Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

1 Настоящее изобретение относится к бензимидазолам и имидазопиридинам, обладающим антивирусной активностью, в частности такие соединения обладают ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса. Изобретение также относится к получению таких соединений и содержащим их композициям, а также к их применению в качестве лекарственных средств.RSV или респираторно-синцитиальный вирус человека является большим РНК-вирусом членом семейства Paramyxoviridae, подсемейство Pneumovirinae, наряду с бычьим вирусом RSV. RSV человека ответственен за ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является главной причиной болезней нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Свыше половины всех младенцев сталкиваются с RSV на первом году жизни и почти все в течение первых двух лет. Заражение в раннем детстве может вызвать повреждение легких, которое сохраняется на протяжении многих лет и может внести вклад в хроническую болезнь легких в старческие годы(хроническое затруднение дыхания, астма). Дети старшего возраста и взрослые после RSVинфекции часто страдают от сильного насморка. В пожилом возрасте чувствительность снова повышается, и RSV влечет за собой многочисленные вспышки пневмонии у престарелых,приводящие к существенной смертности. Заражение вирусом данной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятомRSV из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Таким образом, является обычным повторное заражение RSV, несмотря на существование только двух подтипов А и В. В настоящее время для применения против RSV-инфекции одобрены только три лекарственных средства. Нулеозидный аналог рибавирин обеспечивает аэрозольное лечение госпитализированных детей в случае тяжелойRSV-инфекции. Аэрозольный способ введения, токсичность (опасность тератогенности),стоимость и весьма переменная эффективность ограничивают его применение. Два других лекарственных средства - RespiGam и паливизумаб, иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител,предназначаются для применения при профилактике. Все другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против RSV до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не защищают от заболевания, а в действительности в некоторых случаях усиливают болезнь во время последующего заражения. Живые ослабленные вакцины испытываются с ограниченным успехом. Ясно, что существует необходимость в эффективном нетоксичном и 2 легком для введения лекарственном средстве против репликации RSV. В ЕР-А-0005318, ЕР-А-0099139, ЕР-А 0145037, ЕР-А-0144101, ЕР-А-0151826, ЕР-А 0151824, ЕР-А-0232937, ЕР-А-0295742, ЕР 0297661, ЕР-А-0307014, WO 92 01697 в качестве антигистаминных средств, антиаллергических средств или антагонистов серотонина описываются бензимидазол- и имидазопиридинзамещенные производные пиперидина и пиперазина. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) его аддитивным солям и стереохимическим изомерным формам, где в указанной формуле -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет двухвалентный радикал формулы-CH=CH-CH=N- (а-5); где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а 2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно,замещен галогеном или C1-6-алкилом;Q представляет собой радикал формулыY1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -NR2- или -CH(NR2R4)-;G представляет собой прямую связь илиR1 представляет собой бициклический гетероцикл,выбранный из хинолинила, изохинолинила хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила,бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, нафтиридинила, 1 Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3 Н-имидазо[4,5-b]-пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы (с-1), (с 3) или (с-4) и указанные бициклические гетероциклы могут быть, необязательно, замещены в любом из двух циклов одним или, где это возможно, двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C1-6-алкила, C1-6-алкилокси или полигалоген-С 1-6-алкила; каждый m, независимо, равен 1 или 2; каждый R2, независимо, представляет собой водород, формил, C1-6-алкилкарбонил, алкилоксикарбонил или C1-10-алкил, замещенныйR4 представляет собой водород иR6 представляет собой водород или C1-6 алкилоксикарбонил. Используемое здесь для группы или части группы обозначение "C1-3-алкил" относится к линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 1-3 атомами углерода, таким как метил, этил, пропил, 1 метилэтил и т.п.; обозначение для группы или части группы "C1-4-алкил" определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае C1-3-алкила, и бутил и т.п.; "С 2-4-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 2-4 атомами углерода, такие как этил, пропил, 1 метилэтил, бутил и т.п.; "C1-6-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как группы,указанные в случае C1-4-алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; "C1-9-алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-9 атомами углерода, такие как группы,указанные в случае C1-6-алкила, и гептил, октил,нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и т.п.; "C1-10 алкил" как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-10 атомами углерода,такие как группы, указанные в случае C1-9 алкила, и децил, 2-метилнонил и т.п. "С 3-7 циклоалкил" является общим обозначением циклопропила, циклобутила, циклопентила,циклогексила и циклогептила; обозначение "С 2-5 алкандиил" относится к двухвалентным линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 2-5 атомами углерода, таким как,например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4 бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5 пентандиил и т.п.; "С 1-4-алкандиил" обозначает двухвалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, мети 004746C1-4-алкандиил и его высшие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, 1,5 пентандиил, 1,6-гександиил, и т.п.; "C1-10 алкандиил" обозначает C1-6-алкандиил и его высшие гомологи с 7-10 атомами углерода, такие как, например, 1,7-гептандиил, 1,8 октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, и т.п. Используемое выше обозначение "(=O)" относится к карбонильной группе в случае присоединения к атому углерода, сульфоксидной группе в случае присоединения к атому серы и сульфонильной группе в случае соединения с атомом серы двух указанных обозначений. Обозначение "(=N-OH)" относится к гидроксилиминной группе в случае присоединения к атому углерода. Термин "галоген" является общим для фтора, хлора, брома и иода. Используемое в описании выше и ниже обозначение "полигалоген-С 1-6-алкил" для группы или части группы является определением моно- или полигалогензамещенного C1-6-алкила, в частности метила,замещенного одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметила или трифторметила. В случае присоединения к алкильной группе свыше одного атома галогена в рамках определения "полигалоген-С 1-6-алкил" они могут быть одинаковыми или различными. Как указано выше, R1 обозначает бициклический гетероцикл, который, необязательно,может быть замещенным. Заместители могут распределяться по обоим циклам или они могут присоединяться к одному и тому же циклу. Когда любой изменяющийся заместитель(например, арил, R2, R3, R4, R5a, R5b и т.д.) встречается в любой группе более одного раза, каждое значение является независимым. Следует иметь в виду, что некоторые соединения формулы (I) и их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в стереохимически изомерных формах. Используемый здесь термин "стереохимически изомерные формы" определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их аддитивные соли или физиологически функциональные производные. Если нет иных указаний или определений, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм,причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую отдельную изомерную форму соединений формулы (I) и их солей или сольватов, по существу, в свободном виде, т.е., ассоциированную менее чем с 10%, предпочтительно - менее чем с 5%, 5 в частности - менее чем с 2%, и наиболее предпочтительно - менее чем с 1% других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения. Используемые здесь обозначения "транс" или "цис" хорошо известны специалистам в этой области техники. Солями соединений формулы (I) для терапевтического применения являются соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, солям кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также можно найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в сферу действия настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано выше,включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно удобно получать путем обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты,такие как галогеноводородные кислоты, например, хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как,например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая(т.е., гидроксибутандиовая), винная, лимонная,метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлами или аминами путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящими солевыми формами являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и т.п., соли органических оснований, например соли бензатина, N-метилD-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. Используемый здесь термин "аддитивные соли" также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы I, a 6 также их соли. Такими сольватами являются,например, гидраты, алкоголяты и т.п. Используемый термин "четвертичный амин" определяет четвертичные соли аммония, которые соединения формулы (I) могут образовывать путем взаимодействия основного азота соединения формулы (I) и подходящего агента кватернизации, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Также можно использовать другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты,алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемыми противоионами являются хлор-, бром-, иод-,трифторацетат- и ацетат-ион. Выбранный противоион можно ввести с использованием ионообменных смол. Следует иметь в виду, что соединения формулы (I) могут обладать свойствами связывания металлов, хелатообразования и комплексообразования и, следовательно, могут существовать в виде комплексов или хелатов с металлами. Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в своих таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они точно не указаны в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения. Особую группу соединений составляют соединения формулы (I), к которым применимо одно или несколько следующих ограничений:Q представляет собой радикал формулы (b1), (b-3), (b-4), (b-5) или (b-6) ;R1 представляет собой бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила,нафтиридинила, 1 Н-имидазо[4,5-b]пиридинила,3 Н-имидазо-[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а] пиридинила или радикала формулы и указанные бициклические гетероциклы могут быть, необязательно, замещены в любом из двух циклов одним заместителем или, где это возможно, двумя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C1-6-алкила, C1-6 алкилокси или полигалоген-С 1-6-алкила; каждый R2 представляет собой, независимо, водород или C1-10-алкил, замещенный NHR6,и,необязательно,замещенныйR6 представляет собой водород или C1-6 алкилоксикарбонил. Другую особую группу соединений составляют соединения, где -а 1=а 2-а 3=а 4- представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или(а-3). Еще одну особую группу соединений составляют соединения, где Q представляет собой радикал формулы (b-5), где v равен 2 и где Y1 представляет собой -NR2-. Также представляют интерес соединения,где R2 представляет собой C1-10-алкил, замещенный NHR6. Предпочтительными соединениями являются моногидрат -N-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[1-(8-хинолинил)этил]-1 Нбензимидазол-2-амина; тригидрат тригидрохлорида -N-[1-(2 амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(2 бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1 Н-бензимидазол-2-амина;-N-[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5-хиноксалинил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-амин; их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы. 9 В целом, соединения формулы (I) можно получить посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II-а) или (II-b),где Р представляет защитную группу, такую как, например, C1-4-алкилоксикарбонил, или защитные группы, указанные в главе 7 в "Protective Groups in Organic Synthesis", Т. Greeneand P. Wuyts (John WileySons Inc., 1991), с промежуточным соединением формулы (III), гдеW1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, брома, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия. Указанное взаимодействие можно осуществить в растворителе, инертном для реакции, таком как Соединения формулы (I), где при определении Q, R2 или по меньшей мере один заместитель R6 представляет собой водород, причем указанный Q соответствует Н-Q1, и указанные соединения изображаются формулой (I-а), можно получить, удаляя защитную группу из промежуточного соединения формулы (IV), где Р представляет защитную группу, например C1-4 алкилоксикарбонил, бензил или защитные группы, указанные в главе 7 в "Protective Groups in Когда Р представляет, например, C1-4 алкилоксикарбонил, указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить, например, как кислотный гидролиз в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси таких кислот, или как щелочной гидролиз в присутствии подходящего основания, такого как, например,гидроксид калия, в подходящем растворителе,таком как вода, спирт или водно-спиртовая смесь, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол, 1 бутанол и т.п. Для того, чтобы повысить скорость реакции, выгодно нагревать реакционную смесь, в частности, до температуры кипения. С другой стороны, когда имеется Р, например бен 004746 10 зил, реакцию удаления защитной группы можно осуществить путем каталитического гидрирования в присутствии водорода и подходящего катализатора в растворителе, инертном для реакции. Подходящим катализатором для указанной выше реакции является, например, платина-наугле, палладий-на-угле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной реакции является, например, спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., сложный эфир,например этилацетат и т.п., кислота, например уксусная кислота, и т.п. Описанную выше реакцию каталитического гидрирования также можно использовать для получения соединения формулы (I-а) через удаление защитной группы и восстановление промежуточного соединения формулы (IV), где Q1 содержит ненасыщенную связь, причем указанный Q1 соответствует Q1a(CH=CH) и указанное промежуточное соединение изображается формулой (IV-a) Соединения формулы (I), где при определении Q оба заместителя R6 представляют собой водород или оба заместителя R2 и R4 представляют собой водород, причем указанный Q соответствует H2N-Q2 и указанные соединения изображаются формулой (I-а-1), также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (V). Указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидразин, или в присутствии подходящей кислоты,такой как, например, хлороводородная кислота,и т.п., в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и т.п. Соединения формулы (I-а-1) также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (VI) в соответствии с процедурой, описанной для получения соединений формулы (I-а). Соединения формулы (I), где при определении Q оба заместителя R6 представляют собой водород или оба заместителя R2 и R4 представляют собой водород и углерод, соседний с азотом, к которому присоединяются заместителиR6 или R2 и R4, содержит по меньшей мере один водород, причем указанный Q соответствуютH2N-Q3H, и указанные соединения изображаются формулой (I-а-1-2), также можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (IX) в присутствии подходящего агента аминирования, такого как,например, аммиак, гидроксиламин или бензиламин, и в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, водород, и подходящего катализатора. Подходящими катализаторами для вышеуказанной реакции являются,например, платина-на-угле, палладий-на-угле,родий-на-Аl2O3 и т.п., необязательно в присутствии каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим инертным растворителем для вышеуказанной реакции является, такой как спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Соединения формулы (I), где Q содержит группу -CH2NH2, причем указанный Q соответствует H2N-CH2-Q4 и указанные соединения изображаются формулой (I-a-1-3), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (X). Указанное восстановление можно осуществить с помощью подходящего восстановителя,такого как алюмогидрид лития или водород, необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея. Подходящим растворителем для указанной выше реакции является,например, тетрагидрофуран или раствор аммиака в спирте. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Соединения формулы (I), где при определении Q заместитель R2 представляет собой формил, причем указанный Q соответствует HC(=O)-Q1 и указанные соединения изображаются формулой (1-b), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XII) с муравьиной кислотой,формамидом и аммиаком. Соединения формулы (I), где при определении Q R является иным, чем водород, причем указанный R2 соответствует R2a, R4 представляет собой водород, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяются заместители R2 и R4, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный Q соответствует R2a-NH-HQ5 и указанные соединения изображаются формулой (I-c), 004746 12 можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (XIII) промежуточными соединениями формулы (XIV) в присутствии подходящего восстановителя,такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-наугле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной выше реакции является, такой как спирт, например метанол, этанол, 2 пропанол и т.п. Соединения формулы (I), где при определении Q R2 или один заместитель R6 представляет собой водород, причем указанный Q соответствует H-Q1, и где R1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный 1 или 2 заместителями гидрокси, причем указанные заместители соответствуют А-ОН, указанный R1 соответствует Rla-(A-OH)w, где w указывает число заместителей в Rla, равное 1-2, и указанные соединения изображаются формулой (I-d),можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (XVI) с помощью подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п.,необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Альтернативно, одна защитная группа может также защищать несколько заместителейRla, причем указанная защитная группа соответствует P1, как в формуле (XVI-a). Оба способа защиты заместителей Rla, т.е., отдельными защитными группами, как в формуле (XVI), или комбинированной защитной группой, как в формуле (XVI-a), также можно объединить в одном промежуточном соединении, как представлено в формуле (XVI-b). 13 Соединения формулы (I), где Q представляет собой радикал формулы (b-2), причем указанные соединения изображаются формулой (I-е), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XVII) с промежуточными соединениями формулы (XVIII) в присутствии цианида натрия и подходящего инертного для реакции растворителя, такого как спирт, например метанол и т.п. Соединения формулы (I), где при определении Q X2 представляет собой С 2-4-алкил-NR4,причем указанный Q соответствует Q6N-СН 2 С 1-3-алкил-NR4 и указанные соединения изображаются формулой (I-р), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIX) с промежуточными соединениями формулы (XX) в присутствии изопропилтитаната (IV) и подходящего восстановителя, такого как NaВН 3 СN и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, такого как метиленхлорид или спирт, например этанол. Соединения формулы (I-р), где R2 представляет собой C1-6-алкилкарбонил и Q представляет собой радикал формулы (b-6), где Y1 представляет собой NR2, причем указанные соединения изображаются формулой (I-р-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIX) с промежуточными соединениями формулы (ХХ-а) согласно методике, описанной для получения соединений формулы (I-р). Соединения формулы (I), где G замещен гидрокси и к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяется по меньшей мере один водород, причем указанныйG соответствует H-G2-OH и указанные соединения изображаются формулой (I-q-1), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XXII). Указанную реакцию восстановления можно осуществить в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт или тетрагидрофуран или их смесь. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Соединения формулы (I) можно превратить одно в другое, следуя известным в технике реакциям трансформации функциональных групп, включая реакции, описанные далее. Соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие N-оксидные формы,следуя известным в технике методикам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления можно, как правило, осуществить через взаимодействие исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода,пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут являться пероксикислоты, такие как,например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2 бутанон, галогензамещенные углеводороды,например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Соединения формулы (I-а) можно превратить в соединения формулы (I), где при определении Q R2 или по меньшей мере один заместитель R6 является иным, чем водород,причем указанные R2 или R6 соответствуютZ1, указанный Q соответствует Z1-Q1 и указанные соединения изображаются формулой(I-h), посредством взаимодействия с реагентом формулы (XXIII), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например брома или 4 метилбензолсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и т.п., в инертном для реакции растворителе, например 3-метил-2-бутаноне, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде. Соединения формулы (I-h), где при определении Z1 R2 представляет собой СН 2-С 1-9 алкил, замещенный N(R6)2, причем указанные соединения изображаются формулой (I-h-1),можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (I-а), где при определенииH-Q1 R2 представляет собой водород, причем указанный H-Q1 соответствует H-Q1b и указанные соединения изображаются формулой (I-a-3),с промежуточными соединениями формулы(XXIV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как спирт. Соединения формулы (I-h), где Z1 содержит формил, С 1-6-алкилкарбонил или C1-6 алкилоксикарбонил, причем указанный Z1 соответствует Z1a и указанные соединения изображаются формулой (I-h-2), можно превратить в соединения формулы (I-а) посредством кислотного гидролиза в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси указанных кислот, или щелочного гидролиза в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт, смесь воды и спирта, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол,этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, втор-бутанол и т.п. Для того, чтобы увеличить скорость реакции, выгодно работать при повышенных температурах. Соединения формулы (I-b) можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (I-а) с муравьиной кислотой. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный гидрокси, причем указанный R1 соответствует HO-R1', и указанные соединения изображаются формулой (I-i), можно получить путем удаления защитной группы из соединений формулы (I-j), где R1 представляет собой бициклический гетероцикл,замещенный 16 алкилокси или арил-C1-6-алкилокси, причем указанный C1-6-алкил или арил-С 1-6-алкил соответствует Z2 и указанный R1 соответствует Z2-O-R1'. Указанное удаление защитной группы можно осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, метиленхлорид, в присутствии подходящего агента для удаления защитной группы, например трибромборана. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный галогеном, причем указанные соединения изображаются формулой (I-m), можно превратить в соединения формулы (I) посредством взаимодействия с 1-бутантиолом в присутствии палладия-на-угле и СаО в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как тетрагидрофуран. В дальнейших разделах описываются некоторые способы получения промежуточных соединений при описанных выше способах получения. Ряд промежуточных соединений и исходных веществ являются коммерчески доступными или известными соединениями, которые можно получить согласно обычным методам,обычно используемым в технике, или аналогично методикам, описанным в ЕР-А-0005318, ЕРА-0099139, ЕР-А-0151824, ЕР-А-0151826, ЕР-А 0232937, ЕР-А-0295742, ЕР-А-0297661, ЕР-А 0539420, ЕР-А-0539421, US 4634704 и US 4695569. В описанных выше и далее способах получения реакционную смесь обрабатывают, следуя известным в технике способам, и продукт реакции выделяют и затем, при необходимости,очищают. Промежуточные соединения формулы (III) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVII) с агентом, вводящим подходящую уходящую группу, т.е., W1, например 1-галоген-2,5 пирролидиндионом, в присутствии дибензоилпероксида в инертном для реакции растворителе, например тетрахлорметане.(XXVII), где R1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный хлором, причем указанный R1 соответствует C1-R1', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXVII-а), можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVIII), где (O=)RlbH имеет значение карбонильного производного R1', где к атому углерода или азота, соседнему с карбонилом,присоединяется по меньшей мере один водород,с оксихлоридом фосфора. Промежуточные соединения формулы (XXVIII) также могут реагировать как их енольные таутомерные формы.(XXVII), где R1 представляет собой 2-трифторметил-3-метил(3 Н)-имидазо[4,5-b]пиридин и G представляет собой СН 2, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXVII-b), можно получить путем взаимодействия N-2,6-диметил-2,3-пиридиндиамина (Heterocycles, 38, р.529, 1994) с трифторуксусной кислотой.(III), где W1 представляет собой хлор, присоединенный к атому углерода, к которому присоединен по меньшей мере один водород, причем указанный G соответствует G3H и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (III-а), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXIX) с тионилхлоридом в инертном для реакции растворителе, например метиленхлориде.(XXIX) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы(XXX) в инертном для реакции растворителе,например спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например борогидрида натрия. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XXIX) также можно получить,удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (XXXI), где Р представляет собой подходящую защитную группу, например C1-4-алкилкарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, в присут 004746(XXX), где G3(=О) представляет собой СН(=О),причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ХХХ-а), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXII), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена,например брома, с N,N-диметилформамидом в присутствии бутиллития в инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране,диэтиловом эфире или их смеси.(ХХХ-а) можно также получить окислением промежуточных соединений формулы R1-CH2OH в присутствии подходящего агента окисления, например МnO2, в инертном для реакции растворителе, например метиленхлориде. Промежуточные соединения формулы R1CH2-OH, где R1 представляет собой 2,3-диметилхиноксалин, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XCI),можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XCII) в инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии подходящего восстановителя, например борогидрида калия, в присутствии хлорида лития.(XCII) можно получить посредством взаимодействия этил-2,3-диаминобензоата (Tetrahedron,28, 3271, 1972) с 2,3-бутандионом в присутствии дисульфита натрия.(XXXI), где R1 представляет собой 5,6,7,8 тетрагидрохинолин, который необязательно может быть замещенным, G3H представляет собой СН 2 и Р представляет собой C1-4-алкилкарбонил, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXXI-а),можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XCIII) с ангидридом (С 1-4-алкил) кислоты при повышенных температурах в присутствии подходящего основания, например гидроксида натрия.(XCIII) можно получить посредством окисления промежуточных соединений формулы (XCIV) подходящим окислителем, например пероксидом, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в инертном для реакции растворителе, например метиленхлориде.(XCIV) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIIIа) или (XXXIII-b), где Р представляет подходящую защитную группу, такую как, например,C1-4-алкилоксикарбонил, с промежуточными соединениями формулы (III) в соответствии с взаимодействием, описанным для общего получения соединений формулы (I). Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XXXIII-a) с промежуточными соединениями формулы (XXXIV), прореагировавшими с метансульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, например, N,N-диметилформамида. Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (XXXV) в инертном для реакции растворителе, например в спирте или N,N-диметилформамиде, в присутствии оксида ртути и серы. Промежуточные соединения формулы (IV),где Q1 содержит ненасыщенную связь, причем указанный Q1 соответствует Q1a(CH=CH) и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-a), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVI) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.(IV), где при определении Q1 группы X1 или X2 в радикалах формул (b-l)-(b-8) представляютNH, причем указанный Q1 соответствует Q1cNH,и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-b), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVII) с промежуточными соединениями формулы (XXXVIII).(IV), где R1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный амино или моно- или ди(C1-6-алкил)амино, причем указанный R1 соответствует R5aR5bN-R1', где R5a и R5b имеют значения, указанные выше, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой(IV-c), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XXXIX) с соответствующими аминами, представленными формулой (XL), в присутствии соответствующего катализатора, например палладия, и (R)-( + )-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтила в подходящем инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране.(IV), где R1 представляет собой бициклический гетероцикл, замещенный С(=O)-NR5aR5b, где R5a и R5b имеют значения, указанные выше, причем указанный R1 соответствует R5aR5bN-C (=O)Rl и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-d), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIX) с соответствующими аминами, представленными формулой(XL), в атмосфере монооксида углерода в присутствии подходящего катализатора, например,ацетата палладия (II), и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.