Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты
Номер патента: 7157
Опубликовано: 25.08.2006
Авторы: Кай Гуолин, Куррие Кевин С., Ли Куингае, Аллен Мартин Патрик, Ли Гьюинг, Линг Хонг Кси, Густавсон Линда М., Лирас Спирос, Мэйнард Джордж Д., Митчелл Скотт, Лью Ниан, Олбоу Памела, Петерсон Джон М., Люк Джордж П., Хатчисон Алан, Синг Винод, Юан Джун, Гош Манука
Формула / Реферат
1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Z1 представляет собой азот или группу CR1;
Z2 - азот или группу CR2;
Z3 - азот или группу CR3;
Z4 - азот или группу CR4;
при условии, что не более двух заместителей из Z1, Z2, Z3, Z4 являются азотом;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-С6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ((С3-С8)циклоалкил)(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (R10)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N(C1-C6)алкила, (С1-С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (гетероциклоалкил)(С1-С4)алкила, в котором гетероциклоалкил представляет собой азепанил, азоканил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, (С1-С6)алкилтиоарила, причем этот арил представляет собой фенил, и гетероарила, который представляет собой имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, тетразолил, тиазолил, тиенил или триазолил, где каждая из указанных группировок необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами R20, где R10 и R11, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, который представляет собой пиперидинил, возможно замещенный (С1-С6)алкилом; и
iii) группы формулы
где G представляет собой (С1-С6)алкил, -О-, -С(=O)-, а
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спироколец, причем каждое кольцо содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, причем указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл представляет собой азепанил, азоканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил, морфолинил, октагидрохинолинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, фенил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20;
iv) -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF или -С(=O)ОН, где n равно 2, a
RE и RF, в каждом случае независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галоалкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, представляющего собой пиперидинил или пирролидинил, (С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, арила, представляющего собой фенил, или гидрокси, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30;
R20, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, моно- и ди(С1-С6)алкиламиноалкила; -C(=O)RE; гидрокси(С1-С6)алкила; -С(=O)Н; -HNC(=O)RE; гало(С1-С6)алкокси; гало(С1-С6)алкила; (С3-С8)циклоалкила, арила, который представляет собой фенил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила или галогена; гетероарила, представляющего собой пиридинил или пиримидинил; и гетероциклоалкила, который представляет собой пиперидинил или пирролидинил;
R30, в каждом случае независимо, выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гетероциклоалкила, который представляет собой пиранил, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(C1-C6)алкиламиногруппы, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(С1-С6)алкила;
R5 представляет собой гало(C1-C6)алкил; или
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или ((С3-С8)циклоалкил) (C1-С6)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30, или фенил;
Q представляет собой -C(R6)(R7) или кислород,
при условии, что Q не является кислородом, если X2 - азот;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или (C1-C6)алкил;
группа
представляет собой 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем это 5-7-членное гетероарильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено R, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено R', где R в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила;
R' в каждом случае независимо выбран из (C1-C6)алкила, водорода;
X1 и Х2 независимо друг от друга представляют собой азот, углерод или СН;
Y является азотом, кислородом, углеродом, -СН-, -СН2-, либо отсутствует; и
W представляет собой арил, который является фенилом, или гетероарил, выбранный из бензимидазолила, фурила, имидазопиридинила, пиразинила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, изохинолинила, тиазолила или тиенила, где арильная или гетероарильная группа необязательно содержит до 3 заместителей, независимо выбранных из R30, -C(=O)NH2, -N(=O)OH, -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(O)RE и пиридинила, где R30 и RE такие, как описано выше.
2. Соединение или соль по п.1, в котором
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6 )алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, ((С3-С8)циклоалкил)(С1-С4)алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11), гидрокси(C1-C6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N(C1-C6)aлкилa, (C1-C6)алканоиыр, (C1-C6)алкоксикарбонила, (C1-C6 )алкилтио, гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)(С1-С4)алкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20,
где R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, группы (гетероциклоалкил)алкил и моно- и ди(C1-C6)алкиламиноалкила;
iii) группы формулы
где G представляет собой (C1-C6)алкил, -О-, -С(=O)-, а
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое кольцо содержит 3-8 атомов в цикле, и каждое кольцо содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил; и
iv) -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, где n равно 2, и
RE и RF, в каждом случае независимо, выбраны из (C1-C6)алкила, (C2-C6 )алкенила, гетероциклоалкила, (C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, арила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30;
R20, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6 )алкиламино(C1-C6)алкила;
R30, в каждом случае независимо, выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(С1-С4)алкила, гетероциклоалкила, (С2-С6)алкенила, (C2-C6)алкинила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(C1-C6)алкиламиногруппы, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)-алкила;
R5 представляет собой гало(C1-C6)алкил или
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или (C3-C8циклоалкил)(C1-C4)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30, или
R5 представляет собой фенил;
Q представляет собой -C(R6)(R7) или кислород,
при условии, что Q не является кислородом, если Х2 - азот;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или C1-C6алкил;
группа
представляет собой 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; причем это 5-7-членное гетероарильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено R, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено R', где R, в каждом случае независимо, выбран из водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, гало(C1-C6)алкила, галоалкокси; R', в каждом случае независимо, выбран из водорода, C1-C6алкила; и
X1, Х2, W и Y такие, как указано в п.1.
3. Соединение или соль по п.2 формулы
где Z1, Z2, Z3, Z4, R5, Q, X1, X2 и W такие как указано в п.2;
Х3 и Х4 независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, CR, N, О, S, NH и N(C1-C6)алкила;
при условии, что по меньшей мере один из X1, X2, Х3, Х4 является углеродом либо CR, где
R в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6 )алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, C1-4алкила и -O(C1-4алкил).
4. Соединение или соль по п.1, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4.
5. Соединение или соль по п.2, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4.
6. Соединение или соль по п.3, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4.
7. Соединение или соль по п.6, в котором Х2 представляет собой углерод, a Q - кислород.
8. Соединение или соль по п. 6, в котором Х2 представляет собой N, a Q - C(R6)(R7).
9. Соединение или соль по п.6, в котором Х2 представляет собой углерод, a Q - C(R6)(R7).
10. Соединение или соль по п.6, в котором X1 представляет собой углерод, Х2 - N,a Q-C(R6)(R7).
11. Соединение или соль по п.6, в котором X1 представляет собой азот, Х2 - углерод, a Q - C(R6)(R7).
12. Соединение или соль по п.6, в котором Q означает C(R6)(R7).
13. Соединение или соль по п.6 формулы
где R1, R2, R3, R4, R5, Q и W такие, как указано в п.6.
14. Соединение или соль по п.13, в котором Q означает C(R6)(R7).
15. Соединение или соль по п.14, в котором R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
i) водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси и
ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, C1-4алкила и -О(C1-4алкил);
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкил, фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или C1-C6алкил; и
W представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 независимо выбранных заместителей R30.
16. Соединение или соль по п.14, в котором
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
Q означает СН2; и
W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
17. Соединение или соль по п.16, в котором
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
18. Соединение или соль по п.17, в котором W представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
19. Соединение или соль по п.17, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
20. Соединение или соль по п.17, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
21. Соединение или соль по п.17, в котором R2 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (C3-C8циклоалкил)(C1-C4)алкила, (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N-(C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
22. Соединение или соль по п.17, в котором R2 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, причем указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
23. Соединение или соль по п.22, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20.
24. Соединение или соль по п.14, в котором
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
R1, R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
Q означает СН2; и
W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
25. Соединение или соль по п.24, в котором
R1, R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; и
W представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
26. Соединение или соль по п.25, в котором W представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
27. Соединение или соль по п.25, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
28. Соединение или соль по п.25, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
29. Соединение или соль по п.25, в котором R3 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (R10)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N-(C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
30. Соединение или соль по п.25, в котором R3 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
31. Соединение или соль по п.30, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20.
32. Соединение или соль по п.6 формулы
где R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W такие, как указано в п.6.
33. Соединение или соль по п.32, в котором R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
i) водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6 )алкокси и
ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитриыр, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкил, фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или C1-C6алкил; и
W представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
34. Соединение или соль по п.32, в котором W представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из R30,
-СО2Н, -C(=O)ORE, -C(O)RE , -ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -N(=O)OH и имидазопиридинила.
35. Соединение или соль по п.32, в котором W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(O)RE, -ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -N(=O)OH и имидазопиридинила.
36. Соединение или соль по п.32, в котором
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6 )алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6 )алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом и
W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30.
37. Соединение или соль по п.36, в котором
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -N(=O)OH, имидазопиридинила и C1-C2алкокси.
38. Соединение или соль по п.37, в котором W представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
39. Соединение или соль по п.37, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
40. Соединение или соль по п.37, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
41. Соединение или соль по п.37, в котором R2 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6 )алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8)циклоалкил)С1-С4алкила, (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N-(C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
42. Соединение или соль по п.37, в котором R3 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
43. Соединение или соль по п.42, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептанила.
44. Соединение или соль по п.32, в котором
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
R1, R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)-алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом и
W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30.
45. Соединение или соль по п.44, в котором
R1, R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и С1-С2алкокси.
46. Соединение или соль по п.45, в котором W представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
47. Соединение или соль по п.45, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
48. Соединение или соль по п.45, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
49. Соединение или соль по п.45, в котором R3 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (R10)NH(C1-C6)алкила, (Rl0)(R11)N-(C1-C6)aлкилa и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
50. Соединение или соль по п.45, в котором R3 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из котоЁых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20 или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
51. Соединение или соль по п.50, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20.
52. Соединение или соль по п.3, в котором
Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4;
X1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - CR, X4 - азотом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
53. Соединение или соль по п.3, в котором
Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4;
X1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, X4 - CR, a Q представляет собой C(R6)(R7).
54. Соединение или соль по п.3, в котором
Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4;
X1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 - S, X4 - CR.
55. Соединение или соль по п.54, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
56. Соединение или соль по п.2, в котором
Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4, а
группа
57. Соединение или соль по п.56, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
58. Соединение или соль по п.3, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4; X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 - CR.
59. Соединение или соль по п.3, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4; X1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает NH или N(C1-C6алкил), a X4 -CR.
60. Соединение или соль по п.3, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4;
X1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 - азотом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
61. Соединение или соль по п.2, в котором
Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3, Z4 - CR4, а
группа
62. Соединение или соль по п.3, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4; X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - CR и X4 - азотом.
63. Соединение или соль по п.62, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
64. Соединение или соль по п.3, в котором Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4; X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и X4 - азотом.
65. Соединение или соль по п.64, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
66. Соединение или соль по п.1, в котором одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3 и Z4 является азотом.
67. Соединение или соль по п.2, в котором одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3 и Z4 является азотом.
68. Соединение или соль по п.3, в котором одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3 и Z4 является азотом.
69. Соединение или соль по п.68, в котором или Z2 или Z3 являются азотом, а
W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(O)RE-ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -N(=O)H и имидазопиридинила, где RE и R30 означают как описано выше.
70. Соединение или соль по п.69, в котором Х2 является углеродом, a Q является кислородом.
71. Соединение или соль по п.69, в котором Х2 означает N, a Q представляет собой C(R6)(R7).
72. Соединение или соль по п.69, в котором Х2 является углеродом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
73. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является углеродом, Х2 означает N, a Q представляет собой C(R6)(R7).
74. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является азотом, Х2 - углеродом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
75. Соединение или соль по п.69 формулы
где R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W такие, как указано в п.69.
76. Соединение или соль по п.75, в котором R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из:
i) водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, и
ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
R1, R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С2-С6)алкинила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или C1-C6алкил; и
W представляет собой тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
77. Соединение или соль по п.75, в котором
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а таъцх моно- и ди(С1-С6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом и
W представляет собой фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
78. Соединение или соль по п.77, в котором
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; и
W представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
79. Соединение или соль по п.78, в котором W представляет собой 2-тиазолил.
80. Соединение или соль по п.78, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
81. Соединение или соль по п.78, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
82. Соединение или соль по п.78, в котором R2 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-С6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)C1-C4алкила, (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N-(C1-C6)aлкилa и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
83. Соединение или соль по п.78, в котором R2 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси.
84. Соединение или соль по п.78, в котором R2 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанилом.
85. Соединение или соль по п.84, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1 ]гептанила.
86. Соединение или соль по п.69 формулы
где R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и W такие, как указано в п.69.
87. Соединение или соль по п.68, в котором R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из:
i) водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси и
ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, C1-4алкила и -О(С1-4алкил);
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или C1-C6алкил; и
W представляет собой тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
88. Соединение или соль по п.86, в котором
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом; и
W представляет собой фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
89. Соединение или соль по п.88, в котором
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а W представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
90. Соединение или соль по п.89, в котором W представляет собой 2-тиазолил.
91. Соединение или соль по п.89, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
92. Соединение или соль по п.89, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
93. Соединение или соль по п.89, в котором R3 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (R10)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N-(C1-C6)aлкилa и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
94. Соединение или соль по п.93, в котором R3 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси.
95. Соединение или соль по п.89, в котором R3 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
96. Соединение или соль по п.95, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолиыр, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20 или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептанилом.
97. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - CR, X4 - азотом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
98. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, X4 - CR, a Q представляет собой C(R6)(R7).
99. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 - S, X4 - CR.
100. Соединение или соль по п.99, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
101. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 - CR.
102. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает NH или N(С1-С6алкил), а X4 - CR.
103. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, X4 - азотом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
104. Соединение или соль по п.67, в котором Z2 или Z3 является азотом, а группа
,
где W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(O)RE, -C(=O)NH2, -C(=O)H,
-N(=O)OH, имидазопиридинила и -ORE; где R30 и RE определены выше.
105. Соединение или соль по п. 69, в котором X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - CR и Х4 - азотом.
106. Соединение или соль по п.105, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
107. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает NH или NCH3 и Х4 - CR.
108. Соединение или соль по п.69, в котором X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 - азотом.
109. Соединение или соль по п.108, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
110. Соединение или соль по п.68, в котором
Z2 или Z3 является азотом, а
W представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из R30, -СO2Н, -C(=O)ORE, -C(O)RE, -C(=O)NH2,
-C(=O)H, -N(=O)OH, имидазопиридинила и -ORE, где RE и R30 означают как описано выше.
111. Соединение или соль по п.110, в котором Х2 является углеродом, a Q - кислородом.
112. Соединение или соль по п.110, в котором X2 означает N, a Q представляет собой C(R6)(R7).
113. Соединение или соль по п.110, в котором X2 является углеродом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
114. Соединение или соль по п.110, в котором X1 является углеродом, X2 означает N, a Q представляет собой C(R6)(R7).
115. Соединение или соль по п. 110, в котором X1 является азотом, X2 - углеродом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
116. Соединение или соль по п.110, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
117. Соединение или соль по п.110 формулы
где R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W такие, как указано в п.110.
118. Соединение или соль по п.117, в котором R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из:
i) водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси и
ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
R1, R2 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкил, фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или C1-C6алкил; и
W представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
119. Соединение или соль по п.117, в котором
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом; и
W представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
120. Соединение или соль по п.119, в котором
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
121. Соединение или соль по п.120, в котором W представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридил.
122. Соединение или соль по п.120, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
123. Соединение или соль по п.120, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
124. Соединение или соль по п.120, в котором R2 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(C1-C6)алкокси и
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (Rl0)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N-(C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
125. Соединение или соль по п.124, в котором R2 выбран из водорофр, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6 )алкокси.
