Замещенные бициклические производные имидазола в качестве модуляторов гамма-секретазы

ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ Изобретение относится к новым замещенным бициклическим производным имидазола формулы(I), где R0, R1, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2 и Y3 имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения согласно изобретению применимы в качестве модуляторов гамма-секретазы. Кроме того, изобретение относится к получению подобных новых соединений,фармацевтических композиций, содержащих указанное новое соединение в качестве активного ингредиента, а также к использованию указанных соединений в качестве лекарственного средства. Гейсен Хенрикус Якобус Мария,Макдональд Грегор Джеймс, Бишофф Франсуа Поль (BE), Тресадерн Гэри Джон, Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Ван Брандт Свен Францискус Анна, Бертело Дидье Жан-Клод (BE) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым замещенным бициклическим производным имидазола,применимым в качестве модуляторов -секретазы (GSM). Кроме того, изобретение относится к способам получения подобных новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение в качестве активного ингредиента, а также к использованию указанных композиций в качестве лекарственного средства. Предшествующая область техники Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное нарушение,отмечаемое потерей памяти, познавательной способности и поведенческой стабильности. AD поражает 6-10% населения в возрасте свыше 65 лет и до 50% в возрасте свыше 85 лет. Она является основной причиной слабоумия и третьей основной причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В настоящее время не существует эффективного лечения AD. Общая себестоимость в отношении AD в США превышает 100 биллионов долларов ежегодно. У AD нет простой этиологии, однако ее связывают с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; прочие факторы включают токсины окружающей среды и низкий уровень образования. Конкретные нейропаталогические поражения в лимбическом отделе и коре головного мозга включают внутриклеточные неврофибриллярные узлы, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточных отложений фибриллярных агрегатов белков бетаамилоида (амилоидные бляшки). Основным компонентом амилоидных бляшек являются бетаамилоидные (А-бета, Абета или А) белки различной длины. Предполагают, что их вариант, представляющий собой A1-42-белок (Абета-42), является основным агентом, вызывающим болезнь, который приводит к образованию амилоида. Другой вариант представляет собой A1-40-белок (Абета-40). Амилоид-бета является протеолитическим продуктом белка-предшественника, белка-предшественника бетаамилоида (бета-APP или APP). Семейные, аутосомно-доминантные формы с ранним началом AD связывались с миссенсмутациями в белке-предшественнике -амилоида (бета-APP или APP) и в белках презенилинах 1 и 2. У некоторых пациентов формы с поздним началом AD коррелировали со специфическим аллелем аполипопротеинового Е гена (ApoE) и, позднее, нахождением мутации в альфа-2-макроглобулине, которое может быть связано по меньшей мере с 30% популяции с AD. Несмотря на эту неоднородность, все формы AD проявляют похожие патологические данные исследований. Лучшие ключи к логическому терапевтическому подходу к AD дает генетический анализ. Все мутации, найденные к настоящему времени,касаются количественного или качественного производства амилоидогенных белков, известных как Абета-белки (А), в особенности А 42, и дают весомое основание для "гипотезы амилоидного каскада" AD(Tanzi and Bertram, 2005, Cell, 120, 545). Вероятная связь между генерированием А белка и патологиейAD подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов образования А и является весомым основанием для терапевтического подхода к модулированию уровней А. Высвобождение А белков модулируется по меньшей мере двумя видами протеолитической активности, называемыми - и -секретазой, расщепляющими N-конец (связь Met-Asp) и С-конец (остатки 3742) А белка соответственно. В секреторном пути есть свидетельство того, что -секретаза расщепляет первой, приводя к секреции s-APP (sP) и сохранению 11 кДа мембраносвязанного карбоксильного терминального фрагмента (CTF). Предполагается, что последний дает начало белкам А после расщепления-секретазой. Количество более длинного изоформа, А 42, селективно увеличивается у пациентов,имеющих определенные мутации в конкретном белке (презенилине), и эти мутации коррелировали с ранним началом наследственной болезни Альцгеймера. Поэтому многие исследователи предполагают,что А 42 является основным виновником патогенеза болезни Альцгеймера. Теперь стало ясно, что активность -секретазы нельзя приписать одному конкретному белку, но фактически она связана с совокупностью различных белков. Активность -секретазы свойственна мультипротеиновому комплексу, содержащему по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер презенилина (PS), никастрин, aph-1 и pen-2. Гетеродимер PS состоит из амино- и карбокситерминального PS фрагментов, образующихся в результате эндопротеолиза белка-предшественника. На поверхности этого гетеродимера находятся два аспартата каталитического сайта. Недавно было высказано предположение о том, что рецептором субстрата -секретазы служит никастрин. Функции других членов -секретазы неизвестны, но все они необходимы для активности(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research. 1(3): 175-181). Таким образом, несмотря на то что молекулярный механизм второй стадии расщепления до сих пор оставался невыясненным, комплекс -секретазы стал одной из главных целей в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера. Для нацеливания на -секретазу при болезни Альцгеймера предлагались различные стратегии, от нацеливания непосредственно на каталитический сайт, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности -секретазы (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies,-1 018625vol. 1, 1-6). Соответственно, было описано множество соединений, имеющих секретазы в качестве мишеней (Larner, 2004. Secretases as therapeutic targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin.Ther. Patents. 14, 1403-1420). В самом деле, это открытие недавно было подтверждено биохимическими исследованиями, в которых было показано влияние некоторых NSAID на -секретазу (Weggen et al. (2001), Nature. 414, 6860, 212 и WO 01/78721 и US 2002/0128319; Morihara et al. (2002), J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003), J. Clin.Invest. 112, 440). Возможными ограничениями к использованию NSAID для предупреждения или леченияAD является их ингибирующая активность в отношении СОХ ферментов, которая может привести к нежелательным побочным эффектам, и их малое проникновение в ЦНС. (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).WO 2006/135667 относится, помимо прочего, к соединениям имидазопиридина, которые ингибируют активность фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы I типа.US 2008/0280948 Al относится к аминофенильным производным, которые являются модуляторами бета-амилоида.WO 2004/110350 относится к арильным соединениям и их использованию для модулирования А. Имеется насущная необходимость в новых соединениях, которые модулируют активность-секретазы, открывая, таким образом, новые пути к лечению болезни Альцгеймера. Цель настоящего изобретения заключается в преодолении или улучшении по меньшей мере одного недостатка предшествующей области или в предоставлении применимой альтернативы. Соответственно, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении подобных новых соединений. Сущность изобретения Было найдено, что соединения настоящего изобретения применимы в качестве модуляторов-секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть использованы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном; А 1 представляет собой CR2 или N; А 2 представляет собой CR8 или N; каждый из А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R8 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил,пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, Ar, C1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; карбоксил, С 2-4 алкенил, NR5R6-карбонил; циклоС 3-7 алкил; Ar; тетрагидропиранил;C1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкилоксикарбонил или Ar-O-CH2-; где каждый А независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси и NR5R6; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано,C1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; каждый R5 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил, C1-6 алкилкарбонил илиn представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил;R4 представляет собой водород; циано; галоген; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-4 алкилокси; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, NR5R6,С 1-4 алкилокси, гидроксил и формиламино;Y3 представляет собой CH или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может являться N;R9 представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано, циклоС 3-7 алкил, тетрагидропиранил,С 2-4 алкенил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и C1-4 алкилокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям. Неожиданно было найдено, что настоящие соединения модулируют активность -секретазы in vitro и in vivo