Новые производные триазиндиона в качестве модуляторов рецептора гамкв

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗИНДИОНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ГАМКВ Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим формуле III, в которых определения В, X1, X2, Х 3, Х 4, X5,E и L даны в описании; соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой положительные аллостерические модуляторы (усилители) рецепторов гамма-аминомасляной кислоты подтипа В("ГАМКВ"), которые можно применять в способах лечения или предотвращения заболеваний или нарушений,включающих лечение тревожности, депрессии, эпилепсии, шизофрении, когнитивных нарушений, спастичности и ригидности скелетной мускулатуры, повреждения спинного мозга, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, церебрального паралича, невропатических болей и пристрастия к кокаину и никотину, панического расстройства, посттравматических стрессовых расстройств, неотложного недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, временных релаксаций нижнего сфинктера пищевода, функциональных желудочно-кишечных нарушений и синдрома раздраженного кишечника. Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим формуле III; соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой положительные аллостерические модуляторы (усилители) рецепторов гамма-аминомасляной кислоты подтипа В ("ГАМКВ"), которые можно применять для разработки способов лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, включающих лечение тревожности, депрессии, эпилепсии, шизофрении, когнитивных нарушений, спастичности и ригидности скелетной мускулатуры, повреждения спинного мозга, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, церебрального паралича, невропатических болей и пристрастия к кокаину и никотину, панического расстройства, посттравматических стрессовых расстройств, неотложного недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, временных релаксаций нижнего сфинктера пищевода, функциональных желудочно-кишечных нарушений и синдрома раздраженного кишечника. Предпосылки изобретения Аминокислота ГАМК -аминомасляная кислота, GABA) представляет собой основной ингибиторный (тормозной) нейромедиатор в мозгу взрослого млекопитающего, который регулирует множество физиологических и психологических процессов. Воздействие ГАМК происходит через два основных класса рецепторов: ионотропных ГАМКА рецепторов подтипа "а" (включающих ГАМКс; GABAa,GABAc) и метаботропных ГАМК рецепторов подтипа "Б" (GABAB) (Hill and Bowery, Nature 1981, 290,149-152; Bormann, J., Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 16-19). Рецепторы ГАМКВ присутствуют в большинстве участков мозга млекопитающих на пресинаптических окончаниях и постсинаптических нейронах, и они задействованы в тонкой настройке тормозящей синаптической передачи. Стратегическое положение рецепторов ГАМКв в нейронных сетях, позволяющее модулировать активность различных нейромедиаторных систем, делает их мишенями целевого воздействия фармакологических агентов, предназначенных для лечения нарушений центральной и периферической нервной системы (Bettler et al.,Physiol Rev. 2004, 84, 835-867; Cryan and Kaupmann, Trends Pharmacol Sci. 2005, 26, 36-43). Рецептор ГАМКВ принадлежит семейству класса III (Class-Ill family) сопряжнных с G-белком рецепторов (GPCR), также как и рецепторы глутамата, Са 2+, феромонов и потенциальных соединений, определяющих вкус (Pin et al., Pharmaco. Ther. 2003, 98, 325-354). Характерной общей чертой всех членов этого семейства является крупный внеклеточный N-концевой домен, содержащий называемый "Венериной мухоловкой" центр связывания ортостерического лиганда и семь трансмембранных (7 ТМ) спиральных сегментов плюс внутриклеточный С-концевой домен, который участвует в активации рецептора и связывании с G-белком (Bockaert and Pin, EMBOJ. 1999, 18, 1723; Galvez et al., J. Biol.Chem. 1999, 274,13362-13369). Тем не менее, отличительной особенностью рецептора ГАМКВ является то, что он функционирует в виде гетеродимера по меньшей мере двух гомологичных субъединиц, обозначаемых ГАМКВ 1 и ГАМКВ 2 (Kaupman et al, Nature 1997, 386, 239-246; Gordon et al., J. Biol.Chem. 1999, 12, 76077610; Margeta-Mitrovic et al., PNAS 2001, 98, 14649-14654; Bettler et al., Physiol Rev. 2004, 84, 835-867). Ортостерические лиганды рецептора ГАМКВ связываются только с N-концевым участком, называемым"Венериной мухоловкой", субъединицы ГАМКВ 1, которая, в свою очередь, активирует ассоциированную ГАМКВ 2 субъединицу гетеродимера. Именно эта последняя субъединица отвечает за связывание и активацию G-белка (Galvez et al., EMBO J. 2001, 20, 2152-2159; Duthey et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 32363241; Pin et al., Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1565-1572). В результате происходит ингибирование активности аденилилциклазы и последующего образования циклического АМФ (аденозинмонофосфата) и модулирование активности внутренне направленных калиевых каналов и потенциал-зависимых кальциевых каналов. Некоторые исследования, проведнные на нокаутных мышах (KO-мыши, KO mice (мыши, у которых выключены определенные гены, позволили обнаружить роль, которую играет гетеродимерный рецептор ГАМКВ 1 В 2 при некоторых нарушениях ЦНС. Мыши, у которых отсутствует субъединица ГАМКВ 1, страдают спонтанными припадками и гипералгезией (повышенной болевой чувствительностью) (Schuler et al, Neuron 2001, 31, 47-58). Указанные поведенческие характеристики находятся в тесной связи с отсутствием у указанных KO-мышей всех биохимических и электрофизиологических ответных реакций ГАМКВ. В этих исследованиях также наблюдали явное нарушение реакций пассивного избегания, что свидетельствует о нарушении процессов памяти. Также было обнаружено, что у мышей с дефицитом ГАМКВ 1 повышена тревожность по сравнению с соответствующим мышами дикого типа(Mombereau et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062). Аналогичные результаты были получены на КО-мышах с дефицитом ГАМКВ 2, у которых наблюдали все те же поведенческие характеристики,что и у КО-мышей с дефицитом FAMKB1 (Gassman et al, J. Neurosci. 2004, 24, 6086-6097). Кроме того,-1 020132 было показано, что гипоактивность системы ГАМК была связана со спастичностью, эпилепсией, тревожностью, стрессом, нарушениями сна, депрессией, пристрастиями и болевыми ощущениями (Dalvi andDrug Dev. 2005, 11, 317-334); в то время как, напротив, гиперактивность ГАМК-эргической системы была связана с шизофренией (Blum and Mann, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2002, 5, 159-179). Баклофен представляет собой мощный и селективный агонист рецептора ГАМКВ, и в настоящее время это единственный и часто используемый клинический медикамент, применяемые для лечения спастичности и ригидности (Montane et al, Neurology 2004, 63, 1357-1363). Кроме того, все эффективные фармакологические вещества, применяемые для лечения панических расстройств, повышают синаптическую передачу через ГАМК, в то время как анксиолитические средства (нейролептики) и антидепрессанты, не обладающие указанной активностью, не эффективны при лечении панических расстройств. Было показано, что баклофен чрезвычайно эффективно снижает количество панических приступов и симптомов тревожности, определяемых в соответствии со шкалой тревожности Гамильтона (Hamilton), шкалой Зунга (Zung) и дополнительной шкалой повышенной возбудимости Катца Katz-R (Breslow et al, Am. J.Psychiatry 1989, 146, 353-356). Drake и сотрудники предполагают, что баклофен может быть полезен для симптоматической терапии ветеранов, страдающих хроническим посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР). Полученные ими результаты показали, что проводимая терапия хорошо переносится, и приводит к значительному снижению общих симптомов ПТСР и сопутствующих депрессии и тревожности у пациентов, страдающих хроническим ПТСР, вызванным участием в военных действиях(Drake et al, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1181). Недавно было проведено исследование воздействия баклофена на преимпульсное ингибирование (prepulse inhibition (PPI акустической реакции испуга(acoustic startle response (ASR, в котором было предложено использование рецепторов ГАМКВ в качестве возможных новых мишеней для фармакологического лечения психотических расстройств (Bortalo etal, Psychopharmacology 2004, 171, 322-330). Несмотря на то что было показано, что баклофен представляет собой мощное терапевтическое