126. Соединение или соль по п.120, в котором R2 представляет собой группу формулы
где G означает C1-C2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20 или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
127. Соединение или соль по п.126, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанила.
128. Соединение или соль по п.110 формулы
где R, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и W такие, как указано в п.1.
129. Соединение или соль по п.128, в котором R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
i) водорода, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси и
ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
R5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6 )алкил, фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил; и
W представляет собой фенил, пиридил, пиридизинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
130. Соединение или соль по п.129, в котором
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
R5 представляет собой (С1-С6)алкил;
R6 и R7 являются водородом; и
W представляет собой фенил, пиридил, пиридизинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
131. Соединение или соль по п.130, в котором
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
132. Соединение или соль по п. 131, в котором W представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридил.
133. Соединение или соль по п.131, в котором R, R1 и R4 являются водородом.
134. Соединение или соль по п.131, в котором R5 является этилом или н-пропилом.
135. Соединение или соль по п.131, в котором R3 выбран из
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси и
ii) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (Rl0)NH(С1-С6)aлкилa, (R10)(R11)N-(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
136. Соединение или соль по п.135, в котором R3 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси.
137. Соединение или соль по п.131, в котором R2 представляет собой группу формулы
где G означает С1-С2алкил; и
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
138. Соединение или соль по п.137, в котором RA выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанила.
139. Соединение или соль по п.110, в котором X1 является углеродом, X2 - азотом, Х3 - CR, X4 - азотом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
140. Соединение или соль по п.110, в котором X1 является углеродом, X2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 - CR, a Q представляет собой C(R6)(R7).
141. Соединение или соль по п.110, в котором X1 является углеродом, X2 - углеродом, Х3 - S, X4 - CR, a Q представляет собой C(R6)(R7).
142. Соединение или соль по п.141, в котором X1 является азотом, X2 - углеродом, Х3 - азотом и X4 - CR.
143. Соединение или соль по п.110, в котором X1 является углеродом, X2 - углеродом, Х3 означает NH или N(С1-С6алкил), а Х4 - CR.
144. Соединение или соль по п.110, в котором X1 является углеродом, X2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 - азотом, a Q представляет собой C(R6)(R7).
145. Соединение или соль по п.108, в котором Z2 или Z3 является азотом, а группа
где W представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(O)RE, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -N(=O)OH, имидазопиридинила и -ORE; где R30 ш RE определены выше.
146. Соединение или соль по п. 110, в котором X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - CR и Х4 - азотом.
147. Соединение или соль по п.146, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
148. Соединение или соль по п. 110, в котором X1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 - азотом.
149. Соединение или соль по п.148, в котором Q представляет собой C(R6)(R7).
150. Соединение по п.1, представляющее собой
1-пропил-2-{[2-(2-фторпирид-6-ил)-1-Н-имидазол-1-ил]метил}-5-циано-1-Н-бензимидазола;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-циано-1H-бензимидазола;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-ацетил-1Н-бензимидазола;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1H-имидазо[4,5-b]пиридина;
2-[2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-илметил]-1-пропил-1-Н-имидазо[4,5-с]пиридина;
3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридина;
3-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридина;
1-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}имидазо[4,5-с]пиридина;
3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-пропил-3H-имидазо[4,5-с]пири-дина;
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]пиридина;
3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1ил]метил}-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридина;
1-(3-этил-2-([2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил)-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)этанона;
1-этил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина;
1-[3-этил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-илметил)-3H-бензоимидазол-5-ил]этанона;
4-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-ил)-2-метилбутан-2-ола;
8-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-2,9-диметил-9Н-пурина;
2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-бензимидазол;
2-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-бензимидазол;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
6-хлор-2-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
6-хлор-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
6-хлор-2-{[2-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
6-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
6-хлор-1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
6-хлор-2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-бензимидазол;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-трифторметил-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-(2,2,2-трифторэтил}-3H-имидазо[4,5-b]пири-дин;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-5-(морфолин-4-илметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-(морфолин-4-илметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]-1H-бензимидазол;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-фтор-1-пропил-1Н-бензимидазол;
5-фтор-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
5-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол;
5-хлор-2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол;
1-этил-5-фтор-2-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
5-бром-1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
3-{1-[(1-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]-1H-имидазол-2-ил}бензонитрил;
2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
1-этил-5-(3-фторфенил)-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
2-{[2-(3-цианофенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
5-хлор-1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
3-{1-[(5-бром-1-этил-1H-бензимидазол-2-ил)метил]-1H-имидазол-2-ил}бензонитрил;
1-(1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5,6-дикарбонитрил;
3-{1-[(5-ацетил-1-этил-1H-бензимидазол-2-ил)метил]-1H-имидазол-2-ил}бензонитрил;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-[(трифторметил)сульфонил]-1H-бензимидазол;
1-(2-{[2-(3-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
1-(1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-ил)пропан-1-он;
3-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-(1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол;
2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-(2-фторэтил)-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
3-пропил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[2-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-метил-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[2-(2,3,5-трифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-{1-[(3-этил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил]-1H-имидазол-2-ил}-4-фторбензонитрил;
2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
2-{[2-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-имидазо[4,5с]пирифшэ;
6-хлор-1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-(трифторметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-(трифторметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-ил]метил}-6-метил-1Н-бензимидазол;
6-хлор-1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-(1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
5-хлор-1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
1-этил-5-фтор-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
9-этил-8-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-2-метил-9Н-пурин;
3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
6-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
9-этил-8-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-2-метил-9Н-пурин;
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
3-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-тиен-3-ил-1H-бензимидазол;
1-(1-пропил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-(трифторметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-6-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
5,6-дихлор-1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
1-этил-6-метил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-этил-5-фтор-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
1,6-диэтил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-6-изобутил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо{4,5-с]пиридин;
3-этил-6-изобутил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1H-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил]метил]-6-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]пири-дин;
3-этил-6-метил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-6-метил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1H-бензимидазол;
6-хлор-1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
1-этил-6-метил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
1-этил-5-фтор-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
5-хлор-1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
3-этил-6-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-6-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
3,6-диэтил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-5-фтор-6-метил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
1-этил-6-метил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
3-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-6-изопропил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-6-фтор-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
1-этил-6-фтор-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
6-изопропил-3-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пири-дин;
6-изопропил-1-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пи-ридин;
3-(2-фторэтил)-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-изопропил-3H-имидазо[4,5-с]пи-ридин;
1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пири-дин;
3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-пропил-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-(2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-(2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанон;
2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
6-{1-[(1-пропил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]-1H-имидазол-2-ил}пиридин-2-карбонит-рил;
6-{1-[(3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-карбонит-рил;
3-(2-фторэтил)-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(2-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-{1-[(3-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-карбонитрил;
1-(2-фторэтил)-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
3-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-(2-фторэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(1-{[3-(2-фторэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метил}-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-карбонитрил;
3-(2-фторэтил)-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-метил-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пири-дин;
2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-метил-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
2-{1-[(3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}бензонитрил;
1-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-ил)этанон;
2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-этил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пи-ридин;
1-пропил-2-{2-пиримидин-2-ил-имидазол-1-илметил}-1H-бензоимидазол-5-карбонитрил;
1-{1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)метил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанон;
1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-5-(морфолин-4-илметил)-1H-бензимидазол;
2-{[1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол5-ил]метил}-1-этил-5-(морфолин-4-илметил)-1H-бензимидазол;
1-этил-5-фтор-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
5-хлор-1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
2-{[1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол5-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил;
1-(2-{[1-(3-хлорфенил)-1Н-(пиразол-5-ил]метил}-1-этил-1H-бензимидазол-5-ил)этанон;
1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1H-бензимидазол-6-карбонитрил;
1-(1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-ил)пропан-1-он;
1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1-(3-фторпропил)-1Н-бензимидазол;
1-(2-фторэтил)-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
3-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-1-пропил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-5-метил-3-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-5-метил-3H-имидазо(4,5-b]пиридин;
3-этил-2-{[1-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
8-{[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-2,9-диметил-9Н-пурин;
9-этил-8-{[1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-2-метил-9Н-пурин;
3-этил-2-{[1-(6-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
1-этил-2-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метил}-6-(трифторметил)-1Н-имидазо(4,5-с]пиридин;
3-этил-2-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3H-имидазо[4,5-с]пиридин
или его фармацевтически приемлемые соли.
151. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по п.1 в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
152. Упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по п.151 в контейнере и по меньшей мере одну из следующих инструкций:
инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего тревожным расстройством, или
инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего депрессией, или
инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего нарушением сна, или
инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего шизофренией, или
инструкции по применению композиции для лечения больного, страдающего дефицитом внимания с гиперактивностью.
153. Упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по п.151 в контейнере и маркировки, содержащие по меньшей мере одну из следующих инструкций: инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, или инструкцию по применению композиции для улучшения памяти.
154. Применение соединения или соли по п.1 для производства лекарственного препарата.
155. Применение соединения или соли по п.1 для лечения тревожного расстройства, депрессии, нарушения сна, шизофрении, дефицита внимания с гиперактивностью.
156. Применение соединения или соли по п.1 для улучшения памяти.
157. Способ получения соединения формулы А
включающий взаимодействие соединения формулы В
с соединением формулы С
где Z1 представляет собой азот или группу CR1;
Z2 представляет собой азот или группу CR2;
Z3 представляет собой азот или группу CR3;
Z4 представляет собой азот или группу CR4;
при условии, что не более двух заместителей из Z1, Z2, Z3 и Z4 являются азотом,
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонетрила, аминогруппы, гало(C1-С6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (C2-C6)алкенила, (С2-С6)алкинила, ((С3-С8)циклоалкил)(C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила, (R10)NH(C1-C6) алкила, (R10)(R11)N(C1-C6)алкила, (гетероциклоалкил)(C1-C6 )алкила, где гетероциклоалкил представляет собой азепанил, азоканил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, арила, который представляет собой фенил, и гетероарила, выбранного из имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксазолила, пиридинила, тетразолила, тиазолила, тиенила или триазолила, где каждый из заместителей необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20,
где R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкила и моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
iii) группы формулы
где G представляет собой (C1-C6)алкил, -О-, -С(=O)-, а
RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое кольцо содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; где упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл представляет собой азепанил, азоканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил, морфолинил, октагидрохинолинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, фенил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, причем каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R20; и
iv) -C(=O)OH, -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF,
где n равно 2, a
RE и RF, в каждом случае независимо, выбраны из (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, гетероциклоалкила, который представляет собой пиперидинил или пирролидинил, (C1-C6)алкокси, гидрокси, моно- или ди(C1-C6 )алкиламиногруппы или арила, который представляет собой фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30;
R20, т каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, гидрокси(C1-C6)алкила, -C(=O)RE, -C(=O)H, -HNC(=O)RE, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(C1-C6 )алкокси и моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R30, в каждом случае независимо, выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гетероциклоалкила, который представляет собой пиранил, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(C1-C6 )алкиламиногруппы, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила.
R5 представляет собой гало(C1-C6)алкил; или
R5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или ((С3-С8)циклоалкил)(C1-C6 )алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30, или
R5 представляет собой фенил;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или (C1-C6)алкил;
R, в каждом случае независимо, выбран из водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6 алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси; и
W представляет собой арил, являющийся фенилом, или гетероарил, который выбран из бензимидазола, фурила, имидазопиридинила, пиразинила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, изохинолинила, тиазолиила или тиенила, причем указанные арильная и гетероарильная группы необязательно содержат до 3 заместителей, независимо выбранных из R30, -СО2Н, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -N(=O)OH, -C(=O)ORE, пиридинила, -C(=O)NRERF, -C(O)RE, где R30 - как описано выше.
158. Способ по п.157, где
Z1 представляет собой CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4,
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом; и
W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей R30.
159. Способ по п.158, где W представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
160. Способ по п.158, где R, R1 и R4 являются водородом.
161. Способ по п.158, где R5 является этилом или н-пропилом.
162. Способ по п.158, где R2 выбран из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N-(C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.
163. Способ по п.157, где Z1 представляет собой CR1, одна и только одна из переменных Z2 или Z3 является азотом, Z4 представляет собой CR4, a R2 или R3 выбраны из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (С3-С8циклоалкил)C1-C4алкила, (R10)NH(С1-С6)алкила, (R10)(R11)N-(C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20;
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом; и
W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -N(=O)OH, имидазопиридинила, -СO2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE; где R30 и RE такие, как указано выше.
164. Способ по п.163, где Z3 является азотом.
165. Способ по п.163, где
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
166. Способ по п.165, где W представляет собой 2-тиазолил.
167. Способ по п.165, где R, R1 и R4 являются водородом.
168. Способ по п.165, где R5 является этилом или н-пропилом.
169. Способ по п.163, где Z2 является азотом.
170. Способ по п.169, где
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила и цианогруппы; а
W представляет собой тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
171. Способ по п.170, где W представляет собой 2-тиазолил.
172. Способ по п.170, где R, R1 и R4 являются водородом.
173. Способ по п.170, где R5 является этилом или н-пропилом.
174. Способ по п.157, где
Z1 представляет собой CR1, одна и только одна из переменных Z2 или Z3 является азотом,
Z4, представляет собой CR4, a
R2 или R3 выбраны из:
i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси,
ii) C1-C6алкила, C1-C6алкокси, (C3-C8циклоалкил)С1-С4алкила, (R10)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N-(C1-C6)aлкилa и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20;
R, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(C1-C6)алкила;
R5 представляет собой (C1-C6)алкил;
R6 и R7 являются водородом и
W представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -N(=O)OH, имидазопиридинила, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE; где R30 и RE определены как описано выше.
175. Способ по п.174, где Z3 является азотом.
176. Способ по п.175, где
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридизинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-C2алкокси.
177. Способ по п.176, где W представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
178. Способ по п.176, где R, R1 и R4 являются водородом.
179. Способ по п.176, где R5 является этилом или н-пропилом.
180. Способ по п.174, где Z2 является азотом.
181. Способ по п.180, где
R1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1-C2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
W представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридизинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-C2галоалкила, C1-C2алкила и C1-С2алкокси.
182. Способ по п.181, где W представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
183. Способ по п.181, где R, R1 и R4 являются водородом.
184. Способ по п.181, где R5 является этилом или н-пропилом.
