Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы

Ван Брандт Свен Францискус Анна,Суркин Михел (BE), Зая Мирко (DE),Бертело Дидье Жан-Клод, Де Клейн Михел Анна Йозеф, Макдональд Грегор Джеймс, Оельрих Дэниел (BE) Изобретение относится к новым замещенным производным бензоксазола, бензимидазола,оксазолопиридина и имидазопиридина формулы (I), где R1, R2, R3, R4, X, А 1, А 2, А 3, A4, Y1, Y2, Y3 иZ имеют указанные в формуле изобретения значения. Соединения согласно изобретению пригодны в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение, далее, относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению вышеуказанных соединений в качестве лекарственного средства. Гейсен Хенрикус Якобус Мария,Бишофф Франсуа Поль, Чжуан Вэй,Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина, пригодным в качестве модуляторов гамма-секретазы. Данное изобретение, далее, относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению вышеуказанных соединений в качестве лекарственного средства. Предпосылки создания изобретения Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное нарушение,характеризующееся потерей памяти, когнитивной способности и поведенческой стабильности. От AD страдают 6-10% населения в возрасте свыше 65 лет и вплоть до 50% - в возрасте свыше 85 лет. AD является главной причиной деменции и третьей главной причиной смерти после сердечно-сосудистого заболевания и рака. В настоящее время нет эффективного лечения AD. Совокупная себестоимость лечения,связанная с AD, в США превышает 100 биллионов долларов ежегодно.AD не обладает простой этиологией, однако она связана с некоторыми факторами риска, включая(1) возраст, (2) семейную историю и (3) травму головы; другие факторы включают токсины из окружающей среды и низкие уровни образованности. Специфические нейропатологические повреждения в лимбической доле и коре головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные спутанные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточного отложения фибриллярных агрегатов бета-амилоидных пептидов (амилоидные бляшки). Основным компонентом амилоидных бляшек являются бета-амилоидные (A-beta, Abeta или А) пептиды различных длин. Полагают, что один вариант его, который представляет собой А 1-42-пептид (Abeta-42), является главным каузативным агентом для амилоидного образования. Другим вариантом является A1-40-пептид (Abeta-40). Бетаамилоид является протеолитическим продуктом белка-предшественника, бета-амилоидным белкомпредшественником (бета-АРР или АРР). В случае семейной AD рано проявляющиеся аутосомно-доминантные формы AD связаны с миссенс-мутациями в -амилоидном белке-предшественнике (-АРР или АРР) и в пренезелиновых белках 1 и 2. У некоторых пациентов поздно проявляющиеся формы AD коррелируют со специфическим аллелем гена аполипопротеина Е (АроЕ) и с обнаружением, относительно недавно, мутации в альфа 2 макроглобулине, которые могут быть связаны по меньшей мере с 30% населения с AD. Несмотря на эту гетерогенность, все формы AD имеют сходные патологические показатели. Генетический анализ обеспечивает наилучшую информацию для логического терапевтического подхода к AD. Все мутации, обнаруженные на настоящий момент, влияют на количественное или качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Abeta-пептиды (А), конкретно А 42, и дают вескую основу для "гипотезы амилоидного каскада" AD (Tanzi и Bertram, Cell, 120, 545 (2005. Вероятная связь между генерацией А-пептида и AD-патологией подчеркивает необходимость в лучшем понимании механизма Апродуцирования и веских основаниях в отношении подхода к модуляции А-уровней. Высвобождение А-пептидов модулируется по меньшей мере двумя протеолитическими активностями, относящимися к расщеплению как -, так и -секретазой N-конца (связь Met-Asp) и С-конца (остатки 37-42) А-пептида соответственно. В случае секреторного пути имеется доказательство, что сначала происходит расщепление -секретазой, приводя к секреции s-APP (s) и сохранению связанного с мембраной карбокситерминального фрагмента массой 11 кДа (CTF). Полагают, что позднее приходят к А-пептидам после расщепления -секретазой. Количество более длинной изоформы, А 42, селективно увеличивается у пациентов, имеющих некоторые мутации в конкретном белке (презенилин), и эти мутации коррелируют с рано проявляющейся семейной болезнью Альцгеймера. Следовательно, многие исследователи полагают, что А 42 является главной причиной патогенеза болезни Альцгеймера. В настоящее время стало ясным, что -секретазная активность не может быть приписана одному белку, а фактически ассоциирована с совокупностью различных белков. гамма-Секретазная активность присуща мультибелковому комплексу, содержащему по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер презенилина (PS), никастрин, aph-1 и pen-2. PS-гетеродимер состоит из амино- и карбкоситерминальных PS-фрагментов, генерируемых эндопротеолизом белкапредшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на внутренней поверхности этого гетеродимера. Недавно было предложено, что никастрин служит в качестве гамма-секретаза-субстратного рецептора. Функции других членов гамма-секретазы неизвестны, однако все они необходимы для активности (Steiner, Curr. Alzheimer Research, 3(3), 175-181 (2004. Таким образом, хотя молекулярный механизм второй стадии расщепления остается трудным для понимания вплоть до настоящего времени, -секретазный комплекс стал одной из главных мишеней в отношении поиска соединений для лечения болезни Альцгеймера. Были предложены различные стратегии в отношении гамма-секретазы в качестве мишени в случае болезни Альцгеймера, располагая в порядке от нацеливания непосредственно на каталитический сайт получение субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов гамма-секретазной активности (Marjaux и др., Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, том 1, 1-6 (2004. Соответственно описано множество соединений, которые направлены на секретазы в качестве мишеней (Larner, Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: патенты 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1403-1420, 2004). В самом деле, это обнаружение недавно было подтверждено биохимическими исследованиями, согласно которым показано воздействие некоторых NSAIDs на -секретазу (Weggen и др., Nature, 414, 6860,212 (2001), WO-01/78721 и патент США 2002/0128319; Morihara и др., J. Neurochem, 83, 1009 (2002);Eriksen, J. Clin. Invest., 112, 440 (2003. Потенциальными ограничениями для использования NSAIDs в отношении предотвращения и лечения AD являются их ингибирующая активность в отношении СОХферментов, которая может приводить к нежелательным побочным эффектам, и их низкая CNSпенетрация (Peretto и др., J. Med. Chem., 48, 5705-5720 (2005. Заявка на патент США 2008/0280948-А 1 относится к аминофенильным производным, которые являются модуляторами бета-амилоида. Международная заявка на патент WO-2009/005729 относится к гетероциклическим соединениям и их применению в качестве модуляторов гамма-секретазы. Международная заявка на патентWO-2008/097538 относится к 2-[(4 имидазолил)фенил]винилгетероциклическим производным, которые селективно уменьшают продуцирование Abeta(1-42) и пригодны при лечении болезни Альцгеймера. В Международной заявке на патент WO-2004/017963 раскрываются бензимидазолы в качестве ингибиторов фактора коагуляции Ха для лечения тромбоэмболического заболевания. В Международной заявке на патент WO-2005/115990 раскрываются циннамидные соединения, которые пригодны для лечения нейродегенеративного заболевания, вызываемого -амилоидными белками,такого как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, синдром Дауна и амилоидоз. В Международной заявке на патент WO-2007/044895 раскрываются диароматические амины и их применение в смазочных масляных композициях и содержащих стабилизатор композициях. В Международной заявке на патент WO-2008/156580 раскрываются триазольные производные для лечения заболеваний, ассоциированных с отложением А в головном мозге, в частности болезни Альцгеймера. Существует настоятельная потребность в новых