средство для лечения таких нарушений, как тревожность и спастичность, его применение было ограничено из-за его плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер, очень краткого времени воздействия, расслабляющего воздействия на мускулатуру, гипотермических и седативных побочных воздействий, а также увеличения толерантности у пациентов, подвергаемых лечению (Hefferan et al, Neuroscience Letters 2006, 403, 195-200). Новое направление в разработке селективных соединений, воздействующих на GPCR (сопряжнные с G-белком рецепторы (G-Protein Coupled Receptor, состоит в идентификации молекул, которые в соответствии с аллостерическими механизмами способны модулировать указанный рецептор путем связывания с центром, отличным от высоко консервативного ортостерического центра связывания. Эта концепция была принята как чрезвычайно важная в целом для фармакологии рецепторов семейства III. Например, были описаны модуляторы для рецепторов, чувствительных к Са 2+ (Nemeth et al., USP 6,031,003), для метаботоропных глутаматных рецепторов (обзор опубликован Mutel, Expert Opin. Ther. патенты 12:1-8, 2002; Ritzen, Mathiesen and Thomsen, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 97:202-13, 2005) и совсем недавно - для рецепторов ГАМКВ (Urwyler et al, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971; заявки WO 2005/094828; WO 2006/001750; WO 2006/063732; WO 2006/048146; WO 2006/07486; WO 2006/136442;WO 2007/014843; US 2007/027204; WO 2007/073297; WO 2007/073298; WO 2007/073299; WO 2007/073300). Эти лиганды не активируют рецептор сами по себе, но, например, в случае рецептора ГАМКВ, повышают активность ГАМК в присутствии указанного эндогенного агониста (Pin et al, Mol.Pharmacol. 2001, 60, 881-884; Urwyler et al, Neuropharmacol. 2005, 48, 343-353). Мутационный анализ однозначно показал, что связывание известных положительных аллостерических модуляторов рецептора ГАМКВ не происходит в ортостерическом центре; напротив, это связывание осуществляется по меньшей мере для CGP7930 в аллостерическом центре на участке, включающем семь трансмембранных сегментов субъединицы ГАМКВ 2 (Binet et al, J. ВЫ. Chem. 2004,279,29085-29901). В отношении терапии полагают, что положительные аллостерические модуляторы имеют несколько преимуществ по сравнению с соединениями, действующими как ортостерические агонисты, поскольку они эффективны лишь в присутствии эндогенного лиганда и, следовательно, их действие скоррелировано с физиологической нейротрансмиссией как во времени, так и пространстве. С другой стороны, ортостерические агонисты активируют рецепторы независимо от синаптической активности, что может приводить к нежелательным побочным эффектам. Недавние исследования, включающие использование GS39783 (N,N'-дициклопентил-2-метилсульфанил-5-нитропиримидин-4,6-диамина), проведенное Cryan с сотрудниками, показали, что положительное модулирование рецепторов ГАМКВ может представлять собой новую терапевтическую стратегию для разработки анксиолитических средств, имеющих улучшенный профиль побочных воздействий по сравнению с баклофеном (Cryan et al., J. Pharm. Exp. Therap. 2004, 310, 952-963). Данные исследования показали, что GS39783 оказывает воздействие при исследовании на моделях тревожности на животных,например, при проведении таких тестов, как приподнятый крестообразный лабиринт (крысы), приподнятый нулевой лабиринт (мыши и крысы) и вызванная стрессом гипертермия (мыши). Кроме того, как и ожидалось, положительный аллостерический модулятор, который не оказывает никакого влияния на ак-2 020132 тивность рецептора в отсутствии ГАМК, но аллостерически повышает сродство рецептора ГАМКВ к эндогенной ГАМК, не оказывает побочного действия на двигательную активность, результаты испытаний с вращающемся стержнем, температуру тела и сокращение мышц при введении доз, составляющих от 0,1 до 200 мг/кг, п.о. (перорально). Напротив, введение эффективных доз баклофена животным при исследовании моделей тревожности вызывает у них указанные побочные эффекты. В заключение следует отметить, что представленные данные показывают, что GS39783 и положительные аллостерические регуляторы рецепторов ГАМКВ в общем представляют собой полезные и инновационные анксиолитические средства, не имеющие побочных эффектов, свойственных баклофену. Интересным примером использования таких соединений в доклинических исследованиях являются результаты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Gastro-Esophageal Reflux Disease (GERD и самовведения кокаина у крыс при помощи CGP7930 и GS39783, которые показали активность указанных соединений (Smith et al, Psychopharmacology 2004, 773, 105-111; WO 03/090731). Недавно было показано, что 3,3'-диарилпропил-1-арилэтиламины и 3-арилпропил-1-арилэтиламин представляют собой новый класс модуляторов рецепторов ГАМКВ, поскольку они усиливают ответную реакцию на баклофен в мозгу (Kerr et al, Aust. J. Chem. 2006, 59, 445-456), а также модулируют как пре-,так и постсинаптические рецепторы ГАМКВ в срезах мозга крыс (Ong et al, Eur. J. Pharm. 2005, 507, 3542). В патентных публикациях DE 10255416 и WO 9730980 описаны производные триазиндиона, обладающие гербицидными свойствами. Было показано, что указанные триазиндионы также активны как фунгициды (ЕР 0438717), усиливают рост простейших организмов (ЕР 0232932, WO 00006172), связывают PPAR- и - (FR 02866339), ингибируют Р 2 Х 7 (US 25288288, WO 04058270) и ингибируют выработку IL-5 (интерлейкина-5) (WO 09902505). Ни одно из конкретных описанных соединений не аналогично по структуре соединениям, предлагаемым согласно настоящему изобретению. Неожиданным образом было обнаружено, что соединения,отвечающие общей формуле I, проявляют повышенную активность и селективность по отношению к рецептору ГАМКВ. Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения такого состояния млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого определяется или усиливается посредством нейромодуляторного действия модуляторов ГАМКв. Графические материалы Фиг. А иллюстрирует способность соединения 4.02 в концентрации 10 мкМ (микромоль) повышать связывание [GTP35S] в мембранах мозга крыс, вызываемое действием 15 мкМ баклофена, агониста рецепторов ГАМКВ, но при этом не оказывать собственного воздействия на эти рецепторы. Подробное описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением предложены новые соединения, отвечающие общей формуле I а также стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, где В выбран из группы, включающей С 6-С 10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Y, C5-С 10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Y, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Y, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;Y представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR1, -(C0-С 6)алкилNR2R3, -(С 0-С 6)алкил-С(=NR4)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-SR2, -(С 0-С 6)алкил-NR2 С(=О)R3, -(С 0-С 6)алкилNR2C(=O)2R3, -(С 0-C6)алкил-NR2S(=O)2R3, -(C0-C6)алкил-NR4C(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R2, -(С 0 С 6)алкил-S(=O)2R2, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=O)R2, -(С 0-С 6)алкил-C(=O)OR1, -(С 0 С 6)алкил-C(=O)NR3, -(С 0-С 6)алкилС(=NR2)R3 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR1)R3, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила, гетероциклоалкила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь 1-3 020132 5 независимо выбранных заместителей, включающих атом галогена и группы -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0 С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0 С 3)алкил, -О(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил) (С 0 С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)(С 0-С 3)алкилгетероарил); Каждый из R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R5;R5 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6) алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы,включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил-O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил),-О(гетероарил), -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители R2, R3, R4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила; каждый из X1, Х 2,Х 3, Х 4 и Х 5 независимо выбраны из группы,состоящей из -CR6=, -N=;R представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(C0-C6)алкил-OR7, -(С 0-C6)алкилNR8R9, -(С 0-С 6)алкил-С(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)алкил-SR8, -(С 