и, следовательно, применимы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера (AD),черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности (MCI), старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия,связанного с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера и других нарушений с бетаамилоидной патологией (например, глаукомы). В свете упомянутой выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они подходят для применения в качестве лекарственного средства. Более конкретно, данные соединения применимы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, слабоумия боксеров или синдрома Дауна. Настоящее изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I),его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для получения лекарственного средства для модулирования активности -секретазы. Предпочтительно применение соединения формулы (I) для модулирования активности -секретазы,приводящего к уменьшению относительного количества образовавшихся А 42-белков. Одно из преимуществ соединений или части соединений настоящего изобретения может заключаться в их повышенном проникновении в ЦНС. Теперь настоящее изобретение будет описано дополнительно. В последующих эпизодах различные аспекты изобретения определены более подробно. Каждый определенный таким образом аспект можно объединить с любым другим аспектом или аспектами, если нет указаний на обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, можно объединить с любым другим признаком или признаками, которые указаны как предпочтительные или преимущественные. Подробное описание При описании соединений данного изобретения использованные термины следует истолковывать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не предписано иначе. При указании количества заместителей термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного количества заместителей, т.е. от замещения одного атома водорода до замещения всех атомов водорода заместителями, каждый из которых индивидуально выбирают из указанных групп, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. к соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до применимой степени чистоты и составление из него терапевтического средства. Таким образом, предпочтительными являются один, два, три или четыре заместителя. В частности, предпочтительными являются один, два или три заместителя. Более конкретно, предпочтителен один заместитель. Термин "галоид", или "галоген", в качестве группы или части группы является общим для фтора,хлора, брома, йода, если не указано иначе. Термин "C1-6 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n является числом от 1 до 6. C1-6 алкильные группы включают от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода,еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в настоящем описании. При использовании подстрочного индекса после атома углерода этот подстрочный индекс относится к количеству атомов угле-3 018625 рода, которые может содержать названная группа. Так, например, C1-6 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы в интервале от 1 до 6 атомов углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.д. Термин "С 1-4 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n является числом в интервале от 1 до 4. С 1-4 алкильные группы включают от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в настоящем описании. При использовании подстрочного индекса после атома углерода этот подстрочный индекс относится к количеству атомов углерода, которые может содержать названная группа. Так, например, С 1-4 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы в интервале от 1 до 4 атомов углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, нпропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.д. В рамках данного изобретения С 2-4 алкенил представляет собой линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как этенил, пропенил, бутенил, 1-пропен-2-ил и т.д. Термин "C1-6 алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу формулы Rb-O-,где Rb представляет собой C1-6 алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкоксилов включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, третбутилокси, пентилокси и гексилокси. Термин "С 1-4 алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу формулы Rc-O-,где Rc представляет собой С 1-4 алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкилоксилов включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и третбутилокси. Термин "циклоС 3-7 алкил", сам по себе или в комбинации, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоС 3-7 алкилокси", сам по себе или в комбинации, относится к насыщенному циклоС 3-7 алкил-O-, где циклоС 3-7 алкил определен выше. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкила включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Химические названия соединений настоящего изобретения образовывали в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми химической реферативной службой (CAS). В случае таутомерных форм образовывали название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако должно быть ясно,что другая, не изображенная, таутомерная форма также включена в рамки настоящего изобретения. В случае, когда любая переменная величина появляется более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым. Будет понятно, что некоторые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде стереоизомерных форм. Использованный выше термин "стереоизомерные формы" определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию относительно указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) включены в рамки данного изобретения. Указание на конкретную стереоизомерную форму означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. соединена менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, даже более предпочтительно менее чем с 5%, еще более предпочтительно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, другого изомера (изомеров). Указание на конкретную региоизомерную форму означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. соединена менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, даже более предпочтительно менее чем с 5%, еще более предпочтительно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, другого изомера (изомеров). Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в рамки настоящего изобретения.-4 018625 Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и основания, упомянутые ранее или далее, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислоты и основания, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты можно удобно получать обработкой формы основания подобной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная,азотная, фосфорная кислота и подобные кислоты, или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая,п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Наоборот, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания обработкой соответствующим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, можно также перевести в их нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д., соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина,диметиламин, дизтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабаминовые соли и соли аминокислот, например,такие как аргининовые, лизиновые и т.д. Наоборот, солевую форму можно перевести в форму свободной кислоты обработкой кислотой. Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами подобных форм являются, например,гидраты, алкоголяты и т.д. Соединения формулы (I), полученные описанными ниже способами, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно разделить друг от друга при помощи известных в данной области методик разделения. Один из способов разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что данная реакция протекает стереоспецифически. В случае, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно синтезировали бы стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества. В рамках данного изобретения подразумевается, что соединение согласно данному изобретению включает все изотопные комбинации своих химических элементов. В рамках данного изобретения химический элемент, в частности, упоминаемый в связи с соединением согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, при упоминании водорода подразумевают, что он относится к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению, по существу, включает соединение с одним или более изотопами одного или более элементов и их смесями, включая радиоактивное соединение, называемое также соединением, меченным радиоактивным изотопом, где один или более нерадиоактивных атомов замещен одним из его радиоактивных изотопов. Под термином "соединение, меченное радиоактивным изотопом" подразумевается любое соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение можно пометить позитрон- или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. В случае методик со связыванием радиолиганда предпочтительным для замещения является атом 3 Н или атом 125I. Для отображения наиболее широко используемыми позитрон-излучающими (PET) радиоактивными изотопами являются 11 С, 18F, 15O и 13N, все из которых образуются вускорителе и имеют период полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов столь малы, их реально использовать только в институтах, имеющих ускоритель на месте для их получения, что ограничивает, таким образом, их использование. Наиболее широко используемыми среди них являются 18F, 99mTc, 210Tl и 123I. Манипуляции с данными радиоактивными изотопами,их получение, выделение и внедрение в молекулу известны специалисту. В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br,76Br, 77Br и 82Br. Описанные выше и прочие термины, используемые в данном описании, хорошо известны специалистам в данной области. Теперь излагаются предпочтительные признаки данного изобретения.