Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы

НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ Изобретение относится к замещенным бициклическим гетероциклическим соединениям формулы(I), где Het1, Het2, A1, А 2, А 3 и А 4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение далее относится к способам получения таких новых соединений,фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственных средств. Гейсен Хенрикус Якобус Мария,Велтер Адриана Ингрид, Макдональд Грегор Джеймс, Бишофф Франсуа Поль, Ву Тонгфей, Ван Брандт Свен Францискус Анна, Суркин Михел(BE), Зая Мирко (DE), Питерс Серж Мария Алоисиус, Бертело Дидье ЖанКлод, Де Клейн Михел Анна Йозеф,Оельрих Дэниел (BE) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым замещенным бициклическим гетероциклическим соединениям, применимым в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение далее относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственных средств. Уровень техники изобретения Болезнь Альцгеймера (AD) является прогрессирующим нейродегенеративным нарушением, отмеченным потерей памяти, умственной деятельности и поведенческой стабильности. AD поражает 6-10% популяции возраста свыше 65 лет и до 50% популяции возраста свыше 85 лет. Она является основной причиной деменции и третьей основной причиной смерти после сердечно-сосудистого заболевания и рака. В настоящее время не имеется эффективного лечения AD. Общий чистый расход, связанный с AD,в США превышает 100 биллионовежегодно.AD имеет непростую этиологию, однако, она связана с некоторыми факторами риска, включающими в себя (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают в себя токсины окружающей среды и низкие уровни просвещения. Специфические нейропатологические повреждения в наружном покрове конечностей и коре головного мозга включают в себя внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточного отложения фибриллярных скоплений амилоидных бета-пептидов (амилоидные бляшки). Основным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета-(А-бета, Абета или А) белки различной длины. Полагают, что вариант их, который представляет собой A1-42-пептид (Абета-42), является основным причинным агентом образования амилоидов. Другим вариантом является A1-40-пептид (Абета-40). Амилоид бета является протеолитическим продуктом белка-предшественника, белка-предшественника бетаамилоида (бета-АРР или APP). Наследственные, аутосомные доминантные формы AD с ранним возникновением связаны с миссенс-мутациями в -амилоидном белке-предшественнике (-АРР или APP) и белках пресенилинах 1 и 2. У некоторых пациентов формы AD с поздним возникновением коррелируют со специфичным аллелем гена аполипопротеина Е (АроЕ), и совсем недавнее открытие мутации в альфа 2-макроглобулине может быть связано по меньшей мере с 30% популяции, пораженной AD. Несмотря на эту гетерогенность, все формы AD проявляют сходные патологические показатели. Генетический анализ обеспечивал лучшие критерии для логического терапевтического подхода к AD. Все мутации, обнаруженные на сегодняшний день, влияют количественно или качественно на продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (А), особенно А 42, и существенно подтверждают "гипотезу амилоидного каскада"AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Возможная связь между генерацией пептида А и патологиейAD придает особое значение необходимости лучшего понимания механизмов продуцирования А и убедительно служит оправданием терапевтическому подходу при модуляции уровней А. Высвобождение пептидов А модулируется по меньшей мере двумя протеолитическими активностями, называемыми расщеплением - и -секретазой пептида А у N-конца (связь Met-Asp) и С-конца(остатки 37-42), соответственно. В секреторном пути имеется доказательство того, что сначала происходит расщепление -секретазой, что приводит к секреции s-APP (s) и сохранению связанного с мембраной карбоксиконцевого фрагмента 11 кДа (CTF). Полагают, что последний вызывает образование пептидов А после расщепления -секретазой. Количество более длинной изоформы, А 42, селективно увеличивается у пациентов, имеющих определенные мутации в конкретном белке (пресенилине), и эти мутации коррелировали с наследственной болезнью Альцгеймера с ранним возникновением. Поэтому многие исследователи считают, что А 42 является основным "виновником" патогенеза болезни Альцгеймера. Теперь стало ясно, что активность -секретазы не может быть отнесена к одному белку, а фактически связана с совокупностью различных белков. Активность гамма -секретазы присутствует в мультибелковом комплексе, содержащем по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер пресенилина (PS), никастрин, аф-1 и пен-2. Гетеродимер PS состоит из амино- и карбоксиконцевых фрагментов PS, генерированных эндопротеолизом белка-предшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся у границы раздела этого гетеродимера. Недавно было предположено, что никастрин служит в качестве рецептора гамма-секретаза-субстрата. Функции других членов гамма-секретазы не известны, но они все необходимы для активности (Steiner,2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким образом, хотя молекулярный механизм второй стадии расщепления оставался "неуловимым" до настоящего времени, комплекс -секретазы становится одной из главных мишеней в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера. Предложены различные стратегии для "нацеливания" на гамма-секретазу при болезни Альцгеймера,включающие в себя "нацеливание" непосредственно на каталитический сайт, разработку субстратспецифичных ингибиторов и модуляторов активности гамма-секретазы (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Соответственно этому, описаны различные соедине-1 019685 ния, которые имеют секретазы в качестве мишеней (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Действительно, это заключение в последнее время было подкреплено биохимическими исследованиями, в которых было показано влияние некоторых NSAID на -секретазу (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212 и WO 01/78721 and US 2002/0128319; Morihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенциальными ограничениями для применения NSAID для предотвращения или лечения AD являются их активность в отношении ингибирования ферментов СОХ, которая может привести к нежелательным побочным действиям, и их слабое проникновение в ЦНС (Peretto et al.,2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).WO 2008/137139 относится к гетероциклическим соединениям и их применению в качестве модуляторов гамма-секретазы. В WO 2005/115990 описаны циннамидные соединения, которые применимы для лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных -амилоидными белками, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция, синдром Дауна и амилоидоз.WO 2004/110350 относится к арилсоединениям и их применению при модуляции амилоида . В WO 2007/131991 описаны производные имидазопиразина в качестве ингибиторов МАРКАРК 5,применимых для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний.WO 2004/017963 относится к бензимидазолам, применимым в качестве ингибиторов фактора Ха коагуляции для лечения тромбоэмболических заболеваний. Существует существенная потребность в новых соединениях, которые модулируют активность секретазы, тем самым позволяя открыть новые подходы к лечению болезни Альцгеймера. Задачей настоящего изобретения является преодоление или ослабление по меньшей мере одного из недостатков известного уровня техники или обеспечение применимой альтернативы. Соответственно этому, задачей настоящего изобретения является обеспечение такими новыми соединениями. Сущность изобретения Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются применимыми в качестве модуляторов гамма-секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть применимыми при лечении или предотвращения болезни Альцгеймера. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)G1 представляет собой СН или N;G2 представляет собой СН, N или С, замещенный С 1-4 алкилом; при условии, что G1 и G2 не могут быть одновременно N;G3 представляет собой СН или N;R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН, CF или N, при условии, что максимально два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;Z1 представляет собой СН или N;Z3 представляет собой СН или N; при условии, что максимально один из Z1, Z2 и Z3 представляет собой N;Y1 представляет собой СН или N;Y3 представляет собой СН или N; при условии, что максимально один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N;R4a представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси; циано; циклоС 3-7 алкил; С 1-4 алкилкарбонил; С 1-4 алкилоксикарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и амино;R4b представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси; циано; циклоС 3-7 алкил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и амино;R5 представляет собой Н; галоген; циано; С 1-4 алкилокси; С 2-6 алкенил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,состоящей из С 1-4 алкилокси и галогена;R6a представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; С 1-4 алкилкарбонил; тетрагидропиранил; Ar; R8R9Nкарбонил или СН 2-O-Ar;R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; циклоС 3-7 алкил, замещенный одним или несколькими фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или несколькими галогенными заместителями; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; NR8R9; тетрагидропиранил; О-Ar; С 1-6 алкилокси; С 1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый из пиперидинила, морфолинила и пирролидинила может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила, С 2-6 алкенила, С 1-4 алкилкарбонила, галогена и С 1-4 алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, NR8R9, морфолинила, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, C1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; оксазолил, необязательно замещенный одним или несколькими С 1-4 алкильными заместителями, или тиенил,необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; каждый R8 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил; каждый R9 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил;R7 представляет собой Н, C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, фенила и С 1-4 алкилокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям. Неожиданно было обнаружено, что настоящие соединения модулируют активность -секретазы invitro и in vivo и поэтому являются применимыми при лечении и предотвращении болезни Альцгеймера(AD), травматического повреждения головного мозга, легкого когнитивного нарушения (MCI), старения,деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, слабоумия вследствие множественных инфарктов, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции,связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера и других нарушений с бетаамилоидной патологией (например, глаукомы). Ввиду указанной выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они являются подходящими для применения в качестве лекарственного средства. Особенно подходящими соединения являются при лечении или предотвращении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, слабоумия вследствие множественных инфарктов, деменции боксеров или синдрома Дауна. Настоящее изобретение относится также к применению соединения согласно общей формулы (I),его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей и сольватов для изготовления лекарственного средства для модуляции активности -секретазы. Предпочтительным является применение соединения формулы (I) для модуляции активности -3 019685 секретазы, приводящей к уменьшению относительного количества продуцируемых А 42-пептидов. Одним преимуществом соединений или части соединений настоящего изобретения может быть их повышенное проникновение в ЦНС. Настоящее изобретение теперь будет описано далее. В следующих разделах различные аспекты изобретения описываются более подробно. Каждый аспект, указанный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если несомненно не указывается обратное. В частности,любое свойство, указанное как предпочтительное или благоприятное, может быть в сочетании с любым другим свойством или свойствами, указанными как предпочтительные или благоприятные. Подробное описание При описании соединений изобретения применяемые термины следует истолковывать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указывается иначе. При указании числа заместителей термин "один или несколько" означает присутствие от одного заместителя до самого большого возможного числа заместителей, т.е. замену от одного атома водорода до замены всех атомов водорода заместителями, каждый из которых по отдельности выбран из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы сохраняться при выделении из реакционной смеси до приемлемой степени чистоты и изготовлении из него терапевтического агента. При этом предпочтительными являются один, два, три или четыре заместителя. В частности, предпочтительными являются один, два или три заместителя. В частности, более предпочтительным является один заместитель. Термин "галоген", как группа или часть группы, является родовым для атомов фтора, хлора, брома,иода, если не указывается иначе. Термин "C1-6 алкил", как группа или часть группы, относится к углеродному радикалу формулыCnH2n+1, в которой n равно числу, составляющему от 1 до 6. С 1-6 алкилные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, в частности от 1 до 4 атомов углерода, более конкретно от 1 до 3 атомов углерода, еще более конкретно 1 или 2 атома углерода. Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в контексте. Когда в контексте после атома углерода применяют нижний индекс, нижний индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Так, например, C1-6 алкил включает в себя все неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и таким образом включает в себя такие алкилы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и тому подобное. Термин "С 2-6 алкил", как группа или часть группы, относится к углеродному радикалу формулыCnH2n+1, в которой n равно числу, составляющему от 2 до 6. С 2-6 алкилные группы содержат от 2 до 6 атомов углерода, в частности от 2 до 4 атомов углерода, более конкретно 2 или 3 атома углерода. Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в контексте. Когда в контексте после атома углерода применяют нижний индекс, нижний индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Так, например, С 2-6 алкил включает в себя все неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 2-6 атомами углерода и таким образом включает в себя такие алкилы, как, например, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил,бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и тому подобное. Термин "С 1-4 алкил", как группа или часть группы, относится к углеродному радикалу формулыCnH2n+1, в которой n равно числу, составляющему от 1 до 4. С 1-4 алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, в частности от 1 до 3 атомов углерода, более конкретно 1 или 2 атома углерода. Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в контексте. Когда в контексте после атома углерода применяют нижний индекс, нижний индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать названная группа. Так, например, С 14 алкил включает в себя все неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и таким образом включает в себя такие алкилы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2 метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и тому подобное. Термин "С 1-6 алкилокси", как группа или часть группы, относится к радикалу, имеющему формулуORb, в которой Rb представляет собой С 1-6 алкил. Неограничивающие примеры подходящего C1-6 алкилокси включают в себя метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вторбутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси. Термин "С 1-4 алкилокси", как группа или часть группы, относится к радикалу, имеющему формулуORb, в которой Rb представляет собой С 1-4 алкил. Неограничивающие примеры подходящего С 1-4 алкилокси включают в себя метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вторбутилокси и трет-бутилокси. В рамках данной заявки С 2-6 алкенил представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий двойную связь, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и тому подобное. Термин "циклоС 3-7 алкил", отдельно или в комбинации, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин циклоС 3-7 алкилокси", отдельно или в комбинации, относится к радикалу, имеющему формулу ORd, в которой Rd представляет собой циклоС 3-7 алкил. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкилокси включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси. Химические названия соединений настоящего изобретения создавали согласно правилам номенклатуры, согласованным с Chemical Abstracts Service. В случае таутомерных форм должно быть понятно, что другая, не указанная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения. Когда любой символ встречается более одного раза в любой составной части, каждое определение его является независимым. Должно быть понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереоизомерных форм могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в виде стереоизомерных форм. Термин "стереоизомерные формы", применяемый в контексте выше, означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указывается или не оговаривается особо, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию у указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. Когда указывается определенная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. содержит меньше чем 50%, предпочтительно меньше чем 20%, более предпочтительно меньше чем 10%, еще более предпочтительно меньше чем 5%, еще более предпочтительно меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% другого изомера(ов). Когда указывается определенная региоизомерная форма, это означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. содержит меньше чем 50%, предпочтительно меньше чем 20%, более предпочтительно меньше чем 10%, еще более предпочтительно меньше чем 5%, еще более предпочтительно меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% другого изомера(ов). Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, указываемые в контексте выше или ниже, содержат формы терапевтически активных нетоксичных кислотно- и основно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно преимущественно получать обработкой формы основания такой подходящей кислоты. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромистоводородная кислота, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная,лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая,салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. И, наоборот, указанные формы солей можно превратить обработкой подходящим основанием в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, можно также превратить в их формы нетоксичных аддитивных солей с металлами или аминами обработкой подходящими органическими или неорганическими основаниями. Формы солей подходящих оснований содержат, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния,кальция и т.д., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, и 4 изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И, наоборот, форму соли можно превратить обработкой кислотой в форму свободной кислоты. Термин сольват содержит гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны обра-5 019685 зовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Соединения формулы (I), получаемые способами, описанными ниже, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга известными в данной области способами разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если нужен определенный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно можно синтезировать стереоспефическими способами получения. В этих способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества. Предполагается, что в рамках данной заявки соединение согласно изобретению по существу содержит все изотопные комбинации его химических элементов. В пределах данной заявки химический элемент, в частности, когда он указывается в отношении к соединению согласно формулы (I), содержит все изотопы и смеси изотопов этого элемента. Понятно, что, когда, например, указывается водород, он относится к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям. Поэтому соединение согласно изобретению, по существу, содержит соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смесью, включая радиоактивное соединение, называемое также радиомеченым соединением, где один или несколько нерадиоактивных атомов заменены одним из его радиоактивных изотопов. Термин "радиомеченое соединение" означает любое соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитрон- или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для связывающих радиолиганд методик в качестве атома для замены выбирают 3 Н-атом или 125I-атом. Для визуализации наиболее обычно применяемыми, испускающими позитрон (PET) радиоактивными изотопами являются 11C, 18F, 15O и 13N, все из которых образуются ускорителем и имеют период полураспада 20, 100, 3 и 10 мин, соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются такими короткими, возможно применение их только в институтах, которые имеют ускоритель на месте для их применения, что таким образом ограничивает их применение. Наиболее широко применяемыми радиоактивными изотопами являются 18F,99mTc, 201Tl и 123I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и включение в молекулу известны специалисту в данной области. В частности, радиоактивный атом выбирают из группы атомов водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы 3 Н, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I,131 75I, Br, 76Br, 77Br и 82Br. Применяемые в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "a", "an" и "the" включают в себя также множественные числа, если в контексте не указывается несомненно иначе. В качестве примера, "соединение" означает одно соединение или более одного соединения. Термины, описанные выше, и другие, применяемые в описании изобретения, хорошо известны специалисту в данной области. Предпочтительные свойства соединений изобретения являются вновь установленными свойствами. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)G1 представляет собой СН или N;G2 представляет собой СН, N или С, замещенный С 1-4 алкилом; при условии, что G1 и G2 не могут быть одновременно N;G3 представляет собой СН или N;R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН, CF или N, при условии, что максимально два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;Z1 представляет собой СН или N; Z2 представляет собой CR4a или N;Z3 представляет собой СН или N; при условии, что максимально один из Z1, Z2 и Z3 представляет собой N;Y1 представляет собой СН или N;Y3 представляет собой СН или N; при условии, что максимально один из Y1 , Y2 и Y3 представляет собой N;R4a представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси; циано; циклоС 3-7 алкил; С 1-4 алкилкарбонил; С 1-4 алкилоксикарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и амино;R4b представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси; циано; циклоС 3-7 алкил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и амино;R5 представляет собой Н; галоген; циано; С 1-4 алкилокси; С 2-6 алкенил или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,состоящей из С 1-4 алкилокси и галогена;R6a представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; С 1-4 алкилкарбонил; тетрагидропиранил; Ar; R8R9Nкарбонил или СН 2-O-Ar;R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; циклоС 3-7 алкил, замещенный одним или несколькими фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или несколькими галогенными заместителями; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; NR8R9; тетрагидропиранил; О-Ar; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый из пиперидинила, морфолинила и пирролидинила может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила, С 2-6 алкенила, С 1-4 алкилкарбонила, галогена и С 1-4 алкилоксикарбонила; где каждый Аr независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, NR8R9, морфолинила, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, C1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; оксазолил, необязательно замещенный одним или несколькими С 1-4 алкильными заместителями, или тиенил,необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; каждый R8 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил; каждый R9 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил;R7 представляет собой Н, C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, фенила и С 1-4 алкилокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, указываемой в любом из других вариантов осуществления, в которых применяют одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:(a) А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН или N, при условии, что максимально два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;(c) R4a представляет собой Н; галоген; циано; циклоС 3-7 алкил, С 1-4 алкилкарбонил; С 1-4 алкилоксикарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и амино;(d) R5 представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси, С 2-6 алкенил или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими С 1-4 алкилоксизаместителями;(e) R6a представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, C1-6 алкилокси и тетрагидропиранила; циклоС 3-7 алкил; C1-4 алкилкарбонил, тетрагидропиранил; Ar или R8R9N-карбонил;(f) R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; циклоС 3-7 алкил, замещенный одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или несколькими галогенными заместителями; незамещенный пирролидинил; NR8R9, тетрагидропиранил; Ar