Текст
007157 Предпосылки изобретения Область техники изобретения Данное изобретение относится к производным бензимидазола и пиридилимидазола и, в частности, к тем из них, которые с высокой селективностью и/или высокой степенью сродства связываются с бензодиазепиновым сайтом рецепторов ГАМКА. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений при лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Описание уровня техники Семейство ГАМКА-рецепторов представляет собой один из классов рецепторов, через которые действует основной ингибирующий нейротрансмиттер --аминомасляная кислота или ГАМК. Широко, хотя неравномерно, распределенная в тканях мозга млекопитающего, ГАМК чаще всего действует через комплекс белков, называемый ГАМКА-рецептором, который вызывает изменение хлоридной проводимости и поляризации мембраны. В дополнение к тому, что этот рецептор является областью действия нейротрансмиттера, с ним связывается ряд лекарственных препаратов, включая обладающие анксиолитическим и седативным действием бензодиазепины. ГАМК-рецептор включает в себя хлоридный канал, который в большинстве случаев, но не постоянно, открывается, реагируя на ГАМК и позволяя хлоридам проникать в клетку. Это, в свою очередь, приводит к снижению нейронной активности посредством гиперполяризации клеточного мембранного потенциала. ГАМК-рецепторы состоят из пяти белковых субъединиц. Клонирован ряд кДНК для этих субъединиц ГАМК-рецепторов и определены их первичные структуры. Поскольку все эти субъединицы содержат основной повторяющийся мотив из 4 мембранно-перекрывающихся спиралей, существует достаточное разнообразие последовательностей для того, чтобы классифицировать их в несколько групп. На сегодняшний день идентифицированы, по меньшей мере, субъединицы 6, 3, 3, 1, 1 и 2. Нативные ГАМК-рецепторы составлены из 2, 2 и 1. Различные способы доказательства (такие как распределение единиц генетического кода, локализация генома и результаты биохимического исследования) подтверждают, что основными сочетаниями в природных рецепторах являются 122, 232, 332 и 532,(Mohler et al. Neuroch. Res. 1995; 20 (5): 631-36). Центры связывания ГАМКA-рецепторов с ГАМК (по 2 на рецепторный комплекс) образованы аминокислотами - и -субъединиц. Аминокислоты - и -субъединиц вместе образуют один бензодиазепиновый сайт на рецептор. Бензодиазепины проявляют свое фармакологическое действие, взаимодействуя с бензодиазепиновыми сайтами, соединенными с ГАМКA-рецептором. Помимо бензодиазепинового сайта (иногда называемого бензодиазепиновым или BDZ-рецептором) ГАМКА-рецептор содержит центры взаимодействия с некоторыми другими классами лекарственных препаратов. Сюда входят центр связывания стероидов, сайт пикротоксина и сайт барбитуратов. Бензодиазепиновый сайт ГАМКA-рецептора представляет собой определенный центр рецепторного комплекса, который не перекрывается с центрами взаимодействия других классов лекарственных препаратов, связывающихся с рецептором, или с центром взаимодействия ГАМК (см., например, Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed.,pp. 145-148, Oxford University Press, New York). Согласно классическому аллостерическому механизму, связывание лекарственного препарата с бензодиазепиновым сайтом повышает сродство ГАМК-рецептора к ГАМК. Известно, что бензодиазепины и родственные лекарственные препараты, увеличивающие способность ГАМК открывать каналы ГАМКA-рецептора, являются агонистами или частичными агонистами в зависимости от уровня увеличения способности ГАМК открывать каналы ГАМКA-рецептора. Другие классы препаратов, такие как производные -карболина, которые занимают тот же сайт и отрицательно сказываются на действии ГАМК,называются инверсионными агонистами. Существует третий класс соединений, которые занимают тот же сайт, что и агонисты и инверсионные агонисты, однако несмотря на это имеют незначительное влияние либо не влияет вовсе на активность ГАМК. Тем не менее, эти соединения будут блокировать действие агонистов или инверсионных агонистов, и потому их называют антагонистами ГАМКA-рецепторов. Ранее были установлены важные аллостерические модулирующие эффекты действия лекарственных препаратов на бензодиазепиновом сайте, распределение активностей на рецепторах различных субтипов также является областью интенсивного фармакологического исследования. Известно, что агонисты, действующие на бензодиазепиновом сайте, проявляют анксиолитическое, седативное и гипнотическоедействия, тогда как соединения, выступающие на этом сайте в роли инверсионных агонистов, вызывают анксиогенное действие, улучшение познавательной способности и проконвульсивное действие. Хотя бензодиазепины длительное время используются в фармакологии в качестве анксиолитиков, известно, что данные соединения проявляют ряд нежелательных побочных эффектов. Сюда можно отнести когнитивные ухудшения, седативный эффект, атаксию (расстройство координации движения), потенцирование алкогольного воздействия и тенденцию к возникновению привычки и лекарственной зависимости. Селективные лиганды ГАМКA могут также потенцировать действие некоторых других, активных в отношении ЦНС, соединений. Например, доказано, что селективные ингибиторы повторного поглоще-1 007157 ния серотонина (SSRIs) могут проявлять большую антидепрессивную активность при использовании их в сочетании с селективными лигандами ГАМКA, чем при их использовании без дополнительных активных агентов. Сущность изобретения Данное изобретение представляет производные бензимидазола и пиридилимидазола, которые связываются с бензодиазепиновым сайтом ГАМКA-рецепторов, включая ГАМКА-рецепторы человека. Предпочтительные соединения изобретения связываются с ГАМКA-рецепторами с высокой селективностью и/или высокой степенью сродства. Предпочтительные соединения действуют как агонисты, антагонисты или инверсионные агонисты таких рецепторов. Сами по себе, они полезны при лечении различных расстройств ЦНС. Изобретение представляет соединения формулы I (приведена ниже) и фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I. Изобретение представляет способы получения соединений формулы I. Изобретение также представляет способы лечения больных, страдающих расстройствами ЦНС, эффективным количеством соединения формулы I. В качестве пациента может выступать человек или другой представитель млекопитающих. Изобретение включает лечение людей, домашних животных или домашнего скота, страдающих расстройствами ЦНС, эффективным количеством соединения изобретения. Согласно отдельному аспекту, изобретение представляет способы потенцирования действия других,активных в отношении ЦНС, соединений. Данные способы заключаются в использовании эффективного количества соединения изобретения в сочетании с другим соединением, активным в отношении ЦНС. Кроме того, данное изобретение имеет отношение к использованию соединений формулы I для зондирования локализации ГАМКA-рецепторов в срезах тканей. Согласно первому аспекту, изобретение представляет соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно этому аспекту, Z1 представляет собой азот или группу CR1; Z2 - азот или группу CR2; Z3 азот или группу CR3; и Z4 - азот или группу CR4; при условии, что не более двух заместителей из Z1, Z2,Z3 и Z4 являются азотом. Кроме того, в формуле I R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из:i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, галоалкила и галоалкокси,ii) алкила, алкокси, циклоалкила, алкенила, алкинила, (циклоалкил)алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11),гидроксиалкила, аминоалкила, (R10)NHaлкилa, (Rl0)(R11)Naлкилa, алканоила, алкоксикарбонила, (гетероциклоалкил)алкила, алкилсульфонила, алкилтио, моно- или диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкила,арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20, где R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, арилалкила, алканоила и моно- и диалкиламиноалкила; и где G представляет собой связь, алкил, -О-, -С(=O)- или -СН 2 С(=O)-, a RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спиро-колец, каждое кольцо содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл может быть замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20,iv) группы формулы где J является N, СН или С-алкилом, a RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из водорода,алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, алканоила, гетероарила, а также моно- и диалкиламиноалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нит-2 007157 рогруппы, алкокси и алкила; RB и RC, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10 членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:a) одну или более двойных связей,b) один или более заместитель, представляющий собой оксогруппу, О, S, SO, SO2 или N-RD, где RD представляет собой водород, Ar1 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или Ar1 алкил; где Ar1 - арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нитрогруппы, алкокси и алкила;c) один или более заместителей R20;v) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE,-S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -НС=N(алкокси), -НС=N(алкил), -NREC(=O)RF,-NHS(O)mRE и -NRES(O)mRF, где m равно 0, 1 или 2, a RE и RF в каждом случае независимо выбраны из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкокси, моно- или диалкиламиногруппы, арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30.R20, согласно данному аспекту изобретения, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, алкила, алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моно- или диалкиламиногруппой, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, алкенила, алкинила, галоалкила, оксогруппы, галоалкокси, моно- и диалкиламиногруппы, аминоалкила, и моно- и диалкиламиноалкила.R30 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, алкила, алкокси, необязательно замещенного аминогруппой, моно- или диалкиламиногруппой, циклоалкила,циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, гетероциклоалкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкокси, оксогруппы, моно- и диалкиламиногруппы, аминоалкила, а также моно- и диалкиламиноалкила.R5 представляет собой водород или галоалкил; илиR5 представляет собой алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь, и каждый из которых необязательно замещен 1,2 или 3 группами R30, илиR5 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоалкила, аминогруппы, -NH(R10), -N(R10)(R11), карбоксамидогруппы, (R10)NHкарбонила, (R10)(R11)Nкарбонила, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, алкила, алкокси, необязательно замещенного аминогруппой, моно- или диалкиламиногруппой, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, гетероциклоалкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкокси, аминоалкила, а также моно- и диалкиламиноалкила.R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или алкил. Группа представляет собой 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо,содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; указанное 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено R, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено R.R в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, аминогруппы, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, галоалкила, галоалкокси, карбоксамидогруппы и 3 7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, алкила и алкокси.R' в каждом случае независимо выбран из алкила, водорода, циклоалкила, циклоалкил(алкила) и 37-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, где 3-7-членные карбоциклические или гетероциклические группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила,алкила и алкокси.X1 и Х 2 независимо друг от друга представляют собой азот, углерод или СН.W представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,-C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O) mRE, ORE, где R30 и RE - как описано выше, a m равно 0, 1 или 2. Подробное описание Помимо соединений и солей формулы I, описанных выше, изобретение также представляет соединения формулы I, в которыхi) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С 1-С 6)алкила и гало(C1C6)алкокси,ii) (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкила, (С 2-С 6)алкенила, алкинила, C3C8)циклоалкил)(C1-C4)алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11), гидрокси(C1-C6)алкила, амино(C1-C6)алкила,(R10)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N(C1-C6)aлкилa, (C1-C6)алканоила, (C1-C6)алкоксикарбонила, (C1C6)алкилсульфонила, (C1-C6)алкилтио, моно- или ди(C1-C6)алкиламинокарбонила, гетероциклоалкила,(гетероциклоалкил)(С 1-С 4)алкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1,2,3 или 4 заместителями R20, где R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С 2 С 6)алкенила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкилалкила, арила, арил(C1-C6)алкила,(C1-C6 )алканоила, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламиноалкила;RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спиро-колец, каждое кольцо содержит 3-8 атомов в цикле, и каждое кольцо содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20,iv) группы формулы где J является N, СН или С-(C1-C6)алкилом, a RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (С 2-С 6)алкенила, (С 2-С 6)алкинила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3 С 8)циклоалкил(С 1-С 4)алкила, гетероциклоалкила, арила, арил(С 1-C4)алкила, (C1-C6)алканоила, гетероарила, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нитрогруппы, C1C6 алкокси и C1-C6 алкила; или же RB и RC, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10 членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:a) одну или более двойную связь,b) один или более заместитель: оксогруппу, О, S, SO, SO2 или N-RD, где RD представляет собой водород, Ar1, (C1-C6)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил, гетероциклоалкил или Ar1-(C1-C6)алкил; где Ar1 - арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нитрогруппы, C1-C6 алкокси и C1-C6 алкила;c) один или более заместителей R20;v) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -HC=N(C1-C6 алкокси), -HC=N(C1C6 алкил), -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE и -NRES(O)mRF, где m равно 0, 1 или 2, a RE и RF в каждом случае независимо выбраны из (C1-C6)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила, гетероциклоалкила, (C1-C6)алкокси, моноили ди(C1-C6)алкиламиногруппы, арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30.R20 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моноили ди(С 1-С 6)алкиламиногруппой, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкила, (C3-C8 )циклоалкил(C1-C4)алкокси, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1C6)алкиламино(C1-C6)алкила.R30 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моно- или ди(C1C6)алкиламиногруппой, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1C4)алкокси, гетероциклоалкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1C6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила.R5 представляет собой водород или гало(C1-C6)алкил; илиR5 представляет собой (C1-C6)алкил, (С 3-С 8)циклоалкил или (С 3-С 8 циклоалкил)(C1-C4)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь, и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R30, илиR5 представляет собой арил, арил(C1-C4)алкил, гетероарил или гетероарил(C1-C4 )алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: гало(C1-C6)алкила, аминогруппы, -NH(R10), -N(R10)(R11), карбоксамидогруппы, NH(R10)карбонила,N(R10)(R11) -карбонила, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси,необязательно замещенного аминогруппой либо моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппой, (C3C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкила, (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкокси, гетероцикло(C1C4)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, амино(C1-C6)алкила,а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или C1-С 6 алкил; и группа представляет собой 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; указанное 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено R, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено R'.R в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, аминогруппы, C1-C6 алкила, (C2C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, C1-C6 алкокси, (C3-C8)циклоалкила, (С 3-С 8 циклоалкил)(C1-C4)алкила,гало(C1-C6)алкила, галоалкокси, карбоксамидогруппы и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые,кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена,оксогруппы, гидроксила, С 1-4 алкила и -O(C1-4 алкила);R' в каждом случае независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, С 3-С 8 циклоалкила, С 3 С 8 циклоалкил(С 1-С 4 алкила) и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, где 3-7-членные карбоциклические или гетероциклические группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, С 1-4 алкила и -О(С 1-4 алкила); аX1, Х 2, W и Y такие как описано выше для формулы I. Такое соединение будет далее называться соединением формулы IA. Частным аспектом изобретения являются соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы III, или, что более предпочтительно, для формулы IA; Х 3 и X4 независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, CR, N, О, S, NH и N(C1-С 6)алкила; при условии, что, по меньшей мере, один из Х 1, Х 2, Х 3 и X4 является углеродом либо CR;R в каждом случае независимо выбран из водорода, аминогруппы, (C1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси,(С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(С 1-С 6)алкила, (С 2-С 6)алкенила, (С 2-С 6)алкинила, гало(С 1 С 6)алкила, гало(С 1-С 6)алкокси, карбоксамидогруппы и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, С 1-4 алкила и -O(С 1-4 алкила). В частности, изобретение направлено на соединения формулы I, формулы IA и формулы II, в которых Z1 является CR1, Z2-CR2, Z3-CR3 и Z4-CR4.