Производные имидазо[1,2-b]пиридазина и их применение в качестве ингибиторов pde10

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-b]пиридазина формулы (I), которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстеразы 10 (PDE10) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций, на применение таких соединений или фармацевтических композиций при предупреждении или лечении неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний. Гонсалес Оскар (ES), Ванхоф Грета Констанция Петер (BE), Ван Гол Михиль Люк Мария, Мартин-Мартин Мария Лус, Алонсо-Де Диего СерхиоАлвар (ES), Суинни Келли Энн, Лейс Карина, Вертс Йохан Эрвин Эдмонд(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-b]пиридазина, которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстеразы 10 (PDE10) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций, на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний. Предпосылки создания изобретения Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 геном и подразделяемых на 11 четко различимых семейств по структурным и функциональным свойствам. Эти ферменты метаболически инактивируют широко распространенные внутриклеточные вторичные мессенджеры, 3',5'-циклический аденозин-монофосфат (cAMP) и 3',5'-циклический гуанозин-монофосфат(cGMP). Эти два мессенджера регулируют широкий ряд биологических процессов, включая продуцирование и действие провоспалительных медиаторов, функцию ионных каналов, мышечное сокращение,коммитирование, дифференцировку, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Они делают это путем активации протеинкиназы А (PKA) и протеинкиназы G (PKG), которые, в свою очередь, фосфорилируют широкий ряд субстратов, включающих факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют бесчисленные физиологические реакции. В нейронах это включает активацию сАМР- и cGMPзависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в кратковременной регуляции синаптической передачи, а также в дифференцировке и выживании нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и cGMP жестко регулируются скоростью биосинтеза циклаз и скоростью разложения фосфодиэстераз (PDE). PDE представляют собой гидролазы, которые инактивируют сАМР и cGMP в результате каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, с образованием неактивного 5'-монофосфата На основании субстратной специфичности PDE-семейства могут быть подразделены на три группы:iii) PDE с двойной субстратной специфичностью, PDE1, 2 и 3, а также PDE10 и 11. Кроме того, PDE дифференциально экспрессируются по всему организму, включая центральную нервную систему. Различные PDE-изоферменты, следовательно, могут играть различные физиологические функции. Соединения, которые селективно ингибируют семейства PDE или изоферменты, могут показывать конкретную терапевтическую активность, меньшее количество побочных эффектов или и то,и другое. Об обнаружении фосфодиэстеразы 10 А (PDE10A) сообщалось в 1999 г. Из всех 11 известных семейств PDE PDE10 имеет наиболее ограниченное распределение с высокой экспрессией только в головном мозге и семенниках. В головном мозге мРНК и белок PDE10A-фермента высоко экспрессируются в большей части срединных шипиковых нейронов (MSN) стриатума. Такое уникальное распределение PDE10A в головном мозге, наряду с его увеличенной фармакологической характеристикой, указывает на возможное применение ингибиторов PDE10A при лечении неврологических и психиатрических расстройств, подобных шизофрении. В базальных ядрах срединные шипиковые нейроны (MSN) составляют основное место для рецепции и интеграции кортикального глутаматергического и среднемозгового дофаминергического входа и образуют важнейшие пути выхода, которые помогают различать и действовать в соответствии с релевантными и иррелевантными когнитивными и двигательными паттернами.MSN представляют собой GABA-эргические проекционные нейроны, равномерно распределенные по двум различающимся путям. Стрионигральные MSN (по прямому пути) экспрессируют дофаминовый рецептор D1 и нейропептиды динорфин и вещество Р; стриопаллидальные MSN (по непрямому пути) экспрессируют дофаминовые рецепторы D2 и нейропептид энкефалин. Дофаминовые рецепторы D1 положительно связаны с продуцированием сАМР, тогда как дофаминовые рецепторы D2 связаны с продуцированием сАМР отрицательно. Эти пути оказывают влияние на концентрацию внеклеточного дофамина и модулируют двигательные и поведенческие реакции. Ингибиторы PDE10 и шизофрения. Вследствие преобладающей локализации PDE10 в срединных шипиковых нейронах (MSN) большая-1 020847 часть исследований по ингибиторам PDE сфокусирована на доклинических моделях психоза. На основании исследований, проведенных на нокаутированных мышах, эффекты ингибированияPDE10 в отношении экспрессии генов стриатума были сравнены с эффектами, вызванными агонистом рецептора D1 и антагонистом рецептора D2. Шизофрения является тяжелым и хроническим психическим заболеванием, которое затрагивает приблизительно 1% населения. Клинические симптомы становятся очевидными сравнительно рано в жизни, как правило, проявляясь во время пубертатного периода или ранней взрослости. Симптомы шизофрении обычно делят на симптомы, описываемые как позитивные, включая галлюцинации, бредовые идеи и беспорядочные мысли, и симптомы, называемые негативными, которые включают социальную самоизоляцию, пониженную привязанность, скудность речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, пациенты с шизофренией страдают нарушениями познавательной способности, такими как ухудшенное внимание и память. Этиология заболевания, по-прежнему, неизвестна, но была выдвинута гипотеза, что аберрантные действия нейромедиаторов лежат в основе симптомов шизофрении. Наиболее часто рассматривается дофаминергическая гипотеза, которая предполагает, что гиперактивность дофаминовой передачи ответственна за