0-C6)алкил-NR8C(=O)R9, -(CO-С 6)алкилR8 С(=O)2R9, -(С 0-C6)алкил-NR8S(=O)2R9, -(C0-C6)алкил-NR10C(=O)NR8R9, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R8, -(C0-C6) алкил-S(=O)2R8, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR8R9, -(С 0-C6)алкил-C(=O)R8, -(C0-C6)алкил-C(=O)OR7, -(С 1-С 6) алкилС(=О)NR8N9, -(C0-C6)алкил-С(=NR8)R9 или -(C0-C6)алкил-C(=NOR7)R9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(C1 С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил),-O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -O(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0 С 6)алкилС 0-С 3)алкиларил или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил; Каждый из R7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил, который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R11;R11 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7) циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0 С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NC0-C6)алкил)(арил); Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(C0-C6)алкилOR12, -(С 0-C6)алкил-NR13Rl4, -(C0-C6)алкил-C(=NR15)NR13R14, -(C0-C6)алкил-SR12, -(С 0-С 6)алкилNR13 С(=О)R14, -(C0-C6)алкил-NR13C(=O)2R14, -(С 0-C6)алкил-NR13S(=O)2R14, -(C0-C6)алкил-NR15C(=O)NR13R14, -(C0-C6)алкил-S(=O)R13, -(C0-C6)алкил-S(=O)2R13, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR13R14, -(C0-C6)алкилC(=O)R13, -(C0-C6)алкил-C(=O)OR13, -(C0-C6)алкил-C(=O)NRl3R4, -(С 0-С 6)алкилС(=NR13)R14 или -(C0-C6) алкил-C(=NOR13)R14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -O(С 0-С 6)алкила,-О(С 3-С 7)циклоалкила, -О(арила), -O(арил)-(С 0-С 3)алкила, -О(гетероарила), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкила,-О(С 1-С 3)алкиларила, -O(С 1-С 3)алкилгетероарила, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларила) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарила. Каждый из R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, (С 3-С 7)циклоалкил, -C(=O)R16;R16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10) арил; каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил,-O(С 0-С 6)алкил, -O(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетеро-4 020132 арил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х 3 не представляет собой СН= или -CF=,не включены в настоящее изобретение; Если Е представляет собой -CN, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбонитрил,4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро 1,2,4-триазин-6-карбонитрил; каждый из W1 и W3 независимо выбирают из -N= или -С(=О); каждый из W2 и W4 независимо выбирают из -С= или -N-;L независимо выбирают из группы, включающей -С 1-С 5)алкил-Qm)-,имеющий 1-6 заместителей Т; m равно 0 или 1; Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2 С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR17 -(С 0-С 6)алкил-NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-C(=NR20)(=O)2R19, -(C0-C6)алкил-NR20C(=O)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R18, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2R18, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR18R19, -(С 0-С 6)алкилС(=О)R18, -(С 0-С 6)алкилС(=О)OR17, -(С 0-С 6)алкилС(=O)NR18R19, -(С 0-С 6) алкилС(=NR18)R19 или -(С 0-С 6)алкил-C(=NOR17)R19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил,-О(арил), -О(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -О(С 1-С 3)алкиларил, -O(C1 С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкилС 0-С 3)алкиларил или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); Каждый из R17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R21;R21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10) арил; каждый из R18, R19 и R20 независимо представляет собой атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей, атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил,-O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил);R22 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил. Любой атом N может представлять собой N-оксид. Частные случаи соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению и представленных формулой I, представляют собой соединения, отвечающие формуле II, представленной ниже и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли,гидраты или сольваты указанных соединений, где В выбирают из группы, включающей С 6-С 10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителейY, С 5-С 10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Y, гетероарильную группу,которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Y, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;Y представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR1, -(C0-С 6)алкилNR2R3, -(С 0-С 6)алкил-С(=NR4)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-SR2, -(С 0-С 6)алкил-NR2 С(=О)R3, -(C0-C6)алкилNR2C(=O)2R3, -(C0-С 6)алкил-NR2S(=О)2R3, -(С 0-С 6)алкил-NR4C(=O)NR2R3, -(C0-C6)алкил-S(=O)R2, -(C0C6)алкил-S(=O)2R2) -(C0-C6)акрил-S(=O)2NR2R3, -(C0-C6)алкил-C(=O)R2, -(C0-C6)алкил-C(=O)ORl, -(С 0 С 6)алкил-С(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-C(=NR2)R3 или -(С 0-С 6)алкил-С(=NOR1)R3, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного,арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0 С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3) алкил, -О(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); Каждый из R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R5;R5 выбирают из группы, включающей водород, -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил) -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или NС 0-С 6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители R2, R3, R4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила; каждый из Х 1, Х 2, Х 3, Х 4 и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из -CR6=, -N=;R6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3 С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6) алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR7, -(С 0C6)алкил-NR8R9, -(C0-C6)алкил-C(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)алкил-SR8, -(С 0-C6)алкил-NR8C(=O)R9, -(С 0 С 6)алкил-NR8 С(=О)2R9,-(C0-C6)алкил-NR8S(=O)2R9, -(C0-C6)алкил-NR10C(=O)NR8R9, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R8, -(С 0-С 6)алкилS(=O)8, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR8R9, -(С 0-С 6)алкил-С(=О)R8, -(C0-C6)алкил-C(=O)OR7, -(C1-C6)алкил(=O)NR8R9, -(С 0-C6)алкил-C(=NR8)R9 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR7)R9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(C1-С 6)алкил,-O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)(С 0-С 3)алкил, -O(С 1-С 3)алкиларил, -O(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0 С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); каждый из R7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R11;R11 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -О(С 0-С 6)алкил, -О(С 3 С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR12,-(С 0-C6)алкил-NR13R14, -(С 0-С 6)алкил-С(=NR15)NR13R14, -(С 0-С 6)алкил-SR12, -(С 0-С 6)алкил-NR13 С(=О)R14,-(С 0-С 6)алкил-NR13C(=O)2R14, -(С 0-C6)алкил-NR13S(=O)2R14, -(С 0-С 6)алкил-NR15C(=O)NR13R14, -(C0-С 6) алкил-S(=O)R13, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2R13, -(C0-C6)алкил-S(O)2NR13R14, -(С 0-С 6)алкилС(=O)R13,-(С 0-С 6) алкил-C(=O)OR13,-(С 0-С 6)алкилС(=O)NR13R14, -(С 0-С 6)алкилС(=NR13)R14 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR13)R14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -O(С 0-С 6)алкила, -О(С 3-С 7)циклоалкила,-О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкила, -О(гетероарила), -О(гетероарил)-(С 0-С 3)алкила, -О(С 1-С 3)алкиларила,-О(С 1-С 3)алкилгетероарила, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларила) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарила); каждый из R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, -C(=O)R16;R16 выбирают из группы, включающей водород, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкилO(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х 3 не представляет собой СН= или -CF=,не включены в настоящее изобретение; Если Е представляет собой -CN, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбонитрил,4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро 1,2,4-триазин-6-карбонитрил;W3 выбирают из группы, включающей -N= или -С(=О); каждый