-5 007157 Изобретение также направлено на соединения формулы I, формулы IA и формулы II, в которых одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3 и Z4 является азотом. Другим частным аспектом изобретения являются соединения формулы I, формулы IA и формулы II,в которых Z1 представляет собой CR1, Z4 - CR4 и только одна из переменных Z2 или Z3 является азотом. Изобретение также охватывает соединения формулы I, формулы IA и формулы II, в которых:vi) Q представляет собой C(R6)(R7). Для каждого из пунктов с i) по vi) предпочтительными являются соединения, в которых Z1 представляет собой CR1, Z2-CR2, Z3-CR3 и Z4-CR4. Для каждого из пунктов с i) по vi) предпочтительными являются соединения, в которых одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3 или Z4, является азотом. Для каждого из пунктов с i) по vi) наиболее предпочтительными являются соединения, в которых Z1 представляет собой CR1 и только одна из переменных Z2 или Z3 является азотом. Согласно другому аспекту изобретение представляет соединения формулы III и формулы IV Формула IV где R, R1, R2, R3, R4, R5, Q и W имеют значения, изложенные для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулы IA. Частным случаем соединений формулы III, включенных в изобретение, являются соединения, в которых Q представляет собой C(R6)(R7). Предпочтительными соединениями формулы IV являются соединения, в которых R6 и R7 означают водород, метил или фтор, а другой является этилом, или соединения, в которых один из заместителей, R6 или R7, является водородом, метилом или фтором, а другой - этилом. Другие соединения изобретения включают соединения формулы III или формулы IV, где R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, С 1-4 алкила и -O(С 1-4 алкила).Q (в формуле III) означает C(R6)(R7). В формулах III и IV R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-,циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1C6)алкила, (С 2-С 6)алкенила, (C2-C6)алкинила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси,моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1-C6 )алкиламино(C1C6)алкила;R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или C1-C6 алкил; иW представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 замести-6 007157 телей R30, где значение R30 определено для формулы I, более предпочтительно, чтобы значение R30 соответствовало изложенному для формулы IА. В частности в изобретение включены соединения формулы I и формулы IV, в которых R, R1, R2, R3,R4, R5, Q и W имеют значение, изложенное для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулыW представляет собой 6-членные арильные или гетероарильные группы, где 6-членная арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30,-СО 2 Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)nRE и -ORE, гдеW представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,-C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)mRE и -ORE. В этих вариантах изобретения m равно 0, 1 или 2, a RE имеет значение, как указано для формулы I,более предпочтительно, чтобы RE имел значение, как указано для формулы IA, и R30 имел значение, как указано выше для формулы IA. Согласно другому аспекту, соединения формулы III или формулы IV являются соединениями, в которых один из заместителей, R2 или R3, имеет значение, как указано для формулы I, или более предпочтительно для формулы IA. Согласно этому аспекту изобретения,R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;R1, R4 и оставшийся из заместителей, R2 или R3, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкила, (C3C8)циклоалкил(C1-C6)алкила,гало(C1-C6)алкила,гало(C1-C6)алкокси,моноили ди(C1C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6 )алкила и моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30, где значение R30 определено для формулыI, более предпочтительно, чтобы R30 имел значение, изложенное для формулы IA. Кроме того, другими предпочтительными группами W являются 4-пиримидинил, 5-гало-2 пиримидинил, 3,6-дигалопиримидин-2-ил, а также 2,6-, 4,6- и 5,6-дигалопиридин-2-ил. Прочие предпочтительные группы W представляют собой фенил, замещенный одной или двумя, независимо выбранными, C1-C2 алкил-, C1-C2 алкокси-, амино-, галоген-, трифторметил- или цианогруппами. Другими дополнительными предпочтительными группами W являются 3-тиазолильные группы, содержащие один или два,независимо выбранных, C1-C2 алкил-, амино-, (C1-C3)алкил-, гидрокси-, (C1-C3)алкил- или трифторметильных заместителя. Согласно другому аспекту, в изобретение включены соединения формулы III или формулы IV, в которыхR в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C2)алкила;R1, R4, а также один из R2 или R3 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, C1C2 алкила и цианогруппы; другой из R2 или R3 имеет значение, изложенное для формулы I, или, что более предпочтительно,для формулы IA; aR4 были водородом. Предпочтительными являются значения R, независимо выбранные из водорода и C1-C3 алкила, более предпочтительными являются водород и метил, наиболее предпочтителен водород. Более предпочтительными группами R5 являются этил и н-пропил. Согласно данному аспекту Q (в формуле III) означает СН 2, a R6 и R7 в формуле IV являются водородом; а такжеW представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1C2 галоалкила, C1-C2 алкила и C1-C2 алкокси, или, что более предпочтительно,W представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил. Такие соединения будут называться соединениями формулы III-А и формулы IV-A. Частным аспектом изобретения являются соединения формулы III-А и формулы IV-A, в которых один из заместителей, R2 или R3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы,(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила,гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1C6)алкиламино(C1-C6)алкила; другой из заместителей, R2 или R3, выбран из i) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси, а также ii) C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C3C8 циклоалкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, (С 3-С 8 циклоалкил)(С 1-С 4)алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11),-7 007157(R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N(C1-C6)aлкилa, (гетероциклоалкил)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20, R20 имеет значение для формулы I,более предпочтительно, чтобы R20 имел значение как указано для формулы IA. Согласно данному аспекту, предпочтительными являются соединения формулы III-А и формулыIV-A, в которых один из заместителей, R2 или R3, является водородом, галогеном, гидрокси-, нитро-,циано-, аминогруппой, С 1-С 3 алкилом, C1-C2 алкокси, циклопропилом, циклопропилметилом, трифторметилом либо моно- или ди(C1-C2)алкиламиногруппой, а другой представляет собой водород, галоген илиC1-C3 алкил, предпочтительно, чтобы он был водородом или метилом. Более предпочтительными соединениями формулы IV-A являются те, в которых R2 означает водород, галоген, более предпочтителен фтор или хлор, циано-, аминогруппу, C1-C2 алкил или C1-C2 алкокси, а R3 является водородом или метилом. Другие более предпочтительные соединения формулы IV-A включают соединения, в которых R2 означает водород, метил или этил, a R3 является водородом, галогеном, предпочтительно, фтором или хлором,циано-, аминогруппой или C1-C3 алкокси. Согласно другому аспекту изобретения, представлены соединения формулы III-А и формулы IV-A,в которых один из заместителей, R2 или R3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила и моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила; другой из заместителей, R2 или R3, представляет собой группуRB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (С 2-С 6)алкенила,(С 2-С 6)алкинила, (С 3-С 8)циклоалкила и (C3-C8 циклоалкил)(С 1-С 4)алкила; либо RB и RC, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:a) одну или более двойную связь,b) один или более заместитель: оксогруппу, О, S, SO, SO2 или N-RD, где RD представляет собой водород или (C1-C6)алкил;c) один или более заместитель R20; aR20 имеет значение, изложенное для формулы I, более предпочтительно, чтобы R20 имел значение,изложенное для формулы IA. Изобретение также представляет соединения формулы III-А и формулы IV-А, в которых: один из заместителей, R2 или R3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила и моно- и ди(C1-C6 )алкиламино(C1-C6)алкила; другой из заместителей, R2 или R3, представляет собой группу формулы где G означает связь или C1-C2 алкил;RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спиро-колец, каждое из которых содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О; упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1,2, 3 или 4 группами R20 иR20 имеет значение, как указано для RA в формуле I, предпочтительней, чтобы R20 имел значение, как указано для R20 в формуле IA. Предпочтительно, чтобы RA был выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1,2, 3 или 4 группами R20. Другими соединениями изобретения являются соединения формулы III-А и формулы IV-А, в которых: один из заместителей, R2 или R3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила и моно- и ди(C1-C6 )алкиламино(C1-C6)алкила; а второй заместитель, R2 или R3, представляет собой -HC=N-OH или -HC=N(C1-C6aалкокси). Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы I, формулы IA и формулы II, в которых одна и только одна из групп Z1 является CR1, Z4 является CR4, Z2 или Z3 означают азот; иi) W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,-C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)mRE, -ORE; илиii) W представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, где 6-членная арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30,-СО 2 Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)nRE, -ORE; гдеRE и R30 имеют те же значения, как указано для этих групп в формуле I, или, предпочтительней, в формуле IA, a m равно 0, 1 или 2. Таким образом, изобретение включает соединения, представленные формулой V и формулой VI Формула VI где R, R1, R2, R3, R4, R5 и Q имеют значения, описанные для формулы I, или, что более предпочтительно,для формулы IA, a W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, как описано выше. Изобретение также включает соединения формулы V и формулы VI, в которыхR в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из i) водорода, галогена, (C1C6)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6 )алкила, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, а также ii) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С 1-4 алкила и -О(С 1-4 алкила);R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы,(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, (С 2-С 6)алкенила,(С 2-С 6)алкинила, гетероциклоалкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила;R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или C1-C6 алкил;W представляет собой либо 5-членную гетероарильную группу, выбранную из тиенила, тиазолила,имидазолила, оксазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила или изоксазолила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30; либоW представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила,пиримидинила, пиридила, пиридизинила или пиразинила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей; аR30 имеет то же значение, что в формуле I, или, предпочтительней, в формуле IA. Предпочтительными являются соединения формулы V и формулы VI, в которых R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген, желательно, фтор или хлор, C1-C3 алкил, циклопропил, циклопропилметил, C1-C3 алкокси, трифторметил, нитро-, циано-, аминогруппу либо моно- или ди(С 1 С 2)алкиламиногруппу. Другими предпочтительными значениями R2 и R3 являются моно- или ди(C1C3)алкиламино(C2-C3)алкокси, морфолинил(C2-C3)алкокси, пиперидин-1-ил(C2-C3)алкокси и пиперазин 1-ил(C2-C3)алкокси.-9 007157 Согласно другому аспекту, изобретение охватывает соединения формулы V и формулы VI, в которых R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С 1-С 2)алкила; иR1 и R4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (C1C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкил(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1C6)алкиламино(C1-C6)алкила. Согласно данному аспекту изобретения R2 (формула V) и R3 (формула VI) имеют значения, описанные для формулы I, или, предпочтительней, для формулы IA;W представляет собой либо 5-членную гетероарильную группу, выбранную из фуранила, тиенила,тиазолила, имидазолила, оксазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила или изоксазолила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30; либоW представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила,пиримидинила, пиридила, пиридизинила или пиразинила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30; aR30 - как определено для формулы I, или, что предпочтительней, для формулы IA. Соединения данного аспекта изобретения будут называться соединениями формулы V-A и формулы VI-A. Предпочтительными группами R являются водород и C1-C3 алкил, более предпочтительны водород и метил, самым предпочтительным является водород. Предпочтительные группы R1 и R4 согласно данному аспекту изобретения включают водород, галоген, трифторметил, C1-C2 алкил и цианогруппу. Предпочтительно, чтобы R1 и R4 были водородом. Более предпочтительно, чтобы все заместители R, R1 и R4 были водородом. Согласно данному аспекту изобретения, предпочтительные соединения, в которых W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, включают соединения, где W означает тиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-,оксогруппы, C1-C2 галоалкила, C1-C2 алкила и C1-C2 алкокси. Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых W представляет собой 2-тиазолил. Согласно данному аспекту, предпочтительные соединения, в которых W представляет собой 6 членную гетероарильную группу, включают соединения, где W является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2 галоалкила, C1-C2 алкила и C1-C2 алкокси. Предпочтительны также соединения, в которых W означает 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6 фтор-2-пиридинил. Другими предпочтительными группами W являются 4-пиримидинил, 5-гало-2-пиримидинил, 3,6 дигалопиримидин-2-ил, а также 2,6-, 4,6- и 5,6-дигалопиридин-2-ил. Дополнительными предпочтительными группами W являются фенилы, замещенные одной или двумя независимо выбранными C1-C2 алкил-, C1C2 алкокси-, амино-, галоген-, трифторметил- или цианогруппами. Кроме того, дополнительными предпочтительными группами W являются 2-тиазолилгруппы, содержащие одну или две независимо выбранные C1C2 алкил-, амино-, (C1-C3)алкил-, гидрокси-, (C1-C3 )алкил- или трифторметильные группы. Другие аспекты изобретения включают соединения формулы V-A и формулы VI-А, в которых R2ii) C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 алкинила, (C3C8 циклоалкил)(C1-C4)алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11), (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N(C1-C6)алкила, (гетероциклоалкил)С 1-С 4 алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20, при этом R20 имеет значение, изложенное для соединений формулы I, или, что предпочтительно, для соединений формулы IA. Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы V-A и формулы VI-A, где R2 (для формулы V-A) или R3 (для формулы VI-A) выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-,аминогруппы, гало(C1-C6)алкила и гало(C1-C6)алкокси. Другие аспекты изобретения включают соединения формулы V-A и формулы VI-A, в которых R2(для формулы V-A) или R3 (для формулы VI-A) представляют собой группу формулыRB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (С 2-С 6)алкенила,(C2-C6)алкинила, (C3-C8)циклоалкила и (С 3-С 8 циклоалкил)(C1-C4)алкила; либоRB и RC, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать: а) одну или более двойную связь,b) один или более заместитель: оксогруппу, О, S, SO, SO2 и N-RD, где RD представляет собой водород или (C1-C6)алкил; и/или с) один или более заместитель R20, где R20 имеет значение, описанное для соединений формулы I,или, что более предпочтительно, для соединений формулы IA. Также изобретением предусмотрены соединения формулы V-A и формулы VI-A, в которых R2 (для формулы V-A) или R3 (для формулы VI-A) представляют собой группу формулы где G означает связь или C1-C2 алкил; и RA является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, где насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R20. Среди этого класса предпочтительны соединения, в которых RA выбран из фенила,пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила,каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20. R20 имеет значение, изложенное для соединений формулы I, или, что предпочтительней, для соединений формулы IA. Изобретение также включает соединения формулы V-A и формулы VI-A, в которых R2 (для формулы V-A) или R3 (для формулы VI-А) представляют собой -HC=N-OH или -НС=N(С 1-С 6 алкокси). Другие бензимидазольные и пиридилимидазольные производные изобретения изображены ниже, Формула XI, или, что предпочтительней, для формулы IA. Предпочтительными являются соединения формул X-XVIII, в которых Z1 означает CR1, Z2 - CR2, Z3CR3 и Z4 - CR4. Также желательны соединения формул X - XVIII, где одна и только одна из переменныхZ1, Z2, Z3, Z4 является азотом. Наиболее предпочтительными являются соединения формул X-XVIII, в которых одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3, Z4, является азотом, и либо Z2, либо Z3 является азотом.