(IV), где P-Q1 содержит C1-10-алкил или С 3-7 циклоалкил, замещенный NR6-P, причем указанный C1-10-алкил или С 3-7-циклоалкил соответствует Z3, указанный P-Q1 соответствует PNR6-Z3-Q1b и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-e), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I-а-3) с промежуточными соединениями формулы (XLI), где W4 представляет подходящую уходящую группу, такую как птолуолсульфонатная. Указанное взаимодействие можно осуществить в инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия. Промежуточные соединения формулы (IVe), где R6 представляет собой гидрокси-С 1-6 алкил, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-e-1),можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLII) с промежуточными соединениями формулы(XXXIII-а) или (XXXIII-b) можно получить,вводя подходящую защитную группу в промежуточные соединения формулы (XLIV), такую как, например, C1-4-алкилоксикарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XXXIII-а) или (XXXIII-b) можно превратить в промежуточные соединения формулы (XLIV) при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как хлороводородная или бромоводородная кислота и т.п. или их смесями, в присутствии подходящего растворителя, например воды. Промежуточные соединения формулыQ1 группы X1 или X2 в радикалах формул (b-1)(b-8) представляют NH, причем указанный Q1 представляется как Q1c-NH и указанные промежуточные соединения изображаются формулами (ХХХIII-а-1) или (XXXIII-b-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLV-a) или (XLV-b),где W5 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена,например хлора, с промежуточными соединениями формулы (XLVI).(XLV-a) или (XLV-b) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLVII-a) или (XLVII-b) с(XLVII-a) или (XLVII-b) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLVIII-a) или (XLVIII-b) с промежуточными соединениями формулы (IL).(XXXIII-а) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XLVIII-a) с P-Q1-C(=NH)-О-СН 2-СН 3 в инертном для реакции растворителе, таком как спирт.(XXXV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулыP-Q1=C=S, которые синтезируют согласно методикам, описанным в ЕР 0005318, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, например этанол. Для того, чтобы повысить скорость реакции, реакцию можно осуществлять при повышенных температурах. Промежуточные соединения формулы (L) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (LI) в инертном для реакции растворителе, например спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например водорода, и подходящего катализатора, например никеля Ренея. Промежуточные соединения формулы (LI) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LII) с промежуточными соединениями формулы(LIII), где W6 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора. Взаимодействие можно осуществить в инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия.(LII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LIV) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол.(LIV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы Промежуточные соединения формулы (LI) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LIII) с промежуточными соединениями формулы (LV) (J. Org. Chem., 25, p.1138, 1960) в инертном для реакции растворителе, например(XXXVI) также можно получить дегидратацией промежуточных соединений формулы (LVI) с помощью подходящей кислоты, такой как серная кислота.(LVI), где при определении Q1a группы X1 илиX2 представляют собой СН 2, причем указанныйQ1a соответствует Q1a' и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (LVIa), можно получить при взаимодействии карбонильной группы формулы (LVII) с промежуточным соединением формулы (LVIII) в присутствии N,N-диизопропиламина и бутиллития в подходящем инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране.(IV), где G представляет собой C1-10-алкандиил,замещенный C1-6-алкилокси, арил-С 1-6-алкил 25 окси, НО(-СН 2-СН 2 О)n-, C1-6-алкилокси(-СН 2 СН 2 О)n- или арил-С 1-6-алкилокси(-СН 2-СН 2 О)n-,причем указанная группа заместителей представляется как O-Z4, указанный G представляется формулой Z4-O-G1 и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-f),можно получить взаимодействием промежуточных соединений формулы (XXXIII-а) с промежуточными соединениями формулы (LIX) необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота и т.п., и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как N,N-диметилацетамид. Для того, чтобы повысить скорость реакции, реакцию можно осуществлять при повышенных температурах. 26 няется G1, содержащий гидрокси, также присоединяется атом водорода, причем указанный G1OH соответствует H-G2-OH и указанные промежуточные соединения изображаются формулой(IV-g-1), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы(LXV) в присутствии подходящего восстановителя, например борогидрида натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, тетрагидрофуран или их смесь. Можно также сначала удалить защитную группу из промежуточных соединений формулы (LXV), например, в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., получая в результате промежуточные соединения формулы(LXVI), а затем осуществить восстановление,причем в результате получают соединения формулы (I-q-1), где Q представляет H-Q1, причем указанные соединения изображаются формулой(LIX) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LX) с реагентом формулы (LXI) или (LXII) в инертном для реакции растворителе, таком как спирт или толуол, в присутствии кислоты, например 4-метилбензолсульфоновой кислоты.(LX) можно получить посредством окисления промежуточных соединений формулы (LXIII) подходящим окислителем, например МnО 2, в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (IVf) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(IV), где G представляет собой C1-10-алкандиил,замещенный гидрокси, причем указанный G соответствует G1-ОН и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-g),с промежуточными соединениями формулы(LXIV), где W7 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена,например иода, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, в инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране. Промежуточные соединения формулы (IVg), где к атому углерода, к которому присоеди Промежуточные соединения формулы(IV), где G представляет собой этил, замещенный гидрокси, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IV-g2), можно также получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XXXIII-а) с промежуточными соединениями формулы (LXVII) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в инертном для реакции растворителе, таком как N,Nдиметилформамид. Подгруппу промежуточных соединений формулы (IV-g-2), представленных формулой(IV-g-2-l), можно также получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LXVIII) с промежуточными соединениями формулы (LXIX) в присутствии 1,3 дициклогексилкарбодиимида в инертном для реакции растворителе, например толуоле.(LXV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(XXXIII-а) с промежуточными соединениями формулы (LXX), где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например брома, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия,в инертном для реакции растворителе, например Промежуточные соединения формулы (V) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (LXXI) с 1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дионом в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата. Промежуточные соединения формулы (V) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXXII) с 1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дионом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и подходящего растворителя,такого как N,N-диметилформамид.(LXXII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXXI) с промежуточными соединениями формулы (LXXIII), где W9 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (V),где при определении Q2 R2 представляет собой 28 С 1-10-алкил-Q1b и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (V-a),можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I-a-3) с промежуточными соединениями формулы (LXXIV), где W10 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как ацетонитрил.(LXXI), где при определении Q2 к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяются два атома водорода, причем указанный HO-Q2 соответствует HO-CH2-Q2' и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (LXXI-a), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (LXXV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем инертном для реакции растворителе, например тетрагидрофуране.(LXXI), где при определении Q2 к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный HO-Q2 соответствует HO-Q3H и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (LXXI-b),можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (IX) подходящим восстановителем, например борогидридом натрия, в инертном для реакции растворителе, например спирте.(VI), где при определении Q2, R2 представляет собой C1-10-алкил, замещенный N(P)2, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяется заместитель R2, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода,причем указанный Q2 соответствует (P)2-NС 1-10-алкил-NH-Q2 аН и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (VI-а), 29 можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы(LXXVI) промежуточными соединениями формулы (LXXVII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле,платина-на-угле и т.п., и необязательно в присутствии подходящего каталитического яда,такого как раствор тиофена. Подходящим растворителем при таком взаимодействии является инертный к реакции растворитель, такой как спирт.(LXXVI) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы(LXXVIII) в присутствии подходящей кислоты,такой как хлороводородная кислота и т.п., в подходящем растворителе, например воде. Промежуточные соединения формулы (IX) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (LXXIX) в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п.(LXXIX) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXXX) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, в подходящем инертном для реакции растворителе, например ацетонитриле.(LXXX), где при определении Q3 группы X1 илиNH, причем указанный Q3 соответствует Q3'-NH,и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (LXXX-a), можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (LXXXI) в присутствии оксида ртути и серы в подходящем инертном для реакции растворителе, например спирте.(LXXXI) можно получить, восстанавливая промежуточные соединения формулы (LXXXII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п., в подходящем растворителе,например смеси аммиака и спирта. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2 пропанол и т.п.(LXXXII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXXXIII) с промежуточными соединениями формулы (LXXXIV) в подходящем инертном для реакции растворителе, например этаноле.