-5 018625 В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном; А 1 представляет собой CR2 или N; А 2 представляет собой CR8 или N; каждый из А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R8 представляет собой водород или галоген;R3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил,пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, Ar, C1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; карбоксил, С 2-4 алкенил, NR5R6-карбонил; циклоС 3-7 алкил; Ar; тетрагидропиранил;C1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкилоксикарбонил или Ar-О-CH2-; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси и NR5R6; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; каждый R5 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил, C1-6 алкилкарбонил илиn представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6; каждый R6 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил;R4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-4 алкилокси; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, NR5R6,С 1-4 алкилокси, гидроксил и формиламино;Y3 представляет собой CH или N; при условии, что только один из Y1, Y2 и Y3 может являться N;R9 представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано, циклоС 3-7 алкил, тетрагидропиранил,С 2-4 алкенил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и C1-4 алкилокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, к которым применяется одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(a) R0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;(b) R1 представляет собой водород или С 1-4 алкил;(d) R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, Ar, C1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; карбоксил, С 2-4 алкенил,NR5R6-карбонил; циклоС 3-7 алкил; Ar; тетрагидропиранил; С 1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил-6 018625 или Ar-O-CH2-; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и NR5R6; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкила,или пиридинил;(f) R4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-4 алкилокси; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей NR5R6, С 1-4 алкилокси,гидроксил и формиламино;Y3 представляет собой CH или N; при условии, что только один из Y1 и Y3 может являться N;(h) R9 представляет собой водород, галоген, тетрагидропиранил, С 2-4 алкенил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, к которым применяется одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(a) R0 представляет собой водород или метил;(f) каждый из A3 и A4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из A1, A2, A3 и A4 являются N;(h) R8 представляет собой водород или фтор;(i) R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, фтор, морфолинил,пиперидинил, тетрагидропиранил, Ar, изопропилокси и циклогексил; карбоксил, этенил;Ar-O-CH2-; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей хлор, фтор, метокси,циано, NR5R6, морфолинил, изобутил, метил и метил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и NR5R6; бензимидазолил, необязательно замещенный одной или более метильными группами; или пиридинил;(j) каждый R5 независимо представляет собой водород, метил, этил, метилкарбонил, этилкарбонил или метокси(CH2CH2O)n-CH2-карбонил;(l) каждый R6 независимо представляет собой водород, метил или этил;(m) R4 представляет собой водород, циано, бром, хлор, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; метокси, С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей NR5R6, метокси, гидроксил и формиламино;Y3 представляет собой CH или N; при условии, что только один из Y1 и Y3 может являться N;(о) R9 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, тетрагидропиранил, 2-метил-1-пропен-3-ил; фенил, необязательно замещенный одной или более метоксигруппами; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.-7 018625 В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям согласно любым другим вариантам осуществления или любой комбинации других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-а) включая их любую стереохимически изомерную форму,и фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям, где формула (I) ограничена формулой (I-а) и к их стереоизомерным формам,где R0 представляет собой водород или C1-4 алкил; предпочтительно водород, метил или этил, более предпочтительно водород или метил; еще более предпочтительно водород;R1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген; предпочтительно водород или С 1-4 алкил, более предпочтительно водород или метил; еще более предпочтительно метил;X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном, предпочтительно X представляет собой CH или N; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 являются N;R3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, Ar, С 1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar илиAr-O-CH2-; предпочтительно R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, C1-6 алкилокси, и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH2-; более предпочтительно R3 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Ar, тетрагидропиранила; или Ar; еще более предпочтительно R3 представляет собой метил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Ar, или Ar; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; предпочтительно каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,метокси, циано, NR5R6, CF3, морфолинил и С 1-4 алкил; 1-метилбензимидазолил; или пиридинил; где каждый R5 независимо представляет собой водород, или C1-4 алкил; предпочтительно C1-4 алкил; более предпочтительно этил; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; предпочтительно С 1-4 алкил; более предпочтительно этил;R4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, замещенный одним или более замести-8 018625 телями, каждый из которых независимо выбран из галогена; предпочтительно R4 представляет собой водород, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкилокси; более предпочтительно R4 представляет собой водород или C1-6 алкил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеR0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или галогеном; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, C1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH2-; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил; каждый R5 независимо представляет собой С 1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой С 1-4 алкил;R4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеR0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R1 представляет собой водород или С 1-4 алкил;X представляет собой CH или N; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, С 1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH2-; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил; каждый R5 независимо представляет собой С 1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой С 1-4 алкил;R4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; или С 1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеR0 представляет собой водород или метил;X представляет собой CR7 или N, где R7 является водородом или хлором; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, изопропилокси, циклопентил и циклогексил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-О-CH2-; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метокси, циано, NR5R6, морфолинил, метил, этил, изобутил и трифторметил; бензимидазолил, необязательно замещенный одним метилом; или пиридинил;R4 представляет собой водород, циано, хлор, йод, бром; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более метоксигруппами, или трифторметил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеR0 представляет собой водород или метил;X представляет собой CH или N; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, изопропилокси, и циклогексил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-О-CH2-; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метокси, циано, NR5R6, морфолинил, метил, изобутил и трифторметил; бензимидазолил, необязательно замещенный одной или более метильными группами; или пиридинил;R4 представляет собой водород, циано, хлор, йод, бром; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; или C1-6 алкил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предоставлены соединения согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR0 представляет собой водород или C1-4 алкил;X представляет собой CR7 или N, где R7 представляет собой водород или галоген; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не более двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R3 представляет собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, Ar, C1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH2-; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-4 