- 12007157 В частности, в изобретение включены соединения формул X-XVIII, в которых Q (при наличии) означает C(R6)(R7). Предпочтительно, чтобы R6 и R7 были водородом. Другими воплощениями изобретения являются соединения формул X-XVIII, в которых W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, при этом 5-членная гетероарильная группа необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,-C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)mRE , -ORE, где RE и R30 имеют значения, определенные выше, a m равно 0,1 или 2. Среди этого класса соединений предпочтительными являются соединения, в которых Z1 означает CR1, Z2 - CR2, Z3 - CR3 и Z4 - CR4, или также предпочтительны соединения, где одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3, Z4, является азотом; особенно предпочтительны соединения этого класса, в которых одна и только одна из переменных Z1, Z2, Z3, Z4, является азотом, и Z2 или Z3 является азотом. Данное изобретение представляет производные бензимидазола и пиридилимидазола, предпочтительные образцы которых с высокой степенью сродства связываются с бензодиазепиновым сайтом рецепторов ГАМКA, включая рецепторы ГАМКA человека. Сродство соединений формулы I к бензодиазепиновому сайту можно определить с помощью анализа связывания с рецептором ГАМКА, такого как,например, анализ, представленный в примере 53. Предпочтительные соединения формулы I, связывающиеся с высокой степенью сродства с бензодиазепиновым сайтом рецептора ГАМКA, показывают при таком анализе величину Ki, меньшую 1 мкМ. Соединения изобретения с очень высокой степенью сродства при анализе, описанном в примере 53, показывают значение Ki, меньшее 100 нМ, или, что предпочтительней, меньше 10 нМ. Не желая ограничиваться какой-либо отдельной теорией, предполагают, что взаимодействие соединений формулы I с бензодиазепиновым сайтом обуславливает их применение в фармацевтике. В данное изобретение также включены производные бензимидазола и пиридилимидазола, которые с высокой селективностью связываются с бензодиазепиновым сайтом ГАМКA-рецепторов, включая ГАМКA-рецепторы человека. Предпочтительные соединения формулы I, проявляющие высокую селективность (или высокую специфичность), показывают сродство к бензодиазепиновому сайту ГАМКАрецептора, которое по меньшей мере в 10 раз сильнее, предпочтительно в 100 раз сильнее, чем сродство к любому другому мембранному рецептору, являющемуся известной лекарственной мишенью. Наиболее предпочтительные соединения формулы I не проявляют сродство к связыванию с любым другим мембранным рецептором, являющимся известной лекарственной мишенью, что соответствует величине сродства менее 1 мкмоль. Мембранные рецепторы, являющиеся известными лекарственными мишенями, включают, но не исчерпываются перечнем, рецепторы дофамина, CRF-рецепторы, рецепторы брадикинина, NPY-рецепторы, бета-адренергические рецепторы, рецепторы капсаицина, рецепторы галанина, МСН-рецепторы, рецепторы меланокортина и рецепторы нейрокинина. Сродство к связыванию с мембранными рецепторами, являющимися известными лекарственными мишенями, может быть определено методом меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда, обычно хорошо известным специалистам. Изобретение также включает в себя способы лечения больных, нуждающихся в таком лечении, количеством соединения изобретения, достаточным для изменения симптомов расстройства ЦНС. Соединения изобретения, действующие как агонисты на субтипах рецепторов 232 и 332, применимы при лечении тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство; стрессовых расстройств, включая посттравматический стресс и острые стрессовые расстройства. Соединения изобретения, которые действуют как агонисты на субтипах рецепторов 232 и 332, кроме того, применимы при лечении депрессивных или биполярных расстройств и при лечении расстройств сна. Соединения изобретения, действующие как инверсионные агонисты на субтипе рецепторов 532 или на субтипах 122 и 532, используются при лечении когнитивных расстройств, включая последствия синдрома Дауна, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона и деменция, обусловленная параличом. Соединения изобретения, действующие как инверсионные агонисты на субтипе рецепторов 532, наиболее полезны при лечении когнитивных расстройств путем активации памяти, и особенно кратковременной (оперативной) памяти, у пациентов с ослабленной памятью. Соединения изобретения,действующие как агонисты на субтипе рецепторов 122, применимы при лечении судорожных нарушений, таких как эпилепсия. Соединения, которые действуют как агонисты на бензодиазепиновом сайте,полезны при реверсии воздействия сверхдозы бензодиазепина и при лечении алкогольной и наркотической зависимости. Заболевания и/или расстройства, при лечении которых также могут быть использованы соединения и композиции изобретения включают: Депрессивный синдром, например, депрессия, атипичная депрессия, биполярное расстройство, депрессивная фаза биполярного расстройства. Тревожные расстройства, например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), агорафобия,паническое расстройство +/- агорафобия, социальные фобии, специфические фобии, посттравматический стресс, обессивно-компульсивное расстройство (OCD), дистимия, расстройство адаптации с нарушением- 13007157 эмоций и тревожными состояниями, страх разлуки, стресс, связанный со страхом будущего, расстройства адаптации, циклотимия. Расстройства сна, например, нарушения сна с первичной бессонницей, расстройство, связанное с нарушением ритма сна, расстройства, связанные с неорганическими нарушениями сна, парасомнии,включая ночные кошмары, расстройства, связанные с боязнью сна, вторичные расстройства сна при депрессии и/или состоянии тревоги или других психических расстройствах, расстройство сна, индуцированное какими-либо веществами. Ослабление познавательной способности, например, ухудшение познавательной способности, ослабление памяти, ослабление кратковременной памяти, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, легкое когнитивное расстройство (МО), возрастное снижение когнитивной функции (ARCD), последствия приступа, травматические повреждения головного мозга, деменция при заболеваниях, обусловленных ВИЧ, и деменция, обусловленная депрессией, тревожным расстройством или психозами. Расстройство функции внимания, например, дефицит внимания (ADD), а также дефицит внимания с гиперактивностью (ADHD). Расстройства речи, например, заикание, включая моторный тик, клоническое заикание, нарушение плавности речи, речевой блок, дизартрия, синдром Туретта или логоспазм. Психозы, например, шизофрения, галлюцинаторные расстройства. Изобретение также представляет фармацевтические композиции, включающие одно или более соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для лечения расстройств, восприимчивых к модуляции ГАМКA-рецепторов, например, для лечения тревожных, депрессивных расстройств, расстройств сна или когнитивных расстройств модуляцией ГАМКA-рецепторов. Фармацевтические композиции включают упакованные фармацевтические композиции, содержащие контейнер, вмещающий терапевтически активное количество по меньшей мере одного модулятора ГАМКA-рецепторов, как описано выше, и инструкции (например, маркировку), указывающие, что содержащийся лиганд ГАМКA-рецептора следует использовать для лечения у пациента расстройства, восприимчивого к модуляции ГАМКA-рецептора. Согласно другому аспекту, изобретение представляет способ потенцирования действия других, активных в отношении ЦНС, соединений, включающий введение эффективного количества соединения изобретения в сочетании с другим соединением, активным в отношении ЦНС. Такие активные в отношении ЦНС соединения включают, но не исчерпываются следующим перечнем: для тревожных расстройств - агонисты и антагонисты рецептора серотонина (например, 5-HT1A); для тревожных и депрессивных расстройств - антагонисты рецептора нейрокинина или антагонисты рецептора кортикотропинрилизинг-фактора (CRF1); для расстройств сна - агонисты рецептора мелатонина, и для нейродегенеративных расстройств, таких как деменция при болезни Альцгеймера, - никотиноподобные агонисты, мускариноподобные агенты, ингибиторы ацетилхолинэстеразы и агонисты рецептора допамина. В частности, изобретение включает способ потенцирования антидепрессивной активности селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина (SSRIs) за счет применения эффективного количества соединения изобретения, являющегося агонистом ГАМК, в сочетании с SSRI. Комбинированное применение может осуществляться по методу, аналогичному описанному DaRocha, et. al., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith, et. al., Am. J. Psychiatry (1998) 155(10) 1339-45 или Le, et. al., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132. См. также обсуждение использования лиганда ГАМКA-рецепторов 3-(5-метилизоксазоло-3-ил)-6-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилоксо-1,2,4-триазоло-[3,4-а]фталазина в сочетании с никотиноподобными агонистами, мускариноподобными агонистами и ингибиторами ацетилхолинэстеразы в ПСТ Международных публикациях WO 99/47142, WO 99/47171 и WO 99/47131, соответственно. В этом отношении см. также ПСТ Международную публикацию WO 99/37303, посвященную обсуждению использования лигандов ГАМКА-рецепторов класса 1,2,4-триазоло-[4,3-b]пиридазина в сочетании с SSRIs. Данное изобретение относится к способам ингибирования связывания соединений бензодиазепинового ряда, таких как RO15-1788, или ГАМК с ГАМКA-рецепторами, включающим взаимодействие раствора, содержащего соединение изобретения, с клетками, экспрессирующими ГАМКA-рецепторы, причем соединение изобретения содержится в концентрации, достаточной для ингибирования связывания бензодиазепина или связывания ГАМК с ГАМКA-рецепторами in vitro. Данный способ включает ингибирование связывания соединений бензодиазепинового ряда с ГАМКA-рецепторами in vivo, например, в организме больного, при условии, что количество соединения формулы I будет достаточным для связывания соединений бензодиазепинового ряда или ГАМК с ГАМКA-рецепторами in vitro. Согласно одному из вариантов, такие способы применимы при лечении передозировки бензодиазепинового препарата. Количество соединения, которое будет достаточным для ингибирования связывания соединения бензодиазепинового ряда с ГАМКA-рецептором, можно легко определить с помощью анализа связывания с ГАМКA-рецептором, такого как анализ, описанный в примере 53. ГАМКA-рецепторы, использованные для определения связывания in vitro, могут быть получены из различных источников, например, из препаратов коры головного мозга крысы или из клеток, экспрессирующих клонированные ГАМКAрецепторы человека.- 14007157 Изобретение также представляет способы изменения сигнал-преобразующей активности ГАМКAрецепторов, в частности, хлоридной проводимости, включающие обработку клеток, экспрессирующих данные рецепторы, эффективным количеством соединения изобретения. Данный способ включает изменение сигнал-преобразующей активности ГАМКA-рецепторов in vivo, например, у больного, при условии, что количество соединения формулы I будет достаточным для изменения сигнал-преобразующей активности ГАМКA-рецепторов in vitro. Количество соединения, достаточное для изменения сигналпреобразующей активности ГАМКA-рецепторов, можно определить с помощью анализа преобразования сигнала ГАМКA-рецептора, такого как анализ, описанный в примере 54. Клетками, экспрессирующими ГАМКA-рецепторы in vivo, могут быть, не ограничиваясь перечнем, нервные клетки или клетки головного мозга. Такие клетки могут контактировать с соединением изобретения, взаимодействуя с жидкостью организма, содержащей соединение, например, с цереброспинальной жидкостью. Изменение сигналпреобразующей активности ГАМКA-рецепторов in vitro можно определить по детектируемому изменению электрофизиологии клеток, экспрессирующих ГАМКA-рецепторы, после контакта таких клеток с соединением изобретения в присутствии ГАМК. Например, изменение электрофизиологии клеток, экспрессирующих ГАМКA-рецепторы, можно определить при помощи клэмп-метода измерения напряжения, проведенного на овоцитах, инъецированных рецептором ГАМКA мРНК. Такой анализ приведен в примере 54. Для количественного определения изменений электрофизиологии клеток могут быть использованы внутриклеточная регистрация или клэмп-регистрация. Воспроизводимое изменение в поведении животного, получившего соединение изобретения, также может быть использовано для индикации изменений электрофизиологии животных клеток, экспрессирующих ГАМКA-рецепторы. Лиганды ГАМКA-рецепторов, представленные данным изобретением, и их меченые производные также применимы в качестве стандартов и реагентов для определения возможности потенциального фармацевтического препарата связываться с ГАМКA-рецептором. Меченые радиоактивным изотопом производные лигандов ГАМКА-рецепторов, представленные данным изобретением, также используются в качестве радиоактивных меток для получения изображения при эмиссионной позитронной томографии(PET) или для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). В частности, соединения изобретения могут быть использованы для доказательства присутствия ГАМКA-рецепторов в образцах клеток или тканей. Это можно сделать, подготовив ряд подходящих образцов клеток или тканей, по меньшей мере, один из которых приготовлен в качестве экспериментального образца и, по меньшей мере, один из которых приготовлен в качестве контрольного образца. Экспериментальный образец готовят взаимодействием (в условиях, которые допускают связывание R015-1788 с ГАМКA-рецепторами в образцах клеток или тканей), по меньшей мере одного из выбранных образцов клеток или тканей, который ранее не контактировал ни с каким соединением или солью изобретения, с экспериментальным раствором, содержащим препарат выбранного соединения или соли, помеченный детектируемой меткой, при начальной измеренной молярной концентрации. Контрольный образец готовят так же, как и экспериментальный образец, и, кроме того, он содержит непомеченный препарат того же соединения или соли изобретения при более высокой молярной концентрации. Экспериментальный и контрольный образцы промывают для удаления несвязанного меченого соединения. Затем измеряют количество оставшегося связанного меченого соединения и сравнивают количества меченого соединения в экспериментальном и контрольном образцах. Сравнение, показывающее регистрацию большего количества детектируемой метки по меньшей мере в одном промытом экспериментальном образце, чем зарегистрировано в любых контрольных образцах, свидетельствует о наличии ГАМКA-рецепторов в таком экспериментальном образце. Меченое соединение, использованное в данной методике, может быть помечено радиоактивной меткой либо меткой с прямой или косвенной люминесценцией. Когда в данной методике использованы срезы тканей, а меченое соединение помечено радиоактивной меткой, связанное меченое соединение может быть обнаружено ауторадиографически с помощью ауторадиограммы. Количество обнаружимой метки в экспериментальном или контрольном образце может быть измерено при помощи контроля изображения ауторадиограмм и сравнения экспозиционной плотности ауторадиограмм. Изобретение представляет способ получения соединения формулы А Формула А который включает взаимодействие соединения формулы В Формула С В формулах А и С вышеупомянутые Z1, Z2, Z3, Z4 и R5 имеют значения, указанные для формулы I,или более предпочтительно, чтобы Z1, Z2, Z3, Z4 и R5 имели значения, указанные для формулы 1 а.R6 и R7 независимо представляют собой водород, фтор или алкил.R в формуле В, приведенной выше, в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена,аминогруппы, C1-C6 алкила, (С 2-С 6)алкенила, (C2-C6)алкинила, C1-C6 алкокси, (С 3-С 8)циклоалкила, (С 3 С 8 циклоалкил)(С 1-С 4)алкила, гало(С 1-С 6)алкила, галоалкокси, карбоксамидогруппы и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из водорода, оксо-, гидроксигруппы, C1-4 алкила и -O(С 1-4 алкила).W в формуле В является арилом или гетероарилом, где арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE,-C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)mRE, ORE, где R30 и RE означают то же, что и в формуле I, или предпочтительно в формуле Ia, a m равно 0, 1 или 2. Этот способ будет называться способом 1. В частности, изобретение включает способ получения соединения формулы А, описанный выше,где Z1 означает CR1, Z2-CR2, Z3-CR3 и Z4-CR4.R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C2 алкила;R1, R4 и один из заместителей, R2 или R3, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-,нитро-, циано-, аминогруппы, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)циклоалкил(C1C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, моно- или ди(C1-C6)алкиламиногруппы, амино(C1-C6)алкила, а также моно- и ди(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкила. Второй из заместителей, R2 или R3, имеет значение, указанное для формулы I, или, что предпочтительно для формулы Iа, или в некоторых предпочтительных вариантах данная группа выбрана изi) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С 1-С 6)алкила и гало(C1C6)алкокси,ii) C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, (C3-C8 циклоалкил) С 1-С 4 алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11), (R10)NH(C1-C6)алкила, (R10)(R11)N(C1-C6)алкила, (гетероциклоалкил)С 1-С 4 алкила и гетероцикло-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20. Согласно некоторым предпочтительным осуществлениям все заместители R, R1 и R4 являются водородом.W представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей R30, где R30 означает то же, что и в способе, описанном выше. Предпочтительными группами W являются 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор 2-пиридинил. Согласно другим предпочтительным вариантам, изобретение направлено на способ, аналогичный способу 1, где Z1 представляет собой CR1; одна и только одна из Z2 или Z3 является азотом; Z4 являетсяR1 и R4 могут иметь значения, определенные для способа 1. Предпочтительные значения R1 и R4 включают водород, галоген, трифторметил, С 1-С 2 алкил и цианогруппу. Согласно некоторым предпочтительным осуществлениям, все заместители R, R1 и R4 являются водородом.R2 или R3 (для любого одного из Z2 или Z3, являющегося CR2 или CR3) выбран изC1-C4 алкила, -NH(R10), -N(R10)(R11), (R10)NH(C1-C6)aлкилa, (R10)(R11)N(C1-C6)aлкилa, (гетероциклоалкил)С 1-С 4 алкила и гетероцикло-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями R20.W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)mRE, -ORE; где R30 и RE такие как указано выше, a m равно 0, 1 или 2; илиW представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, где 6-членная арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из R30,-СО 2 Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE и -S(O)nRE, -ORE; где R30 и RE такие, как указано выше, а m равно 0, 1 или 2. Когда W представляет собой 5-членную гетероарильную группу, предпочтительными значениямиW являются тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, C1-C2 галоалкила, C1-C2 алкила и C1-C2 алкокси. Наиболее предпочтительной группой W является незамещенный 2-тиазозил. Если W представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, предпочтительными значениями W являются фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридизинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С 1-С 2 галоалкила, C1-C2 алкила и C1-C2 алкокси. Наиболее предпочтительными группами W являются 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил. Согласно данному способу, реагенты В и С в большинстве случаев объединяют в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или 1,4-диоксан, при температуре от 0 до 100 С. Затем добавляют восстановитель, такой как NaH или другое основание, например, гидроксид натрия, бутоксид калия, карбонат калия или карбонат цезия, и проводят реакцию. Выбор растворителя, температуры реакции и восстановителя будет зависеть от особенностей реагентов В и С, и легко может быть осуществлен специалистом средней квалификации в области химического синтеза. Данный способ дополнительно проиллюстрирован схемой I, состоящей из 4 стадий. Химическое описание и терминология Соединения формулы I включают соединения формулы Iа, формул II-VI и формул X-XVIII, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами и основаниями. В данном контексте выражение "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям,материалам, композициям и/или дозированным формам, которые с медицинской точки зрения пригодны для использования в контакте с тканями живого человека или животных, не оказывая чрезмерного токсического и раздражающего действия, не вызывая аллергической реакции либо иных проблем или осложнений, соизмеримых с допустимым соотношением польза/риск. В данном тексте выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано с образованием его кислотных или основных солей. Специалисту в данной области известны нетоксичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не исчерпываются данным перечнем,соли, образованные минеральными или органическими кислотами и основными остатками заявленных соединений, таких как амины; щелочные или органические соли, образованные с кислотными остатками заявленных соединений, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, указанные нормальные нетоксичные соли включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, сульфаминовая, сульфиновая, фосфорная, азотная кислоты и им подобные; и соли, полученные с органическими кислотами,такими как алкановые, как например, уксусная, НООС-(СН 2)n-АСООН, где n равен 0-4, и тому подобное,винная, малеиновая, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетилсалициловая, фумаровая кислоты, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этандисульфокислота (этионовая), щавелевая кислота, изэтионовая кислота, НООС-(СН 2)nСООН, где n равен 0-4, и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основный или кислотный фрагмент, стандартными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, либо в их смеси; в большинстве случаев предпочтительной является неводная среда, например, эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или- 17007157 ацетонитрил. Перечень подходящих кислот содержится в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.,Mack Publishing Company, Easton, PA,p. 1418 (1985). Изобретение включает гидраты соединений формулы I. Изобретение включает все кристаллические формы соединений формулы I. Некоторые кристаллические формы могут быть предпочтительными. Данное изобретение также включает в себя ацетилированные пролекарства соединений формулы I. Специалисты в данной области подберут различные методики синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей и ацилированных пролекарств соединений формулы I. Изобретение также включает все энантиомеры и диастереомеры раскрытых соединений. Специалист средней квалификации в данной области легко определит способы, с помощью которых можно разделить смеси энантиомеров и диастереомеров. Использованное в данном тексте описание формулы I включает возможные изомеры, такие как таутомеры и ротамеры (поворотные изомеры). Описанные выше соединения могут иметь один или более асимметрический центр или плоскость. Соединения данного изобретения, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной форме или в виде рацемической смеси. В химии хорошо известны способы приготовления оптически активных форм, например, разделением рацемических смесей (рацематов), асимметрическим синтезом или синтезом из оптически активного исходного сырья. Разделение рацематов может быть выполнено, например, общепринятыми способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография, например, с помощью хиральной колонки ВЭЖХ. Среди описанных выше соединений также могут присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, соединений с двойными связями C=N и т.п., и все эти стабильные изомеры подразумеваются данным изобретением. Описаны геометрические цис- и транс-изомеры соединений данного изобретения, и они могут быть выделены как смесь изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы, а также все геометрические изомерные формы структуры, если только точно не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма. Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в каком-либо элементе или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом случае. Так,например, если показано, что группа должна иметь от 1 до 3 заместителей R (где R означает любую переменную группу, такую как R), то указанная группа необязательно может иметь до трех заместителейR , и R в каждом случае выбирают независимо от определения R. Кроме того, сочетание заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие сочетания приводят к стабильным соединениям. Когда сказано, что какая-либо группа, такая как арильная группа, гетероарильная группа, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа либо моноциклическое или бициклическое кольцо, могут быть "необязательно замещены одним или более заместителем", это означает, что такая группа может содержать 0 либо от 1 до максимального числа заместителей, допустимого без превышения валентности атомов замещенной группы. Предпочтительно, чтобы такие группы были замещены 0 или 1-4 заместителями, более предпочтительно, чтобы такие группы были замещены 0 или 1-3 заместителями. Предпочтительно, чтобы такая группа не была замещена более, чем одной оксогруппой. Черта "-", которая расположена не между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, группа -C(=O)NH2 присоединена через атом углерода. Термин "алкил" при использовании в данном контексте подразумевает включение разветвленных и нормальных (с неразветвленной цепью) алифатических углеводородных групп, содержащих определенное число атомов углерода. Алкильные группы с 2 или более атомами углерода могут содержать двойные или тройные связи. Например, алкил включает, но не исчерпывается перечнем, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил. Предпочтительными алкильными группами являются C1-C6 алкильные группы. "C1-C6 алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. При использовании в данном контексте "алкокси" представляет собой описанную выше алкильную группу с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают, не исчерпываясь перечнем, метокси, этокси, и-пропокси, изопропокси, нбутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, нгексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. "C1-C6 алкокси" означает алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода."Алкенил" означает включение углеводородных цепей нормальной или разветвленной конфигурации, содержащих одну или более ненасыщенную углерод-углеродную связь, которая может находиться в любом устойчивом месте цепи, таких, как этенил и пропенил. Алкенильные группы обычно содержат от 2 до 8 атомов углерода, чаще от 2 до 6 атомов углерода."Алкинил" означает включение углеводородных цепей нормальной или разветвленной конфигурации, содержащих одну или более тройную углерод-углеродную связь, которая может находиться в лю- 18007157 бом устойчивом месте цепи, таких, как этинил и пропинил. Алкинильные группы обычно содержат от 2 до 8 атомов углерода, чаще от 2 до 6 атомов углерода."Арил" относится к ароматическим группам, имеющим одно или более кольцо, где членами ароматического кольца или колец являются атомы углерода. Если указано, такие группы могут быть замещены. Предпочтительные арильные группы включают необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил. Термин "циклоалкил" означает включение насыщенных циклических групп, содержащих определенное число атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкильные группы обычно содержат в кольце от 3 до 8 атомов. В термине "(циклоалкил)алкил" циклоалкил и алкил имеют описанное выше значение, а место присоединения расположено в алкильной группе. Этот термин включает в себя, не исчерпываясь перечнем,циклопропилметил, циклогексилметил, циклогексилметил. В данном контексте "галоалкил" означает включение разветвленных и нормальных насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами галогена (например, -CVFW, где v=1-3 и w = от 1 до (2v+l. Примеры галоалкильных заместителей включают, но не исчерпываются перечнем, трифторметил, дифторметил, трихлорметил,пентафторэтил и пентахлорэтил. В данном контексте "галоалкокси" означает включение описанной выше галоалкильной группы с определенным числом атомов углерода, присоединенной через кислородный мостик. Примеры галоалкоксигрупп включают, не исчерпываясь перечнем, трифторметокси и трихлорметокси. В данном контексте термин "гетероарил" подразумевает стабильное 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Предпочтительно,чтобы общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышало 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не исчерпываются перечнем, пиримидинил, пиридил, хинолинил, бензотиенил, индолил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизоксолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил,имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, хиннолинил, карбазолил, -карболинил, изохроманил,хроманоил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хроманил,тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Nоксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолилN-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолинил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-N-оксид,фталазинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-N-оксид,индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролилN-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксид, бензотиапиранил-S-оксид и бензотиопиранил-S,S-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают имидазолил, пирролил, пиридил, тиазолил,пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиримидинил и оксазолил. Термин "гетероциклоалкил" предполагает включение насыщенных циклических групп, содержащих, по меньшей мере, 1 гетероатом. Гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 8, предпочтительно, от 5 до 7 атомов в кольце. Гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S и О, остальные атомы кольца являются атомами углерода. Предпочтительно, чтобы в гетероциклоалкильной группе присутствовало не более одного атома S и одного атома О. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил,тиоморфолинил и пирролидинил. Выражение "моноциклическое или бициклическое кольцо" относится к насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцам или циклическим системам, которые необязательно содержат от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, остальные члены кольца являются углеродом. Предпочтительные моноциклические и бициклические ядра представляют собой насыщенные и частично ненасыщенные ядра или циклические системы. Термин "оксо" указывает на карбонильную группу. Если оксогруппа оказывается заместителем, допускаемая валентность замещенного положения не превышается. Фармацевтические композиции Соединения общей формулы I могут быть введены перорально, локально, парентерально, путем ингаляций или распыления, либо ректально в виде дозированных рецептурных единиц, содержащих стан- 19007157 дартные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Наиболее предпочтительным является оральный способ введения препарата в форме драже, капсулы, эликсира,сиропа, лепешки, пастилки и тому подобного. Использованный в данном контексте термин "парентеральное введение" включает подкожные инъекции, внутрикожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, внутриоболочечную инъекцию или подобные инъекционные или инфузионные методы. Кроме того, представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более соединение общей формулы I может быть представлено в сочетании с одним или более нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем и/или адъювантом и, если требуется, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым известным способом приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, ароматических и вкусовых агентов, красителей и консервантов, для того, чтобы обеспечить фармацевтически привлекательный внешний вид и приятный вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие вещества, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки либо они могут быть известными способами покрыты оболочкой для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, для обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, могут быть использованы такие замедляющие вещества, как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина. Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергаторами или увлажнителями могут быть природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, либо продукты конденсации окиси этилена с длинноцепными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии, кроме того, могут содержать один или более консервант, например, этил- или н-пропил-n-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматический и вкусовой агент и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле,либо в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для создания приятного вкуса оральных препаратов в них могут быть добавлены подсластители, такие как описаны выше, а также ароматические и вкусовые агенты. Для сохранения данных композиций в них может быть добавлен антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота. Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантом. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих агентов аналогичны приведенным выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматические и вкусовые агенты. Фармацевтические композиции изобретения также могут быть в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляной фазой может служить растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например, пчелиный воск, лецитин и эфиры или неполные эфиры жирных кислот и гексита,- 20007157 ангидридов, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации упомянутых выше неполных эфиров с окисью этилена, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители, ароматические и вкусовые агенты. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие композиции также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматические и вкусовые агенты, а также красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Такая суспензия может быть приготовлена известным способом, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества, которые упоминались выше. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном изначальноприемлемом разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, в инъецируемых препаратах используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединения общей формулы I также могут применяться в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Данные композиции могут быть приготовлены смешением лекарства с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и потому будут плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Соединения общей формулы I могут вводиться парэнтерально в стерильной среде. Лекарство, в зависимости от используемых концентрации и наполнителя, могут быть либо суспендированы, либо растворены в наполнителе. Целесообразно, чтобы адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, были растворены в наполнителе. При лечении животных композиции также могут быть добавлены в пищу животного или в питьевую воду. Такие композиции, предназначенные для добавления в пищу или питьевую воду животного,удобно готовить таким образом, чтобы животное получало вместе с пищей соответствующее количество композиции. Удобно также давать композицию в виде заранее приготовленной смеси для добавления в пищу или питьевую воду. Полезными при лечении указанных выше состояний являются дозы приблизительно от 0,1 мг до 140 мг на килограмм веса тела ежедневно (приблизительно от 0,5 мг до 7 г каждому пациенту ежедневно). Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения разовой дозированной формы, будет различаться в зависимости от пациента, подвергнутого лечению, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы будут в большинстве случаев содержать приблизительно от 1 до 500 мг активного ингредиента. Частота приема препарата также может меняться в зависимости от использованного соединения и конкретного заболевания. Однако при лечении большинства расстройств предпочтительным является прием лекарственного средства 4 раза в день или реже. При лечении тревожных расстройств, депрессии или когнитивной недостаточности наиболее предпочтительной является схема приема лекарства 1 или 2 раза в день. Для лечения расстройств сна желательной является разовая доза, которая быстро создает эффективные концентрации. Понятно, однако, что конкретная величина дозы для отдельного больного будет зависеть от различных факторов, включая активность данного использованного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, пищевой рацион, время приема лекарства, способ ведения и скорость выделения,сочетание лекарственных препаратов и тяжесть заболевания. Предпочтительные соединения изобретения будут обладать определенными фармакологическими свойствами. Такие свойства включают, но не исчерпываются перечнем, высокую растворимость (предпочтительно, 500 нг/мл и выше) в водных растворах, оральную биодоступность, низкую токсичность,низкое связывание сывороточного белка, отсутствие клинически важных воздействий на ЭКГ и подходящие периоды полураспада in vitro и in vivo. Для соединений, использованных для лечения расстройств ЦНС, преодоление гематоэнцефалического барьера является необходимым, тогда как для лечения периферических расстройств часто являются предпочтительными низкие мозговые уровни использованных соединений. Для прогнозирования желательных фармакологических свойств могут использоваться аналитические методы. Методы анализа, использованные для прогнозирования биодоступности, включают перенос через монослои клеток кишечника человека, включая клеточные монослои Сасо-2. Для прогнозирования токсичности соединения может быть использована токсичность по отношению к культивированным гепатоцитам. Преодоление гематоэнцефалического барьера соединением в организме человека может быть- 21007157 предсказано на основании мозговых уровней соединения, показанных на лабораторных животных при внутривенном введении. Связывание сывороточного белка может быть предсказано на основании анализа связывания альбумина. Такие анализы описаны в обзоре Oravcova et al. (Journal of Chromatography В (1996) v. 677, p. 127). Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте приема соединения. In vitro периоды полураспада соединений могут быть предсказаны на основе анализа периодов полураспада микросом, как описано Kuhnz и Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) v. 26, p. 1120-1127). Примеры Получение соединений Типичные способы получения соединений формулы I описаны схемами I-Х, которые не следует интерпретировать, как лимитирующие изобретение в объеме и сущности конкретных реагентов и условий,изображенных на них. Специалисту в данной области понятно, что реагенты и условия можно варьировать и могут быть использованы дополнительные стадии получения соединений, включенных в данное изобретение. В некоторых случаях для осуществления нужных превращений может возникнуть необходимость в защите активных функциональных групп. В большинстве случаев такая потребность в защитных группах, а также условия, необходимые для введения и удаления таких групп, будут очевидны специалисту в области органического синтеза. Если не указано особо, переменные, например, Z1, Z2, Z3, Z4,Z5, R2, R3 и W являются такими же, как в формуле I. Схема I Схема I иллюстрирует получение отдельных соединений формулы 6 через взаимодействие хлорметильных соединений 4 и арилимидазолов 5. На стадии 1 арил- и гетероарилгалогениды формулы 1 реагируют с подходящими аминами в присутствии основания с получением аминоаддуктов формулы 2. На 2 стадии восстановлением нитрогруппы соединений формулы 2 получают диамины 3. На стадии 3 диамины формулы 3 взаимодействуют с гидрохлоридом метилового эфира 2-хлорацетимидокислоты или аналогичным электрофильным соединением, таким как 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтаном либо ангидридом хлоруксусной кислоты. На стадии 4 хлорметильные соединения формулы 4 взаимодействуют с арил- и гетероарилимидазолами формулы 5 в присутствии основания и растворителя с образованием соединений формулы 6. В зависимости от природы соединений 5 для облегчения протекания реакции на стадии 4 может быть выбрано более сильное или слабое основание. Схема II- 22007157 Схема II иллюстрирует синтез соединений формулы 10 из диаминов 3. На стадии 1 в ходе реакции малонилдихлорида с этилвиниловым эфиром образуется соединение 7. На стадии 2 обработка соединения 7 триэтилортоформиатом в присутствии кислоты приводит к образованию соединения 8. Соединение 8 на стадии 3 взаимодействует с рядом арил- и гетероарилгидразинов с образованием соединений 9 в виде смеси с нежелательным региоизомером. Как показывают стадии 4 и 5, соединения формулы 9 могут быть гидролизованы до соответствующих кислот и введены в реакцию с соединениями формулы 3 с образованием в результате циклизации в кипящей уксусной кислоте соединений формулы 10. Как будет описано в последующих схемах и примерах, соединения формулы 9 также могут быть непосредственно введены в реакцию с соединениями формулы 3 в присутствии триметилалюминия. В зависимости от конкретного примера и выбранных условий реакции, циклизация может проходить без нагревания в уксусной кислоте, как описано для стадии 5. Схема III Схема III иллюстрирует способ получения соединений формул 21 и 22. Стадия 1 заключается в гидролизе соединений формулы 11 до соответствующих кислот с последующей димеризацией в присутствии подходящего связующего реагента, такого как 1,1-карбонилдиимидазол, с образованием соединений формулы 12. На стадии 2 проводят дезацилирование соединений формулы 12 нагреванием с концентрированной серной кислотой и получают соединения формулы 13. Нагревание соединений формулы 13 с гидроксидом аммония на стадии 3 приводит к образованию соединений формулы 14. На стадии 4 проводят нитрование соединений формулы 14 азотной кислотой и получают соединения формулы 15. Соединения формулы 15 на стадии 5 нагреванием с хлорокисью фосфора превращают в соответствующие хлориды 16. На стадии 6 хлориды 16 взаимодействуют с аммиаком с последующим нагреванием в присутствии хлорокиси фосфора для получения 2-хлорпиридинов 17, которые в дальнейшем на стадии 7 восстанавливают до диаминов 18. На стадии 8 диамины 18 реагируют с эфирами формулы 19 в присутствии триметилалюминия с последующим нагреванием в уксусной кислоте для получения соединений формулы 20. В зависимости от конкретного примера и выбранных реакционных условий, циклизация может проходить без нагревания в уксусной кислоте. На стадии 9 изображено алкилирование соединений формулы 20 йодистым этилом в присутствии основания с образованием смеси соединений формулы 21 и 22. Специалисту в данной области очевидно, что для получения аналогичных соединений с другими заместителями R5 могут быть использованы иные алкилирующие агенты. Схема IV является частным случаем схемы III для получения соединений формулы 22. На стадии 1 соединения формулы 16 взаимодействуют с этиламином с образованием аминоаддуктов, которые затем превращают в 2-хлорпиридины 23 реакцией с хлорокисью фосфора. Специалисту понятно, что на стадии 1 для получения других вариантов формулы I может использоваться ряд других подходящих аминов формулы R5NH2. На стадиях 2 и 3 гидрирование соединений формулы 23 до диаминов формулы 24 с последующим связыванием при помощи триметилалюминия и циклизацией в уксусной кислоте приводит к соединениям формулы 22. В зависимости от конкретного примера и выбранных условий реакции циклизация может протекать без нагревания в уксусной кислоте. Схема V Схема V иллюстрирует путь синтеза пиразольных соединений формулы 29 с использованием защитной группы. На стадии 1 пиразол 25 взаимодействует с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии 4 диметиламинопиридина с образованием соединения 26. Реакция с глиоксалем и гидроксидом аммония дает соединение 27. Взаимодействие соединения 27 с хлорметильными соединениями формулы 4 в присутствии основания приводит к соединениям формулы 28. После снятия с помощью кислоты защиты в соединениях формулы 28 получают пиразолы формулы 29. Схема VI показывает путь синтеза тиазольных соединений формулы 33. Стадия 1 включает бромирование кетоэфиров формулы 30 с получением -бромкетонов формулы 31. На стадии 2 соединения формулы 31 взаимодействуют с тиоформамидом с образованием тиазолов формулы 32. Конденсация соединений 32 с соединениями 3 в присутствии триметилалюминия приводит на стадии 3 к соединениям формулы 33. В зависимости от конкретных реагентов и условий, использованных на стадии 3, для усиления образования продукта 33 может потребоваться нагревание реакционной массы в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота. Схема VII Схема VII представляет путь синтеза некоторых гетероциклических соединений через общий полупродукт 35. На стадии 1 соединения формулы 34 взаимодействуют с соединениями формулы 4 при низкой температуре в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, с образованием соединений формулы 35. Rxn 1 иллюстрирует превращение кетонов формулы 35 в производные изоксазола формулы 36 взаимодействием соединений формулы 35 с трис(диметиламино)метаном с последующей обработкой гидроксиламином. В случае Rxn 2 для получения пиразолов 37 соединения формулы 35 реагируют с трис(диметиламино)метаном с последующей обработкой ацетатом гидразина. В случаях Rxn 3 и 4 соединения формулы 35 бромируют с образованием -бромкетонов 38, которые далее взаимодействуют с тиоформамидом с образованием тиазолов формулы 39. Rxn 5 иллюстрирует синтез пиразолов формул 40 и 41 реакцией соединений формулы 35 с трис(диметиламино)метаном с последующей обработкой метилгидразином. Схема VIII представляет путь синтеза тетразолов формулы 44. На стадии 1 арил- и гетероарилтетразолы формулы 42 нагревают с окисью трибутилолова с образованием станнанов формулы 43. На стадии 2 нагревание соединений формулы 43 с соединениями формулы 4 в подходящем растворителе, таком как толуол, приводит к соединениям формулы 44. Схема IX Схема IX иллюстрирует синтез триазолов формулы 50. На стадии 1 арил- или гетероарилгидразины взаимодействуют с 1,3,5-триазином 45 с получением триазолов формулы 46. На стадии 2 нагревание соединений формулы 46 с формальдегидом приводит к спиртам формулы 47. На стадии 3 спирты формулы 47 превращают в соответствующие хлориды обработкой тионилхлоридом. Хлориды далее превращают в нитрилы действием цианидом тетраэтиламмония. Цианиды 48 на стадии 4 гидролизуют в карбоновые кислоты 49. На стадии 5 карбоновые кислоты 49 взаимодействуют с диаминами 3 в присутствии EDCl[гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида] или других подходящих связующих агентов с последующим нагреванием в уксусной кислоте для завершения циклизации промежуточных аминоамидов в соединения формулы 50. Схема X Схема X иллюстрирует два пути синтеза имидазолов формулы 52, которые являются полупродуктами синтеза выбранных соединений формулы I. На стадии 1 арил- и гетероарилальдегиды обрабатывают глиоксалем и гидроксидом аммония с образованием имидазолов формулы 52. На стадии 1' имидазол 53 обрабатывают бутиллитием, а затем хлоридом три-н-бутилцинка и получают соединения формулы 54,обращаться с которыми нужно аккуратно во избежание разложения. На стадии 2' соединения формулы 54 используют в катализируемых палладием реакциях перекрестного сочетания с арил- и гетероарилгалогенидами с получением соединений формулы 55. Дальнейшая обработка соединений формулы 55 кислотой на стадии 3' приводит к соединениям формулы 52.- 26007157 Изобретение также проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны интерпретироваться как лимитирующие изобретение в объеме и сущности конкретных методик, описанных в них. Дополнительные соединения, включенные в данное изобретение, помимо сопровождаемых примеров,могут быть получены, используя способы, известные специалистам в области органического синтеза. Специалистам в данной области понятно, что исходные вещества могут варьировать и могут быть использованы дополнительные стадии для получения соединений, включенных в данное изобретение, как показано следующими примерами. В некоторых случаях для осуществления нужных превращений может потребоваться защита активных функциональных групп. В большинстве случаев такая потребность в защитных группах, а также условия, необходимые для введения и удаления таких групп, будут очевидны специалисту в области органического синтеза. Получение исходных веществ и полупродуктов Исходные вещества и различные полупродукты могут быть получены из коммерческих источников,приготовлены из коммерчески доступных органических соединений либо приготовлены, используя известные синтетические методики. Ниже приведены типичные примеры методик, пригодных для синтеза полупродуктов изобретения. Пример 1. Синтез 1-пропил-2-[2-(2-фторпирид-6-ил)-1-Н-имидазол-1-ил]метил)-5-циано-1-Нбензимидазола 1. Получение 4-н-пропиламино-3-нитробензонитрила К перемешиваемой суспензии 4-хлор-3-нитробензонитрила (7.30 г, 40 ммоль) в изопропаноле (30 мл) прибавляют н-пропиламин (9.87 мл, 120 моль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и осадок затем собирают путем фильтрации с получением 4-м-пропиламино-3 нитробензонитрила в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.51 (1 Н, к), 8.42 (1 Н,уш.с), 7.60 (1 Н, м), 6.91 (1 Н, д), 3.33 (2 Н, к), 1.84-1.74 (2 Н, м), 1.07 (3H, т). МСНР (LRMS, low-resolutionmass-spectrometry, масс-спектрометрия низкого разрешения) 206.3 (МН+). 2. Получение 3-амино-4-н-пропиламинобензонитрила В колбу Парра, содержащую 4-н-пропиламино-3-нитробензонитрил (7.63 г, 37.2 ммоль) в этилацетате (38 мл) прибавляют 5% Pd/C (50 вес.%, 633 мг). Колбу Парра герметизируют в механическом вибраторе, откачивают воздух и затем продувают азотом, а потом водородом. В систему нагнетают давление до 50 psi (фунт на квадратный дюйм) водорода при комнатной температуре и включенном механическом встряхивании. Через 2 ч встряхивание прекращают и систему продувают азотом перед тем, как открыть сосуд. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме, и полученный осадок перекристаллизовывают путем растворения в этилацетате (15 мл), нагревания и добавления гексана (15 мл) с получением 3-амино-4-н-пропиламинобензонитрила в виде серых кристаллов. 1 Н-ЯМР (CDCl3):7.14 (1 Н, д.д), 6.92 (1 Н, д), 6.56 (1 Н, д), 3.98 (1 Н, уш.с), 3.30 (2H, уш.с), 3.12 (2 Н,т), 1.75-1.65 (2 Н, м), 1.03 (3H, т). МСНР вычислено: 175.23, найдено: 176.2 (МН+). 3. Получение 1-пропил-2-[2-(2-фторпирид-6-ил)-1H-имидазол-1-ил]метил-5-циано-1 Нбензимидазола Способ Аi) Раствор 3-амино-4-н-пропиламинобензонитрила (7,8 г, 42,1 ммоль) и этилхлорацетимидата гидрохлорида (9,92 г, 63,2 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревают при температуре кипения в течение 17 ч,затем охлаждают и концентрируют с получением 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола гидрохлорида. Перед использованием на следующем этапе это вещество превращают в свободное основание путем добавления водного раствора бикарбоната и экстракции дихлорметаном, высушивания над Na2SO4 и концентрирования.ii) Альтернативно, можно использовать хлорацетилхлорид, а не этилхлорацетимидат: К раствору 3-амино-4-н-пропиламино-бензонитрила (5.15 г, 29.4 ммоль) и триэтиламина (4.51 мл) в этилацетате (52 мл) при комнатной температуре медленно прибавляют хлорацетилхлорид (2.57 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 мин прибавляют уксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения. После нагревания в течение 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл). Органический раствор дважды промывают 1,0 М раствором гидроксида натрия (2 х 50 мл), затем водным раствором 0,25 М КН 2 РО 4 (50 мл), а затем рассолом (50 мл). Органический слой высушивают над сульфатом- 27007157 натрия, концентрируют в вакууме, и твердый осадок перекристаллизовывают путем нагревания в этилацетате (20 мл), добавления гексана (40 мл) и охлаждения до комнатной температуры при перемешивании с получением 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола в виде коричневых кристаллов. 