позитивные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией. Эффективность действия продаваемых в настоящее время антипсихотических средств коррелирует с их способностью ингибировать дофаминовые D2-рецепторы. Кратковременное и длительное введение антипсихотических средств, таких как галоперидол, имеет характерные эффекты в отношении экспрессии генов стриатума. Также было сделано наблюдение, что ингибирование PDE10A производит изменения в экспрессии генов стриатума, подобно изменениям, вызываемым галоперидолом. Атипичные антипсихотические средства, такие как клозапин, оланзапин, рисперидон и палиперидон, проявляют более низкий профиль экстрапирамидных нежелательных эффектов и поздней дискинезии, что связано с кратковременной и длительной блокадой D2-рецептора. Однако по-прежнему существует потребность в разработке новых антипсихотических средств с более низкими побочными эффектами и с использованием подходов, выходящих за рамки блокады дофаминового D2-рецептора. Данные in vivo позволяют предположить, что ингибиторы PDE10 могут продуцировать каталепсию,но по-другому относительно того, что наблюдают с применяемыми в настоящее время антипсихотическими средствами, такими как галоперидол, что относят к активации нейронов как прямого, так и непрямого пути в стриатуме. Ингибиторы PDE10 могут обладать фармакологическим профилем, подобно профилю атипичных антипсихотических средств, но лишенным побочных эффектов, связанных с органом, не являющимся"мишенью", которые часто наблюдаются с доступными в настоящее время антипсихотическими средствами. Хотя побочные эффекты, подобно экстрапирамидальным симптомам (EPS), наблюдаются при относительно низких дозах, они являются сравнительно слабовыраженными. Поскольку ингибиторы PDE10 могут быть использованы для повышения уровней сАМР и/илиcGMP в клетках, которые экспрессируют фермент PDE10, например, в нейронах, которые составляют базальные ядра, ингибиторы PDE10 могут быть полезными при лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, затрагивающих базальные ядра, таких как состояния, описанные в данном описании, например ожирение, инсулиннезависимый диабет, биполярное аффективное расстройство, обсессивнокомпульсивное расстройство и боль. В WO 2004/087710 (Pharmacia and Upjohn Company) раскрыт N-(1-этилпропил)-7-(6-метокси-2 метил-3-пиридинил)-2,6-диметилпирроло[1,2-b]пиридазин-4-амин и 7-(6-метокси-2-метил-3-пиридинил)2,6-диметил-N-(1-метилпропил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-амин в качестве антагонистов рецептора CRF(фактора высвобождения кортикотропина), в WO 2006/102194 (Eli Lilly and Company) раскрыты имидазо[1,2-b]пиридазины, несущие 5-членное ароматическое кольцо в положении 3 и линейный алкильный заместитель в положении 8, в качестве антагонистов рецептора CRF1. Рецептор CRF был признан в качестве возможной мишени для лечения депрессивных состояний, тревожных расстройств, цереброваскулярных расстройств, синдрома раздраженного кишечника и застойной сердечной недостаточности, но не шизофрении. По-прежнему, существует большая потребность в антипсихотических средствах с фармакологическим профилем, подобно профилю атипичных антипсихотических препаратов, с низким проявлением экстрапирамидального симптома. Задачей настоящего изобретения является предоставление новых соединений, которые являются ингибиторами фермента PDE10. Соединения настоящего изобретения представляют собой сильнодействующие соединения прямого (центрального) действия, которые проявляют эффективность в доклинических моделях изменения поведения, в которых известные клинические полезные антипсихотические препараты проявляют сходные позитивные реакции, например, в обратном развитии вызванной апоморфином стереотипии и вызванной фенилциклидином (РСР) гиперлокомоции у грызунов. Кроме того, репрезентативные соединения вызывают обратное развитие эффектов гиполокомоции, проявляемых под действием SCH23390, антагониста рецептора D1. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут действовать в качестве дофамин-модулирующих агентов, ингибируя состояния дофаминергической (D2) гиперактивности и вызывая обратное развитие состояний дофаминергической (D2) гипоактив-2 020847 ности. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении PDE10, где указанные соединения имеют формулу (I)R5 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или С 1-4 алкил или, взятые вместе с N, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с) где каждый R8, если присутствует, независимо друг от друга представляет собой С 1-4 алкил;R9 представляет собой водород или С 1-4 алкилоксигруппу;R10 представляет собой водород или С 1-4 алкил;o равно 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или фармацевтической композиции согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний. Корме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний. Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно изобретению, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I). Изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний. Подробное описание изобретения Химические названия соединений настоящего изобретения были образованы в соответствии с номенклатурными правилами, согласованными с Реферативной службой по химии (CAS) с использованием программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (версия 10.01 ACD/Name product; текущий вариант программы 15494, декабрь 2006 г.). В случае таутомерных форм было образовано название изображенной таутомерной формы структуры. Однако должно быть ясно, что другая неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения. Определения Термин "галоген" или "гало", который используют в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, где фтор или хлор является предпочтительным. Термин "C0-4 алкил", "C1-4 алкил" или "C1-5 алкил", который применяют в данном описании как таковой или как часть другой группы, если