алкилокси,циано, NR5R6, морфолино, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген,С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкил, и C1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из- 10018625 которых независимо выбран из галогена; каждый R5 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой водород или C1-4 алкил;R4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-а) и к их стереоизомерным формам,где R0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;X представляет собой CR7 или N, где R7 является Н или галогеном; А 1 представляет собой CR2 или N; каждый из А 2, А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N; при условии, что не больше двух из А 1, А 2, А 3 и А 4 являются N;R3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, морфолино, пиперидинила, пирролидинила, Ar, С 1-6 алкилокси,циклоС 3-7 алкилокси или циклоС 3-7 алкила; тетрагидропиранил; Ar или -CH2-O-Ar; каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, NR5R6, морфолино, С 1-4 алкила или C1-4 алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила илиС 1-4 алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена; каждый R5 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил;R4 представляет собой водород, фенил, необязательно замещенный галогеном или фенилом; карбонилфенил, необязательно замещенный галогеном; С 1-6 алкил, необязательно замещенный C1-4 алкилокси; С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена; циано или галоген; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, к которым применяются одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(i) R3 представляет собой Ar или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;(j) каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;(k) R4 представляет собой водород или C1-6 алкил;(n) Y3 представляет собой CH. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, к которым применяются одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:(c) R3 представляет собой Ar или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;(d) каждый Ar независимо представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами хлора;(e) R4 представляет собой водород или метил. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления или любой комбинации других вариантов осуществления, гдеR3 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, гдеR4 представляет собой метил. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, гдеR4 представляет собой водород или метил. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, гдеR3 представляет собой фенил, замещенный в орто-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях;R4 представляет собой водород или метил. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, гдеR3 представляет собой метил, замещенный одной или более фенильными группами, где фенил необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, NR5R6, морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;R4 представляет собой водород. В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где R2 представляет собой C1-4 алкилокси, предпочтительно метокси. В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где С 1-6 алкил выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где С 1-4 алкил выбирают из группы, включающей метил, этил и н-пропил. В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где X является N. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеY3 представляет собой CH или N; при условии, что лишь один из Y1 и Y3 может представлять собой N. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Y1 представляет собой CH; Y2 представляет собой CR4; aY3 представляет собой CH. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеY3 представляет собой CH. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где- 12018625 В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеY3 представляет собой CH. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеY3 представляет собой N. В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединению согласно любому из других вариантов осуществления, где А 1 представляет собой CR2; А 2, А 3 и А 4 представляют собой CH. В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к любому из предшествующих вариантов осуществления или любой комбинации предшествующих вариантов осуществления, где соединения ограничены соединениями формулы (I-а). В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) выбирают из группы, включающей: 2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,3-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(2,4-диметоксифенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 8-амин,4-[8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2 ил]бензонитрил,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-[4-(диэтиламино)фенил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[4-(2,4-диметил-1 Н-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-[(4-фторфенил)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 8-амин.2HCl.2 Н 2 О,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-пропилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин.2HCl,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-[2(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl,2-(2-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,3-этил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-(4-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[4-(4-морфолинил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-[4-(2 метилпропил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,3-хлор-2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 8-амин,2-(2,4-дифторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,3-этил-2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 8-амин,- 13018625 2-(2,6-дифторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(2,4-дифторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(1-метил-1 Н-бензимидазол-5-ил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,3-бром-2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин 8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-(1,1-диметилэтил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(3-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(3-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2,3-дифенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[4-(1 Н-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-[(4-фторфенокси)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин,этиловый эфир 8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.HCl,N-[3-фтор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[2-метил-5(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,3-[8-3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4 метилбензонитрил,8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридин-2-карбоновая кислота,2-[(4-фторфенокси)метил]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,8-3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридин-2-метанол,6-бром-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1 ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин,2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2 а]пиразин-8-амин,2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-фтор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-этенил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-этил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[2-фтор-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-[(4-фторфенил)метил]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридазин-8-амин,2-(4-фторфенил)-8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин 3-метанол,N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2- 14018625 а]пиридин-8-амин.1,1HCl.1,5H2O,2-(4-фторфенил)-8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин 3-метанамин,N-2-(4-фторфенил)-8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил]метил]формамид,8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-альфа,альфа-диметил-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-метанол,2-(4-фторфенил)-3-(метоксиметил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1 ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,этиловый эфир 8-3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин.1HCl.0,4 Н 2 О,этиловый эфир 8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2 карбоновой кислоты,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,6-хлор-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8 амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-(3 метоксипропил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1HCl,2-циклопропил-N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-циклопропил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-циклопропил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)-6(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,6-хлор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин.1,8HCl.0,9H2O,2-(4-фторфенил)-3-(2-метоксиэтил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1 ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8 амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1 