1 НЯМР (CDCl3):8.08 (д, J = 0.8 Гц, 1 Н), 7.57 (д.д, J = 1.65, 8.52 Гц, 1 Н), 7.45 (д, J = 8.24 Гц, 1H), 7.26 (с,1H), 4.84 (с, 2H), 4.24 (т, J = 7.6 Гц, 2 Н), 1.94 (пентет, J = 7.4, 7.6 Гц, 2 Н), 1.03 (т, J = 7.4 Гц, 3H).(В) Получение 1-пропил-2-[2-(2-фторпирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил-5-циано-1Hбензимидазола К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (2,25 г 60% в масле) в ДМФА (10 мл) при 0 С прибавляют раствор 2-фтор-6-(1 Н-имидазол-2-ил)пиридина (7,7 г, 47,2 ммоль) в ДМФА (20 мл). После перемешивания в течение 5 мин прибавляют раствор 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола (11 г,47,2 ммоль) и йодида натрия (20 мг) в ДМФА (80 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч,постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду, собирают твердый осадок, промывают его водой и высушивают с получением названного соединения: 1 пропил-2-[2-(2-фторпирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил-5-циано-1H-бензимидазола. Способ В Триметилалюминий (0.54 мл 2.0 М в толуоле, 1.09 ммоль) прибавляют по каплям к раствору 3 амино-4-пропиламино-бензонитрила (152 мг; 0,87 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Немедленно прибавляют весь раствор метилового эфира[2-(2-фторпиридин-6-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты (102 мг; 0,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту смесь нагревают при температуре кипения в течение 16 ч. Коричневый раствор охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают по каплям метанолом (1 мл), затем водой (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Безводный сульфат натрия добавляют до тех пор, пока гель не станет твердым, эту смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением коричневого масла, которое растворяют в уксусной кислоте (7 мл) и нагревают при 100 С в течение 72 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Осадок растворяют в этилацетате (15 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 x 50 мл), затем рассолом (1 х 50 мл), высушивают над MgSO4 и концентрируют, а остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением 1-н-пропил-2-[2-(2-фторпирид-6-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил-5-циано-1 Н-бензимидазола в виде светло-коричневого полутвердого вещества (57 мг). Способ С Раствор [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты гидрохлорида (274 мг, 1,.06 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл; 1,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывают по каплям оксалилхлоридом (0,64 мл 2 М раствора в дихлорметане; 1,27 ммоль), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь концентрируют, и осадок суспендируют в дихлорметане (10 мл). Прибавляют раствор 3 амино-4-пропиламинобензонитрила (185 мг; 1,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют. Осадок растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают при 100 С в течение 1 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры,концентрируют, обрабатывают этилацетатом (150 мл), промывают насыщенным водным растворомNaHCO3 (50 мл), затем рассолом (50 мл), высушивают над MgSO4 и концентрируют с получением грубого продукта в виде воскообразного коричневого вещества (338 мг). Этот грубый продукт суспендируют в диэтиловом эфире (примерно 4 мл) и нескольких каплях метанола, затем фильтруют с получением 1-нпропил-2-[2-(2-фторпирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил-5-циано-1 Н-бензимидазола в виде бледнокоричневого твердого вещества (230 мг). 1 Н-ЯМР (399.96 МГц, CDCL3):8.17 (д.д, J = 2.0, 7.6 Гц, 1 Н, Н-18), 8.05 (с, 1 Н, Н-4), 7.88 (к, J = 8.0 Гц, 1H, Н-19), 7.52 (д, J = 8.4 Гц, 1 Н, Н-6), 7.41 (д, J = 8.4 Гц, 1 Н, Н-7), 7.21 (с, 1 Н, Н-14), 7.18 (с, 1 Н, Н 15), 6.28 (с, 2 Н, Н-13), 4.28 (т, J = 7.6 Гц, 2 Н, Н-10), 1.68 (д.т, J = 7.6 Гц, 2 Н, Н-11), 0.84 (т, J = 7.6 Гц, 3H,Н-12). 13 С-ЯМР (100.57 МГц, CDCL3, 1H несопряженный при 399.957 МГц):162.36 (д, JC-f = 239.6 Гц),152.53, 148.69 (д, JC-f = 13.0 Гц), 142.36 (д, JC-f = 7.6 Гц), 142.31, 142.28, 138.42, 129.96, 126.55, 125.31,124.23, 120.27 (д, JC-f = 3.8 Гц), 119.96, 111.23, 108.52 (д, JC-f= 35.9 Гц), 105.70, 46.10, 44.57, 23.43, 11.27. Пример 2. Синтез 1-этил-2-[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил 5-циано-1 Н-бензимидазола 1. Получение 1-(3-фторфенил)-5-карбоксиметилпиразола К перемешиваемому раствору винилэтилового эфира (340 мл, 3.55 моль) в диэтиловом эфире (200 мл), охлажденному на ледяной бане, прибавляют по каплям раствор малонилдихлорида (69 мл, 0.71- 28007157 моль) в диэтиловом эфире (20 мл). Перемешивание продолжают при 0 С в течение 2 ч, затем прибавляют раствор триэтиламина (196 мл) и этанола (350 мл) в диэтиловом эфире (210 мл) при охлаждении. Прибавляют еще эфир для осаждения триэтиламина гидрохлорида, затем эту смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Осадок поглощают в этаноле (710 мл), затем прибавляют триэтилортоформиат (177 мл,1.07 моль) и концентрированную НСl (5 мл). Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют. К осадку прибавляют этанол (500 мл) и 3-фторфенилгидразина гидрохлорид (27.6 г, 0.17 моль). Эту смесь нагревают при температуре кипения в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют. Прибавляют этилацетат, смесь промывают водным раствором бикарбоната, затем водой, высушивают надNa2SO4, концентрируют, и осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Прибавляют этанол (20 мл) и 1N NaOH (100 мл) и нагревают при температуре кипения в течение 1 ч. Эту смесь охлаждают и промывают этилацетатом. Водный слой охлаждают и подкисляют, твердый осадок собирают путем фильтрации, хорошо промывают водой и высушивают с получением 1-(3-фторфенил)-5 карбоксиметилпиразола в виде твердого вещества золотистого цвета. 1 Н-ЯМР (CDCl3):7.68 (д, J = 1.8 Гц, 1H), 7.41-7.48 (м, 1H), 7.10-7.26 (м, 3H), 6.44 (д, J = 2.1 Гц,1 Н), 3.77 (с, 2 Н). ЖХ-МС (LCMC, liquid chromatography - mass-spectrometry, жидкостная хроматография масс-спектрометрия): 221.2 (МН+), 219.2 (МН-). 2. Получение 1-этил-2-[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил-5-циано-1 Н-бензимидазола К перемешиваемому раствору 3-амино-4-этиламино-бензонитрила (887 мг, 5.5 ммоль) и 1-(3 фторфенил)-5-карбоксиметилпиразола (1.10 г, 5 ммоль) в пиридине (5 мл) прибавляют 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1.15 г, 6 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17.5 ч, затем концентрируют. Осадок охлаждают на ледяной бане, водный раствор HCl прибавляют при перемешивании, осадок собирают путем фильтрации, хорошо промывают водой и высушивают. Твердый осадок прибавляют к уксусной кислоте (75 мл) и нагревают при температуре кипения в течение 5.5 ч. Эту смесь охлаждают, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил-5-циано-1 Нбензимидазола. Этот продукт превращают в мезилатную соль в ацетоне. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.17 (с, 1 Н), 7.89 (д, J = 8.52 Гц, 1 Н), 7.68-7.75 (м, 1H), 7.44-7.54 (м, 2 Н), 7.377.40 (м, 1 Н), 7.21-7.28 (м, 1H), 6.35 (д, J = 1.65 Гц, 1 Н), 4.65 (с, 2 Н), 4.29 (к, J = 7.14 Гц, 2 Н), 2.34 (с, 3H),1.19 (т, J = 7.14 Гц, 3H). ЖХ-МС 346.0 (МН+), 344.4 (МН-). Пример 3. Синтез 1-этил-2-[1-(3-фторфенил) 1,2,4-триазол-5-ил]метил-5-циано-1 Н-бензимидазола 1. Получение 1-(3-фторфенил)-1,2,4-триазола Смесь 1,3,5-триазин (1 г, 12.3 ммоль) и 3-фторфенил-гидразина гидрохлорида (2 г, 12.3 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревают при температуре кипения в течение ночи. После концентрирования прибавляют этилацетат, смесь промывают водным раствором бикарбоната, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над MgSO4 и концентрируют с получением 1.8 г грубого 1-(3-фторфенил)1,2,4-триазола. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.57 (с, 1 Н), 8.12 (с, 1H), 7.46-7.51 (м, 3H), 7.08-7.15 (м, 1 Н). ЖХ-МС 164.1(МН ). 2. Получение 1-(3-фторфенил)-5-гидроксиметил-1,2,4-триазола Смесь грубого 1-(3-фторфенил)-1,2,4-триазола и формальдегида (10 мл 37 вес.% в воде) нагревают при 150 С в запаянной стеклянной трубке в течение 48 ч. После охлаждения реакционного сосуда реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, высушивают над MgSO4, концентрируют, и осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-(3-фторфенил)-5-гидроксиметил-1,2,4 триазола. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.02 (с, 1 Н), 7.42-7.53 (м, 3H), 7.22-7.29 (м, 1H), 4.81 (с, 2 Н). ЖХ-МС 194.2 (MH-). 3. Получение 1-(3-фторфенил)-5-цианометил-1,2,4-триазола 1-(3-Фторфенил)-5-гидроксиметил-1,2,4-триазол (1.7 г) обрабатывают тионилхлоридом (10 мл) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляют. К осадку прибавляют ацетонитрил (20 мл), тетраэтиламмония цианид (2.75 г, 17.6 ммоль) и триэтиламин (2.5 мл,17.6 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната, насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Na2SO4, концентрируют, и осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением грубого 1-(3-фторфенил)-5-цианометил-1,2,4-триазола. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.06 (с,1 Н), 7.52-7.62 (м, 1 Н), 7.20-7.30 (м, 3H), 3.98 (с, 2 Н). ЖХ-МС 203.0 (МН+), 201.2 (MH-). 4. Получение 1-(3-фторфенил)-5-карбоксиметил-1,2,4-триазола- 29007157 Грубый 1-(3-фторфенил)-5-цианометил-1,2,4-триазол (0.9 г) поглощают в этаноле (50 мл) и охлаждают на ледяной бане. Смесь продувают газообразным HCl в течение 0.5 ч. Прибавляют воду (10 мл), и эту смесь нагревают при 65 С в течение 2 ч. После охлаждения большую часть этанола удаляют на роторном испарителе, затем прибавляют 3 N NaOH (25 мл) и этанол (25 мл). Раствор нагревают при температуре кипения в течение 2 ч, охлаждают и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3 Х). Водный слой подкисляют до рН 2, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Na2SO4 и концентрируют с получением 1-(3-фторфенил)-5 карбоксиметил-1,2,4-триазола. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.08 (с, 1 Н), 7.50-7.57 (м, 1 Н), 7.22-7.32 (м, 3H), 4.01 (с, 2 Н). 5. Получение 1-этил-2-[1(3-фторфенил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил-5-циано-1 Н-бензимидазола Используя методику, описанную в примере 2, этап 2, 1-(3-фторфенил)-5-карбоксиметил-1,2,4 триазол превращают в 1-этил-2-[1-(3-фторфенил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил-5-циано-1 Н-бензимидазол. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.03 (с, 1 Н), 8.01 (с, 1 Н), 7.42-7.56 (м, 5 Н), 7.22 (м, 1H), 4.51 (с, 2 Н), 4.43 (к, 2 Н), 1.45 1. Получение 2-(три-н-бутилолово)-5-фенил-1 Н-тетразола Смесь 5-фенил-1 Н-тетразола (200 мг, 1.22 ммоль) и бис(три-н-бутилолово)оксида (0.31 мл, 0.61 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревают при температуре кипения в течение 10 мин. Смесь охлаждают, концентрируют, и используют непосредственно грубый 2-(три-н-бутилолово)-5-фенил-1 Н-тетразол. 2. Получение 1-пропил-2-[(5-фенил-1H-тетразол-1-ил)метил]-1H-бензимидазола Грубый 2-(три-н-бутилолово)-5-фенил-1H-тетразол (2.09 г, 4.8 ммоль) и 1-пропил-2 хлорметилбензимидазол (1.0 г, 4.8 ммоль) нагревают в толуоле (5 мл) при температуре кипения в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, осадок промывают гексаном и затем очищают с помощью препаративной хроматографии с получением 1-пропил-2-[(5-фенил-1H-тетразол-1-ил)метил]-1Hбензимидазола в виде минорного изомера. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.05-8.12 (м, 2 Н); 7.77 (м, 1 Н); 7.58-7.62 (м,2 Н); 7.29-7.43 (м, 3H); 5.86 (5, 2 Н); 4.40 (т, 2 Н); 1.85 (м, 2 Н); 1.01 (т, 3H). Пример 5. Синтез 1-этил-2-[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил-5-ацетил-1H-бензимидазола Смесь 1-этил-2-[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил-5-бром-1 Н-бензимидазола (200 мг, 0.5 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (0.34 мл, 1.0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (29 мг) в толуоле (10 мл) нагревают при температуре кипения в течение 1 ч в атмосфере аргона. Растворитель удаляют в вакууме, осадок затем растворяют в 10% HCl (5 мл) и ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем экстрагируют этилацетатом. рН водного слоя доводят до 9, экстрагируют дихлорметаном, и органический слой высушивают над Na2SO4, концентрируют, и осадок очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-[2-(3 фторфенил)пиразол-3-ил]метил-5-ацетил-1 Н-бензимидазола. 1 Н-ЯМР (CDCl3):8.36 (д, 1 Н); 7.99 (д.д, 1 Н); 7.645 (д, 1H); 7.25-7.49 (м, 4 Н); 7.14 (м, 1 Н); 6.21 (д,1 Н); 4.36 (с, 2 Н); 4.02 (к, 2 Н); 2.68 (с, 3H); 1.24 (т, 3H). Пример 6. Синтез 1-этил-2-[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил-5-[1-(метоксиимино)этил]-1Hбензимидазола
МПК / Метки
МПК: C07D 473/00, C07D 403/14, C07D 417/04, C07D 413/06, C07D 401/14, C07D 417/06, C07D 471/04, C07D 403/06, C07D 417/14, A61P 25/00, A61K 31/415
Метки: качестве, рецепторов, пиридилимидазола, бензимидазола, лигандов, гамма-аминомасляной, кислоты, производные
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-7157-proizvodnye-benzimidazola-i-piridilimidazola-v-kachestve-ligandov-receptorov-gamma-aminomaslyanojj-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты</a>
Оксаминовые кислоты и их производные в качестве лигандов тиреоидных рецепторов
Номер патента: 4229
Опубликовано: 26.02.2004
Авторы: Дау Роберт Ли, Чайэнг Юэн-Чинг Фоиб
МПК: A61K 31/165, A61P 5/16, C07C 235/74...
Метки: кислоты, оксаминовые, качестве, тиреоидных, производные, лигандов, рецепторов
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы его пролекарство, его геометрический или оптический изомер либо фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, указанного пролекарства или указанного изомера, где R1, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, трифторометил, -CN, -OCF3 или -OC1-6алкил; R4 представляет собой водород, C1-12алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо...
Производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана в качестве лигандов опиатных рецепторов
Номер патента: 4672
Опубликовано: 24.06.2004
Авторы: Гибсон Стивен Пол, Петтман Алан Джон, Банкс Бернард Джозеф, Ланн Грэм, Крук Роберт Джеймс
МПК: A61K 31/40, A61P 17/02, C07D 209/52...
Метки: опиатных, качестве, лигандов, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, рецепторов, производные
Формула / Реферат:
1. Вещество, которое представляет собой соединение формулы I где кольцо "Ar" представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо; R1, взятый в отдельности, представляет собой H, галоген, NH2, NY2WY1, Het1 или OE, Y2 представляет собой H, W представляет собой SO2 или C(O)O, Y1 представляет собой C1-10алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OH, C1-4алкокси, CONH2,...
Замещенные производные триазоло-пиридазина в качестве лигандов рецепторов гамк
Номер патента: 2436
Опубликовано: 25.04.2002
Авторы: Мур Кевин Вилльям, Карлинг Вилльям Роберт, Кастро Пинейро Хосе Луис, Гиблин Александр Ричард, Бротон Говард Барфф, Расселл Майкл Джеффри, Стрит Лесли Джозеф, Мэдин Эндрю
МПК: C07D 487/00, A61K 31/5025, A61P 25/00...
Метки: лигандов, качестве, триазоло-пиридазина, рецепторов, производные, гамк, замещенные
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы I, его соль или пролекарство где Y означает водород или C1-6алкил; и Z означает C1-6алкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, арил, С3-7гетероциклоалкил, гетероарил или ди(C1-6)алкиламино, причем любая из групп может быть необязательно замещена; или Y и Z, взятые вместе с двумя расположенными между ними атомами углерода, образуют кольцо, выбранное из С5-9циклоалкенила, С6-10бициклоалкенила, тетрагидропиридинила, пиридинила...
Производные аминотиазола и их применение в качестве лигандов рецепторов крф
Номер патента: 5159
Опубликовано: 30.12.2004
Авторы: Галли Даниэль, Фонтен Эвелин, Роже Пьер, Прадине Антуан, Жеслен Мишель
МПК: C07D 277/42, A61P 25/00, A61K 31/426...
Метки: крф, применение, качестве, аминотиазола, рецепторов, лигандов, производные
Формула / Реферат:
1. Соединения, в рацемической форме или в форме чистого энантиомера, формулы где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо представляет собой атом галогена; гидрокси(C1-C5)алкил; (C1-C5)алкил; аралкил, в котором арильная часть представляет собой (C6-C8), а алкильная часть представляет собой (C1-C4); (C1-C5)алкокси; трифторметильную группу; нитрогруппу; нитрильную группу; группу -SR, где R представляет собой...
Производные имидазопиримидина в качестве лигандов для гамк рецепторов
Номер патента: 6234
Опубликовано: 27.10.2005
Авторы: Мур Кевин Уилльям, Дженнингз Эндрю, Чемберс Марк Стюарт, Секереш Хелен Джейн, Льюис Ричард Томас, Джоунс Филип, Стрит Лесли Джозеф, Гудэйкр Саймон Чарльз, Хэллетт Дэвид Джеймс
МПК: C07D 487/04, A61P 39/00
Метки: гамк, рецепторов, качестве, имидазопиримидина, производные, лигандов
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы IIA или его фармацевтически приемлемая соль где X11 обозначает фтор; X12 обозначает водород или фтор; Z обозначает арильную или гетероарильную группу, любая из которых может быть необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано; R11 обозначает водород, C1-6алкил, галоген(C1-6)алкил, дигалоген(C1-6)алкил, гидрокси(C1-6)алкил, дигидрокси(C1-6)алкил, C1-6алкокси(C1-6)алкил,...
Предыдущий патент: Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
Следующий патент: Эмблема
Случайный патент: Устройство и способ ввода алфавитных символов с помощью малой клавиатуры