не указано иное, относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной радикальной группе, имеющей, если не установлено иное, от 0 до 4, 1-4 или 1-5 атомов углерода, которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, такой как метил,этил, пропил, бутил, 1-пентил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил и 3-метилбутил. Термин "С 3-8 циклоалкил", который применяют в данном описании как таковой или как часть другой группы, если не указано иное, является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила. Термин "субъект", который используют в данном описании, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему (например, к кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "терапевтически эффективное количество", который используют в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в тканевой системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, врач-ветеринар, лечащий доктор или другой врач-консультант, который включает частичное снятие или обратное развитие симптомов заболевания или расстройства, которое подлежит лечению. Как используют в данном описании, термин "композиция" охватывает продукт, содержащий конкретно описанные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, который образуется,прямо или косвенно, в результате комбинирований конкретно описанных ингредиентов в заданных количествах. Как используют в данном описании, термин "лечение" относится ко всем процессам, в ходе которых может происходить замедление, прерывание, обратное развитие или прекращение прогрессирования заболевания, но не обязательно указывает на полное исключение всех симптомов. Если не установлено иное, гетероциклические заместители в R1, такие как тетрагидропиранил и пиридинил, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) с помощью любого доступного атома углерода кольца. Так, например, в том случае, когда Het представляет собой пиридинил,он может быть пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, если специально не указано иное. Заместители, охватываемые термином Het, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) с помощью любого доступного атома углерода или гетероатома кольца, в случае необходимости, если специально не указано иное. Het, как использовано в данном описании, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, предпочтительно связанное с имидазо[1,2-b]пиридазиновой кольцевой системой посредством доступного атома углерода кольца. В том случае, когда Het является пиридином и R5 является метилом, заместитель R5 размещен вHet предпочтительно в мета- или пара-положении относительно положения присоединения к имидазо[1,2-b]пиридазиновому ядру. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из пиридинила; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, C1-4 алкилом,трифторметилом или C1-4 алкилоксигруппой; тетрагидропиранила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), как определено выше;R4-R10, m, n и о являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату. В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы(I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из пиридинила, который может быть необязательно замещен галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилоксигруппой; морфолинила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с-4 020847 азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3 и o равно 1;Het выбирают из пиридинила и пиразолила;R4 представляет собой водород, C1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, гидрокси-С 1-4 алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C3-8 циклоалкил, C1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, C1-4 алкилоксигруппу, трифторметил-C0-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкилоксигруппу, С 1-6 алкилокси-С 16a 7a 6a 7a 4 алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR K C1-4 алкил или NR R ; 6 6a 7 7a где R , R , R и R представляют собой, каждый независимо, водород или С 1-4 алкил или, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3, R9 представляет собой водород или C1-4 алкилоксигруппу; m равно 0, o равно 1 и R10 представляет собой водород; и остальные переменные R2-R5 являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из пиридинила, морфолинила и пирролидинила;R5 представляет собой водород или метил;R2, R3 и Het являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила;Het представляет собой пиридинил или пиразолил;R5 представляет собой водород или метил; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила;Het представляет собой пиридинил или пиразолил;R5 представляет собой водород или метил; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила;Het представляет собой пиридинил или пиразолил;R5 представляет собой водород или метил; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. Более предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 выбирают из морфолин-4-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила;Het выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и 1H-пиразол-4-ила; и R2-R5 являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,где R1 представляет собой морфолин-4-ил;Het представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; и R2-R5 являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I),где R1 представляет собой морфолин-4-ил;R5 представляет собой водород; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой водород, и остальные переменные являются такими, как определено выше, и к их стереохимически изомерным формам и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I),имеющим формулу (I'-а) или (I'-b) где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой морфолин-4-ил. В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой пиридин-4-ил. В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой пиридин-3-ил. В дополнительном