или СН 2-O-Ar;(g) каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; оксазолил, необязательно замещенный одним или несколькими С 1-4 алкильными заместителями, или тиенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;(h) каждый R8 независимо представляет собой С 1-4 алкил;(i) каждый R9 независимо представляет собой С 1-4 алкил;(j) R7 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-6 алкилоксизаместителями; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппы, указываемой в любом из других вариантов осуществления, в которых применяют одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:(d) G2 представляет собой СН, N или С, замещенный метилом; при условии, что G1 и G2 не являются одновременно N;(e) R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой водород или метил;(g) А 2 представляет собой СН или N;(i) А 4 представляет собой СН или N;(k) R4a представляет собой Н; Br; Cl; F; циано; циклопропил, метилкарбонил, метоксикарбонил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F и амино;(l) R4b представляет собой Н; F; метокси; циано; циклопропил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F и амино;(m) R5 представляет собой Н; I; метокси; 1-пропен-2-ил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими метоксизаместителями;(n) R6a представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, этокси и тетрагидропиранила; циклопропил; метилкарбонил; тетрагидропиранил; Ar или R8R9N-карбонил;(о) R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими F-заместителями; С 16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, изопропилокси, тетрагидропиранила и циклопропила; циклопропил; циклопропил, замещенный одним фенильным заместителем, который дополнительно замещен одним или несколькими Cl-заместителями; незамещенный пирролидинил; NR8R9; тетрагидропиранил; Ar или СН 2-О-Ar;(р) где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, С 14 алкилокси, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими F-заместителями; оксазолил,необязательно замещенный одним или несколькими метильными заместителями, или тиенил, необязательно замещенный одним или несколькими Cl-заместителями;(r) каждый R9 представляет собой метил или 2-метилпропил;(s) R7 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими метоксизаместителями; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или любой их подгруппе, указываемой в любом из других вариантов осуществления, в которых применяют одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:(e) R10a и R10b, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-4 алкил, в частности R10a представляет собой Н и R10b представляет собой С 1-4 алкил, более конкретно R10a представляет собой Н и(q) R6b представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; в частности фенил, замещенный одним галогенным заместителем; более конкретно фенил, замещенный одним F-заместителем; наиболее конкретно, фенил, замещенный одним F-заместителем в пара-положении;(r) R7 представляет собой C1-6 алкил, в частности метил или изопропил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеG1 представляет собой СН или N; G2 представляет собой СН, N или С, замещенный С 1-4 алкилом; при условии, что G1 и G2 не могут быть одновременно N;G3 представляет собой СН или N; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4 каждый независимо, представляют собой СН, CF или N; при условии, что максимально два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;Z1 представляет собой СН или N; Z2 представляет собой CR4a; Z3 представляют собой СН;Y1 представляет собой СН или N; Y2 представляет собой CR4b; Y3 представляет собой СН;R4a представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси; циано или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;R4b представляет собой Н; галоген; С 1-4 алкилокси; циано или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;R5 представляет собой Н; галоген; циано или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилокси и галогена;R6a представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или СН 2-O-Ar;R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; NR8R9; тетрагидропиранил; О-Ar; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый из пиперидинила, морфолинила и пирролидинила может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила, С 2-6 алкенила, С 1-4 алкилкарбонила, галогена и С 1-4 алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, NR8R9, морфолинила, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, или пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси,циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; каждый R8 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил; каждый R9 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил;R7 представляет собой Н, C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, фенила и С 1-4 алкилокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)G1 представляет собой СН или N;G2 представляет собой СН, N или С, замещенный С 1-4 алкилом; при условии, что G1 и G2 не могут быть одновременно N;G3 представляет собой СН или N; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН, CF или N; при условии, что не более чем два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;R4a представляет собой Н, галоген, С 1-4 алкилокси, циано или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;R4b представляет собой Н, галоген, С 1-4 алкилокси, циано или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;R5 представляет собой Н; галоген; циано или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-4 алкилокси и галогена;R6a представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси, тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или СН 2-O-Ar;R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из пиперидинила, Ar, C1-6 алкилокси,тетрагидропиранила, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; циклоС 3-7 алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; NR8R9; тетрагидропиранил; О-Ar; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилтио; Ar; СН 2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar или NH-Ar; где каждый из пиперидинила, морфолинила и пирролидинила может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 2-6 алкенила, C1-4 алкилкарбонила,галогена и С 1-4 алкилоксикарбонила; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-4 алкилокси, циано,NR8R9, морфолинила, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; или пиридинил, необязательно замещенный 1 или несколькими заместителями,каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; где R8 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил; где R9 независимо представляет собой Н или С 1-4 алкил;R7 представляет собой Н, C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, фенила и С 1-4 алкилокси;Z1 представляет собой СН или N;Y1 представляет собой СН или N; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеG2 представляет собой СН или С, замещенный С 1-4 алкилом;G3 представляет собой СН; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2, А 3 и А 4, каждый независимо, представляют собой СН или N; при условии, что максимально два 1 из А , А 2, А 3 и А 4 представляют собой N;(b-1) или (b-2); в которой Z1 представляет собой СН или N; Z2 представляет собой CR4a; Z3 представляет собой СН; 1Y представляет собой СН или N; Y2 представляет собой CR4b; Y3 представляет собой СН;R4a представляет собой Н; галоген; циано или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;R4b представляет собой Н; галоген; циано или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;R6a представляет собой Ar; С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями, или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из ко- 11019685 торых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, C1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкила;R6b представляет собой Ar; С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, C1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкила; или СН 2-O-Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,циано, С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями;R7 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4 алкилокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеG2 представляет собой СН или С, замещенный С 1-4 алкилом;G3 представляет собой СН; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой СН или N; А 3 и А 4 представляют собой СН;(b-1) или (b-2); в которой Z1 представляет собой СН или N; Z2 представляет собой CR4a; Z3 представляет собой СН;Y1 представляет собой СН или N; Y2 представляет