+Н+ (81Br). К раствору N-(1E)-(4-бром-2-фторфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (32,65 г,0,1066 моль) в 550 мл CH2Cl2 при -48oC добавляли по каплям метилмагнийхлорид (3,0 M раствор в эфире, 53,31 мл, 0,1599 моль). Реакцию гасили водным хлоридом аммония и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1050% этилацетатом в гексанах с получением N-[(1R)-1-(4-бром-2-фторфенил)этил]-2-метилпропан-2 сульфинамида в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (ES+) 308,09 для М+Н+ (81Br). К раствору N-[(1R)-1-(4-бром-2-фторфенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (26,29 г, 81,58 ммоль) в 40 мл метанола добавляли раствор НСl/диоксан (4 M, 40,8 мл, 0,163 моль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли эфир. Белое твердое вещество собирали, промывали холодным эфиром и сушили под вакуумом с получением (1R)-1-(4-бром-2-фторфенил)этиламмония хлорида, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. К раствору вышеуказанного (1R)-1-(4-бром-2-фторфенил)этиламмония хлорида (14,24 г, 55,95 ммоль) в 300 мл CH2Cl2 при 0C добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (17,98 г, 82,40 ммоль) и триэтиламин (8,256 г, 81,58 ммоль). Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили надNa2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного (1R)-1-(4-бром-2 фторфенил)этиламмония хлорида в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Смесь (1R)-1-(4-бром-2-фторфенил)этиламмония хлорида (26,42 г, 83,03 ммоль), бис(пинаколато)дибора (31,63 г, 0,1246 моль), ацетата калия (24,45 г, 0,2491 моль) и дихлорида [1,1'бисфенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (0,265 г, 0,362 ммоль) в 80 мл ДМСО нагревали до 90C в атмосфере N2 в течение 3 ч. Затем эту смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил-(1R)-1-[2-фтор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата в виде бежевого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Смесь 5-(2-фтор-6-иодфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (1,50 г, 4,93 ммоль), трет-бутил-(1R)-1-[2 фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата (1,80 г, 4,93 ммоль), карбоната калия (1,70 г, 12,3 ммоль), три-о-толилфосфина (0,060 г, 0,20 ммоль) и ацетата палладия (0,011 г, 0,05 ммоль) в 25 мл ТГФ и 4 мл воды нагревали в закрытой герметично колбе при 100 С в течение ночи. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с- 29007297 получением трет-бутил-(1R)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этилкарбамата в виде желтого масла, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным HCl. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением (1R)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4 оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этиламмония хлорида. Раствор (1R)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этиламмония хлорида (0,500 г, 1,42 ммоль), Вос-1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты (0,300 г, 1,49 ммоль), гидрохлорида 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,545 г, 2,84 ммоль), 1-гидрокси-7 азабензотриазола (0,010 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,863 г, 8,53 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил-1[1R)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этиламино)карбонил]циклопропилкарбамата в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным HCl. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением 1-[lR)-l-[3,3'дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этиламино)карбонил]циклопропанамонийхлорида, который давал масс-ион (ES+) 399,21 для М+Н+. К раствору вышеуказанного соединения (0,290 г, 0,667 ммоль) в 5 мл CH2Cl2 при 0C добавляли триэтиламин (0,135 г, 1,33 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,14 г, 0,67 ммоль). Этот раствор разбавляли добавлением CH2Cl2 и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения,которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (ES+) 495,22 для М+Н+: 1 К раствору n-BuLi (2,5 M в гексанах, 41,8 мл, 0,104 моль) в 400 мл ТГФ при -78oC добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (14,76 г, 0,1045 моль) с последующим добавлением по каплям 3 бромхлорбензола (20,00 г, 0,1045 моль). Эту смесь перемешивали при -78oC в течение 2 ч, затем реакцию гасили сухим льдом и нагревали до комнатной температуры. Раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в воде и промывали эфиром. К водной фракции добавляли 1 н. HCl до рН 2 и продукт экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-бром-6-хлорбензойной кислоты, которая давала спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. К раствору 2-бром-6-хлорбензойной кислоты (17,7 г, 75,2 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0C добавляли (триметилсилил)диазометан (2 M B гексанах, 100 мл, 0,200 моль). Раствор перемешивали при 0oС в течение 1,5 ч, затем нагревали до комнатной температуры и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% этилацетатом в гексанах с получением метил-2-бром 6-хлорбензоата в виде бледно-желтого масла, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Смесь метил-2-бром-6-хлорбензоата (2,25 г, 9,03 ммоль), трет-бутил-(1R)-1-[2-фтор-4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата (см. пример 1, 3,00 г, 8,21 ммоль), карбоната калия (2,84 г, 20,5 ммоль), три-о-толилфосфина (0,10 г, 0,33 ммоль) и ацетата палладия (0,018 г, 0,08 ммоль) в 40 мл ТГФ и 4 мл воды нагревали в герметично закрытой колбе при 100C в течение 4 ч. Затем эту смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением метил-4'-(1R)-1-(трет-бутоксикарбонил)амино]этил-3-хлор-3'-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным HCl. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перего- 30