варианте осуществления R3 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления R2 представляет собой метил и R3 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления Het представляет собой 3-пиридинил или 4-пиридинил. В дополнительном варианте осуществления Het представляет собой 1H-пиразол-4-ил. В дополнительном варианте осуществления R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2 трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2 метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси 1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2 метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2H-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила. В дополнительном варианте осуществления R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2 гидрокси-2-метилпропила; циклопропила; 2-метоксиэтила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1 метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3 метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2 метилпропоксигруппы; тетрагидро-2H-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3 метоксипирролидин-1-ила. В дополнительном варианте осуществления R4 выбирают из этила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2 метоксиэтила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы и морфолин-4-ила.-6 020847 В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I'-а) или (I'-b),где R1 представляет собой морфолин-4-ил;R5 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I'-с) где R1, R2, R3 являются такими, как определено выше, R4a выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-4 алкила, трифторметил-С 0-4 алкила, гидрокси-С 1-4 алкила, дифторциклопропилметила, циклопропилдифторэтила, С 3-8 циклоалкила, C1-4 алкилокси-C1-5 алкила, тетрагидропиранила и пиридинилметила. В дополнительном варианте осуществления R4a выбирают из водорода, изобутила; 2,2,2 трифторэтила; (2,2-дифторциклопропил)метила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; 2-метоксиэтила; (2S)2-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; тетрагидро-2H-пиран-4-ила и (пиридин-3-ил)метила. В другом варианте осуществления R4a выбирают из изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2,2-дифтор-2 циклопропилэтила; 2-метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила и 2-метокси-2-метилпропила. Особенно предпочтительные соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из и их стереоизомерных форм, фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Что касается применения в терапии, соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, либо фармацевтически приемлемые, либо фармацевтически неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли определяют, как включающие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородными кислотами, в частности хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой,азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой,яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой,бензолсульфокислотой, паратолуолсульфокислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой и памовой кислотой. В свою очередь, указанные солевые формы могут быть преобразованы в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть преобразованы в их терапевтически активные нетоксичные формы соли основания путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы соли основания включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин,- 17020847 диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин,триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин,N-метил-D-глюкамин, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином. В свою очередь, указанные солевые формы могут быть преобразованы в формы свободной кислоты путем обработки соответствующей кислотой. Термин сольват охватывает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются,например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Термин "стереохимически изомерные формы" или "стереоизомерные формы", который используют выше в данном описании, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не приведено или указано иное, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также охватывает каждую из индивидуальных изомерных форм соединений формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть связанную менеечем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в особенности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, в том случае, когда соединение формулы (I) задано, например, как (R), это означает, что соединение, по существу, не включает изомер (S). Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических, (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Следуя правилам номенклатуры CAS, в том случае, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор R или S присваивают (на основе правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) хиральному центру с наименьшей цифрой, сравнительному центру. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают при помощи относительных дескрипторов [R,R] или [R,S], где R всегда задан как сравнительный центр, [R,R] означает центры с одинаковой хиральностью и [R,S] означает центры с различной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшей цифрой в молекуле соединения имеет S-конфигурацию и второй центр имеет Rконфигурацию, то стереодескриптор будет обозначен как S-[R,S]. В рамках данного описания элемент, в частности, при упоминании в связи с соединением формулы(I) включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе или синтетически полученные, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3 Н, 11 С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3 Н, 11 С и 18F. Получение. Соединения согласно изобретению, как правило, могут быть получены с использованием последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены в соответствии со следующими способами синтеза. Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с использованием известных в данной области методов разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, при помощи селективной или фракционированной кристаллизации и энантиомеры выделяют из них щелочью. Альтернативный способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. А. Получение конечных соединений. Соединение формулы (I), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой водород и Het представляет собой пиридинил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (Ia) где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40 С, или с формиатом аммония в присутствии- 18020847 подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан, или их смеси, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100 С. Соединение формулы (I), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и Het представляет собой пиридинил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Ia), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, с производным бороновой кислоты формулы R3B(OH)2, где R3 представляет собой C1-4 алкил или C3 в присутствии подходящего катализатора,такого как тетра 8 циклоалкил,кис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(II), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия или фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды или толуола, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения,в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (III) где R4 и R5 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с боронатным производным формулы (IV) где R4 и R5 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии походящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(II), в присутствии походящего фосфинового лиганда, такого как бутилди-1-адамантилфосфин, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или Nметилпирролидин, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединение формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, за исключением того случая, когда одновременно R1 представляет собой NR6R7, R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор и halo представляет бром или йод, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, с N-бром- или Nйодсукцинимидом, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в подходящих реакционных условиях,например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 40 С. Соединение формулы (V), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и R3 представляет собой водород, также может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Va) где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в присутствии подходящего основания,такого как триэтиламин, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40 С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол,этилацетат или дихлорметан, или их смесь, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100 С. Соединение формулы (V), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и R3 представляет собой C1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы(Va), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с производным бороновой кислоты формулыR3B(OH)2, где R3 представляет собой C1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(II), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в присутствии походящего основания, такого как карбонат натрия или фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды или толуола, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединение формулы (V), где R1 представляет собой пиридинил, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилоксигруппой, R2 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил или С 3-8 циклоалкил и R3 представляет собой хлор или трифторметил,может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII) где R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы R1B(OH)2, где R1 представляет собой пиридинил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-4 алкилом, трифторметилом или C1-4 алкилоксигруппой, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных- 20020847 условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединение формулы (V), где R1 представляет собой NR6R7, R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше,может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII), где R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, бром или йод, с соединением формулы R6R7NH, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединения формулы (V), где R1 представляет собой тетрагидропиранил, R2 является таким, как определено выше, и R3 представляет собой хлор или трифторметил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VIII) где R2 является таким, как определено выше, и R3 представляет собой хлор или трифторметил, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40 С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан или их смесь, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100 С. Соединение формулы (VIII), где R2 является таким, как определено выше, и R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII), R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, бром или йод, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4 диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты может быть получен по методикам,подобно описанным Qiu, Y. et al. в WO 2004075846 А 2. Соединение формулы (VIIa) где R2 представляет собой водород, C1-4 алкил, трифторметил или C3-8 циклоалкил и R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где R2 представляет собой водород, C1-4 алкил, трифторметил или C3-8 циклоалкил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор или бром, с йодидом натрия, в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как йодисто-водородная