ил)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,6-хлор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,3-[8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4 метилбензонитрил,N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метил-2-[2(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)метил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин.1,7HCl.0,25H2O,2-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-2-(2-хлорфенил)-8-3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин 3-ил]метил]-N-метилацетамид,2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-[5-(аминометил)-2-метилфенил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[(тетрагидро-2 Н-пиран-4 ил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1,8HCl.2,1H2O,8-3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-N,N-диметил-2-фенилимидазо[1,2 а]пиридин-3-метанамин,2-(2-хлорфенил)-8-3-метокси-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-N,N- 15018625 диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанамин,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-(метоксиметил)-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин 8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-(метоксиметил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)-6(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(тетрагидро-2 Н-пиран-4 ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-3-(метоксиметил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2 пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-3-[8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4 метилфенил]метил]пропанамид,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин 8-амин,8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-альфа,альфа-диметилимидазо[1,2 а]пиридин-2-метанол,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,8-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино-N,N-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2 карбоксамид,N-[3-фтор-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-3-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин 8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-(2-метоксифенил)-2-метилимидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(1-метилэтил)имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(тетрагидро-2 Н-пиран-4 ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,1-метилэтиловый эфир 8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2 а]пиридин-2-карбоновой кислоты,1,1-диметиловый эфир 8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2 а]пиридин-2-карбоновой кислоты.1,5HCl,1-[8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-1 пропанон.H2O.3HCl,6-фтор-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2-метилпропил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-N-3-[8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1 ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4-метилфенил]метил]ацетамид.3 Н 2 О.1,7HCl,6-хлор-2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2b]пиридазин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-6-(1 метилэтенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-6-(1 метилэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,2-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2 пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-3 метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,8-3-метокси-4-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-альфа-(трифторметил)имидазо[1,2 а]пиридин-2-метанол,- 16018625N-[3-фтор-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(5-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин,включая их любую стереохимически изомерную форму и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой 2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метилимидазо[1,2 а]пиридин-8-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собойN-[6-метокси-5-(4-метил-1 Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин 8-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собойN-[6-метокси-5-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2 а]пиридин-8-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В настоящее изобретение также входят способы получения соединений формулы (I) и ее подгрупп. В описанных реакциях может потребоваться защита для реакционноспособных функциональных групп,например гидрокси, амино, или карбоксигрупп в случаях, когда они необходимы в конечном продукте,для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Стандартные защитные группы можно использовать в соответствии с обычной практикой, см., например, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить при помощи последовательности стадий,описанных ниже. В целом, их получают из исходных веществ, которые либо коммерчески доступны, либо получаются стандартными способами, очевидными для специалистов в данной области. Кроме того,соединения настоящего изобретения можно получить при использовании стандартных синтетических способов, обычно применяемых специалистами в области органической химии. Общее получение некоторых типичных примеров показано ниже. Экспериментальная методика 1. В целом, соединения формулы (I) можно получить, как описано ниже на схеме 1, где галоген определяют как Br, Cl или I и где все остальные переменные величины определены выше. Соединения формулы (I) можно получить реакцией сочетания промежуточного соединения формул(II) и (III). Данную реакцию можно осуществить в присутствии подходящего основания, например, такого как CsCO3 или трет-бутилат натрия. Данную реакцию можно осуществить в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как толуол, N,N-диметилформамид (ДМФА), трет-бутанол или диоксан. Реакцию обычно осуществляют в присутствии каталитической системы, включающей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(II) (Pd(ОАс)2) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(BINAP) или дициклогексил[2',4',6'-трис-(1 метилэтил)-[1,1'-дифенил]-2-ил]фосфин (X-phos). Предпочтительно данную реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, такой как атмосфера азота или аргона. Скорость реакции и выход можно повысить нагреванием при помощи микроволнового облучения. Для соединений формулы (I), где Y1=N,может не потребоваться никакого катализатора, и сочетание можно также осуществить в кислых условиях, например при использовании HCl или метансульфоновой кислоты в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол. Экспериментальная методика 2. Соединения формулы (I), где X является CH и R0 является Н, называемые здесь соединениями формулы (I-х), можно также получить реакцией конденсации промежуточного соединения (IV) с источником аммиака, например, таким как ацетат аммония (NH4(OAc, получая соединения формулы (I-х). Схема 2 Из соединений формулы (I) или формулы (I-х), где R4 представляет собой водород, можно также получить производные относительно других групп R4 при помощи реакций электрофильного ароматического замещения, таких как галогенирование (например, такое как хлорирование или бромирование). Из полученных соединений (I) или (I-х), где R4 представляет собой галоген, можно получить следующие производные относительно других групп R4. Для введения дополнительных схем замещения в соединения формулы (I) или формулы (I-х) можно использовать как R3, так и R4 группы, содержащие подходящие функциональные группы, например, такие как галоген, (защищенные) амины, спирты или кетоны. Экспериментальная методика 3. Промежуточное соединение формулы (II) можно получить восстановлением промежуточного соединения формулы (V), как показано на схеме 3, где все переменные величины определены выше. Восстановление (V) в (II) можно проводить стандартным способом, например, таким как восстановительное гидрирование или восстановление при помощи металла или соли металла и кислоты [например, такого металла, как железо, или соли металла, такой как SnCl2, и кислоты, такой как неорганическая кислота(хлористо-водородная кислота, серная кислота или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)] или другими хорошо известными способами превращения нитрогруппы в соответствующий амин. Схема 3 Экспериментальная методика 4. Промежуточное соединение формулы (II) можно также получить катализируемой медью реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с необязательно замещенным имидазолом или триазолом формулы (VII) согласно схеме 4. На схеме 4 галоген определен как Br или I, а все остальные переменные величины упомянуты выше. Реакцию можно осуществить в защитной атмосфере, например, такой как- 19018625 атмосфера N2. Перемешивание, повышенная температура (например, в интервале 70-200 С) и/или давление могут повысить скорость данной реакции. Обычно реакцию проводят в органическом растворителе,например, таком как диметилсульфоксид (ДМСО) или ДМФА. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, например, такого как K2CO3, Cs2CO3 или триэтиламин (Et3N). Реакцию можно осуществить в присутствии лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин или 1,10-фенантролин. Типичные медные катализаторы, которые можно использовать в данной реакции в каталитических или стехиометрических количествах, представляют собой соли меди, например, такие как оксид меди(I), йодид меди(I) или бромид меди(I). Аминогруппу в промежуточном соединении (VI) можно защитить перед реакцией (и удалить защиту после реакции) при использовании подходящей аминозащищающей группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Промежуточные соединения формулы (VI) или (VII) являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области. Экспериментальная методика 5. Альтернативным образом, промежуточное соединение формулы (II) можно также получить превращением галоген-заместителя в промежуточном соединении формулы (VIII), где галоген определяют как Br или I и где все прочие переменные величины определяют, как упомянуто выше, в аминогруппу или защищенную аминофункцию, которую впоследствии можно перевести в аминогруппу, согласно схеме 5. Схема 5 Экспериментальная методика 6. Промежуточное соединение формулы (V) можно получить при помощи нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения (IX) необязательно защищенным имидазолом или триазолом формулы (VII) согласно схеме 6, где галоген определен как F, Cl или Br и где все остальные переменные величины определены, как упомянуто выше. Реакцию можно осуществить в защитной атмосфере, например, такой как атмосфера N2. Перемешивание, повышенная температура (например, в интервале 70-200 С) и/или давление могут повысить скорость данной реакции. Обычно реакцию можно проводить в органическом растворителе, например, таком как ДМСО, ДМФА или N-метилпирролидон (NMP) в присутствии основания, например, такого как K2CO3, CS2CO3 или Et3N. Схема 6 Промежуточные соединения формулы (IX) и формулы (VII) являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области. Экспериментальная методика 7. Промежуточное соединение формулы (VIII), где по меньшей мере один из А 1 или А 3 является N,называемые здесь промежуточным соединением формулы (VIII-а), можно получить при помощи нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения формулы (X), где по меньшей мере один из А 1 или А 3 является N, необязательно замещенным имидазолом или триазолом формулы (VII) согласно схеме 7, где галоген 2 определен как F, Cl или Br, где галоген определен как Br и Cl и где все остальные заместители определены, как упомянуто выше. Реакцию можно осуществить в условиях,сходных с условиями, описанными в экспериментальной методике 6. Экспериментальная методика 8. Промежуточное соединение формулы (III) можно получить реакцией конденсации промежуточного соединения формулы (XI) и промежуточного соединения формулы (XVII), как показано на схеме 8, где галоген 2 ограничен Br и Cl и где все остальные переменные величины определены, как упомянуто выше. Реакцию можно осуществить в инертном относительно реакции растворителе, например, таком как этанол или н-бутанол, или смешиванием реагентов без растворителя. Реакцию можно просто проводить при повышенной температуре в интервале от 50 С до температуры кипения реакционной смеси. Скорость и выход реакции можно повысить нагреванием при помощи микроволнового облучения. Схема 8 Экспериментальная методика 9. Промежуточное соединение формулы (XII) можно подвергнуть формилированию, получая промежуточное соединение (IV) в соответствии со схемой 9, где все заместители определены, как упомянуто выше. Реакцию формилирования можно осуществить в присутствии ангидрида кислоты, например, такого как уксусный ангидрид (Ас 2 О). Обычно реакцию можно осуществить в присутствии растворителя,например, такого как муравьиная кислота (НСООН). Схема 9 Экспериментальная методика 10. Промежуточное соединение формулы (XII) можно получить реакцией сочетания промежуточного соединения формулы (XIII) и промежуточного соединения формулы (III) в условиях, аналогичных описанным для экспериментальной методики 1. На схеме 10 R представляет собой Н или трифторметилкарбонил (CF3C(O, а остальные заместители определены, как раньше. Схема 10 Экспериментальная методика 11. Промежуточное соединение формулы (XIII) можно получить восстановлением промежуточного соединения формулы (XIV) согласно схеме 11. Данную реакцию можно проводить стандартным способом,например, таким как восстановительное гидрирование или восстановление при помощи металла или соли металла и кислоты [например, такого металла, как железо, или соли металла, такой как SnCl2, и кислоты, такой как неорганическая кислота (хлористо-водородная кислота, серная кислота или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)] или другими хорошо известными способами превращения нитрогруппы в соответствующий амин. На схеме 11 R представляет собой Н или трифторметилкарбонил Экспериментальная методика 12. Промежуточное соединение формулы (XIV) можно получить алкилированием промежуточного соединения формулы (XVI) промежуточным соединением формулы (XV), где галоген определен как Cl илиBr, в присутствии инертного относительно реакции растворителя, например, такого как ДМФА, и подходящего основания, например, такого как Cs2CO3 или K2CO3. На схеме 12 R представляет собой Н или трифторметилкарбонил (CF3C(O, а остальные заместители определены, как раньше. Схема 12 Промежуточные соединения формул (VI), (VII), (IX)-(XI), (XV)-(XVII) являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области. При необходимости или желании, можно осуществить одну или более из следующих стадий в любом порядке. Соединения формулы (I) или (III), любую их подгруппу, их аддитивные соли, сольваты и стереохимически изомерные формы можно перевести в следующие соединения с использованием методик, известных в данной области. Специалисты в данной области примут во внимание, что в описанных выше способах для функциональных групп промежуточных соединений может потребоваться блокировка защитными группами. В случае блокировки функциональных групп промежуточных соединений защитными группами с них можно снять защиту после стадии реакции. Фармакология. Было найдено, что соединения настоящего изобретения модулируют активность -секретазы. Следовательно, соединения настоящего изобретения и их фармакологически приемлемые композиции применимы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера (AD), черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности (MCI), старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера. Использованный здесь термин "модулирование активности -секретазы" относится к воздействию на обработку APP комплексом -секретазы. Предпочтительно он относится к воздействию, при котором общая скорость обработки APP остается, по существу, такой, как в отсутствие указанных соединений, но при котором относительные количества продуктов обработки изменяются, более предпочтительно таким образом, что количество образованного А 42-пептида уменьшается. Например, могут образовываться различные виды Абета (например, Абета-38 или другие виды пептида Абета с более короткой последовательностью аминокислот вместо Абета-42) или относительные количества продуктов являются разными(например, изменяется соотношение Абета-40 и Абета-42, предпочтительно в сторону увеличения). Ранее было показано, что комплекс -секретазы также принимает участие в обработке белка Notch.Notch представляет собой сигнальный белок, играющий решающую роль в процессах развития (например, обзор Schweigsguth F (2004), Curr. Biol. 14, R129). Что касается использования модуляторов-секретазы в терапии, представляется особенно предпочтительным не препятствовать деятельности-секретазы в отношении обработки Notch, чтобы избежать предполагаемых побочных эффектов. Несмотря на то что ингибиторы -секретазы проявляют побочные эффекты вследствие сопутствующего ингибирования обработки Notch, модуляторы -секретазы могут иметь преимущество селективного уменьшения выработки высокоагрегируемых и высокотоксичных форм А, т.е. А 42. Таким образом,предпочтительны такие соединения, которые не оказывают воздействия на деятельность комплекса-секретазы в отношении обработки белка Notch.- 22018625 Подразумевается, что использованный здесь термин "лечение" относится ко всем способам, при которых может иметь место замедление, прекращение, подавление или остановка развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов. Изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для использования в качестве лекарственного средства. Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основанию и сольватам для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, выбранных из болезни Альцгеймера (AD),черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности (MCI), старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия или синдрома Дауна. В одном варианте осуществления указанное заболевание или состояние предпочтительно представляет собой болезнь Альцгеймера. Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для лечения указанных заболеваний. Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний или состояний, опосредуемых-секретазой. Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для получения лекарственного средства. Изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для получения лекарственного средства для модулирования активности -секретазы. Изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых здесь выше. Изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для получения лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых здесь выше. В данном изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, значение IC50 которых для ингибирования выработки А 42-белка составляет менее 1000 нМ,предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ, еще более предпочтительно менее 20 нМ, при определении при помощи соответствующего анализа, такого как анализы, использованные в приведенных ниже примерах. Соединения настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутого здесь ранее. В свете применимости соединения формулы (I) предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих заболеванием любой из упомянутых здесь выше болезней, или способ его предупреждения у теплокровных животных, включая людей. Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвата, теплокровным животным, включая людей. Специалисты в области лечения подобных болезней могли бы определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов теста, представленных здесь далее. Эффективное терапевтическое суточное количество составило бы от около 0,005 до 50 мг/кг, в особенности от около 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от около 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,01 до 15 мг/кг, более предпочтительно от около 0,01 до 10 мг/кг, еще более предпочтительно от около 0,01 до 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от около 0,05 до 1 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, называемого здесь также активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, безусловно, будет изменяться для каждого отдельного основания, например для конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента, и конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов в день. В данных способах лечения из соединений согласно изобретению предпочтитель- 23018625 но составляют препараты перед введением. Как описано здесь далее, подходящие фармацевтические препараты получают по известным методикам с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов. Соединения настоящего изобретения, которые подходят для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Комбинационная терапия включает введение препарата разовой фармацевтической дозы, который содержит соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в виде собственного отдельного фармацевтического дозированного препарата. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент можно вводить пациенту вместе в виде разовой пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент можно вводить в виде отдельной пероральной дозированной композиции. Несмотря на то что активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, в настоящем изобретении предоставлена также фармацевтическая композиция,включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I). Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не опасным для его реципиента. Для простоты введения из рассматриваемых соединений можно составлять препараты в виде различных фармацевтических форм с целью введения. Из соединений согласно изобретению, в частности соединений согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания, их стереохимически изомерных форм или любой их подгруппы или комбинации, можно составить препарат в виде различных фармацевтических форм с целью введения. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, которые обычно используются для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента соединяют в виде хорошо перемешанной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом данный носитель может принимать множество различных форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Данные фармацевтические композиции желательны в виде разовых лекарственных форм, подходящих, в частности, для введения перорально, ректально, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в виде пероральной дозированной формы можно использовать любые обычные фармацевтические среды, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.д. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры,эмульсии и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.д. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие своей простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные разовые лекарственные формы, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду по меньшей мере в большей части, хотя можно включить другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь раствора соли и глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно составить в масле для продолжительного действия. Подходящие для этой цели масла представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот и их смеси с другими маслами. Можно также получить суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.д. Кроме того, в их число входят препараты в виде твердой формы, предназначенные для переведения, непосредственно перед использованием, в препараты в виде жидкой формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель обычно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно соединенный с подходящими добавками любой природы в минорных долях, при этом данные добавки не оказывают существенного неблагоприятного воздействия на кожу. Подобные добавки могут облегчить введение на кожу и/или могут оказаться полезными для получения желательных композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна, в виде мази. Аддитивные соли кислоты или основания соединения формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с формой соответствующего основания или кислоты более подходят для получения водных композиций. Особенно выгодно составлять упомянутые выше фармацевтические композиции в виде разовых лекарственных форм для простоты введения и единообразия дозировки. Используемая здесь разовая лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз,- 24018625 при этом каждая доза включает определенное заранее количество активного ингредиента,рассчитанного для оказания желательного терапевтического воздействия в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами подобных дозированных форм являются таблетки (включая шероховатые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пастилки, суппозитории,растворы или суспензии для инъекций и т.д. и их отдельные множества. Поскольку соединения согласно данному изобретению являются эффективными перорально вводимыми соединениями, особенно предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие указанные композиции для перорального введения. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может оказаться выгодным использовать -, - или -циклодекстрины или их производные,в частности гидроксиалкил-замещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропилциклодекстрин или сульфобутилциклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений согласно данному изобретению в фармацевтических композициях могут также сорастворители, такие как спирты. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно включать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I) и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные соотношения приведены из расчета на общую массу композиции. Настоящее изобретение иллюстрировано следующими примерами. Примеры В описании и приведенных примерах приняты следующие обозначения и сокращения:DCM - хлористый метилен,MeOH - метанол,ЖХМС - хромато-масс-спектрометрия,ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,кт - комнатная температура,AcOH - уксусная кислота,т.пл. - температура плавления,ОФ - обращенная фаза,q.s. - достаточное количество,BDS - силикагель, дезактивированный основанием,мин - минута(ы),ч - час(ы),ВД - внутренний диаметр,EtOAc - этилацетат,AC2O - уксусный ангидрид,Et3N - триэтиламин,BINAP - [1,1'-динафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (рацемический),нас. - насыщенный,водн. - водный,Et2O - диэтиловый эфир,EtOH - этанол,экв. - эквивалент,катализатор DAPCy - (SP-4-1)-бис-(ацетат-O)-бис-(N-циклогексилциклогексанамин)палладий, называемый также диацетатом транс-бис-(дициклогексиламин)палладия,DME - 1,2-диметоксиэтан,DIPE - диизопропиловый эфир,р.см. - реакционная смесь(и),DMA - N,N-диметилацетамид,NMP - N-метил-2-пирролидинон,ТГФ - тетрагидрофуран,ДМСО - диметилсульфоксид,мас./об. - масса/объем,ДМФА - N,N-диметилформамид,DIPEA - диизопропилэтиламин,KOtBu - трет-бутилат калия,NaOMe - метилат натрия,mCPBA - метахлорпербензойная кислота,PPh3 - трифенилфосфин,HBTU - гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,X-phos - дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)-[1,1'-дифенил]-2-ил]фосфин,- 25018625DIBAH - гидрид диизобутилалюминия,KOAC - ацетат калия,Pd2(dba)3 - трис-[-[(1,2-):4,5-)-(1 Е,4 Е)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-ондипалладий. А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1. а) Получение промежуточного соединения 1 Смесь 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола (50 г, 0,26 моль), 4-метил-1 Н-имидазола (43,77 г,0,53 моль) и K2CO3 (36,84 г, 0,26 моль) в ДМСО (500 мл) реагировала в автоклаве в атмосфере N2 в течение 6 ч при 150 С. Данную реакцию осуществляли 3 раза с 50 г 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола. Затем три р.см. обрабатывали вместе. Смесь выливали в 6 л ледяной воды. Осадок отфильтровывали и промывали H2O. Осадок растворяли в DCM и промывали данный раствор H2O. Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в DIPE, фильтровали и сушили в печи. Выход: 48,54 г промежуточного соединения 1 (26,0%).b) Получение промежуточного соединения 2 а и промежуточного соединения 2 Промежуточное соединение 1 (13,2 г, 56,6 ммоль) растворяли в MeOH (250 мл). К раствору добавляли Pd/C (0,5 г) и перемешивали полученную суспензию при 50 С в атмосфере Н 2 (атмосферное давление) в течение ночи. После поглощения Н 2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали. Органический слой упаривали, получая промежуточное соединение 2 а (свободное основание). Промежуточное соединение 2 а растворяли в растворе HCl/EtOH и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из EtOH с петролейным эфиром (q.s.), получая требуемый продукт. Выход: 4,7 г промежуточного соединения 2 (41,0%). Пример А 2. а) Получение промежуточного соединения 3 Раствор брома (10,49 г, 65,67 ммоль) в AcOH (15 мл) прибавляли к раствору 1-(4-фторфенил)-2 пропанона (4,54 г, 29,85 ммоль) в AcOH (10 мл) и 48% раствору HBr (5 мл). Р.см. перемешивали в течение 6 ч при к.т. Затем прибавляли ацетон (50 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме в течение ночи. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/гептан 5/95). Фракции продукта собирали и упаривали в вакууме. Выход: 5,00 г промежуточного соединения 3 (72,5%).b) Получение промежуточного соединения 4 Смесь 3-бром-2-пиридинамина (3,12 г, 18,03 ммоль) и промежуточного соединения 3 (5,00 г,21,64 ммоль) в 100 мл EtOH перемешивали и нагревали в течение ночи при 75 С. Растворители выпаривали в вакууме и распределяли остаток между DCM и 0,5 н. раствором NaOH. Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая 7 г сырого продукта. Часть сырого продукта (3,5 г) очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ) [RP ShandonH2O)/MeOH/CH3CN]. Требуемые фракции собирали и обрабатывали. Выход: 1,70 г промежуточного соединения 4 (30,9%). Пример A3. а) Получение промежуточного соединения 5DCM/MeOH(NH3) от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 2,89 г промежуточного соединения 5 (84,6%).b) Получение промежуточного соединения 6 Смесь промежуточного соединения 5 (0,577 г, 1,79 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты(10 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и упаривали фильтрат в вакууме. Остаток растворяли в DCM, промывали нас. водн. раствором NaHCO3, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH3) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта объединяли и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 0,101 г промежуточного соединения 6 (19,4%). Пример А 4. а) Получение промежуточного соединения 7 3-Бром-2-пиридинамин (0,504 г, 2,9 ммоль) и K2CO3 (0,392 г, 2,84 ммоль) прибавляли к раствору 2-бром-1-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)этанона (0,784 г, 3,8 ммоль) в EtOH (10 мл). Р.см. перемешивали при 75 С в течение 4 ч, а затем охлаждали до к.т. После этого прибавляли DCM и промывали раствор нас. водн. раствором NaHCO3. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан:EtOAc(соотношения: 15:1, 10:1, 5:1, 1:1. Требуемые фракции собирали и обрабатывали. Выход: 0,096 г промежуточного соединения 7 (12,0%). Пример А 5. а) Получение промежуточного соединения 8 Смесь 3-бром-2-пиридинамина (1 г, 5,78 ммоль) и 2-бром-1-фенил-1-пропанона (1,48 г, 6,94 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали и нагревали при 100 С в течение 2 дней. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH3) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep С 18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствора NH4HCO3 в H2O)/MeOH]. Фракции продукта собирали и обрабатывали. Выход: 0,850 г промежуточного соединения 8 (51,2%). Пример А 6. а) Получение промежуточного соединения 9 и промежуточного соединения 10(800 мг, 9,63 ммоль), K2CO3 (4,8 ммоль) и ДМСО (8 мл) перемешивали при 120 С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. р.см. выливали в ледяную Н 2 О. Осадок отфильтровали, промывали H2O и сушили в вакууме при 50 С. Выход: 0,554 г промежуточного соединения 9 (49%). Водн.насыщ. слой NaCl экстрагировали DCM и сушили органический слой (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 0,147 г промежуточного соединения 10 (13%).b) Получение промежуточного соединения 11 К Pd/C 10% (150 мг) прибавляли MeOH (50 мл) в атмосфере N2. Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (1 мл) и промежуточное соединение 9 (550 мг, 2,35 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 3 экв. Н 2. Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле. Фильтрат упаривали, а остаток суспендировали в DIPE, фильтровали и сушили в вакууме. Выход: 0,350 г промежуточного соединения 11 (73,0%). Пример А 7. а) Получение промежуточного соединения 12 Смесь 3-бром-2-пиридинамина (50 г, 289 ммоль) и 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (75,3 г,346,8 ммоль) в EtOH (300 мл) нагревали при 75 С в течение 17 ч. Р.см. охлаждали до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали EtOH (50 мл) и сушили в вакууме, получая фракцию 1. Соответствующий фильтрат концентрировали до объема 100 мл. К концентрату прибавляли EtOH (20 мл) и DIPEDIPE (50 мл) и EtOH (10 мл) и сушили в вакууме, получая фракцию 2. Фракции 1 и 2 объединяли и перемешивали в течение 30 мин в нас. водн. растворе NaHCO3 (500 мл). Данную смесь экстрагировали DCM(500 мл). Отделенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток кристаллизовали из EtOAc. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 46,5 г промежуточного соединения 12 (55,3%). Пример А 8. а) Получение промежуточного соединения 13 Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (7 г, 40 ммоль), 1 Н-1,2,4-триазола (4,28 г, 60 ммоль),K2CO3 (8,31 г, 60 ммоль) и ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при 75 С. Растворитель выпаривали и растворяли остаток в EtOAc/Н 2 О. Водн. слой 3 раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 4,4 г промежуточного соединения 13. Сырой продукт использовали на следующей стадии как есть.b) Получение промежуточного соединения 14 К Pd/C 10% (300 мг) прибавляли MeOH (50 мл) в атмосфере N2. Прибавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (2 мл) и промежуточное соединение 13 (3,13 г, 11,4 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 3 экв. Н 2. Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле и упаривали фильтрат. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH3) от 100/0 до 98/2). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 1,4 г промежуточного соединения 14 (64,8%). Пример А 9. а) Получение промежуточного соединения 15 3-Бром-2-пиридинамин (24,9 г, 144 ммоль), 2-бром-1-(3-метоксифенил)-1-пропанон (42 г,172,8 ммоль) и 250 мл н-бутанола нагревали при температуре кипения в течение 3 ночей. Смесь распределяли между DCM и Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH3) от 100/0 до 98/2). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении и кристаллизовали остаток из DIPE. Выход: 19 г промежуточного соединения 15 (41,6%).- 28018625 Пример А 10. а) Получение промежуточного соединения 16K2CO3 (10,72 г, 77,5 ммоль) в NMP (100 мл) нагревали при 85 С в течение ночи. Смесь распределяли между DCM и H2O. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель. К остатку добавляли H2O, а выпавший осадок выделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Выход: 4,7 г промежуточного соединения 16 (76%).b) Получение промежуточного соединения 17 Смесь натриевой соли 2-метил-2-пропанола (1,688 г, 17,6 ммоль), BINAP (195 мг, 0,314 ммоль),Pd2(dba)3 (287 мг, 0,314 ммоль), промежуточного соединения 16 (3 г, 12,5 ммоль) и имина бензофенона(2,27 г, 12,5 ммоль) в толуоле (40 мл, предварительно деоксигенированного) перемешивали и нагревали при 120 С в течение 4 ч. Смесь распределяли между DCM и Н 2 О. Органическую фазу отделяли, сушили(MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 3,4 г промежуточного соединения 17. с) Получение промежуточного соединения 18 1 н. водн. раствор HCl (11 мл, 11 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 17(3,4 г, 4,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и распределяли остаток между DCM и Н 2 О, подщелачивали водн. раствором NH4OH до рН 10. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 98/2 до 95/5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 0,36 г промежуточного соединения 18 (16% после 2 стадий). Пример A11. а) Получение промежуточного соединения 19Cs2CO3 (9,4 г, 28,9 ммоль) в ДМСО (100 мл) прибавляли CuI (8,25 г, 43 ммоль) в токе N2. Р.см. нагревали при 130 С в течение 2 дней, затем охлаждали и добавляли CH3CN. Осадок синего цвета отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и распределяли остаток между DCM и H2O. Органическую фазу сушили(MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 98/2 до 95/5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Выход: 0,628 г промежуточного соединения 19. Водн. слой концентрировали, чтобы выпало больше продукта, который отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 0,16 г промежуточного соединения 19 (общий выход 15%). Пример А 12. а) Получение промежуточного соединения 20 Гидрохлоридную соль 8-бром-2-хлорметилимидазол[1,2-а]пиридина (0,3 г, 1,06 ммоль) и 2-пропанол (0,122 мл, 1,59 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и прибавляли гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 0,106 г, 2,3 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/EtOAc от 91/9 до 83/17). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении. Выход: 0,11 г промежуточного соединения 20 (44%).