соединениях, которые модулируют -секретазную активность посредством открытия новый путей для лечения болезни Альцгеймера. Объектом настоящего изобретения является преодоление или уменьшение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники либо обеспечение пригодной альтернативы. Таким образом, объектом настоящего изобретения является получение новых соединений. Краткое изложение данного изобретения Найдено, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов гамма-секретазы. Соединения согласно данному изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции могут быть пригодны при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и к их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, циано, CF3, галоген или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и C1-4 алкилокси;R5 означает водород или галоген; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;Y3 означает СН или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может означать N;R4 означает водород, галоген, С 1-4-алкилокси, циано, цикло-С 3-7-алкил, С 2-4-алкенил или C1-4-алкил,необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С 1-4-алкилокси;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила,цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Ar; NR7R8; C1-6-алкилокси; C1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6-алкенила, C1-4 алкилкарбонила, галогена и C1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,морфолинила, C1-4-алкила, C1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями,и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила, где вышеуказанный 5-или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила, C1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и C1-4 алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; каждый R7 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила; каждый R8 независимо выбирают из водорода, C1-4-алкила или C1-4-алкилкарбонила;R9 означает водород или С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, циано, фенила, цикло-С 3-7-алкила иC1-4-алкилокси,и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к содержащим их фармацевтическим композициям. Неожиданно найдены соединения согласно настоящему изобретению для модуляции активности секретазы in vitro и in vivo, и, следовательно, они пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, слабого когнитивного ухудшения (MCI),старческой немощи, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, и других нарушений с бета-амилоидной патологией (например, глаукома). Принимая во внимание вышеупомянутую фармакологию соединений формулы (I), следует, что они являются подходящими для применения в качестве лекарственного средства. Более конкретно, соединения пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера,церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта, деменции боксеров или синдрома Дауна. Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I),его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований и его сольватов для получения лекарственного средства для модуляции активности -секретазы. Предпочтительно применение соединения формулы (I) для модуляции -секретазной активности,приводящей в результате к снижению относительного количества продуцируемых А-пептидов. Одно преимущество соединений или части соединений согласно настоящему изобретению может заключаться в их усиленной CNS-пенетрации. Настоящее изобретение теперь будет описано далее. В нижеследующих частях описания различные аспекты данного изобретения определены более подробно. Определенный, таким образом, каждый аспект можно комбинировать с любым другим аспектом или аспектами, за исключением, несомненно, указанного иначе. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный,может быть комбинирован с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные. Подробное описание данного изобретения Когда описывают соединения согласно данному изобретению, используемые термины нужно истолковывать в соответствии со следующими определениями, за исключением иначе предписанных контекстом. Всякий раз, когда используют термин "замещенный", согласно настоящему изобретению он означает, за исключением иначе указанного или очевидного из контекста, что один или более атомов водорода,в особенности 1-4 атома водорода, предпочтительно 1-3 атома водорода, более предпочтительно один атом водорода, у атома или радикала, указанного в выражении, где используется термин "замещенный",заменены путем выбора из указанной группы при условии, что не превышена нормальная валентность и что данное замещение в результате приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое в достаточной степени остается устойчивым при выделении с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и при использовании для получения готовой лекарственной формы в терапевтическом агенте. Термин "гало" или "галоген" в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора,брома, иода, за исключением иначе указанного. Термин "С 1-6-алкил" в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n означает число в диапазоне от 1 до 6. C1-6-Алкильные группы включают 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, более предпочтительно 1-3 атома углерода, еще более предпочтительно 1-2 атома углерода. Алкильные группы могут быть с линейной или разветвленной цепью и могут быть замещены, как указано в данном контексте. Когда нижний индекс в данном контексте используется после атома углерода, этот нижний индекс относится к числу атомов углерода, которые может включать указанная группа. Таким образом, например, C1-6-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, таким образом, включает такие, как, например,метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п. Термин "С 2-6-алкил" в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n означает число в диапазоне от 2 до 6. С 2-6-Алкильные группы включают 2-6 атомов углерода, в особенности 2-4 атома углерода, более конкретно 2-3 атома углерода. Алкильные группы могут быть с линейной или разветвленной цепью и могут быть замещены, как указано в данном контексте. Таким образом, например, С 2-6-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 2-6 атомами углерода и, таким образом, включает такие, как, например, этил, н-пропил, изопропил, 2 метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п. Термин "C1-4-алкил" в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n означает число в диапазоне от 1 до 4. C1-4-Алкильные группы включают 1-4 атома углерода, предпочтительно 1-3 атома углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. Термин "C1-3 алкил", в качестве группы или части группы, относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1,где n означает число в диапазоне от 1 до 3. Алкильные группы могут быть с линейной или разветвленной цепью и могут быть замещены, как указано в данном контексте. Таким образом, например, C1-4-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, таким образом,включает такие, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метиэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п. Термин "C1-6-алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -ORb, где Rb означает C1-6-алкил. Неисчерпывающие примеры подходящих алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, третбутилокси, пентилокси и гексилокси. Термин "C1-4-алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -ORc, где Rc означает C1-4-алкил. Неисчерпывающие примеры подходящих алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси. В рамках данного патента С 2-6-алкенил представляет собой углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 2-6 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как этенил,пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т.