кислота, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.C3-8 циклоалкил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор или бром, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IX) где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор или бром, с соединением формулы (X) где R2 представляет собой водород, C1-4 алкил, трифторметил или С 3-8 циклоалкил и halo1 представляет хлор или бром, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, таком как этанол,изопропанол или 1,2-диметоксиэтан, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения,в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединение формулы (IX), где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет бром, может быть получено путем взаимодействия аминопиридазина формулы (XI) с бромом в присутствии подходящего основания, такого как гидрокарбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 25 С. Соединение формулы (IX), где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, может быть получено из аминопиридазина формулы (XI) по методикам, подобно описаннымC3-8 циклоалкил и halo представляет хлор или бром, может быть приобретено коммерчески или получено по методикам, подобно описанным в публикации Gaudry, M.А. Organic Syntheses, 1976, 55. Соединение формулы (XI), где R3 представляет собой хлор, может быть приобретено коммерчески. Соединение формулы (XI), где R3 представляет собой трифторметил, может быть получено по методикам, подобно описанным De Bruyn, M.F.L. et al. в WO 2007048779 A1. Соединение формулы (V), где R1 представляет собой NR6R7, R2 представляет собой C1-4 алкилоксигруппу, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) где R1 представляет собой NR6R7, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, с реагентом формулы (X), где R2 представляет собой C1-4 алкилоксигруппу и halo1 представляет собой хлор или бром, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединение формулы (XII), где R1 представляет собой NR6R7, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IX), где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор или бром, с соединением-производным формулы R6R7NH, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания,либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединения формулы (IX) могут быть получены, как описано выше.- 22020847 Соединение формулы (II), где R1 представляет собой NR6R7, R2 представляет собой трифторметил,R представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет йод, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIII) 3 где R3 представляет собой хлор или трифторметил, с соединением формулы R6R7NH, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как N,Nдиизопропилэтиламин, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединение формулы (XIII), где R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII), где R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет бром, с N-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислотного катализатора, такого как трифторуксусная кислота, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 60 С. Соединение формулы (VII), где R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет бром, может быть получено так, как описано выше. Соединение формулы (Ib)Alk представляет собой С 1-4 алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, со спиртом формулы Alk1-OH, где Alk1 представляет собой C1-4 алкил, в присутствии подходящего основания, такого как натриевая или калиевая соль соответствующего спирта, в подходящем растворителе, таком как соответствующий спирт, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Альтернативно, соединение формулы (Ib), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой Alk1-оксиэтил и Alk1 представляет собой C1-4 алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, со спиртом формулы Alk1-ОН, где Alk1 представляет собой C1-4 алкил, в присутствии подходящей кислоты, такой как гидросульфат калия, в подходящем растворителе, таком как соответствующий спирт,в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени,обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Спирт формулы Alk1-OH, где Alk1 представляет собой C1-4 алкил, может быть приобретен коммерчески или, альтернативно, может быть получен по методикам, подобно описанным Morel, P. в US 2008102028 А 1.- 23020847 Соединение формулы (XIV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XV) в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе,таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Пинаколовый эфир винилбороновой кислоты формулы (XVI) может быть приобретен коммерчески. Соединение формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (XVII) где R5 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания,либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано выше. Производное бороновой кислоты формулы (XVII), где R5 является таким, как определено выше,может быть приобретено коммерчески или, альтернативно, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XVIII) где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с триизопропилборатом в присутствии подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в присутствии подходящего диамина, такого как N,N,N',N'-тетраметилендиамин, в подходящем инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до 25 С. Галогенпиридин формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, может быть приобретен коммерчески. Альтернативно, соединение формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, с галогенпиридином формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(II), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как бутилди-1 адамантилфосфин, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Соединения формулы (V) могут быть получены, как описано выше. где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой NR6aR7a-этил и R6a и R являются такими, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Реагент формулы R6R7NH или R6aR7aNH, где R6, R6a, R7 и R7a являются такими, как определено выше, может быть приобретен коммерчески. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой этил и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40 С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан, или их смеси, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре,обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100 С. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой тетрагидропиранил и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIX) 7a где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре,обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40 С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат либо дихлорметан или их смеси, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100 С. Соединение формулы (XIX), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2 Н-пиран-4-бороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии походящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4 диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2 Н-пиран-4-бороновой кислоты может быть получен, как описано выше. Соединение формулы (Id)- 25020847 где R1, R2, R3, R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой радикал формулы(а), n является таким, как определено выше, и Alk2 представляет собой С 1-4 алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XX) где R1, R2, R3, R5 и n являются такими, как определено выше, с реагентом формулы Alk2-W, где Alk2 представляет собой С 1-4 алкил и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, такого как 18-краун-6, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 80 С. Реагент формулы Alk2-W, где Alk2 представляет собой C1-4 алкил и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, может быть приобретен коммерчески. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R5 являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой NR6aR7a, и соединения формулы (XX), которые определены выше, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с реагентом формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R5 являются такими, как определено выше,4 и R представляет собой NR6aR7a, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с реагентом формулы R6aR7aNH, гдеR6a и R7a являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(II), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как рацемический 2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Реагент формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, может быть приобретен коммерчески. Соединения формулы (Ie)Alk представляет собой C1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, C3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил или C1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с реагентом формулы Alk3-OH, где Alk3 представляет собой С 1-4 алкил, трифторметил-С 04 алкил, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил или С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, в присутствии подходящего основания,такого как гидрид натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Реагент формулы Alk3-ОН, где Alk3 представляет собой C1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, C3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил или C1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, может быть приобретен коммерчески или может быть получен по методикам, подобно описанным Morel, P. в US 2008102028 А 1. 3- 26020847 Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой C1-6 алкил и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с реагентом Гриньяра формулы R4Mgгалоген, где R4 представляет собой C1-6 алкил и галоген представляет хлор, бром или йод, в присутствии подходящего катализатора,такого как ацетилацетонат[1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля(II) или железа(III), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N-метилпирролидинон, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 15 С. Реагент Гриньяра формулы R4Mg-галоген, где R4 представляет собой C1-6 алкил и галоген представляет хлор, бром или йод, может быть приобретен коммерчески. Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше,4 и R представляет собой С 1-4 алкил или C3-8 циклоалкил, Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими,как определено выше, с производным бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собойC1-4 алкил или C3-8 циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(II), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенил, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Производное бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собой С 1-4 алкил илиC3-8 циклоалкил, может быть приобретено коммерчески. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-С 0-4 алкил, Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 иR5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой С 1-4 алкил,С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-С 0-4 алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени,обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Реагент формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой C1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-С 0-4 алкил, может быть приобретен коммерчески. Альтернативно, реагент формулы Zn(R4)2, гдеR4 представляет собой С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-С 0-4 алкил, может быть получен путем взаимодействия соединения формулы R4-галоген, где R4 представляет собой С 1-4 алкил,С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил и галоген представляет собой йод, с цинком в присутствии 1,2-дибромэтана и хлортриметилсилана в подходящем инертном растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 100 С. Реагент формулы R4-галоген, где R4 представляет собой C1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил и галоген представляет собой йод, может быть приобретен коммерчески или может быть получен путем взаимодействия соединения формулы R4-галоген, где R4 представляет собойC1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил и галоген представляет собой хлор или бром, с йодидом натрия в подходящем инертном растворителе, таком как ацетон, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40 С. Соединение формулы R4-галоген, где R4 представляет собой С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил и галоген представляет собой хлор или бром, может быть приобретено коммерчески. Бороновая кислота формулы (III), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть приобретена коммерчески. Альтернативно, бороновая кислота формулы (III), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получена путем взаимодействия галогенпиридина формулы (VI),где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и галоген представляет собой бром или йод, с триизопропилборатом в присутствии подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до -10 С. Производное бороновой кислоты формулы (IV), где R4 и R5 являются такими, как определено выше,может быть приобретено коммерчески. Альтернативно, соединение формулы (IV), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия галогенпиридина формулы(VI), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и галоген представляет собой бром или йод, с- 27020847 бис-(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени,обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Галогенпиридин формулы (VI), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и halo представляет собой бром или йод, может быть приобретен коммерчески. Альтернативно, галогенпиридин формулы (VI), где R5 является таким, как определено выше, halo представляет собой бром и R4 представляет собой C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил, может быть получен путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XXI) где R5 является таким, как определено выше, halo1 представляет собой бром и halo2 представляет собой бром или йод, находящийся в орто-положении к азоту пиридинила, с реагентом формулыR4B(OH)2, где R4 представляет собой C1-4 алкил или C3-8 циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Производное бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собой С 1-4 алкил илиC3-8 циклоалкил, может быть приобретено коммерчески. Альтернативно, галогенпиридин формулы (VI), где R5 является таким, как определено выше, галоген представляет собой бром и R4 представляет собой С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил, может быть получен путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XXI), где R5 является таким, как определено выше, halo1 и halo2 независимо представляют собой бром или йод и halo2 находится в орто-положении к азоту пиридинила, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R4)2, гдеR4 представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции. Реагент формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой C1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил или трифторметил-C0-4 алкил, может быть получен, как описано выше. Соединения формулы (VIa) где R5 является таким, как определено выше, Alk4 представляет собой С 1-4 алкил и Alk5 представляет собой C1-4 алкил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VIb) где R5 является таким, как определено выше, и Alk4 представляет собой C1-4 алкил, с реагентом формулы Alk52SO4, Alk5 представляет собой C1-4 алкил, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 40 С, или с реагентом формулы Alk5-W, где Alk5 представляет собой C1-4 алкил и W является уходящей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, такого как 18-краун-6, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 0 до 40 С. Реагенты формулы Alk52SO4 и Alk5-W, где Alk5 представляет собой С 1-4 алкил и W является уходя- 28020847 щей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа,могут быть приобретены коммерчески. Соединение формулы (VIc) где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия метилпиридина формулы (VId) где R5 является таким, как определено выше, и метильная группа находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с N,N-диметилформамидом в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до -10 С, с последующей обработкой боргидридом натрия в подходящем растворителе,таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, таких как подходящая температура, обычно находящаяся в диапазоне от -10 до 40 С. Соединение формулы (VIe) где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия метилпиридина формулы (VId), где R5 является таким, как определено выше, и метильная группа находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с ацетоном в присутствии подходящего основания,такого как диизопропиламид лития, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до -10 С. Метилпиридин формулы (VId), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретен коммерчески. Соединение формулы (VIf) где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XXI), где R5 является таким, как определено выше, halo1 представляет собой бром и halo2 представляет собой бром, находящийся в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с ацетоном в присутствии подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в подходящем инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до 25 С. Дигалогенпиридин формулы (XXI), где R5 является таким, как определено выше, halo1 представляет собой бром и halo2 представляет собой бром, может быть приобретен коммерчески. Соединение формулы (VIg) где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXII)