Твердая диспергируемая во рту фармацевтическая композиция агомелатина

007299 Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической форме, диспергируемой в ротовой полости, для введения агомелатина пероральным путем. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, представляет собой селективный агонист мелатонинергических рецепторов. Агомелатин может вводиться пероральным путем в форме таблеток немедленного высвобождения,которые проглатываются вместе с половиной стакана воды. Такие таблетки агомелатина применяются, в частности, при лечении депрессии, расстройств сна и всех патологий, ассоциированных с разрегулированием суточных ритмов. Фармако-кинетические исследования у людей показали, что биодоступность агомелатина при пероральном способе введения является очень низкой по сравнению с парентеральным способом введения и представляет собой предмет значительных вариаций как у одного и того же индивидуума, так и для различных индивидуумов. Низкая биодоступность агомелатина и вариации концентраций между индивидуумами и для одного и того же индивидуума, таким образом, приводят, к поиску новой композиции, которая позволяет решить эти проблемы. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением делают возможным не только решение известных проблем оральной формы немедленного высвобождения, но также предлагают превосходное медицинское обслуживание, которое, в частности, позволяет повысить качество жизни пациентов. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция агомелатина имеет преимущество, которое заключается в том, что при этом быстро достигаются повышенные уровни активного ингредиента в плазме крови, в то время, как удается избежать значительного преобразования активного ингредиента благодаря пресистемному метаболизму печени. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением имеет особую характеристику, заключающуюся в том, что она не требует ни воды, ни разжевывания при ее введении. Она очень быстро распадается на составные части во рту, предпочтительно в течение менее,чем трех минут, и даже более предпочтительно менее, чем одной минуты. Она предпочтительно, но не исключительно, вводится под язык. В уровне техники было описано много быстрорастворимых форм. В целом, общим для описанных ранее технологий является то, что они используют дезинтегрирующий агент, такой как Kollidon CL(поперечно-связанная карбоксиметилцеллюлоза натрия). Такой дезинтегрирующий агент является обязательным для композиции диспергируемых в ротовой полости таблеток и должен использоваться в сочетании с наполнителем непосредственного прессования. Трудности, встречающиеся при производстве таких таблеток, заключаются в том факте, что очень трудно получить таблетки, которые имеют физические характеристики, являющиеся постоянными и воспроизводимыми, а также являются совместимыми с требованиями обычного обращения с таблетками. Однако используемые обычно смеси приводят к получению таблеток с очень значительной твердостью, которая является полностью непригодной для быстрой дезинтеграции в ротовой полости. Другие диспергируемые во рту формы могут быть получены при использовании лиофилизации, которая приводит к получению очень пористых твердых форм, называемых оральные лиофилизаты. Такие формы требуют использования высоко специфического и сложного промышленного процесса, который является длительным и обеспечивает в результате получение лекарственного средства, которое имеет высокую цену. Настоящее изобретение способно решить эти проблемы. Оно касается твердой диспергируемой в ротовой полости формы агомелатина, которая содержит один наполнитель природного происхождения,который позволяет осуществлять быструю дезинтеграцию, и который имеет нейтральный вкус и приемлемую текстуру. Указанный наполнитель действует как связующее и как агент, вызывающий дезинтеграцию. Он позволяет получить простую композицию агомелатина, которая имеет отличную пригодность для непосредственного прессования, что приводит к получению таблеток с низкой ломкостью и твердостью, которая является совместимой с традиционными способами обращения. В частности, изобретение относится к твердой диспергируемой во рту фармацевтической композиции агомелатина, характеризующейся тем, что она включает агомелатин,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. Композиция в соответствии с изобретением также может включать для целей производства один или более смазывающих агентов и добавок, повышающих текучесть, а также традиционно используемых вкусовых агентов, красящих веществ и подслащивающих агентов. Для того, чтобы улучшить местную переносимость агомелатина (уменьшение ощущения жжения,покалывания), агомелатин может необязательно быть ассоциирован с наполнителями, такими как циклодекстрины, или покрыт наполнителями при использовании технологий, известных специалисту в данной-1 007299 области, таких как, например, покрытие в псевдоожиженном с помощью воздуха слое, атомизация и коацервация. Изобретение также касается применения гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в производстве твердых диспергируемых во рту фармацевтических композиций агомелатина. Термин диспергируемые во рту понимается как такой, который относится к твердым фармацевтическим композициям, которые распадаются на составные части в ротовой полости в течение менее чем трех минут, предпочтительно менее чем одной минуты. Указанные гранулы, присутствующие в твердой фармацевтической композиции по изобретению,соответствуют композициям, описанным в заявке ЕР 00/402159.8. Такие гранулы характеризуются сферической структурой и благоприятной способностью к прессованию и продаются на рынке под названием STARLAC. Дезинтегрирующие свойства упомянутых гранул являются известными для таблеток, помещенных в большие объемы перемешанных жидкостей. Особенно удивительно то, что при использовании в производстве диспергируемых во рту форм указанные гранулы будут обеспечивать особенно хорошие результаты в отношении дезинтеграции во рту по двум причинам. Первая причина основывается на открытие того, что минимально растворимые в воде наполнители являются наиболее приемлемыми для композиции диспергируемых во рту таблеток (растворение, увеличения вязкости воды, снижение скорости ее проникновения в таблетки), кроме этого упомянутые гранулы содержат большое количество высоко растворимой в воде лактозы. Более того, крахмал, содержащийся в указанных гранулах, не является супер-агентом, вызывающим дезинтеграцию, как используется и описано в уровне техники для диспергируемых во рту форм. Вторая причина основывается на открытии того, что способность наполнителя вызывать дезинтеграцию (наполнителя, используемого в таблетке), определенная в воде при использовании традиционных способов, не может быть экстраполирована на поведение той же таблетки в условиях in vivo, в слюне. Скорость дезинтеграции в воде измеряют (в соответствии с Европейской Фармакопеей) в количестве воды, которое является достаточным для того, чтобы не достигался уровень насыщения в отношении растворения, тогда как в условиях in vivo за счет небольшого объема слюны наполнители пребывают на уровне насыщения. Кроме того, перемешивание, которому подвергаются таблетки в обычном тесте, не отражает процесс дезинтеграции во рту. Заявитель в соответствии с этим обнаружил во время сравнительных тестов, что определенные наполнители, которые известны в качестве хороших агентов, вызывающих дезинтеграцию, не являются приемлемыми для получения форм, диспергируемых во рту. В противовес этому, определенные наполнители, которые демонстрируют среднюю дезинтеграцию в воде,могут демонстрировать благоприятные свойства в условиях in vivo. Заявитель также неожиданно обнаружил, что упомянутые гранулы придают таблеткам высокую способность к дезинтеграции во рту, что имеет место для широкого интервала твердости таблеток, поддерживая в то же время низкий уровень ломкости, что является особенно примечательным. Большинство диспергируемых в ротовой полости форм уровня техники, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, являются очень ломкими, что отражается в потребности использовать специальную упаковку и в риске дезинтеграции таблетки как только ее подвергают обработке или вынимают из ее упаковки. Особенно примечательным является то, что упомянутые критерии диспергируемости в ротовой полости и низкой ломкости поддерживаются при широком интервале твердости таблетки, то есть для таблеток, которые имеют твердость от 15 до 30 Ньютонов. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуются тем, что они включают по отношению к общему весу таблетки от 0,2 до 10 вес.% агомелатина,от 85 до 98,5 вес.% STARLAC. Они могут необязательно включать от 0,1 до 3 вес.% смазывающих агентов, таких как стеарат магния или стеарилфумарат натрия, предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.%, и от 0,1 до 3 вес.% агента, повышающего текучесть, такого как коллоидный кремнезем, предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.%. Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его любым образом. Диспергируемые в ротовой полости таблетки ивабрадина. Пример 1. Композиция: доводили таблетку до 50 мг Пример 2. Композиция: доводили таблетку до 100 мг Таблетки получали путем смешивания компонентов, после чего осуществляли непосредственное прессования. Твердость таблеток в соответствии с примерами 1 и 2 составляла приблизительно 20 Ньютонов. Для того, чтобы определить время дезинтеграции во рту, диспергируемые в ротовой полости таблетки агомелатина, описанные в примерах 1 и 2, помещали под язык для того, чтобы улучшить системное распространение агомелатина при использовании подъязычного способа введения и устранить, насколько это возможно, эффект пресистемного метаболизма печени. В этих тестах было определено, что для каждой исследуемой композиции время дезинтеграции во рту составляло менее чем одну минуту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая диспергируемая во рту фармацевтическая композиция агомелатина для лечения депрессий, расстройств сна и патологий, ассоциированных с разрегулированием циркадных ритмов, отличающаяся тем, что она включает агомелатин,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает по отношению к общему весу композиции от 0,2 до 10 вес.% агомелатина,от 85 до 98,5 вес.% гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она также включает один или более смазывающих агентов и добавок, повышающих текучесть. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки. 5. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме таблетки, полученная путем непосредственного прессования. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 в форме таблетки, твердость которой составляет от 15 до 50 Н. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблетки, твердость которой составляет приблизительно 20 Н. 8. Применение гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, для приготовления твердой, диспергируемой во рту фармацевтической композиции агомелатина, предназначенной для лечения депрессий, расстройств сна и патологий, ассоциированных с разрегулированием циркадных ритмов, по п.1.