п. Термин "цикло-С 3-7-алкил", отдельно или в комбинации, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему 3-7 атомов углерода. Неисчерпывающие примеры подходящего цикло-С 3-7-алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "цикло-С 3-7-алкилокси", отдельно или в комбинации, относится к радикалу, имеющему формулу -ORd, где Rd означает цикло-С 3-7-алкил. Неисчерпывающие примеры подходящего цикло-С 3-7 алкилокси включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Термин "тиофенил" эквивалентен термину "тиенил". Химические названия соединений согласно настоящему изобретению получают в соответствии с номенклатурными правилами, установленными Chemical Abstracts Service. В случае таутомерных форм должно быть ясно, что другая, не представленная, таутомерная форма также включена в рамки настоящего изобретения. Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом компоненте, каждое определение является независимым. Должно быть понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм. Термин "стереоизомерные формы", как используемый выше, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). За исключением иначе указанного или упомянутого химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично)насыщенных радикалов могут иметь или цис- или трансконфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию в отношении вышеуказанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в рамки данного изобретения. Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что вышеуказанная форма, по существу, является свободной, т.е. связана с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, даже еще более предпочтительно менее чем 5%, далее предпочтительно менее чем 2% и в высшей степени предпочтительно менее чем 1%, другого(других) изомера(изомеров). Когда указана конкретная региоизомерная форма, это означает, что вышеуказанная форма, по существу, является свободной, т.е. связана с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, даже еще более предпочтительно менее чем 5%, далее предпочтительно менее чем 2% и в высшей степени предпочтительно менее чем 1% другого(других) изомера(изомеров). Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие соли,где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако могут также найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения. Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и основания, как указано выше или в дальнейшем, включают терапевтически активные, нетоксичные, аддитивные солевые формы кислоты и основания, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты можно без труда получать путем обработки основной формы с помощью подходящей определенной кислоты. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромоводородная кислота,серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота (т.е. этандиовая кислота), малоновая кислота, янтарная кислота (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, цикламеновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота,памоевая кислота и т.п. И наоборот, указанные солевые формы можно превращать путем обработки подходящим основанием в свободные щелочные формы. Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также можно превращать в их нетоксичные металлические или аминные аддитивные солевые формы путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния,кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевую форму можно превращать путем обработки кислотой в свободную кислотную форму. Термин "сольват" включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Соединения формулы (I), как получаемые способами, описанными ниже, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга, следуя известным в уровне техники способам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Вышеуказанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, вышеуказанное соединение должно быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. В случае этих способов преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества. В рамках данного патента подразумевают, что соединение согласно данному изобретению неотъемлемо включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках данного патента химический элемент, в особенности, когда он указан в отношении соединения согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, когда указан водород, понятно, что это относится к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям. Следовательно, соединение согласно данному изобретению, по существу, включает соединение с одним или более изотопами одного или более элемента(ов) и их смесями, включая радиоактивное соединение, также называемое как меченное радиоактивным изотопом соединение, где один или более нерадиоактивных атомов заменены одним из их радиоактивных изотопов. Термином "меченное радиоактивным изотопом соединение" подразумевают любое соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое(ая) содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например,соединение может быть меченным радиоактивными изотопами, эмиттирующими позитроны или гаммалучи. В случае способов радиолигандного связывания 3 Н-атом или 125I-атом является атомом, выбираемым для замещения. Для визуализации, обычно наиболее используемыми в позитронно-эмиссионной томографии (PET) радиоактивными изотопами, являются 11 С, 18F, 15O и 13N, все из которых получают при использовании ускорителя и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Так как периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются настолько короткими, что их использование возможно только в институтах, которые располагают ускорителем для их получения, таким образом ограничивая их использование. Наиболее широко используемыми из них являются 18F, 99mTc, 201Tl и 123I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и внедрение в молекулу известны квалифицированному специалисту в данной области. В особенности радиоактивный атом выбирают из группы, состоящей из водорода, углерода, азота,серы, кислорода и галогена. В особенности радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3 Н, 11 С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа "a", "an" и "the" также включают ссылки на множественное число, за исключением иначе ясно предписываемых в контексте. В качестве примера термин "соединение" означает одно соединение или более чем одно соединение. Термины, описанные выше, и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны квалифицированному специалисту в данной области. Теперь поясняются предпочтительные свойства соединений согласно данному изобретению. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и к его стереоизомерным формам,где R1 означает водород, циано, CF3, галоген или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и C1-4 алкилокси;R5 означает водород или галоген; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;Y3 означает СН или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может означать N;R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано, цикло-С 3-7-алкил, С 2-4-алкенил или C1-4-алкил,необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С 1-4-алкилокси;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила,цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; O-Ar; NR7R8; C1-6-алкилокси; C1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6-алкенила, C1-4 алкилкарбонила, галогена и C1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,морфолинила, C1-4-алкила, C1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями,и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5-или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С 1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила, C1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и C1-4 алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; каждый R7 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила; каждый R8 независимо выбирают из водорода, C1-4-алкила или C1-4-алкилкарбонила;R9 означает водород или C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, циано, фенила, цикло-С 3-7-алкила иC1-4-алкилокси,и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, циано, CF3, галоген или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и C1-4 алкилокси;R5 означает водород или галоген; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;Y3 означает СН