из W2 и W4 независимо выбирают из -С= или -N=;L независимо выбирают из группы, включающей -С 1-С 5)алкил-Qm)-, имеющий 1-6 заместителей Т;m равно 0 или 1; Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2 С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-O17, -(С 0-С 6)алкил-NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-C(=NR20)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-SR18, -(С 0-С 6)алкил-NR18C(=O)R19, (С 0-С 6)алкил-NR18C(=O)2R19, -(С 0-С 6)алкилNR18S(=O)2R19, -(С 0-С 6)алкил-NR20C(=O)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R18, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2R18, -(С 0 С 6)алкил-S(=O)2NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-С(=О)R18, -(С 0-С 6)алкил-C(=O)OR17, -(С 0-С 6)алкилС(=О)NR18R19,-(С 0-С 6)алкилС(=NR18)R19 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR17)R19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила,алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3 С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -O(С 1 С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0 С 3)алкилгетероарил); каждый из R17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R21;R21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10) арил; каждый из R18, R19 и R20 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкилO(С 0-С 6)алкил, -O(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил);-(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; любой атом N может представлять собой N-оксид. Частные случаи соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению и представленных формулой II, представляют собой соединения, отвечающие формуле III, представленной ниже и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли,гидраты или сольваты указанного соединения, где В выбирают из группы, включающей С 6-С 10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителейY, C5-С 10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Y, гетероарильную группу,которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Y, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;Y представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR1, -(С 0-С 6)алкилNR2R3-(C0-C6)алкил-C(=NR4)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-SR2, -(С 0-C6)алкил-NR2C(=O)R3, -(C0-C6)алкилNR2C(=O)2R3, -(С 0-C6)алкил-NR2S(=O)2R3, -(C0-C6)алкил-NR4C(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R2, -(С 0-С 6) алкил-S(=O)2R2, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=O)R2, -(С 0-С 6)алкил-C(=O)OR1, -(С 0-С 6) алкилС(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=NR2)R3 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR1)R3, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей,независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил,-О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-О(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); Каждый из R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R5;R5 выбирают из группы, включающей водород, -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил 1 -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или-NС 0-С 6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители R2, R3, R4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила; каждый из X1, Х 2,Х 3, Х 4 и Х 5 независимо выбирают из группы, состоящей из -CR6=, -N=; R6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода,галогена, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6) алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(C0-C6)алкил-OR7, -(С 0-C6)алкил-NR8R9, -(C0C6)алкил-C(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)алкил-SR8, -(С 0-C6)алкил-NR8C(=O)R9, -(C0-C6)алкил-NR8C(=O)2R9,-(С 0-C6)алкил-NR8S(=O)2R9, -(C0-C6)алкил-NR10C(=O)NR8R9, -(С 0-C6)алкил-S(=O)R8, -(C0-C6)алкилS(=O)2R8, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR8R9, -(С 0-C6)алкил-C(=O)R8, -(C0-C6)алкил-C(=O)OR7, -(C1-C6)алкилC(=O)NR8R9, -(С 0-C6)алкил-C(=NR8)R9 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR7)9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(C1-С 6)алкил,-O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)(С 0-С 3)алкил, -O(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкилС 0 С 3)алкиларил или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил; каждый из R7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, (С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10) арилалкил, -C(=O)R11;R11 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,-8 020132 гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3 С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(C0-C6)алкил(=O)R14, -(C0-C6)алкил-NR13C(=O)2R14, -(C0-C6)алкил-NR13S(=O)2R14, -(C0-C6)алкил-NR15C(=O)NR13R14,-(С 0-C6)алкил-S(=O)R13, -(C0-C6)алкил-S(=O)2R13, -(C0-C6)алкил-S(=O)2NR13R14, -(C0-C6)алкил-C(=O)R13,-(C0-C6)алкил-C(=O)OR13,-(C0-C6)алкил-C(=O)NR13R14, -(C0-C6)алкил-C(=NR13)R14 или -(C0-C6)алкилC(=NOR13)R14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -O(С 0-С 6)алкила, -О(С 3 С 7)циклоалкила, -О(арила), -O(арил)-(С 0-С 3)алкила, -О(гетероарила), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкила,-О(С 1-С 3)алкиларила, -O(C1-С 3)алкилгетероарила, -NС 0-С 6)алкил)2, -NC0-С 6)алкил)С 0-С 3) алкиларила) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарила; каждый из R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, (С 3-С 7)циклоалкил, -C(=O)R16;R16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10) арил; каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогено, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил,-O(С 0-С 6)алкил,-O(С 3-С 7)циклоалкилалкил,-О(арил),-O(арил)-(С 0-С 3)алкил,-О(гетероарил),-O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0 С 6)алкил)(арил); Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х 3 не представляет собой СН= или -CF=,не включены в настоящее изобретение; Если Е представляет собой -CN, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбонитрил,4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро 1,2,4-триазин-6-карбонитрил;L независимо выбирают из группы, включающей -С 1-С 5)алкил-Qm)-,имеющий 1-6 заместителей Т; m равно 0 или 1; Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2 С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR17, -(C0-C6)алкил-NR18R19, -(С 0-С 6)алкилC(=NR20)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-SR18, -(С 0-С 6)алкил-NR18C(=О)R19, -(C0-C6)алкил-NR18C(=O)2R19, -(C0-C6) алкил-NR18S(=O)2R19, -(С 0-C6)алкил-NR20C(=O)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R18, -(С 0-C6)алкил-S(=O)2R18,-(C0-C6)алкил-S(=O)2NR18R19,-(С 0-С 6)алкилС(=O)R18,-(C0-C6)алкил-C(=O)OR17,-(C0-C6)алкил 18 19 18 19C(=O)NR R , -(С 0-C6)алкил-C(=NR )R или -(C0-C6)алкил-C(=NOR17)R19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкильного, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей,независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил,-О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-O(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); каждый из R17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R21;R21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10) арил; каждый из R18, R19 и R20 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогено, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, О(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0 С 6)алкил)(арил);-(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; Любой атом N может представлять собой N-оксид. Более предпочтительные соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению и отвечающие формуле III, представляют собой соединения, отвечающие формуле III.A и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли,гидраты или сольваты указанных соединений,где В выбирают из группы, включающей С 6-С 10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Y, C5-С 10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Y, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Y, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;Y представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR1, -(С 0-С 6)алкилNR2R3, -(С 0-С 6)алкил-С(=NR4)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-SR2, -(С 0-C6)алкил-NR2C(=O)R3, -(C0-C6)алкилNR2C(=O)2R3, -(С 0-C6)алкил-NR2S(=O)2R3, -(C0-C6)алкил-NR4C(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R2, -(С 0-С 