собой CR4b; Y3 представляет собой СН;R4b представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;R6a представляет собой Ar или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним Ar;R6b представляет собой Ar; С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими Ar-заместителями, или СН 2-O-Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями;R7 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими С 1-4 алкилоксизаместителями; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеG2 представляет собой СН или С, замещенный метилом;G3 представляет собой СН; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, F или метокси; А 2 и А 3 представляют собой СН или N; при условии, что максимально два из А 1 и А 2 и А 3 представляют собой N; А 4 представляет собой СН;(b-1) или (b-2); в которой Z1 представляет собой СН или N;Y1 представляет собой СН или N;R6a представляет собой Ar; этил или метил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-3 алкилокси и Ar;R6b представляет собой Ar; 3,3,3-трифторпропил; циклопропилметил; метил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Ar; или СН 2-O-Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN,метила, 2-пропила, метокси, этокси и трифторметила;R7 представляет собой метил, 2-пропил, трет-бутил или этил, необязательно замещенный одним метокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеG2 представляет собой СН или С, замещенный метилом;G3 представляет собой СН; А 1 представляет собой CR3 или N, где R3 представляет собой Н, F или метокси; А 2 представляют собой СН или N; А 3 и А 4 представляют собой СН;(b-1) или (b-2); в которой Z1 представляет собой СН или N; Z2 представляет собой CR4a; Z3 представляет собой СН; 1Y представляет собой СН или N; Y2 представляет собой CR4b; Y3 представляет собой СН;R6a представляет собой Ar или метил, необязательно замещенный одним Ar;R6b представляет собой Ar; 3,3,3-трифторпропил; циклопропилметил; метил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Ar; или СН 2-О-Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил,необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, метила, 2-пропила, метокси, этокси и трифторметила;R7 представляет собой метил, 2-пропил, трет-бутил или этил, необязательно замещенный одним метокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где(b-2),в которой Y1 представляет собой СН или N; Y2 представляет собой CR4b; Y3 представляет собой СН;R6b представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила и метокси; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, гдеR6b представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями;R7 представляет собой С 1-4 алкил; и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, C1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила;Ar или СН 2-О-Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar, C1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкила;Ar или СН 2-O-Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой изобутил; циклопропилметил; 3,3,3-трифторпропил; С 2-4 алкил, замещенный метокси; СН 2-O-Ar или Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или двумя галогенными заместителями. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой изобутил; циклопропилметил; 3,3,3-трифторпропил; С 2-4 алкил, замещенный метокси; СН 2-О-Ar или Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R6a представляет собой Ar; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 14 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R6a представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями, в частности фе- 14019685 нил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метокси, метила и трифторметила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R6b представляет собой Аr; где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R6b представляет собой С 2-6 алкил, замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями, или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями; в частности С 2-6 алкил,замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран из группы, состоящей из галогена, метокси, метила и трифторметила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R4a представляет собой Н, галоген, С 1-4 алкилокси или метил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; в частности Н или галоген; более конкретно Н или F. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R4a представляет собой Н, галоген, метил, циано или трифторметил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R4b представляет собой Н, галоген, С 1-4 алкилокси или метил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенными заместителями; в частности Н, галоген или С 14 алкилокси, более конкретно Н, F или метокси. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R4b представляет собой Н, галоген, метил, циано или трифторметил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R7 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4 алкилокси. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R7 представляет собой С 1-4 алкил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где R8 представляет собой Н или С 1-4 алкил и где R9 представляет собой Н или С 1-4 алкил. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой фенил, замещенный в мета-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой фенил, замещенный в орто-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой фенил, замещенный в пара-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой фенил, замещенный F в пара-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6a представляет собой метил, замещенный фенилом, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, NR8R9, морфолинила, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой фенил, замещенный в мета-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой фенил, замещенный в орто-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой фенил, замещенный в пара-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой фенил, замещенный F в пара-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, гдеR6b представляет собой метил, замещенный фенилом, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алкилокси, циано, NR8R9, морфолинила, С 1-4 алкила и С 1-4 алкила, замещенного одним или несколькими галогенными заместителями. В варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где один из R0 и R1 представляет собой С 1-4 алкил и один из R0 и R1 представляет собой Н; в частности один из R0 и R1 представляет собой метил и один из R0 и R1 представляет собой Н. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где X представляет собой О. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-1) и X представляет собой О. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где X представляет собой S. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-1) и X представляет собой S. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где А 1 представляет собой CR3 или N; где R3 представляет собой Н, F или метокси. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где А 1 представляет собой CR3 или N; где R3 представляет собой Н,галоген или С 1-4 алкилокси; конкретно R3 представляет собой Н, F или С 1-4 алкилокси; более конкретно R3 представляет собой Н, F или метокси; наиболее конкретно R3 представляет собой метокси; А 2 представляет собой СН, CF или N; конкретно СН или N; А 3 и А 4 представляют собой СН или N; при условии, что максимально два из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляют собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где А 1 представляет собой CR3 или N; где R3 представляет собой Н, галоген или С 1-4 алкилокси; А 2 представляет собой СН, CF или N; конкретно СН или CF; более конкретно СН; А 3 и А 4 представляют собой СН. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где А 1 представляет собой N и А 2 представляет собой СН. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где А 2 представляет собой СН, когда А 1 представляет собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где максимально один из А 1, А 2, А 3 и А 4 представляет собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-1). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-2). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из- 16019685 других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-3). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-4). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het1 имеет формулу (а-5). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het2 имеет формулу (b-1). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Het2 имеет формулу (b-2). В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Y1 представляет собой СН. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Y1 представляет собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Z1 представляет собой СН. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Z1 представляет собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Z2 представляет собой CR4a. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Z2 представляет собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где один из Z2 и Z3 представляет собой N, или где один из Y2 и Y3 представляет собой N. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где С 1-6 алкил ограничен С 1-4 алкилом. В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, содержащей 2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(5-оксазолил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[4-(2,4-диметил-5-оксазолил)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-апиридин-8-амин,N-[4- (2,4-диметил-5-оксазолил)-3-метоксифенил]-3-метил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4 амин,N-[4-(2,4-диметил-5-тиазолил)-3-метоксифенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[4-(1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-метоксифенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а] пиридин-8-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,N-[3-метокси-4-(2-метил-5-тиазолил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,N-[4-(2,4-диметил-5-оксазолил)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1-метил-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол 4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-1-метил-N-[5-(4-метил-5-оксазолил)-2-пиридинил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-2-(3,3,3-трифторпропил)-1 Н-бензимидазол-4 амин,N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1-метил-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-(3-хлорфенил)-1-метил-N-[5-(4-метил-5-оксазолил)-2-пиридинил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(4-хлор-3-метоксифенил)-1-метил-N-[5-(4-метил-5-оксазолил)-2-пиридинил]-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-[4-этокси-2-метил-5-(1-метилэтил)фенил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил 1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,1-(1,1-диметилэтил)-2-(4-фторфенил)-N-[6-(4-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-1 Н-бензимидазол- 17019685 1-[8-3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]амино]-2-(2-метилпропил)имидазо[1,2-а]пиридин-6 ил]этанон,2-(4-фторфенил)-3-(2-метоксиэтил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-[4-[2-(метоксиметил)-5-оксазолил]фенил]-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-(2-хлорфенил)-3-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-метил-N-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-3-метил-5-(1-метилэтил)-N-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-7-амин,2-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[6-(4-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[6-(4-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8 амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол 4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-2 Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол 4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1,6-диметил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,2-(4-фторфенил)-1-метил-N-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензимидазол 4-амин,2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-N-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4 амин,2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(2-хлорфенил)-3-метил-N-[4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,2-(4-фторфенил)-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-бипиридин]-6-ил)-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-(4-фторфенил)-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-бипиридин]-6-ил)-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(2-хлорфенил)-N-(2-метокси-2'-метил[3,4'-бипиридин]-6-ил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8 амин,2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-1 Нбензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,N-[4-(2,6-диметил-4-пиридинил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензимидазол-4-амин,N-[3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,N-[3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензимидазол-4 амин,2-(2-хлорфенил)-N-[3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,N-[3-фтор-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,б-диметил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,2-(4-фторфенил)-1-метил-N-[6-(2-метил-4-пиридинил)-3-пиридазинил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-N-[6-(2-метил-4-пиридинил)-3-пиридазинил]-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин и 2-(4-фторфенил)-1-метил-N-[4-(4-пиридинил)фенил]-1 Н-бензимидазол-4-амин,включая любую их стереохимически изомерную форму и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В варианте осуществления предпочтительным указанным соединением формулы (I) является 2-(4 фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,включая любую его стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В варианте осуществления предпочтительным указанным соединением формулы (I) является 2-(4 фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амин,включая любую его стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В варианте осуществления предпочтительным указанным соединением формулы (I) является 2-(4 фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-1 Н-бензимидазол-4-амин, вклю- 22019685 чая любую его стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В варианте осуществления предпочтительным указанным соединением формулы (I) является 2-(4 фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-1 Н-бензимидазол-4-амин. В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из 2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[6-(2-метил-5-оксазолил)-3-пиридинил]-1 Н-бензимидазол-4 амина,6-фтор-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-2-(2-метилпропил)имидазо[1,2-а]пиридин-8 аминаHCl,2-(4-фторфенил)-6-метокси-N-[3-метокси-4-(2-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амина,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-5-оксазолил)фенил]-1-метил-1 Н-бензимидазол-4-амина,2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-пиридинил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензимидазол 4-амина,включая любую их стереохимически изомерную форму и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты. В приведенных выше абзацах особенности варианта осуществления могут быть объединены с особенностями другого варианта осуществления или сочетаний вариантов осуществления. Настоящее изобретение включает в себя также способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп. В описанных реакциях может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино- или карбоксигруппы, когда требуется их присутствие в конечном продукте, чтобы избежать нежелательное участие их в реакциях. Общепринятые защитные группы можно применять согласно стандартной практике, см., например, Т. W. Greene and P. G. M. Wutsin "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить последовательностью стадий, описанных ниже. Их обычно получают из исходных веществ, которые либо являются коммерчески доступными,либо которые получают стандартными способами, очевидными специалисту в данной области. Соединения настоящего изобретения можно также получать стандартными синтетическими способами, обычно применяемыми в области органической химии. Общее получение некоторых типичных примеров соединений показано ниже. Экспериментальная методика 1 В общем соединения формулы (I) можно получить, как описано ниже на схеме 1, где все символы имеют значения, указанные выше. Соединения формулы (I) можно получить посредством реакции сочетания промежуточных продуктов формул (II-а) и (III-а) или промежуточных продуктов формул (II-b) и (III-b), где галоген представляет собой Cl, Br или I и где все другие символы имеют значения, указанные выше. Данную реакцию можно проводить в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или трет-бутоксид натрия. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, толуол, N,Nдиметилформамид (ДМФА), трет-бутанол или диоксан. Реакцию обычно проводят в присутствии системы катализатора, содержащей подходящий катализатора, такой как ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), и лиганд, такой как (9,9-диметил-9 Н-ксантен-4,5 диил)бис[дифенилфосфин] (ксантос), [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP) или дициклогексил-[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (Х-фос). Реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона. Скорость реакции и выход можно увеличить нагреванием с содействующим им микроволновым излучением. По другой методике, которая является подходящей только в случаях, когда Y1, Y3, Z1 или Z3 представляет собой N в определении Het2, соединение формулы (I), где Y1, Y3, Z1 или Z3 представляет собойN, можно получить посредством реакции ароматического нуклеофильного замещения между промежуточными продуктами формул (II-а) и (III-а). Эту реакцию можно проводить в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3 или диизопропилэтиламин. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, ДМФА или CH3CN. Данную реакцию можно проводить также в кислотных условиях, например, в присутствии HCl или метансульфоновой кислоты. Дан- 23019685 ную реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, 2-пропанол. Скорость реакции и выход можно увеличить нагреванием с содействующим им микроволновым излучением. Экспериментальная методика 2 Соединения формулы (I) можно также получать посредством реакции сочетания между промежуточным продуктом формулы (IV) и промежуточным продуктом формулы (V) согласно схеме 2, в которой галоген представляет собой Cl, Br или I и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. На схеме 2 промежуточный продукт формулы (V) может быть коммерчески доступным или его можно получить согласно общепринятым методикам проведения реакций, обычно известным в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например,Cs2CO3, Na2CO3 или NaOH. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как,например, толуол, ДМФА или диоксан. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh3)4). Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-140 С) и/или давление могут повысить скорость реакции. Данную реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона. Альтернативно, производное эфира бороновой кислоты и пинакона формулы (V) можно заменить соответствующим производным бороновой кислоты. Экспериментальная методика 3 Альтернативно, соединения формулы (I) можно также получать посредством реакции сочетания между промежуточным продуктом формулы (VI) и промежуточным продуктом формулы (VII) согласно схеме 3, в которой галоген представляет собой Cl, Br или I и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. На схеме 3 промежуточные продукты формулы (VII) могут быть коммерчески доступным или их можно получить согласно общепринятым методикам проведения реакций, обычно известных в данной области. Условия реакции являются аналогичными условиям реакции, описанным в экспериментальной методике 2. Экспериментальная методика 4 Промежуточный продукт (II-а) можно получить восстановлением промежуточного продукта формулы (III), как показано на схеме 4, в которой все символы имеют значения, указанные выше. Восстановление (VIII) в (II-а) можно проводить общепринятыми способами, такими как, например,восстановительное гидрирование или восстановление металлом или солью металла и кислотой, например, таким металлом, как железо, или солью металла, такой как SnCl2, и кислотой, такой как неорганическая кислота (хлористо-водородная кислота, серная кислота или тому подобное) или органическая кислота (уксусная кислота или тому подобное), или другими хорошо известными способами превращения нитрогруппы в соответствующий амин. Экспериментальная методика 5 Промежуточный продукт (VIII), где значение Het1 ограничено оксазолом, замещенным R0 в 4 положении, поэтому названный промежуточным продуктом формулы (XI), можно получить реакцией конденсации промежуточного продукта формулы (X) с промежуточным продуктом формулы (IX), как показано на схеме 5. Промежуточный продукт (IX) может быть коммерчески доступным или его можно получить согласно общепринятым методикам реакции, обычно известным в данной области. Реакцию конденсации проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3 или этоксид натрия (NaOEt). Реакцию можно проводить в протонном растворителе, таком как, например, метанол(МеОН) или этанол (EtOH). Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 70110 С) могут повысить скорость реакции. На схеме 5 все символы имеют значения, указанные выше. Альтернативно, реакцию, описанную на схеме 5, можно также проводить с другим производным бензальдегида, промежуточным продуктом формулы (IX), где NO2 заменен Cl, Br, I или NH-Het2. Экспериментальная методика 6 Промежуточный продукт (II-а) можно также получать превращением заместителя галогена в промежуточном продукте формулы (II-b) в аминогруппу или экранированную или защищенную функциональную аминогруппу, которую можно затем превратить в аминогруппу согласно схеме 6 с применением условий реакции, хорошо известных специалисту в данной области. На схеме 6 Halo означает Cl, Br или I и все другие символы имеют значения, указанные выше. Промежуточный продукт формулы (II-b), где значение Het1 ограничено оксазолом, замещенным R0,поэтому он назван промежуточным продуктом формулы (XII-b), можно получить согласно протоколу синтеза, который применяли для синтеза промежуточного продукта (XI), исходя из промежуточного продукта формулы (XII). Промежуточный продукт формулы (XII) является коммерческим доступным или его можно получить согласно общепринятым методикам реакций, обычно известным в данной области. Экспериментальная методика 7 Промежуточный продукт формулы (VIII), где значение Het1 ограничено оксазолом, замещенным R1 в 2-положении и СН 3 в 4-положении, поэтому он назван промежуточным продуктом формулы (XIII),можно получить реакцией конденсации промежуточного продукта формулы (XIV) с промежуточным продуктом формулы (IX) согласно схеме 7, в которой все символы имеют значения, указанные выше. Оба промежуточных продукта могут быть коммерчески доступными или их можно получить согласно общепринятым методикам реакций, обычно известным в данной области. Эту реакцию конденсации обычно проводят в растворителе, таком как пиридин. Перемешивание и/или повышенные температуры(например, между 70-110 С) могут повысить скорость реакции. Экспериментальная методика 8 Промежуточный продукт формулы (IV) можно получить посредством реакции сочетания между промежуточным продуктом формулы (XV) и промежуточным продуктом (III-а), как показано на схеме 8,в которой Halo представляет собой Cl, Br или I и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. Эту реакцию можно проводить по аналогии с протоколом синтеза, описанным в экспериментальной методике 1. Экспериментальная методика 9 Промежуточный продукт формулы (VIII), где значение Het1 ограничено, как показано на схеме 9,поэтому он назван промежуточным продуктом формулы (XVIII), можно получить конденсацией промежуточного продукта формулы (XVII) с промежуточным продуктом формулы (XVI), который активируют иодбензолдиацетатом в присутствии трифторметансульфоновой кислоты. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 70-100 С) могут повысить скорость реакции. На схеме 9 R1a представляет собой С 1-4 алкил и все другие символы имеют значения, указанные выше. Промежуточный продукт формулы (XVIII), в которой NO2 заменяют на Cl или Br, можно получить из промежуточного продукта формулы (XVI), в которой NO2 заменяют соответствующим галогеном (Cl или Br, соответственно). Экспериментальная методика 10 Промежуточный продукт формулы (VIII), где значение Het1 ограничено, как показано на схеме 10,поэтому он назван промежуточным продуктом формулы (XXI), можно получить посредством конденсации промежуточного продукта формулы (XIX) с промежуточным продуктом формулы (XX), как показано на схеме 10, в которой все символы имеют значения, указанные выше. Реакцию обычно проводят в уксусной кислоте. Перемешивание и/или повышенные температуры (вплоть до 90 С) могут повысить скорость реакции. Экспериментальная методика 11 Промежуточный продукт формулы (XIX) можно получить конденсацией диметилацеталя диметилформамида (ДМА-ДМФА) с промежуточным продуктом формулы (XVI), как показано на схеме 11. Перемешивание и/или повышенные температуры (например, между 70-100 С) могут повысить скорость реакции. Экспериментальная методика 12 Промежуточный продукт формулы (III-а), в которой значение Het2 ограничено, чтобы привести к промежуточному продукту формулы (XXIV), можно получить посредством реакции конденсации между промежуточным продуктом формулы (XXII) и промежуточным продуктом формулы (XXIII), как показано на схеме 12, в которой галоген ограничен Br и Cl и все другие символы имеют значения, указанные выше. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, EtOH или нбутанол, или перемешиванием реагентов в отсутствие растворителя. Реакцию преимущественно проводят при повышенной температуре между 50 С и температурой кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Скорость реакции и выход можно повысить нагреванием с содействующим им микроволновым излучением. Экспериментальная методика 13 Промежуточный продукт формулы (III-а) , где значение Het2 ограничено, чтобы привести к промежуточному продукту формулы (XXVII), в которой R6b присоединен через атом углерода к гетероциклу бензимидазолу, можно получить ацилированием промежуточного продукта формулы (XXV) промежуточным продуктом формулы (XXVI) с последующей реакцией конденсации продукта с получением(XXVII) согласно схеме 13, в которой галоген ограничен Br, Cl или I и которой все другие заместители имеют значения, указанные выше. Реакцию ацилирования можно проводить в растворителе, таком как пиридин, или в инертном в реакции растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, такого как триэтиламин (Et3N). Последующую реакцию конденсации можно проводить нагреванием сырого ацилированного продукта в растворителе, таком как уксусная кислота. Экспериментальная методика 14 Альтернативно, промежуточный продукт формулы (XXVII), в которой R6b связан через атом углерода с гетероциклом бензимидазола, можно также получить обработкой промежуточного продукта(XXV) альдегидом формулы (XXVIII). Реакцию можно проводить в присутствии метабисульфита натрия в инертном при реакции растворителе, таком как N,N-диметилацетамид (DMA), согласно схеме 14, в которой галоген ограничен Br, Cl и I и в которой все другие заместители имеют значения, указанные выше. Экспериментальная методика 15 Альтернативно, промежуточный продукт формулы (XXVII), в которой R6b связан через атом углерода с гетероциклом бензимидазола, можно также получить обработкой промежуточного продукта(XXIX) альдегидом формулы (XXVIII) в присутствии дитионита натрия в инертном при реакции растворителе, таком как EtOH, согласно схеме 15, в которой Halo ограничен Br, Cl и I и в которой все другие заместители имеют значения, указанные выше. В промежуточный продукт формулы (XXVII), где R7 представляет собой Н, альтернативный R7 можно ввести посредством N-алкилирования, приводящего преимущественно к образованию промежуточного продукта формулы (XXVII), в которой R7 представляет собой заместитель, имеющий указанные выше значения, за исключением водорода. Экспериментальная методика 16 Промежуточный продукт формулы (XXV) можно получить посредством восстановления промежуточного продукта (XXIX), как показано ниже на схеме 16, в которой галоген ограничен Br, Cl или I и в которой все другие заместители имеют значения, указанные выше. Восстановление (XXIX) в (XXV) можно проводить общепринятым способом, таким как, например, восстановительное гидрирование или восстановление металлом или солью металла и кислотой, например, таким металлом, как железо, или солью металла, такой какSnCl2, и кислотой, такой как неорганическая кислота (хлористо-водородная кислота, серная кислота или тому подобное) или органическая кислота (уксусная кислота или тому подобное), или другими хорошо известными способами для превращения нитрогруппы в соответствующий амин. Экспериментальная методика 17 Промежуточный продукт формулы (XXIX) можно получить посредством реакции замещения промежуточного продукта формулы (XXX) с промежуточным продуктом формулы (XLV), как показано ниже на схеме 17, в которой галоген ограничен Br, Cl и I, Halo-b означает F, Cl или Br и в которой все другие заместители имеют значения, указанные выше. Промежуточные продукты формулы (XLV) являются коммерчески доступными или их можно получить согласно общепринятым методикам реакций, обычно известным в данной области. Экспериментальная методика 18 Промежуточный продукт формулы (VIII) можно получить посредством реакции сочетания между промежуточными продуктами формул (XXXI-а) и (XXXII-a) или между промежуточными продуктами формул (XXXI-b) и (XXXII-b). Эта реакция показана на схеме 18, в которой Halo ограничен Br, Cl и I и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. На схеме 18 промежуточные продукты формул (XXXI-a), (XXXI-b), (XXXII-a) и (XXXII-b) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно общепринятым методикам реакций, обычно известным в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, Na2CO3 или NaOH. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, толуол,ДМФА или тетрагидропиран (ТГФ). Реакцию обычно проводят в присутствии системы катализатора,содержащей катализатор, такой как ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2), и лиганд, такой как трифенилфосфин. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-140 С) и/или давление могут повысить скорость реакции. Данную реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона. Вместо бороновых кислот (XXXII-а) или (XXXI-b) можно применять соответствующие боронатные эфиры, такие как эфиры пинакола. Экспериментальная методика 19 Промежуточный продукт формулы (XVI) можно получить посредством реакции сочетания между промежуточным продуктом формулы (XXXI-а) и трибутил-(1-этоксивинил)оловом согласно схеме 19, в которой Halo представляет собой Br, Cl или I и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. На схеме 19 промежуточный продукт формулы (XXXI-а) может быть коммерчески доступным или может быть получен согласно общепринятым методикам реакций, обычно известным в данной области. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, толуол или ДМФА. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70-100 С) и/или давление могут повысить скорость реакции. Данную реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона. Затем полученный этанол можно гидролизовать в кислотных условиях, таких как, например,создаваемых с применением хлористо-водородной кислоты, с получением ацетилпроизводного формулы Экспериментальная методика 20 Промежуточный продукт формулы (XXXV) можно получить посредством реакции конденсации между промежуточным продуктом формулы (XXXIV) и промежуточным продуктом формулы (XXXIII),как показано на схеме 20, в которой R1a представляет собой С 1-4 алкил и в которой все другие заместители имеют значения, указанные выше. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как, например, пиридин. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 70 и 100 С) могут повысить скорость реакции. Экспериментальная методика 21 Промежуточный продукт формулы (XXXIV) можно получить посредством реакции активации промежуточного продукта формулы (XXXVI), как показано на схеме 21, в которой все символы имеют значения, указанные выше. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, хлороформ, в присутствии ДМФА. Реакцию обычно проводят в присутствии активирующего реагента, такого как, например, SOCl2. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 50 и 80 С) могут повысить скорость реакции. Экспериментальная методика 22 Промежуточный продукт формулы (XXXIX) можно получить посредством реакции сочетания между промежуточным продуктом формулы (XXXVII) и промежуточным продуктом формулы (XXXVIII) согласно схеме 22, в которой Halo представляет собой I или Br и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. На схеме 22 промежуточные продукты формулы (XXXVII) и (XXXVIII) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены согласно общепринятым методикам реакций, обычно известным в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например Cs2CO3 или Ag2CO3. Реакцию можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, H2O, CH3CN или ДМФА. Реакцию обычно проводят в присутствии системы катализатора, содержащей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(II) (Pd(OAc)2) или 1,1-бис(дифенилфосфиноферроцендихлорпалладийII) (Pd (dppf)Cl2), и лиганд, такой как трифенилфосфин. Перемешивание, повышенные температуры (например, между 60 и 140 С) могут повысить скорость реакции. Экспериментальная методика 23 Промежуточный продукт формулы (XLI) можно получить посредством реакции декарбоксилирования соединения формулы (XL), как показано на схеме 23, в которой Halo представляет собой Br, I или Cl и в которой все другие символы имеют значения, указанные выше. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как хинолин или ДМФА, в присутствии оксида меди(II) (CuO). Для проведения реакции обычно требуется высокая температура (до 150 С). Экспериментальная методика 24 Промежуточный реагент формулы (XL) можно получить посредством гидролиза функциональной