или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может означать N;R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано, цикло-С 3-7-алкил, С 2-4 алкенил или C1-4-алкил,необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и C1-4-алкилокси;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, Ar, С 1-6-алкилокси, тетрагидропиранила,цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; O-Ar; NR7R8; C1-6-алкилокси; C1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6-алкенила, C1-4 алкилкарбонила, галогена и C1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,морфолинила, C1-4-алкила, C1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями,и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; каждый R7 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила; каждый R8 независимо выбирают из водорода, C1-4-алкила или C1-4-алкилкарбонила;R9 означает водород или C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,-7 020141 каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и C1-4-алкилокси,и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(a) R1 означает водород, циано, галоген или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и C1-4-алкилокси;(c) Y1 означает СН или N; Y2 означает CR4 или N; Y3 означает СН при условии, что только один из 1(d) R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, цикло-С 3-7-алкил, С 2-4-алкенил или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из галогена и C1-4-алкилокси;(e) R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; C1-6-алкил,необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С 3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; O-Ar; C1-6-алкилокси; C1-6-алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar или 1,6-дигидро-1-метил-6 оксо-3-пиридинил; где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, C1-4-алкилкарбонила, галогена и C14-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,C1-4-алкила, C1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и C1-4-алкила,замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;(f) каждый R8 независимо выбирают из C1-4-алкила или C1-4-алкилкарбонила. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(a) R1 означает водород, циано, Br или метил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и метокси;(c) X означает СН или N;(e) Y1 означает СН или N; Y2 означает CR4 или N; Y3 означает СН; при условии, что только один из 1(f) R4 означает водород, F, метокси, циклопропил, 1-пропен-2-ил или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из F и метокси;(g) R3 означает н-пропил, замещенный одним или более F-заместителями; С 1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, метокси, тетрагидропиранила и циклопропила; циклопропил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более Cl-заместителями; циклопентил; циклогексил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; O-Ar; C1-4-алкилокси; C1-4 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил; где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из метила, метилкарбонила, F и третбутилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, метокси, этокси, изопропокси,циано, NR7R8, метила, изопропила, метокси, замещенного одним или более F-заместителями, и С 1-4 алкила, замещенного одним или более F-заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из F и C1-4-алкила, замещенного одним или более F-заместителями;(h) каждый R7 независимо выбирают из водорода или метила;(i) каждый R8 независимо выбирают из метила или метилкарбонила;(j) R9 означает водород или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из F, фенила и метокси. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(c) X означает СН или N;(f) А 2 означает СН или N;(h) Y1 означает СН или N; Y2 означает CR4; Y3 означает СН;(j) R3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, NR7R8 и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; в особенности фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из F, Cl, метокси, NR7R8 и CF3;(n) R9 означает C1-6-алкил; в особенности C1-4-алкил; более конкретно метил или изопропил. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано, CF3 или галоген;R2 означает водород или C1-4-алкил;R5 означает водород или галоген; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;Y3 означает СН или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может означать N;R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано, цикло-С 3-7-алкил, С 2-4-алкенил или C1-4-алкил,необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и C1-4-алкилокси;R3 означает С 2-6 алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, Ar, С 1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7 алкила; цикло-С 3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; O-Ar; NR7R8; С 1-6-алкилокси; C1-6-алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6 алкенила, C1-4 алкилкарбонила, галогена и C1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,морфолинила, C1-4-алкила и С 1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила,оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила,оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; каждый R7 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила; каждый R8 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила;R9 означает водород или С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и C1-4-алкилокси,-9 020141 и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано, CF3 или галоген;R2 означает водород или C1-4-алкил;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1,2 3 А , А и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;Y3 означает СН или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может означать N;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов;C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7 алкила; цикло-С 3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; O-Ar; NR7R8;C1-6-алкилокси; C1-6-алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6-алкенила, C1-4 алкилкарбонила, галогена и С 1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,морфолинила, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила или пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов; где каждый R7 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила; где каждый R8 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила;R4 означает водород, галоген, С 1-4-алкилокси, циано, цикло-С 3-7-алкил, С 2-4 алкенил или C1-4-алкил,необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена или C1-4-алкилокси;Z означает О или NR9; где R9 означает водород, С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, фенила и C1-4-алкилокси,и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано, CF3 или галоген;R2 означает водород или C1-4-алкил;R5 означает водород или галоген; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7 алкила; цикло-С 3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Ar; NR7R8; C1-6-алкилокси; C1-6-алкилтио; Ar; СН 2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar илиNH-Ar; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6-алкенила, C1-4- 10020141 алкилкарбонила, галогена и С 1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8,морфолинила, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила,оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила,оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; каждый R7 независимо выбирают из водорода или С 1-4-алкила; каждый R8 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила;R9 означает водород или С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и C1-4-алкилокси,и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано, CF3 или галоген;R2 означает водород или C1-4-алкил;R6 означает водород, галоген или С 1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1,2 3 А , А и А 4 означают N;Y1 означает СН или N; Y2 означает CR4; Y3 означает СН;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов;C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7 алкила; цикло-С 3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Ar; NR7R8;C1-6-алкилокси; C1-6-алкилтио; Ar,-CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C1-4-алкила, С 2-6-алкенила, C1-4 алкилкарбонила, галогена и C1-4-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, NR7R8, морфолинила, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогена; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила или пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов; где R7 означает водород или C1-4-алкил; где R8 означает водород или C1-4-алкил;R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано или С 1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов;Z означает О или NR9; где R9 означает водород, C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, фенила и C1-4-алкилокси,и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано или галоген;R2 означает водород или C1-4-алкил;X означает СН или N; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;Y3 означает СН или N;- 11020141 при условии, что только один из Y1 и Y3 может означать N;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, Ar, С 1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; О-Ar; C1-6-алкилокси; С 1-6-алкилтио; Ar или NH-Ar; где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, C1-4-алкилкарбонила, галогена и C14-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси и С 1-4-алкила,или пиридинил;R4 означает водород, галоген, циано или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;R9 означает водород или C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С 1-4-алкилокси,и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано или галоген;R2 означает водород или C1-4-алкил;X означает СН или N; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, галоген или C1-4-алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы,состоящей из пиперидинила, Ar, С 1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; О-Ar; C1-6-алкилокси; C1-6-алкилтио; Ar или NH-Ar; где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкила, C1-4-алкилкарбонила, галогена и C14-алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С 1-4-алкилокси и C1-4-алкила,или пиридинил;R4 означает водород, галоген, циано или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;R9 означает водород или С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и C1-4-алкилокси,и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам,где R1 означает водород, метил, циано или бром;R2 означает водород или метил;X означает СН или N; А 1 означает CR6 или N;R6 означает водород, F или метокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N;Y1 означает СН или N;R3 означает 3,3,3-трифторпропил; C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, метокси, тетрагидропиранила и циклопропила; гексил; пентил; пиперидинил; морфолинил; О-Ar; изопропилокси; изобутилтио; Ar или NH-Ar; где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из метила, метилкарбонила, F и третбутилоксикарбонила; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Cl, F, метилокси, этилокси, метила и изобутила, или пиридинил;R9 означает водород или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из F, фенила и метокси,и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(h) Y1 означает СН или N;(k) R4 означает водород или метил;(l) R3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси; в особенности R3 означает фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси; более конкретно, R3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси; еще более конкретно, R3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из F и метокси;(n) R9 означает C1-6-алкил; в особенности C1-4-алкил; более конкретно метил. В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(f) R3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями; в особенности фенил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; более конкретно, фенил, замещенный одним галогеновым заместителем; еще более конкретно, фенил, замещенный одним фторзаместителем;(h) R9 означает C1-6-алкил; в особенности C1-4-алкил; более конкретно метил. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R1 означает метил и где R2 означает водород. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R1 означает водород и где R2 означает метил. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R1 означает водород, где R2 означает метил и где X означает N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R1 означает водород, C1-4-алкил, циано или галоген. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает CR5. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает N или СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Y1 означает СН или N; Y2 означает CR4 и Y3 означает СН или N; при условии,что только один из Y1 и Y3 может означать N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Y1 означает СН; Y2 означает CR4 и Y3 означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Y1 означает N; Y2 означает CR4 и Y3 означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Y1 означает СН; Y2 означает N и Y3 означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Y1 означает СН; Y2 означает CR4; и Y3 означает N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R3 означает С 2-6 алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С 3-7 алкилокси и цикло-С 3-7-алкила; цикло-С 3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С 3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Ar; NR7R8; C1-6-алкилокси; С 1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R3 означает С 2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С 1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Ar, С 1-6-алкилокси, цикло-С 3-7-алкилокси и цикло-С 3-7-алкила; Ar или СН 2-O-Ar; где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано,C1-4-алкила и С 1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R3 означает изобутил; циклопропилметил; 3,3,3-трифторпропил; С 2-4-алкил,замещенный метокси; СН 2-O-Ar или Ar. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R3 означает Ar. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкилокси, циано, NR7R8, морфолинила, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, оксазолила, тиофенила, тиазолила и оксадиазолила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкилокси, циано, NR7R8, морфолинила, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями,каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила иC1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где каждый Ar независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкилокси, циано, NR7R8, морфолинила, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5-или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, C1-4-алкилокси, циано, C1-4-алкила и C1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано, цикло-С 3-7-алкил,С 2-4 алкенил или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый незави- 14020141 симо выбираемый из группы, состоящей из галогена и C1-4-алкилокси. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R4 означает водород, галоген, C1-4-алкилокси, циано или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R4 означает водород, галоген, метил, циано или CF3. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R4 означает водород, F или CF3. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Z означает О. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Z означает NR9. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Z означает NR9 и где R9 означает C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из C1-4-алкилокси и CF3. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где R9 означает С 1-3-алкил. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений или любой комбинацией других воплощений, где каждый R8 независимо выбирают из водорода или C1-4-алкила. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 1 означает N, CH, CF или СОСН 3. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 2 означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 3 означает СН или N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 4 означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 3 и А 4 означают СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А 2 означает СН, CF или N и А 3 и А 4, каждый независимо, означают СН илиN; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 означают N. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений,где А 1 означает N, СН, CF или СОСН 3; А 2 означает СН; А 3 означает СН или N и А 4 означает СН. В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где C1-6-алкил ограничен C1-4-алкилом. В одном воплощении соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей 2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин,2-циклогексил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-циклопентил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилпропил)-4-бензоксазоламин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-пиридинил)-4-бензоксазоламин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1 Нбензимидазол-4-амин,1,1-диметилэтиловый эфир 4-[4-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-2 бензоксазолил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты,2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-(фенилметил)-1 Н- 15020141 бензимидазол-4-амин,N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-амин,N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[2-метил-5(трифторметил)фенил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-фенил-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-[4-(диметиламино)фенил]-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-амин и 3-[4-6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]амино]-1-метил-1 Н-бензимидазол-2 ил]бензонитрил,включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В одном воплощении соединение формулы (I) выбирают из группы, включающейN-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1 Н-имидазо[4,5 с]пиридин-4-амин,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1 Н-имидазо[4,5 с]пиридин-4-амин 2CH3SO3H,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1 Н-имидазо[4,5 с]пиридин-4-аминдигидрохлорид,2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Нбензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Нбензимидазол-4-аминдигидрохлорид,гидрат 2-(2,3-дифторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,2-(2,3-дифторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Нбензимидазол-4-амин,гидрат 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1 метил-1 Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Нбензимидазол-4-амин,гидрат 2-(3,5-диметоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида и 2-(3,5-диметоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Нбензимидазол-4-амин,включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В одном воплощении соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей изN-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1 Н-имидазо[4,5 с]пиридин-4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Нбензимидазол-4-амин,гидрат 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1 метил-1 Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,гидрат 2-(2,3-дифторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида, и гидрат 2-(3,5-диметоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида. В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин, включая его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин. В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой гидрат 2-(4-фтор-3 метоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4 аминдигидрохлорида. В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[6 метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин, включая его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. Полагают, что все возможные комбинации вышеуказанных представляющих интерес воплощений входят в рамки данного изобретения. Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп. В случае описанных реакций может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино или карбокси, где они желательны в конечном продукте, для избежания их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene и P.G.M. Wuts "Protective Groups inOrganic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получать путем последовательных стадий, как описано ниже. Их обычно получают из исходных веществ, которые или коммерчески доступны или их получают стандартными способами, очевидными для квалифицированного специалиста в данной области. Соединения согласно настоящему изобретению также можно получать, используя стандартные способы синтеза, как правило, используемые квалифицированным специалистом в области органической химии. Общее получение некоторых типичных соединений в качестве примеров приводится ниже. Экспериментальная методика 1. Вообще, соединения формулы (I) можно получать, как представлено ниже на схеме 1, где все переменные определены, как указано выше. Схема 1 Соединение формулы (I) можно получать путем реакции связывания между промежуточным продуктом формулы (II-а) и промежуточным продуктом формулы (III-а) или путем реакции связывания между промежуточным продуктом формулы (II-b) и промежуточным продуктом формулы (III-b). На схеме 1 галоген определен как Cl, Br или I. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или трет-бутоксид натрия. Реакцию можно проводить в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, толуол, N,N-диметилформамид (ДМФА),1,2-диметоксиэтан (DME), трет-бутанол или диоксан. Реакцию обычно проводят в присутствии каталитической системы,состоящей из подходящего катализатора,такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), ацетат палладия-(II) (Pd(OAc)2), и лиганда, такого как (9,9 диметил-9 Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[дифенилфосфин][2',4',6'-трис-(1-метилэтил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (X-phos). Предпочтительно эту реакцию осуществляют в инертной атмосфере, как, например, атмосфера азота или аргона. Скорость реакции и выход можно увеличивать путем вспомогательного нагрева в микроволновом диапазоне. Следовые количества палладия, присутствующие после проведения реакции, можно необязательно удалять путем обработки раствора соединения формулы (I) в подходящем растворителе или в смеси растворителей, таком как, например, DCM и МеОН, с помощью N-ацетил-L-цистеина или функционализированного тиолом диоксида кремния. Согласно альтернативной методике, эффективной только, когда Y1 или Y3 означают N в определении (III-а), соединение формулы (I), где Y1 или Y3 означает N, можно получать путем ароматического нуклеофильного замещения между промежуточными продуктами формул (II-а) и (III-а). Эта реакция может быть осуществлена в щелочных или кислых условиях, например в присутствии HCl или метансульфоновой кислоты, в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, 2-пропанол. Скорость реакции и выход можно увеличивать путем вспомогательного нагрева в микроволновом диапазоне. Группы R3, содержащие подходящие функциональные группы, такие как, например, галоген, (защищенные) амины, спирты или кетоны, можно использовать для включения дальнейших структур замещения в соединения формулы (I). Экспериментальная методика 2. Промежуточный продукт формулы (II-а) можно получать путем восстановления промежуточного продукта формулы (IV), как показано на нижеприводимой схеме 2, где все переменные определены ра- 23020141 нее. Восстановление продукта (IV) до продукта (II-а) можно проводить традиционным способом, таким как, например, восстановительное гидрирование или восстановление с помощью металла или соли металла и кислоты [например, металла, такого как железо, или соли металла, такой как SnCl2, и кислоты,такой как неорганическая кислота (HCl, H2SO4 или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)], или путем других хорошо известных способов для превращения нитрогруппы в соответствующий амин. Схема 2 Экспериментальная методика 3. Промежуточный продукт формулы (II-а) также можно получать путем катализируемого медью взаимодействия промежуточного продукта формулы (V) с (не)замещенным имидазолом или триазолом формулы (VI) в соответствии со схемой 3, где галоген определен как Br или I и где все другие переменные определены, как указано выше. Это взаимодействие можно осуществлять в защитной атмосфере,такой как, например, атмосфера азота. За счет перемешивания повышенных температур (например, 70200 С) и/или давления можно увеличивать скорость реакции. Эту реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилформамид (ДМФА). Необязательно, реакцию проводят в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, Cs2CO3 или триэтиламин (Et3N), и/или лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин или 1,10-фенантролин. Катализатор на основе меди, такой как соли меди, например оксид меди(I), иодид меди(I) или бромид меди(I),можно использовать в каталитических или стехиометрических количествах. Аминогруппу в промежуточном продукте (V) можно защищать перед введением во взаимодействие и можно снимать защиту после взаимодействия за счет использования подходящей аминозащитной группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene и P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons, 1999. Схема 3 Экспериментальная методика 4. Промежуточный продукт формулы (II-а) также можно получать путем превращения галогенового заместителя в промежуточном продукте (II-b) в аминогруппу или замаскированную функциональную аминогруппу, которую можно затем превращать в аминогруппу, в соответствии со схемой 4. Согласно схеме 4 можно использовать типичные условия реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области. Согласно схеме 4 галоген определен как Cl, Br или I и все другие переменные определены, как указано выше. Схема 4 Экспериментальная методика 5. Промежуточный продукт формулы (IV) можно получать путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного продукта формулы (VII) с помощью (не)замещенного имидазола или триазола формулы (VI) в соответствии со схемой 5, где галоген определен как F, Cl или Br и где все другие переменные определены, как указано выше. Реакцию можно проводить в защитной атмосфере, такой как,например, атмосфера азота. За счет перемешивания повышенных температур (например, 70-170 С) и/или давления можно увеличивать скорость реакции. Эту реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как, например, ДМСО, ДМФА или N-метилпирролидинон (NMP), в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, Cs2CO3 или Et3N. Экспериментальная методика 6. Промежуточный продукт формулы (II-b) можно получать из промежуточного продукта формулы(II-а) по реакции Зандмейера в соответствии со схемой 6, путем превращения продукта (II-а) в соответствующую соль диазония с последующей обработкой реагентом, таким как, например, KI, CuBr или CuCl. Согласно схеме 6 можно использовать типичные условия реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области. Все переменные на схеме 6 определены ранее. Схема 6 Экспериментальная методика 7. Промежуточный продукт формулы (II-b), где А 1 и/или А 3 означают N, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (II-b1), можно получать путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного продукта (VIII), где А 1 и/или А 3 означают N, с помощью (не)замещенного имидазола или триазола формулы (VI) в соответствии со схемой 7, где LG определено как F, Cl, Br илиNO2, где галоген определен как Br или I и где все другие переменные определены, как указано выше. Реакцию можно проводить при подобных условиях, как описаны в случае экспериментальной методики 5. Схема 7 Экспериментальная методика 8. Промежуточный продукт формулы (II-b), где X представляет собой СН, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (II-b2), также можно получать путем ацилирования промежуточного продукта (IX) с получением промежуточного продукта (X) в присутствии инертного в отношении реакции растворителя, такого как ТГФ, и, необязательно, подходящего основания, такого как Et3N, в соответствии со схемой 8. Промежуточный продукт формулы (XII) можно затем получать путем алкилирования промежуточного продукта формулы (X) с помощью промежуточного продукта формулы (XI) в присутствии инертного в отношении реакции растворителя, такого как, например, ДМФА, и подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или K2CO3, и, необязательно, в присутствии каталитического количества иодида, такого как, например, KI или NaI. Путем реакции конденсации промежуточного продукта (XII) с источником аммиака, таким как, например, ацетат аммония (NH4OAc), затем получают соединение формулы (II-b2). Согласно схеме 8 галоген определен как Cl, Br или I, галоген 2 определен какCl или Br и все другие переменные определены, как указано выше. Схема 8 Для конструирования имидазольного цикла в промежуточном продукте формулы (II-b2) можно изменять порядок введения R2 и R1. Этот тип реакции описан в патенте США 2006/0004013 в случае 1(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1 Н-имидазола. Экспериментальная методика 9. Промежуточный продукт формулы (III-а), где R3 углерод связан с гетероциклом через углерод и гдеZ означает N-R9, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (III-a1), можно получать путем ацилирования промежуточного продукта (XIII) с помощью промежуточного продукта формулы (XIV), затем путем конденсации в соответствии со схемой 9. Реакцию ацилирования можно осуществлять в растворителе, таком как, например, пиридин, или инертном в отношении реакции растворителе,таком как, например, ДМФА. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как, например,Et3N. Последующую реакцию конденсации можно осуществлять путем нагревания сырого ацилированного продукта в растворителе, таком как, например, уксусная кислота. Согласно схеме 9 галоген определен как Cl, Br или I и все другие переменные определены ранее. Схема 9 Согласно подобной методике конденсации промежуточный продукт (XIII) может быть прямо конденсирован до промежуточного продукта (III-a1), используя карбоновую кислоту формулы R3-СООН. Эту реакцию можно проводить при дегидратирующих условиях, таких как, например, нагревание в растворителе, таком как, например, полифосфорная кислота. Экспериментальная методика 10. Промежуточный продукт формулы (III-a1) также можно получать путем обработки промежуточного продукта формулы (XIII) с помощью альдегида формулы (XV). Эту реакцию обычно можно осуществлять в присутствии восстановителя, такого как, например, метабисульфит натрия. Взаимодействие обычно можно проводить в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, N,Nдиметилацетамид (DMA), в соответствии со схемой 10. Согласно схеме 10 галоген определен как Cl илиBr и все другие переменные определены, как указано выше. Схема 10 Экспериментальная методика 11. Промежуточный продукт формулы (III-a1) также можно получать путем обработки промежуточного продукта формулы (XVI) с помощью альдегида формулы (XV). Эту реакцию можно проводить в присутствии восстановителя, такого как, например, дитионит натрия. Взаимодействие обычно можно проводить в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, этанол. Согласно схеме 11 галоген определен как Cl или Br и все другие переменные определены, как указано выше. Схема 11 Экспериментальная методика 12. Альтернативно, промежуточный продукт формулы (III-a1), где R9 отличается от Н, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (III-а 2), также можно получать из промежуточного продукта формулы (IIIa1), где R9 означает Н, таким образом называемого как промежуточный продукт формулы (III-а 3). Группу R9a можно вводить путем N-алкилирования, преимущественно приводящего к получению промежуточного продукта формулы (III-а 2), где R9a представляет собой заместитель, как описано выше, за исключением водорода, как описано на схеме 12. Экспериментальная методика 13. Промежуточный продукт формулы (XIII) можно получать путем восстановления промежуточного продукта формулы (XVI), как показано на схеме 13, где галоген определен как Br или Cl и где все другие переменные имеют значения, как описано выше. Восстановление продукта (XVI) до продукта (XIII) можно осуществлять по стандартной методике, такой как, например, восстановительное гидрирование или восстановление с помощью металла или соли металла и кислоты [например, металла, такого как железо, или соли металла, такой как SnCl2, и кислоты, такой как неорганическая кислота (соляная кислота,серная кислота или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)], или путем других, хорошо известных, методик для превращения нитрогруппы в соответствующий амин. Схема 13 Экспериментальная методика 14. Промежуточный продукт формулы (XVI) можно получать путем реакции замещения промежуточного продукта формулы (XVII) с помощью амина формулы R9-NH2, как показано на нижеприводимой схеме 14, где галоген определен как Br, I или Cl, где галоген 2 определен как F, Cl или Br и где все другие переменные имеют значения, как определено выше. Схема 14 Экспериментальная методика 15. Промежуточный продукт формулы (III-b), где R3 связан с гетероциклом через углерод и Z означает 9N-R , таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (III-b1), можно получать, как показано на схеме 15. На первой стадии осуществляют ацилирование промежуточного продукта (XVIII) с активированным производным карбоновой кислоты, таким как, например, хлорангидрид карбоновой кислоты, до получения промежуточного продукта (XIX), который можно конденсировать до промежуточного продукта формулы (XX). Альтернативно, одну стадию получения промежуточного продукта (XX) также можно осуществлять путем конденсации промежуточного продукта формулы (XVIII) с карбоновой кислотой формулыR9-COOH при дегидратирующих условиях, как, например, нагревание в растворителе, таком как, например, полифосфорная кислота. Депротонирование промежуточного продукта формулы (XX) с помощью основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития, в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, толуол или (метил)тетрагидрофуран, с последующей обработкой алкилирующим агентом, таким как, например, CH3I, приводит к получению промежуточного продукта формулы (XXI). Восстановление промежуточного продукта формулы (XXI) путем восстановительного гидрирования или обработки продукта (XXI) с помощью восстановителя, такого как, например, железо в уксусной кислоте, или при использовании других хорошо известных методик для превращения нитрогруппы в соответствующий амин приводит к получению необходимого промежуточного продукта формулы (III-b1). Согласно схеме 15 все переменные определены, как указано выше. Экспериментальная методика 16. Альтернативно, промежуточные продукты формулы (III-b1) можно получать, как представлено ниже на схеме 16. Депротонирование промежуточного продукта формулы (XXII) с помощью основания,такого как, например, гексаметилдисилазид лития, обычно в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, толуол или (метил)тетрагидрофуран, с последующей обработкой алкилирующим агентом, таким как, например, CH3I, приводит к получению промежуточного продукта формулы(XXIII). Обработка промежуточного продукта формулы (XXIII) с помощью галогенирующего агента,такого как, например, оксихлорид фосфора (POCl3), приводит к получению промежуточного продукта формулы (XXIV). Этот промежуточный продукт можно превращать в промежуточный продукт формулы(XXV) путем введения во взаимодействие с аминами, спиртами, тиолами или посредством реакций Сузуки с арил- или алкилборонатами. Как представлено на схеме 15, при восстановлении промежуточного продукта формулы (XXV) путем восстановительного гидрирования или обработки промежуточного продукта формулы (XXV) с помощью восстановителя, такого как, например, железо в уксусной кислоте, или при использовании других известных методик для превращения нитрогруппы в соответствующий амин получают необходимый промежуточный продукт формулы (III-b1). Согласно схеме 16 все переменные определены, как указано выше. Схема 16 Экспериментальная методика 17. Промежуточный продукт формулы (III-a1) также можно получать, как представлено на схеме 17. Путем конденсации промежуточного продукта формулы (XIII) с мочевиной, карбонилдиимидазолом,фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как, например, дифосген или трифосген, получают промежуточный продукт формулы (XXVI). Путем обработки промежуточного продукта формулы (XXVI) с помощью галогенирующего агента, такого как, например, POCl3, получают промежуточный продукт формулы (XXVII). Промежуточный продукт формулы (XXVII) можно превращать в промежуточный продукт формулы (III-a1) путем введения во взаимодействие с аминами, спиртами, тиолами или посредством реакций Сузуки с арил- или алкилборонатами. Согласно схеме 17 галоген определен как Br, I или Cl и все другие переменные определены, как описано ранее. Все стадии реакции, представленные на схеме 17, можно осуществлять, используя типичные реакционные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области. Схема 17 Экспериментальная методика 18. Промежуточные продукты формулы (III-а), где R3 ограничено значением C1-6-алкилтио и где Z означает N-R9, таким образом называемые как промежуточный продукт формулы (III-а 3), можно получать,- 28020141 как представлено ниже на схеме 18. За счет конденсации промежуточного продукта формулы (XIII) с тиомочевиной или 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом путем нагревания в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, ТГФ, получают промежуточный продукт формулы (XXVIII). Затем,промежуточный продукт формулы (XXVIII) можно алкилировать, например, C1-6-алкилиодидом, в присутствии основания, такого как, например, K2CO3. Эту стадию реакции обычно можно осуществлять в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, ацетон, с получением промежуточного продукта формулы (III-а 3). Согласно схеме 18 галоген определен как Br, I или Cl, R3a определено как C1-6-алкилтио и все другие заместители определены, как указано ранее. Схема 18 Экспериментальная методика 19. Промежуточные продукты формулы (III-а), где R3 связан с гетероциклом через углерод и где Z означает О, таким образом называемые как промежуточный продукт формулы (III-а 4), можно получать,как представлено ниже на схеме 19. За счет ацилирования промежуточного продукта формулы (XXIX) активированным производным карбоновой кислоты, таким как, например, хлорангидрид карбоновой кислоты формулы R3-COCl, получают промежуточный продукт формулы (XXX). Затем промежуточный продукт формулы (XXX) можно О-арилировать до промежуточного бензоксазола формулы (III-а 4). Согласно схеме 19 галоген определен как Br, I или Cl, галоген 2 определен как Cl, Br или I и все другие переменные имеют значения, как определено ранее. Схема 19 Экспериментальная методика 20. Промежуточный продукт формулы (III-b) также можно получать путем превращения галогенового заместителя в промежуточном продукте формулы (III-а), где галоген определен как Cl, Br или I и где все другие переменные определены, как указано выше, в аминогруппу или замаскированную функциональную аминогруппу, которую можно затем превращать в аминогруппу, в соответствии со схемой 20. Можно использовать в случае схемы 20 типичные, хорошо известные, реакционные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области. Схема 20 Экспериментальная методика 21. Соединение формулы (I), где Z означает N-R9, таким образом называемое как соединение формулы(I-а), можно получать, исходя из реакции связывания между промежуточным продуктом формулы(XXVII) и промежуточным продуктом формулы (II-а), в соответствии с условиями, описанными в экспериментальной методике 1, с получением промежуточного продукта формулы (XXXI), с последующим превращением продукта (XXXI) в соединение формулы (I-а) путем введения во взаимодействие с аминами, спиртами, тиолами или посредством реакций Сузуки с арил- или алкилборонатами. Эту последнюю реакцию, представленную на схеме 21, можно проводить, используя типичные реакционные условия,известные квалифицированному специалисту в данной области.