6) алкил-S(=O)2R2, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=O)R2, -(С 0-С 6)алкил-C(=O)OR1, -(С 0-С 6) алкилС(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=NR2)R3 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR1)R3, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарил; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей,независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил,-О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-О(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил; каждый из R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R5;R5 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3 С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей,независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил,-О(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители R2, R3, R4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила; каждый из X1, Х 2,Х 3, Х 4 и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из -CR6=, -N=; R представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода,галогена, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6) алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR7, -(С 0-С 6)алкил-NR8R9, -(C0-C6) алкил-C(=NR10)NR8R9, -(C0-C6)алкил-SR8, -(С 0-С 6)алкил-NR8C(=O)R9, -(C0-C6)алкил-NR8C(=O)2R9, -(С 0C6)алкил-NR8S(=O)2R9, -(C0-C6)алкил-NR10C(=O)NR8R9, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R8, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2R8,-(C0-C6)алкил-S(=O)2NR8R9, -(С 0-C6)алкил-C(=O)R8, -(С 0-С 6)алкилС(=О)OR7, -(C1-C6)алкил-C(=O)NR8R9,(С 0-C6)алкил-C(=NR8)R9 или -(C0-C6)алкил-C(=NOR7)R9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила,- 10020132 арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(C1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-O(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкилС 0-С 3) алкиларил или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил; каждый из R7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R11;R11 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7) циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0 С 6)алкил)2, -NC0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1 С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR12, -(C0-C6)алкил-NR13R14, -(С 0 С 6)алкил-R12, -(С 0-С 6)алкил-NR13C(=О)R14, -(С 0-С 6)алкил-NR13C(=O)2R14, -(С 0-С 6)алкил-NR13S(=O)2R14,-(C0-C6)алкил-NR15C(=O)NR13R14, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R13, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2R13, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2NR13R14, -(С 0-С 6)алкилС(=О)R13, -(С 0-С 6)алкилС(=О)OR13, -(C0-C6)алкил-C(=O)NR13R14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, CN, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -O(С 0-С 6)алкила, -O(С 3-С 7)циклоалкила, -О(арила), -O(арил)(С 0-С 3)алкила, -О(гетероарила), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкила, -О(С 1-С 3)алкиларила, -О(С 1-С 3)алкилгетероарила, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларила) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарила); каждый из R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, (С 3-С 7)циклоалкил, -C(=O)R16;R16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6 С 10)арил; каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3 С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, (С 1-С 6)алкил,-O(С 0-С 6)алкил,-O(С 3-С 7)циклоалкилалкил,-О(арил),-O(арил)-(С 0-С 3)алкил,-О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или-NС 0-С 6)алкил)(арил); Если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х 3 не представляет собой СН= или -CF=,не включены в настоящее изобретение; Если Е представляет собой -CN, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбонитрил,4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро 1,2,4-триазин-6-карбонитрил;L независимо выбирают из группы, включающей -С 1-С 5)алкил-Qm)-,имеющий 1-6 заместителей Т; m равно 0 или 1; Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, фтора, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2 С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR17, -(С 0-С 6)алкил-NR18R19, -(С 0-С 6)алкилC(=NR20)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-SR18, -(С 0-С 6)алкил-NR18 С(=О)R19, -(С 0-С 6)алкил-NR18 С(=О)2R19, -(C0-C6) алкил-NR18S(=O)2R19, -(C0-C6)алкил-NR20C(=O)NR18R19, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R18, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2R18,- 11020132-(С 0-С 6)алкил-S(=O)2NR18R19,-(С 0-С 6)алкилС(=O)R18,-(С 0-С 6)алкил-C(=O)OR17,-(С 0-С 6)алкил 18 19 18 19 С(=O)NR R , -(С 0-C6)алкил-C(=NR )R или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR17)R19, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, арила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей,независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, групп -CN, -(С 1-С 6)алкил, -О(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-О(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); каждый из R17 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R21;R21 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6 С 10)арил; каждый из R18, R19 и R20 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил алкиларил, алкилгетероарил, арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкилO(С 0-С 6)алкил, -O(С 3-С 7)циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил);-(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил. Любой атом N может представлять собой N-оксид. Более предпочтительные соединения, согласно настоящему изобретению отвечающие формуле III, представляют собой соединения, соответствующие формуле III.В и стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые соли,гидраты или сольваты указанных соединений, где В выбран из группы, включающей С 6-С 10-арил, возможно имеющий от одного до 5 заместителей Y,С 5-С 10-циклоалкенил, возможно имеющий от одного до 7 заместителей Y, гетероарильную группу, которая содержит от 5 до 14 атомов, возможно имеющую от одного до 8 заместителей Y, причем указанная гетероарильная группа включает один, два или три гетероатома, выбранных из N, О, S;Y представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR1, -(С 0-С 6) алкилNR2R3, -(С 0-С 6)алкил-С(=NR4)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-SR2, -(С 0-С 6)алкил-NR2C(=O)R3, -(С 0-С 6)алкилNR2C(=O)2R3, -(С 0-С 6)алкил-NR2S(=О)2R3, -(C0-C6)алкил-NR4C(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)R2, -(С 0 С 6)алкил-S(=O)2R2, -(С 0-С 6)алкил-S(=O)2NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=О)R2, -(С 0-С 6)алкил-C(=O)OR', -(С 0-С 6) алкилС(=O)NR2R3, -(С 0-С 6)алкилС(=NR2)R3 или -(С 0-С 6)алкилС(=NOR1)R3, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арилалкиларила, алкилгетероарила; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей,независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил,-О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил,-О(С 1-С 3)алкиларил, -О(С 1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил); Каждый из R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R5;R5 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7) циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или-NС 0-С 6)алкил)(арил); и при этом возможно заместители R2, R3, R4 присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила; каждый из X1, Х 2,Х 3, Х 4 и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из -CR6=, -N=;R6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -(С 3 С 6)циклоалкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(C0-C6)алкил-OR7, -(С 0C6)алкил-NR8R9, -(C0-C6)алкил-SR8, -(С 0-С 6)алкил-NR8C(=O)R9, -(C0-С 6)алкил-NR8C(=O)2R9, -(C0C6)алкил-NR8S(=O)2R9, -(C0-C6)алкил-NR10 С(=О)NR8R9, -(C0-C6)алкил-S(=O)R8, -(C0-C6)алкил-S(=O)2R8, (C0-C6)алкил-S(=O)2NR8R9,-(С 0-С 6)алкилС(=О)R8, -(C0-C6)алкил-C(=O)OR7, -(C1-C6)алкил-C(=O)NR8R9, гетероарила, гетероарилалкила, арилалкила, арила, гетероциклоалкила, включающего от 3 до 6 атомов; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: атом галогена, n-CN,-(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -O(С 3-С 7)циклоалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил),O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -О(С 1-С 3)алкиларил, -O(C1-С 3)алкилгетероарил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0 С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларил) или -NC0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкилгетероарил; Каждый из R7 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, гетероциклоалкил, который содержит от 3 до 7 атомов, -(С 6-С 10)арил, гетероарил,который содержит 5 или 6 атомов, -(С 7-С 10)арилалкил, -C(=O)R11;R11 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10)арил; каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода, -(C1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, арилалкил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7) циклоалкилалкил, -О(арил), -O(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0 С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); Е выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -CN, -CF3, -(С 1-С 6)алкила,-(С 3-С 6)циклоалкила, -(C0-C6)алкил-OR12, -(С 0-C6)алкил-NR13R14, -(C0-C6)алкил-S(=O)R13, -(С 0-С 6)алкилS(=O)2R13, -(С 0-C6)алкил-C(=O)R13, -(C0-C6)алкил-C(=O)OR13, -(C0-C6)алкил-C(=O)NR13R14; причем два заместителя могут быть присоединены к находящимся между ними атомам с образованием бициклического гетероциклоалкила, арильного или гетероарильного цикла; и при этом каждый цикл может дополнительно иметь от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена,-CN, возможно замещенных -(С 1-С 6)алкила, -O(С 0-С 6)алкила, -O(С 3-С 7) циклоалкила, -О(арила), O(арил)-(С 0-С 3)алкила, -О(гетероарила), -O(гетероарил)-(С 0-С 3)алкила, -O(С 1-С 3)алкиларила, -O(C1 С 3)алкилгетероарила, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0-С 6)алкил)С 0-С 3)алкиларила) или -NС 0-С 6)алкил)С 0 С 3)алкилгетероарила; Каждый из R12 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил,-(С 3-С 7)циклоалкил, -C(=O)R16;R16 выбирают из группы, включающей атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил и -(С 6-С 10) арил; каждый из R13 и R14 независимо представляет собой атом водорода, -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 6)циклоалкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(C1-С 6)алкилгалогеногруппу, гетероциклоалкил, гетероарил,гетероарилалкил, алкилгетероарил, арилалкил, алкиларил или арил; каждый из которых может иметь от 1 до 5 заместитетелей, независимо выбранных из группы,включающей атом галогена, -CN, -(С 1-С 6)алкил, -O(С 0-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкилалкил,-О(арил), -О(арил)-(С 0-С 3)алкил, -О(гетероарил), -О(гетероарил)-(С 0-С 3)алкил, -NС 0-С 6)алкил)2, -NС 0 С 6)алкил)С 3-С 7)циклоалкил) или -NС 0-С 6)алкил)(арил); если Е представляет собой -Н, то соединения, в которых Х 3 не представляет собой СН= или -CF=,не включены в настоящее изобретение; если Е представляет собой -CN, то соединения, находящиеся в нижеследующем списке, не включены в настоящее изобретение: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбонитрил,4-(4-нитробензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(3-цианобензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-бензил-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-диоксо-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил,4-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-(4-фторфенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро- 13020132L независимо выбирают из группы, включающей -С 1-С 5)алкил-Qm)-, имеющий 1-6 заместителей Т;m равно 0 или 1; Т представляет собой от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы,состоящей из атома водорода, -(С 1-С 6)алкила; Q представляет собой -С(=О)-, -С(=О)О-,-C(=O)NR22-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR22-, -NR22-, -NR22C(=O)-, -NR22C(=O)2-, -NR22C(=S)-, -S-, -S(=O)- илиR22 выбирают из группы, включающей -(С 1-С 6)алкил и -(С 6-С 10)арил; Любой атом N может представлять собой N-оксид. В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретение относится к соединению формулы III: где В выбирают из группы, включающей Н, фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтил, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, бензодиоксолил, индолинил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксалил, причем каждая группа возможно имеет от 1 до 5 заместителей Y;Y независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3,-(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR1, -(С 0-С 6)алкил-NR3, (C0C6)алкил-NR2C(=O)R3, -(С 0-С 6)алкилС(=О)OR1, -(С 6-С 10)арил, -(С 5-С 6)гетероарил возможно замещенный-(С 1-С 6)алкилом, -(С 5-С 6)гетероциклоалкил,причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О, N;R1 в каждом случае выбирают из водорода или -(С 1-С 6)алкила,каждый из, R2, R3 независимо представляет собой атом водорода или -(С 1-С 6)алкил; каждый из X1, Х 2, Х 3, X4 и Х 5 независимо выбран из группы, состоящей из -CR6=, -N=;R6 представляет собой от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -(С 0-С 6)алкил-CN, -(C1-С 6)алкила, -(C0-C6)-алкил-OR7, -(C1-C6)алкилNR8R9, -(C0-C6)-NR8C(=O)R9, -(C0-C6)алкил-NR8S(=O)2R9, -(C0-C6)алкил-NR10C(=O)NR8R9, -(C0-С 6)алкилС(=О)R8, -(C0-C6)алкил-NR8(C2-C6)OR9, -NR8C(=О)(С 2-С 6)алкил-OR9, -(С 6-С 10)арил, насыщенный или ненасыщенный -(С 5-С 6)гетероциклил возможно замещенный (С 1-С 6)алкилом или оксо группой, -NH(C5 С 6)гетероарил, -(С 1-С 6)алкил(С 5-С 6)гетероциклоалкил возможно замещенный (С 1-С 6)алкилом, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О,N;R7 в каждом случае выбирают из водорода или -(С 1-С 6)алкила, каждый из R8, R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода или -(С 1-С 6)алкил; Е выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -(С 1-С 6)алкила,-О(С 1-С 6)алкила, -O(C1-C6)алкил-NR13R14, -О(С 1-С 6)алкил-OR12, -(С 0-С 6)алкил-OR12, -(С 0-С 6)алкилС(=О)R13,R12 в каждом случае выбирают из водорода или -(С 1-С 6)лкила,каждый из R13 и R14 независимо представляет собой атом водорода или -(С 1-С 6)алкил;L независимо выбирают из -(С 1-С 5)алкила замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы,включающей фенил, дигидробензофуранил, бензооксадиазолил, нафтилом, пиридинил, хинолинил, индолил, дигидробензодиоксинил, бензофенонил, тиазолил, фуропиридинил, бензооксазолил, бензодиоксинил, фуранил, имидазолил, тиофенил, бензотиофенил, дигидрофуропиридинил, индолинил, бензодиоксолил, бензофуранил, индазолил, бензоизоксазолил, причем каждая группа возможно имеет от 1-6 Т; Т независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогена, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3,-(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 6)циклоалкила, галогено-(С 1-С 6)алкила, -(С 0-С 6)алкил-OR17, -(C0-C6)алкил-NR18R19,-(C0-С 6)алкил-С(=О)OR17, -(С 6-С 10)арил, -(С 5-С 6)гетероарил возможно замещенный -(С 1-С 6)алкилом, -(С 5 С 6)гетероциклоалкил, причем каждый гетероарил, гетероциклоалкил независимо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О, N;R17 в каждом случае выбирают из водорода или -(С 1-С 6)алкила каждый из R18, R19 независимо представляет собой атом водорода или -(С 1-С 6)алкил. Другие предпочтительные соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, представляют собой соединения, отвечающие формуле I и выбираемые из нижеследующих примеров: триазин-2(3 Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,4-(4-хлор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфенил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2 Н,4 Н)-дион,N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 2(3 Н)-ил)фенил)-N-метилацетамид,N-(5-(4-(4-хлор-3-(метоксиметил)бензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)ил)-2-фторфенил)ацетамид,N-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-морфолинобензил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(5-(4-6-хлор-5-изопропилпиридин-3-ил)метил)-6-метокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 2(3 Н)-ил)-2-фторфенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-этил-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(6-бутил-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,2-(6-бром-4-(4-фторбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)бензонитрил,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-(диметиламино)этокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)ил)фенил)ацетамид,N-(3-(6-(2-метоксиэтокси)-4-(4-нитробензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-метоксиэтокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил) ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-этокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(6-бром-4-(4-метилбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-изопропокси-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(6-бром-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(диметиламино)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил) ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил) ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-диметиламино)метил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил) фенил)ацетамид,N-(3-(6-1 Н-пиразол-1-ил)метил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил) фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метоксиметил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)-ил)фенил) ацетамид,метил-2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбоксилат,изопропил-2-(3-ацетамидофенил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6 карбоксилат,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 2(3 Н)-ил)фенил)ацетамид,N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)ил)фенил)ацетамид,N-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-(2-метоксиэтокси)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2(3 Н)ил)фенил)ацетамид. Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, образованным присоединением кислоты к соединениям, отвечающим формуле III, и композициям, которые содержат соединения и фармацевтически приемлемые носители или наполнители. Изобретение относится к способу лечения или предотвращения такого состояния млекопитающего,включая человека, лечение или предотвращение которого подвергается воздействию или облегчается за счт нейромодуляторного действия положительного аллостерического модулятора ГАМКВ. Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения нарушений периферической и центральной нервной системы выбранных из группы, включающей: тревожность, депрессию,эпилепсию, шизофрению, когнитивные нарушения, спастичность и ригидность скелетной мускулатуры,повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, невропатические боли и пристрастие к кокаину и никотину, паническое расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, неотложное недержание мочи или желудочно-кишечные нарушения. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат приблизительно от 0,01 до 1000 мг активного ингредиента в стандартной (единичной) дозе. Композиции можно вводить любым подходящим способом, например перорально, в виде капсул и т.д., парентерально, в виде растворов для инъекций, топически, в виде мазей или лосьонов, через глаза, в виде глазных капель, перректально, в виде суппозиториев, интраназально или через кожу, в виде таких систем, как пластыри. Фармацевтические рецептуры, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены традиционными способами, известными в данной области техники; тип применяемой фармацевтической композиции зависит от требуемого способа введения. Общая суточная доза обычно составляет приблизительно 0,05-2000 мг. Определения Следующие термины и выражения, встречающиеся в настоящем описании, означают следующее. Используемый в настоящем описании термин "приблизительно" означает значения в диапазоне 10% от конкретного значения. Например, выражение "приблизительно 30 мг" включает 10% от 30 или от 27 до 33 мг. Используемый в настоящем описании диапазон значений, указанный в виде "х-у" или "от х до у",включает целые значения х, у и целые значения, лежащие между ними. Например, выражения "1-6" или"от 1 до 6" должны включать все целые числа 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Предпочтительные структуры включают каждое индивидуальное целое число диапазона, а также любую комбинацию таких целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для диапазона "1-6" могут включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5 или 2-6 и т.д. Используемые в настоящем описании термины "стабильное соединение" или "стабильная структура" означает соединение, устойчивое настолько, что оно не разрушается при извлечении из реакционной смеси с достаточной степенью чистоты, и предпочтительно устойчиво настолько, что его можно вводить в рецептуру с целью приготовления эффективного терапевтического средства. Используемое в настоящем описании обозначение "С" означает один атом углерода. В соответствии с настоящим описанием, в том случае, если нижний индекс представляет собой целое число "0" (ноль), группа, к которой относится указанный нижний индекс, отсутствует, т.е. между группами имеется непосредственная химическая связь."Галоген" включает такие атомы, как атомы фтора, брома, хлора и йода. Используемый в настоящем описании термин "алкил" означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил,изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, пеопентил, 1-этилпропил, 3 метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил и т.д. Алкильный фрагмент алкилсодержащих групп, например алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы и алкиламинокарбонильной группы,имеет указанное выше значение "алкил". Используемый в настоящем описании термин "алкенил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Обозначение "С 2-С 6-алкенил" означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, аллил, бутенил, пентенил, 2,4-пентадиенил и т.д. Используемый в настоящем описании термин "алкинил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Обозначение "С 2-С 6 алкинил" означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, прпенил, изопропенил, аллил, бутенил, пентенил, 2,4-пентадиенил и т.д. Используемый в настоящем описании термин "алкинил" означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Обозначение "С 2-С 6 алкинил" означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.д. Термин "арил" означает возможно имеющую заместители моноциклическую или бициклическую углеводородную систему циклов, содержащую по меньшей мере один ненасыщенный ароматический цикл. Примеры и подходящие обозначения термина "арил" включают фенил, нафтил, 1,2,3,4,тетрагидронафтил, индил, инденил и подобные им радикалы. Термин "арилалкил" охватывает (С 6-С 10)арил-(С 1-С 3)алкильные группы, например 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-пропилфенильную группу, 2-пропилфенильнуюгруппу, 3 пропилфенильную группу, 2-метилнафтильную группу, 4-метилнафтильную группу или подобные им группы. Термин "алкиларил" охватывает (С 1-С 3)алкил-(С 6-С 10)арильные группы, например бензильную группу, фенилэтильную группу, фенилпропильную группу, нафтил-2-метильную группу или подобные им группы. Если не указано обратное, в соответствии с настоящим описанием, термин "алкилгалогеногруппа" означает алкильную группу, определение которой дано выше, имеющую в качестве заместителей один или более атомов галогена. Неограничивающие примеры "C1-С 6-алкилгалогеногруппы" могут включать фторэтил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, бромэтил и подобные им группы. Неограничивающие примеры "О-С 1-С 6-алкилгалогеногруппы" могут включать фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу и подобные им группы. Термин "гетероатом" включает такие атомы, как атом азота, кислорода и серы. Если не указано обратное, то в соответствии с настоящим описанием термин "гетероарил" означает возможно имеющую заместители моноциклическую или бициклическую ненасыщенную ароматическую систему циклов, содержащую по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из О, N или S,образующую такой цикл, как, например, фурил (фурановый цикл), бензофуранил (бензофурановый цикл), тиенил (тиофеновый цикл), бензотиофенил (бензотиофеновый цикл), пирролил (цикл пиррола),имидазолил (цикл имидазола), пиразолил (цикл пиразола), тиазолил (цикл тиазола), изотиазолил (цикл изотиазола), триазолил (цикл триазола), тетразолил (цикл тетразола), пиридил (цикл пиридина), пиразинил (цикл пиразина), пиримидинил (цикл пиримидина), пиридазинил (цикл пиридазина), индолил (цикл индола), изоиндолил (цикл изоиндола), бензоимидазолил (цикл бензимидазола), пуринильную группу(цикл пурина), хинолил (цикл хинолина), фталазинил (цикл фталазина), нафтиридинил (цикл нафтиридина), хиноксалинил (цикл хиноксалина), циннолинил (цикл циннолина), птеридинил (цикл птеридина),оксазолил (цикл оксазола), изоксазолил (цикл изоксазола), бензоксазолил (цикл бензоксазола), бензотиазолил (цикл бензотиазола), фуразанил (цикл фуразана), бензотриазолил (цикл бензотриазола), имидазопиридинил (цикл имидазопиридина), пиразолопиридинил (цикл пиразолопиридина), 2,3-дигидробензофуранил (цикл 2,3-дигидробензофурана) и