(IX), где при определении Q3 R2 содержит C1-10 алкил, причем указанный Q3 соответствует С 1-10 алкил-Q1b и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (IX-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I-a-3) с реагентом формулы(LXXXV), где (0=С)-C1-10-алкил представляет карбонильное производное C1-10-алкила и гдеW11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например брома, в инертном для реакции растворителе,например ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия. Промежуточные соединения формулы (X),где Q4 содержит C1-9-алкил, причем указанныйQ4 соответствует С 1-9-алкил-Q1b и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (I-a-3) с реагентом формулы (LXXXVI), где W12 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлора, в инертном для реакции растворителе, например 3-метил-2 бутаноне, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, карбоната натрия и т.п. Промежуточные соединения формулы (X),где NC-Q4 представляет NC-(C1-9-алкил)(R4)NC(=O)-Alk-X1, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-b),можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(LXXXVII) с промежуточными соединениями формулы (LXXXVIII), в присутствии ди-1 Нимидазол-2-илметанона, подходящего основания, такого как N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.(XIX) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы(ХС) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота. Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить,применяя известные в технике методики. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п. Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, представляют собой,как правило, рацемические смеси энантиомеров,которые можно отделить один от другого, следуя известным в технике методикам разрешения. Рацемические соединения формулы (I),являющиеся достаточно основными или кислотными, можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия, соответственно, с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождают из них энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стерео 004746 32 химически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда нужен конкретный стереоизомер, указанное соединение нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. При таких способах будет выгодным использование энатиомерно чистых исходных веществ. Соединения формулы (I) обладают антивирусными свойствами. Вирусные инфекции,которые можно лечить с использованием соединений и способов настоящего изобретения,включают инфекции, привносимые орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторносинцитиальным вирусом человека и коровы(RSV). Антивирусную активность против RSV соединений настоящего изобретения in vitro проверяют при испытании, описанном в экспериментальной части описания, и ее также можно показать при анализе на снижение урожая вируса. Антивирусную активность против RSV соединений настоящего изобретения in vivo можно продемонстрировать на опытной модели с использованием хлопковых крыс, как описывают Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 3142). Из-за своих антивирусных свойств, в частности анти-RSV свойств, соединения формулы(I) или любой их подгруппы, их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы полезны при лечении индивидуумов, переносящих вирусную инфекцию, в частности RSVинфекцию, и для профилактики таких инфекций. В целом, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении теплокровных животных, зараженных вирусами, в частности респираторно-синцитиальным вирусом. Следовательно, соединения по изобретению или любой их подгруппы могут быть полезны в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, зараженным вирусом,или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, количества соединений настоящего изобретения, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией,в частности, RSV-инфекцией. Настоящее изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения или любой их подгруппы при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусных инфекций, в частностиRSV-инфекции. Соединения настоящего изобретения или их любую подгруппу можно включать в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно используемые 33 для системного введения лекарственных средств. Для того, чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента соединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Такие фармацевтические композиции нужны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным способом или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, и т.п., в случае порошков,пилюль, капсул и таблеток. В силу легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы, в которых, очевидно,используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя можно включать другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т.п. Также включаются препараты в твердой форме, которые, предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы. В композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проникание, и/или подходящее смачивающее вещество необязательно в сочетании с подходящими добавками любого характера в небольших количествах, которые не оказывают существенного вредного действия на кожу. Соединения настоящего изобретения также можно вводить посредством пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и композиций, используемых в технике для введения таким путем. Так, в общем, соединения настоящего изобретения можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем предпочтителен раствор. Лю 004746 34 бая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, приспособленной для введения посредством ингаляции или инсуффляции через рот, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения настоящего изобретения вводят посредством ингаляции раствора в распыляемых или подаваемых в форме аэрозоля дозах. Особенно выгодно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Здесь под стандартной лекарственной формой подразумеваются физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента,рассчитанное на получение желательного лечебного эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе, без покрытия или с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их разделенные множества. В целом, предполагается, что антивирусно эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 мг на кг до 500 мг на кг массы тела,предпочтительнее от 0,1 мг на кг до 50 мг на кг массы тела. Соответствующим может быть введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы можно составить в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг,и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств,которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в этой области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить, в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Интервалы эффективного суточного количества, указанные выше, являются, следовательно, только ориентировочными. 35 Также в качестве лекарственного средства можно использовать сочетание другого антивирусного средства и соединения формул (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (b) другое антивирусное средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения при антивирусном курсе лечения. Различные лекарственные средства могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения настоящего изобретения можно объединить с интерфероном-бета или фактором некроза опухолей альфа для того,чтобы лечить или предупреждать RSVинфекцию. Приведенные далее примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения. Экспериментальная часть Далее здесь "ДМФА" обозначает N,Nдиметилформамид, "DIPE" обозначает диизопропиловый эфир. А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1.(0,1 моль) и метанола (389 мл) добавляют метоксид натрия (0,2 моль) и смесь охлаждают на ледяной бане и перемешивают в течение 2 ч. К охлажденной смеси на ледяной бане добавляют ди-трет-бутилдикарбоноат (0,1 моль) и затем смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, и остаток суспендируют в воде/DIPE. Остаток отфильтровывают, промывают водой/DIPE и сушат. Остаток кипятят в СН 3 ОН и получают 17,46 г (55,2%) 1,1-диметилэтил-4-(1 Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 249,4 С (пром. соед. 1).b) Смесь промежуточного соединения (1)(0,075 моль) в ДМФА (250 мл) перемешивают при 55 С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н 2 О и CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент CH2Cl2/CH3OH, 97/3 и 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в DIPE, отфильтровывают, сушат и получают 13,5 г (59%) 1,1 диметилэтил-4-1-(хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилатаb) Смесь промежуточного соединения (3),1-бром-2,5-пиролидиндиона (0,116 моль) и дибензоилпероксида (1,3 г) в тетрахлорметане (400 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин, доводят до комнатной температуры и затем фильтруют. Реакцию осуществляют снова с использованием тех же количеств веществ. Остатки объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток (60 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент циклогексанон/EtOAc, 85/5; 15-35 мкм). Две чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 25 г (43%) -5 бром-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина(пром. соед. 4) и 12 г (21%) -8-бром-2-хлор 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина. с) Дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,0518 моль) при 5 С в токеN2 по частям добавляют к смеси промежуточного соединения (1) (0,047 моль) и ДМФА (200 мл). Смесь перемешивают при 5 С/10 С в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения (4) (0,0565 моль) в ДМФА(50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и выливают в Н 2 О. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и переносят в СН 2 Сl2. Органический слой сушат(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (32 г) очищают колоночной хроматографией на силикагелеCH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 13,3 г (58%) -1,1 диметилэтил-4-1-(2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-5 хиноксалинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1 пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 5). Пример A3.a) К раствору пиросульфита натрия (0,1 моль) в воде (75 мл) при комнатной температуре добавляют 2,3-бутандион (0,077 6 моль). Смесь нагревают до 7 0 С и затем добавляют к раствору этил-2,3-диаминобензоата (0,0776 моль) в воде (75 мл). Смесь перемешивают при 100 С кипячении в течение 12 ч, охлаждают, подщелачивают 10% раствором K2 СО 3 и экстрагируют(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (17,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагелеCH2Cl2/EtOAc, 93/7; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 12 г (67%) этил-2,3-диметил-5 хиноксалинкарбоксилата (пром. соед. 6).b) К смеси промежуточного соединения (6)(0,06 моль) и тетрагидробората калия (0,6 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) при 80 С добавляют по частям хлорид лития (0,6 моль). Смесьc) К смеси промежуточного соединения (7)(0,0546 моль) и дихлорметана (500 мл) при комнатной температуре добавляют по частям МnО 2(100 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют через целит, промывают СН 2 С 12 и фильтрат упаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки и получают 7,8 г (77%) 2,3 диметил-5-хиноксалинкарбоксальдегидаd) К смеси промежуточного соединения (8)(0,042 моль) и метанола (100 мл) при 5 С добавляют по частям тетрагидроборат натрия (0,084 моль). Смесь перемешивают при 5 С в течение 30 мин, гидролизуют в холодном состоянии и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 6,7 г (85%) 2,3 диметил-5-хиноксалинметанола (пром. соед. 9).e) К смеси промежуточного соединения (9)(0,03 моль) и дихлорметана (50 мл) при 5 С добавляют по каплям тионилхлорид (0,045 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в смесь льда и 10% раствора K2 СО 3. Органический слой отделяют, промывают 10% раствором K2 СО 3, сушат(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают, продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 6,2 г (колич.) 5-(хлорметил)-2,3-диметил-5-хиноксалинаf) К смеси промежуточного соединения (1)(0,02 моль) и ДМФА (30 мл) при 5 С в токе N2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,021 моль). Смесь перемешивают при 5 С в токе N2 в течение 1 ч. При 5 С добавляют по каплям раствор промежуточного соединения (10) (0,03 моль) в небольшом количестве ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в токе N2 в течение 2 ч, гидролизуют и экстрагируютEtOAc. Органический слой отделяют, несколько раз промывают Н 2 О, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (12,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагелеCH2Cl2/CH3OH/NH4OH,97,5/2,5/0,1; 20-45 мкм). Две чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 7,8 г (80%) 1,1-диметилэтил-4-1-[(2,3 диметил-5-хиноксалинил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата-70 С в токе N2 добавляют по частям 8-бром-2 метилхинолин (0,0675 моль). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Быстро добавляют раствор ДМФА (0,405 моль) в тетрагидрофуране(100 мл). Смесь охлаждают до -70 С и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют этанол (70 мл) и 10% раствор NH4Cl. Смесь приводят к комнатной температуре перемешивают в течение 15 мин. Добавляют NH4Cl. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют,промывают Н 2O, сушат (МgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 15 г (100%) 2-метил-8 хинолинкарбоксальдегида (пром. соед. 12). Пример А 5.(0,081 моль) и трифторуксусной кислоты (150 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3-4 бар в течение 48 ч с палладием на активированном угле (2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквив.) катализатор отфильтровывают через целит и промывают Н 2 О. Фильтрат подщелачивают концентрированным раствором NH4OH и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 14,3 г (колич.) 5,6,7,8 тетрагидро-3-метокси-2-метилхинолина (пром. соед. 13).(13) (0,067 моль) и дихлорметана (300 мл) при 5 С добавляют по частям 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,1 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, подщелачивают 10% растворомK2 СО 3 и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют, растворитель выпаривают и получают 13,7 г (колич.) 1-оксида 5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-метилхи-нолинаc) Смесь промежуточного соединения (14)(0,067 моль) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают при 90 С в течение 1 ч, выливают на лед и подщелачивают 3 н растворомd) Смесь промежуточного соединения (15)(0,067 моль) и раствора гидроксида натрия (13 г) в метаноле (60 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин,выливают на лед и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4),фильтруют и растворитель выпаривают и получают 12,3 г (95%) 5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси 2-хинолинметанола (пром. соед. 16). 39 Подобным способом получают также 5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-8-хинолинол (пром. соед. 17). Пример А 6. К смеси -5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-8 хинолинола (промежуточное соединение 17)N2 добавляют по каплям трибромид фосфора(0,0105 моль). Смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют смесь воды со льдом. Смесь подщелачивают концентрированным раствором NaOH и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/ СН 3 ОН, 99/1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 2 г (29%) -8-бром-5,6,7,8-тетрагидро-2 метилхинолина (пром. соед. 18). Пример А 7. а) Смесь N-2,6-диметил-2,3-пиридиндиамина (0,122 моль) и трифторуксусной кислоты(250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в CH2Cl2 и 10% раствор(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (32 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/EtOAc,97/3; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток переносят в петролейный эфир. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают в остатке 15 г (фракция 1). Упаривают маточный раствор. Остаток объединяют с 14,1 г фракции 1 и получают 28,9 г 1,6-диметил-2-(трифторметил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридина; т.пл. 100 С(19) (0,07 моль) в тетрахлорметане (450 мл) при комнатной температуре добавляют 1-бром-2,5 пиролидиндион (0,0735 моль) и дибензолпероксид (1,5 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, затем доводят до комнатной температуры и фильтруют. Снова осуществляют реакцию с использованием тех же количеств веществ. Смеси объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток (50 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 С 12/СН 3 ОН, 100/0 и 98/2; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 20,2 г (49%) 6-(бромметил)-1-метил-2-(трифторметил)-1 Нимидазо[4,5-b] пиридина (пром. соед. 20). 40 обратным холодильником в течение 90 мин и затем доводят до комнатной температуры. Добавляют воду и смесь дважды экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 23 г(0,0289 моль) и карбоната калия (0,0867 моль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и затем доводят до комнатной температуры. Снова осуществляют реакцию с использованием тех же количеств веществ. Смеси объединяют, выливают в Н 2 О и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают Н 2 О, сушат(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (25 мг) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,5; 20-45 мкм). Собирают две фракции и выпаривают растворители и получают 8 г этил-4-1-(6,7-дигидро-5 Н-1 пиридин-7-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1 пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 22). Пример А 9.(0,174 моль) и ДМФА (500 мл) при комнатной температуре в токе N2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,261 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор 1-хлор-2-нитробензола (0,53 моль) в ДМФА (200 мл). Смесь перемешивают при 140 С в течение 12 ч и затем доводят до комнатной температуры. Добавляют воду, и смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (110 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент СН 2 Сl2/циклогексан, 80/20; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 9,1 г (21%) N-(2 нитрофенил)-8-хинолинамина (пром. соед. 23).(200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. ДобавляютEtOAc и Н 2O. Смесь экстрагируют 3 н НС 1. Водный слой подщелачивают К 2 СО 3 и экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 17,8 г (84%) N-(3 41 нитро-2-пиридинил)-8-хинолинметанаминаa) Смесь промежуточного соединения (24)(0,064 моль) и метанола (200 мл) гидрируют при давлении 3 бар в течение 2 ч с никелем Ренея(10 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 эквив.) катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат упаривают и получают 14,8 г (93%) N2-(8-хинолинилметил)2,3-пиридиндиамина (пром. соед. 25).b) Смесь промежуточного соединения (25)(150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH, 97/3; 2045 мкм). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 10,5 г (37%) этил-4-2-(8-хинолинилметил)амино]-3-пиридинил]амино]сульфинил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 26). с) Смесь промежуточного соединения (26)(0,026 моль), оксида ртути (II) (0,052 моль) и серы (0,2 г) в этаноле (120 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, доводят до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают и получают 8,7 г (96%) 4-1-(8-хинолинилметил)-1 Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 27). Пример A11.(0,092 моль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,3 г) в 2-этоксиэтаноле (110 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с использованием прибора Дина-Старка. Растворитель выпаривают. Снова повторяют реакцию с теми же количествами веществ. Остатки объединяют и переносят вCH2Cl2. Органический раствор промывают 10% раствором K2 СО 3 и декантируют. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (41 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 98/2; 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и выпаривают растворитель и получают 20 г (34%) 8-[бис(2-этоксиэтокси) метил]хинолина (пром. соед. 28).b) Смесь 8-хинолинкарбоксальдегида (0,24 8 моль), триэтоксиметана (0,4464 моль) и 4 метилбензолсульфоновой кислоты (4 г) в этаноле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, доводят до комнатной температуры, выливают в 10% раствор K2 СО 3 и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, при 004746(0,25 г) в этаноле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и доводят до комнатной температуры. Снова повторяют реакцию с использованием тех же количеств веществ. Смеси объединяют. Растворитель выпаривают. Остаток переносят вCH2Cl2. Органический раствор промывают 10% раствором K2 СО 3 и Н 2 О, затем сушат (MgSO4),фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 32,5 г (34%) 2(диэтоксиметил)хинолина (пром. соед. 30). Пример А 12. Промежуточное соединение (1) (0,0377 моль) и промежуточное соединение (29) (0,0755 моль) греют при 160 С в течение 1 ч и затем смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/СН 3OН, 98/2; 15-35 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 15 г (79%) -1,1-диметилэтил-4-1-[(этокси-(8-хинолинил)метил]1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (пром. соед. 31). Пример А 13. К смеси 1,1-диметилэтил-[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты(сложный эфир) (0,202 моль) и пиридина (65 мл) при 10 С добавляют по частям 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,2222 моль). Смесь перемешивают при 10 С в течение 2 ч. При 10 С добавляют Н 2 О (75 мл) . Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают Н 2 О и переносят в СН 2 С 12. Органический раствор промывают Н 2O, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают и получают 49 г (68%) -1,1-диметилэтил-(4-метилфенил)сульфонил]окси] метил]-2-метилпропил]карбамата; т.пл. 85 С(пром. соед. 32). Пример А 14. а) Смесь соединения (33) (0,0347 моль), 1 бром-3-метил-2-бутанона (0,052 моль) и карбоната калия (0,104 моль) в ацетонитриле (225 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток переносят в Н 2 О и смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 16,84 г (колич.) -1-[4-1-[этокси(8-хинолинил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1 пиперидинил]-3-метил-2-бутанона (пром. соед. 34). Подобным образом получают также 1-[4-(1 Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинил]-3-метил-2-бутанон;b) Смесь промежуточного соединения (34)(0,036 моль) и метанола (200 мл) перемешивают при 10 С. Добавляют по частям тетрагидроборат натрия (0,04 моль). Смесь перемешивают в течение 90 мин. Добавляют Н 2 О. Растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, промывают Н 2O,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 17 г (96%) -4-1[этокси(8-хинолинил)метил]-1 Н-бензимидазол 2-ил]амино]-альфа-(1-метилэтил)-1-пиперидинэтанол (пром. соед. 35).(100 мл) при 0 С в токе N2 добавляют по каплям диэталазодикарбоксилат (0,015 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют EtOAc. Смесь экстрагируют 3 н НСl и разделяют на слои. Водный слой дважды промывают EtOAc, подщелачивают твердым K2 СО 3 и экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенный органический слой сушат (MgSO4),фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН 2 Сl2/СН 3 ОН/NH4 ОН,97/3/0,2; 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и из них выпаривают растворитель, и получают 2,3 г (30%) -2-[2-[4-1-[этокси(8 хинолинил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]-3-метилбутил]-1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)диона (пром. соед.).(0,072 моль) в СН 2 Сl2 (100 мл) охлаждают до 0 С в токе N2. Добавляют по каплям смесь метансульфонилхлорида (0,036 моль) и CH2Cl2(небольшое количество). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Добавляют воду. Смесь декантируют. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 8,5 г промежуточного соединения (80) (86%). Раствор 1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-диона (0,828 моль) в ДМФА (80 мл) охлаждают до 10 С. Добавляют по частям 60% NaH в масле (0,0828 моль). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Добавляют по каплям смесь промежуточного соединения (80) (0,0207 моль) (полученного согласноA14d) и ДМФА (небольшое количество). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, при 60 С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение выходных дней. Остаток (9,6 г) кристаллизуют из диэтилового эфира и СН 3 СN. Осадок отфильтровывают и сушат и получают 4 г промежуточного соединения (81) (42%). Пример А 15. а) Смесь 1-[4(-1 Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинил]-3-метил-2-бутанона (0,03 моль) и бензолметанамина (0,09 моль) в метаноле (200 мл) гидрируют при 40 С при давлении 3 бар (300 кПа) в течение 48 ч с палладием на активированном угле (1,3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН 3 ОН и фильтрат упаривают. Продолжают гидрирование в течение 24 ч. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН 3 ОН и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 85/14/1; 20-45 мкм). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,4 г -N-[1-(2-амино-3 метилбутил)-4-пиперидинил]-1 Н-бензимидазол 2-амина; т.пл. 138 С (пром. соед. 37).(37) (0,0186 моль) и дихлорметана (60 мл) при 5 С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,02 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и выливают в Н 2 О. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4),фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 5,9 г -1,1-диметилэтил-[1-[4-1-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]метил-2-метилпропил]карбамата 45 при 40 С при давлении 3 бар в течение 24 ч с палладием на активированном угле (1,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит,промывают СН 2 Сl2 и СН 3 ОН и фильтрат упаривают. Снова добавляют палладий на активированном угле (1,5 г) и метанол (250 мл). Продолжают гидрирование при 40 С при давлении 3 бар в течение 24 ч. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают через целит,промывают CH2Cl2 и фильтрат упаривают. Остаток (22 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,1 и 85/15/1; 20-45 мкм). Собирают три чистые фракции и из них выпаривают растворитель и получают 2,6 г 1-[4-1-(1,2,3,4 тетрагидро-8-хинолинил)-1 Н-бензимидазол-2 ил]амино]-1-пиперидинил]-3-метил-2-бутанона(пром. соед. 40) (фракция 1), 2,9 г фракции 2 и 0,7 г фракции 3. Фракции 2 и 3 кристаллизуют из CH3CN. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат, и получают 0,82 г N-[1-[3-метил-2-[(фенилметил)амино]бутил]-4 пиперидинил]-1-(1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинил)-1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 126 С; и 0,55 г N-(4-пиперидинил)-1-(1,2,3,4-тетрагидро 8-хинолинил)-1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 205 С (пром. соед. 48). Пример А 17.(0,0258 моль) в 4-метил-2-пентаноне (80 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют Н 2 О. Растворитель выпаривают. Добавляют Н 2 О и СН 2 Сl2. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Фильтрат разделяют на два слоя. Органический слой сушат (MgSO4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюентCH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,3; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из CH3CN. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,94 г 4-1-(4-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинацетонитрила; т.пл 190 С (пром. соед. 41).b) Смесь N-(4-пиперидинил)-[1,2'-ди-1 Нбензимидазол]-2-амина (соед. 71) (0,01 моль),хлорацетонитрила (0,01 моль) и гидрокарбоната натрия (0,02 моль) в ДМФА (50 мл) перемешивают при 50 С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н 2 О и смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в DIPE, отфильтровывают и сушат и получают 2,3 г (63%) продукта реакции. Полученную фракцию очищают на силикагеле на стеклянном фильтре(элюент СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают,и получают 1,36 г (37%) 4-[(1,2'-ди-1 Нбензимидазол-2-ил)амино]-1-пиперидинацетонитрила (пром. соед. 42). Пример А 18. Получение промежуточного соединенияA1a) перемешивают при 140 С в течение 3 ч,затем доводят до комнатной температуры и переносят в CH2Cl2/CH3OH. Такую же процедуру повторяют 3 раза с теми же количествами 2 хлор-1 Н-бензимидазола и 1,1-диметилэтил-2 аминоциклогексанкарбамоата. Маточные жидкости сливают вместе, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (28 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/ 0,1; 15-35 мкм). Собирают две чистые фракции и растворитель выпаривают и получают 4,5 г промежуточного соединения (84) (24%). Пример А 19. Получение промежуточного соединения(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH,97/3; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 0,87 г промежуточного соединения (76) (13%). Пример А 20. а) Получение промежуточного соединения(0,0105 моль) (полученного согласно A1b) в 6 н НС 1 (60 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и затем доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в 2-пропанол. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают,промывают CH3CN, промывают диэтиловым эфиром и сушат и получают 0,4 г промежуточного соединения (82) (94%). Промежуточное соединение (82) (0,0094 моль) при комнатной температуре добавляют кCH2Cl2 (70 мл) . Добавляют Et3N (0,0188 моль) и 1,1'-карбонил-бис-1 Н-имидазол (0,0188 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляют (метиламино)ацетонитрилНСl (0,0188 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент CH2Cl2/CH3OH, 98,5/1,5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (2,2 г) кристаллизуют изCH3CN. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,5 г промежуточного соединения (83) (41%). Пример А 21. Смесь промежуточного соединения(пром. соед. 85) (0,0461 моль) (полученного согласно A1b) и 3 н НСl (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в EtOAc и NH4OH. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Выпаривают растворитель. Продукт реакции используют без дополнительной очистки, причем получают 14 г(пром. соед. 86) (100%). В табл. 1, 2 и 3 приводится перечень промежуточных соединений, получаемых способами, аналогичными описанными в одном из приведенных выше примеров. Таблица 1 В. Получение конечных соединений Пример В 1.(15 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения (2) (0,0284 моль) и 2-пропанола (150 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и DIPE и сушат и получают 10,36 г дигидрохлорида N-(4-пиперидинил)-1(2-хинолинилметил)-1 Н-бензимидаэол-2-аминаb) Смесь соединения (1) (0,01 моль) и карбоната натрия (0,03 моль) в 4-метил-2 пентаноне (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов с использованием сепаратора для воды (до прекращения выделения газа). Добавляют 1,1 диметилэтиловый эфир 2-бромэтилкарбаминовой кислоты (0,015 моль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч с использованием сепаратора для воды,затем охлаждают, промывают Н 2 О, сушат,фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/C2H5OH, 95/5 и 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 3,8 г 1,1-диметилэтил-[2-[4-1-(2-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пилеридинил]этил]карбамата (соед. 2).d) Смесь соединения (115) (0,00305 моль) и 33% НВr/НОАс (34 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на лед, подщелачивают концентрированным раствором NH4OH и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,2; 15-40 мкм). Собирают две фракции (F1 и F2) и выпаривают из них растворитель и получают 0,56 г F1 (46%) и 0,69 г F2 (50%). F1 кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,27 г -N-[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-(8-хинолинилметил)-1 Нбензимидазол-2-амина (соед. 116).e) Смесь соединения (155) (0,0024 моль) в СН 3 ОН (3 мл) и 2-пропанола (15 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, фильтруют, промывают 2-пропанолом и сушат. Остаток (1,05 г) переносят в СН 2 С 12 и подщелачивают NH4OH. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,42 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 85/15/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,35 г) растворяют в СН 3 ОН и превращают в соль этандиовой кислоты. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Полученную фракцию переносят в воду и CH2Cl2 и раствор подщелачивают 10% раствором K2 СО 3. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,21 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 75/28/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, и получают 0,13 г соединения (156). Пример В 2. Смесь промежуточного соединения (27)(0,02 моль) и соляной кислоты (6 н) (85 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником при 50 С в течение ночи и затем доводят до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в 10% раствор K2 СО 3 и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают 5 г (69%) N-(4 пиперидинил)-3-(8-хинолинилметил)-3 Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина (соед. 41). Пример В 3. Смесь промежуточного соединения (41)(0,00668 моль) и раствора аммиака в метаноле (7 н) (70 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 5 ч с никелем Ренея (2,7 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквив.) катализатор от 004746 52 фильтровывают через целит, промывают СН 2 Сl2 и СН 3 ОН и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в СН 2 Сl2 и небольшом количестве СН 3 ОН. Органический слой промывают Н 2O,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из EtOAc. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,6 г (60%) N-[1-(2 аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-(4-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 196 С (соед. 24). Пример В 4. Смесь промежуточного соединения (36)(30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют смесь воды со льдом. Смесь экстрагируют CH2Cl2 и разделяют на слои. Водный слой дважды промывают СН 2 С 12. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток переносят в диэтиловом эфире. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1 г -N-[1-[1(аминометил)-2-метилпропил]-4-пиперидинил]1-[этокси(8-хинолинил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 202 С (соед. 100). Пример В 5. Промежуточное соединение (32) (0,1382 моль) при 55 С добавляют к смеси -1[этокси(3-метокси-2-хинолинил)метил]-N-(4-пиперидинил)-1 Н-бензимидазол-2-амина (0,0346 моль) и карбоната калия (0,242 моль) в ацетонитриле (108 мл) и ДМФА (20 мл) (каждый час добавляют 1 эквив. промежуточного соединения(32. Смесь перемешивают при 55 С в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат выливают в H2O и смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным растворомNaCl, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,4 и 96/4/0,5; 20-45 мкм). Собирают две фракции и выпаривают из них растворитель и получают 2,5 г (23%) -1,1 диметилэтил-[1-4-1-[этокси(3-метокси-2-хинолинил)-метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинил]метил]-2-метилпропил]карбамата (соед. 38). Пример В 6. Смесь 1-4-1-(2-хинолинилметил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-амино]-1-пиперидинил]-3 метил]-2-бутанона (0,0158 моль) и бензолметанамина (0,0474 моль) в метаноле (150 мл) гидрируют при 40 С при давлении 3 бар в течение 48 ч с палладием на активированном угле(0,7 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквив.) катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН 2 Сl2/СН 3 ОН и фильтрат упаривают. Остаток (11,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле 53 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают остаток в 4 г. Полученную фракцию превращают в гидрохлорид с помощью раствора НСl в 2-пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 5,1 г продукта реакции. Полученную фракцию превращают в свободное основание и затем очищают колоночной хроматографией наC18 (элюент CH3OH/NH4OAc, 60/40 и 80/20; колонка KROMASIL C18). Собирают две чистые фракции, выпаривают из них растворители и получают 0,8 г фракции 1 и 2 г фракции 2. Фракцию 1 кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,5 г -N-[1-(2 амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-(2-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 135 С (соед. 6). Фракцию 2 растворяют в 2 пропаноле и превращают в гидрохлорид (1:4). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 2,2 г моногидррата тетрагидрохлорида -N-[1-(2-амино-3-метилбутил)4-пиперидинил]-1-[(1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл. 230 С (соед. 46). Пример В 7.(38) (0,005 моль) и ДМФА (25 мл) при 0 С в токе N2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,01 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор 2-(бромметил)-2-метоксихинолина(0,0055 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гидролизуют 10% раствором K2 СО 3 и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют,промывают раствором NaCl, сушат (MgSO4),фильтруют и растворитель выпаривают и получают 4,5 г (100%) -1,1-диметилэтил-[1-41-[(3-метокси-2-хинолинил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]метил]-2 метилпропил]карбамата (соед. 14).(38) (0,007 моль) и ДМФА (30 мл) при 0 С в токе N2 добавляют по частям дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,014 моль). Смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор -2,8 дибром-5,6,7,8-тетрагидрохинолина(0,0084 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют Н 2 О и EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaCl,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (5,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент СН 2 Сl2/СН 3OН/ NH4OH, 97/3/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 1,1 г (25%) -1,1 диметилэтил-[1-4-1-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-8-хинолинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино] 004746 54 1-пиперидинил]метил]-2-метилпропил]карбамата (соед. 55). с) Смесь промежуточного соединения 84(0,0145 моль), 8-бромметилхинолина (0,0174 моль) и K2 СО 3 (0,029 моль) в CH3CN (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н 2 О и смесь дважды экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют,сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и CH3CN. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, сушат и получают 5,07 г соединения 79 (74%). Пример В 8. а) Моногидрат тетрагидрохлорида (+)-N[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1[(5,6,7,8-тетрагидро-3-метокси-2-хинолинил) метил]-1 Н-бензимидазол-2-амина(0,00218 моль) подщелачивают 10% раствором K2 СО 3. Смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают А'. Смесь А' и дихлорметана (50 мл) охлаждают до 0 С. Добавляют по каплям раствор трибромборана в дихлорметане (0,01526 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают на лед, подщелачивают концентрированным раствором NH4OH, декантируют и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/0,5; 20-45 мкм). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид (1:4) с помощью раствора НСl в 2 пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, сушат и получают 0,5 г (37%) моногидрата тетрагидрохлорида -N-[l-(2 амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-[(5,6,7,8-тетрагидро-3-гидрокси-2-хинолинил)метил]1 Н-бензимидазол-2-амина; т.пл 240 С (соед. 63). Пример В 9.a) Смесь соединения 158 (0,0089 моль) и 3 н НС 1 (40 мл) перемешивают при 100 С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и NH4OH. Добавляют EtOAc. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают EtOAc и сушат и получают 2 г соединения 159.(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Часть полученной фракции (0,7 г) кристаллизуют из CH3CN. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,3 г соединения 167.c) Смесь соединения 176 (0,00373 моль) и 3 н НС 1 (20 мл) перемешивают при 100 С в течение 12 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед, подщелачиваютNH4OH и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Полученную фракцию растворяют в 2-пропаноле и превращают в гидрохлорид (1:3). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,5 г соединения 173 (77%). Пример В 10. Смесь промежуточного соединенияNaCN (0,0002 моль) в СН 3 ОН (7 мл) греют при 45 С в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду. Смесь экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,65 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают и получают 0,42 г соединения 170(пром. соед. 88) (0,0077 моль) (полученного согласно А 14 а) и раствора NH3 в муравьиной кислоте (0,0462 моль) и формамида (35 мл) перемешивают при 140 С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют CH2Cl2. Органический слой отделяют,промывают 10% раствором K2 СО 3, сушат(MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (4 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и выпаривают из них растворители. Вторую фракцию кристаллизуют изCH3CN и диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 1,37 г соединения 137 (46%). Пример В 12. К смеси промежуточного соединения 85 56 моль) в СН 2 Сl2 (50 мл) и этаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют изопропилтитанат (V) (0,0294 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Добавляют по частям NaBH3CN (0,0245 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н 2 О. Смесь фильтруют через целит и промывают СН 2 Сl2. Фильтрат разделяют на слои. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6,7 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюентCH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Фракцию кристаллизуют из 2 пропанола. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат и получают 0,64 г соединения 176. В табл. 4-13 приводится перечень соединений формулы (I), которые получают согласно одному из вышеприведенных примеров. Таблица 4