подобные им циклы. Термин "гетероарилалкил" охватывает гетероарил-(С 1-С 3)алкильные группы, в которых примеры гетероарильных групп соответствуют перечисленным выше в определении, например, 2-метилфурильную группу, 3-метилфурильную группу, 2-метилтиенильную группу, 3-метилтиенильную группу, 1 метил-имидазолильную группу, 2-метилимидазолильную группу, 2-метилтиазолильную группу, 2 метилпиридильную группу, 3-метилпиридильную группу, 1-метилхинолильную группу или подобные им группы. Термин "алкилгетероарил" охватывает (С 1-С 3)алкилгетероарильные группы, в которых примеры гетероарильных групп соответствуют перечисленным выше в определении, например, 2-фурилметильную группу, 3-фурилметильную группу, 2-тиенилметильную группу, 3-тиенилметильную группу, 1 имидазолилметильную группу, 2-имидазолилметильную группу, 2-тиазолилметильную группу, 2 пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу, 1-хинолилметильную группу или подобные им группы. Если не указано обратное, в соответствии с настоящим описанием, термин "гетероциклический"(или "гетероцикло") означает цикл, который содержит 5 или 6 атомов, включающих один или более атомов, независимо выбираемых из N, О или S, и включает моноциклические или бициклические ядра, и также может быть как насыщенным, так и ненасыщенным."Гетероциклоалкил" означает гетероциклоалкил-С 1-С 3-алкильные группы, в которых примеры гетероциклических групп соответствуют перечисленным выше в определении, например морфолин, пиперазин, метилпиперазин, пиперидин, диоксан и подобные им соединения. Термин "циклоалкил" означает карбоциклические фрагменты, не содержащие гетероатомов, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклические фрагменты, а также системы конденсированных циклов. Указанные системы конденсированных циклов могут включать один частично или полностью ненасыщенный цикл, например бензольный цикл, содержащийся в циклической системе,например, конденсированных бензокарбоциклов. Термин циклоалкил включает такие конденсированные циклические системы, как спироциклические конденсирвоанные системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил,флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и подобные им циклы. Термин "циклоалкенил" означает карбоциклические фрагменты и включает моно- и бикарбоциклы,а также конденсированные циклы, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры циклоалкенилов включают 1,2,3,4,4 а,5,6,7-октагидронафталин, 2,3,5,6,7,7 а-гексагидро 1 Н-инден, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-инден и подобные им циклы."Сольват" означает комплекс, имеющий различную стехиометрию, образованный растворенным веществом (например, соединением, соответствующим формуле I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно, например, воду; такой растворитель может не влиять на биологическую активность растворенного вещества."Возможно" означает описанное далее событие (события), которое может произойти или может не произойти, и включает как событие (события), которое происходит, так и событие (события), которое не происходит. Термин "замещенный" означает замещение названным заместителем или заместителями; если не указано обратное, допустимы различные степени замещения. Синтез Соединения, соответствующие общей формуле I, можно приготовленыить в соответствии со способами, известными в области техники органического синтеза, представленными в последующей части в виде схем синтеза. Следует понимать, что в соответствии с общими химическими принципами во всех представленных ниже схемах при необходимости применяют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп. Действия с защитными группами производят в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in OrganicSynthesis, John Wiley et Sons). Указанные группы удаляют на подходящем этапе синтеза соединений при помощи способов, известных специалистам в данной области техники. Выбор способа и условий проведения реакции должен быть пригоден для синтеза соединений, соответствующих формуле I. Соединение, соответствующее формуле I, может быть представлено в виде смеси энантиомеров, которая может быть разделена с получением индивидуальных чистых R-или S-энантиомеров. Если, например, требуется конкретный энантиомер соединения, соответствующего формуле I, то он может быть приготовлен асимметрическим синтезом или получением производного хирального вспомогательного вещества, после чего полученную смесь диастереомеров разделяют и отщепляют вспомогательную групп,получая требуемые энантиомеры. В альтернативном случае, если молекула содержит основную функциональную группу, например аминогруппу, или кислотную функциональную группу, например карбоксильную группу, то разделение удобно проводить фракционной кристаллизацией солей соединений, соответствующих формуле I, и оптически активной кислоты из различных растворителей, или другими способами, описанными в литературе, например хиральной колоночной хроматографией. Разделение готового продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть произведено любым подходящим способом, известным в данной области техники, и описанным, например, в публикации E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (1984) Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience. Все продукты, полученные в нижеследующих реакциях, могут быть выделены и очищены при помощи стандартных методик, например экстракции, хроматографии, кристаллизации, перегонки и подобных им методик. Общие методики приготовления примеров, предлагаемых согласно настоящему изобретению, показаны в нижеследующих схемах и примерах. Если не указано обратное, определение всех заместителей, указанных на схемах, дано выше. Соединения, соответствующие формуле I, могут быть приготовлены в соответствии с любой общей методикой синтеза, описанной в нижеследующих способах. Соединения, соответствующие формуле III, в которых В, L, Х 1, Х 2, Х 3, Х 4, Х 5 и -Е определены выше, могут быть приготовлены через ключевую стадию реакции циклизации, представленную на схеме 1. Амин 1.1 вводят в реакцию с соответствующей карбоновой 1.2 кислотой в классических условиях пептидного сочетания (peptidic coupling) (Piskunova, I.P.al. Tetrahedron 1993, 49(21), 4671-4676), при этомЕ может представлять собой различные электроноакцепторные заместители, т.е. -CN, с образованием 1.3. Затем 1.3 может реагировать с солью диазония, полученной заранее смешиванием анилина 1.4 с NaNO2, с образованием 1.5 (Bilek, P.; Slouka, J. Heterocycl. Commun. 2004, 10(1), 67-70). Конечное соединение 1.6 получают по реакции промежуточного соединения 1.5 с этилхлорформиатом в присутствии пиридина. Схема 1 В альтернативном случае заместитель Е может быть введен на более позднем этапе синтеза, что приводит к получению соединений, соответствующих формуле III (схема 2). Так, производное урацила бромируют с образованием промежуточных соединений 2.1 (Dudfield, P.J.al. J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1, 1999, 20, 2929-2936). Введение группы L-B может быть выполнено посредством алкилирования 2.2 агентом Z-L-B (Z = Br, Cl, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат, ОН) в присутствии подходящего основания,например, K2CO3, NaH или с использованием условий Mitsonobu (Z = ОН) (Pontillo, J.al. Bioorg. Med.Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366), что приводит к получению промежуточного соединения 2.3. Введе- 26020132 ние подходящим образом замещенной арил/гетероарилборной кислоты производят в присутствии соли меди (Lam, P. Y. S.al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3415-3418), что приводит к получению соединения 2.4. Замещение бромпроизводного 2.4 подходящими нуклеофилами, например аминоспиртом, в условиях, известных специалистам в данной области техники и приведенным в настоящем документе, приводит к получению соединения, соответствующего формуле 2.5, в котором E=(OR12, NR13R14), G=(H или противоион). Кроме того, реакция 2.4 с металлорганическим соединением, например органическим соединением цинка, бора, олова в присутствии палладиевого катализатор и сорастворителя (М представляет собой металл, цинк или бор, или олово, или кремний) приводит к получению 2.5, в котором Е = (алкиларил,алкил, гетероарил, арил и подобным им радикалам). Схема 2 Другой подход к получению соединений, отвечающих формуле III, может быть представлен введением группы L-B на окончательной стадии синтеза (схема 3). Для проведения указанной процедуры,бромурацил защищают, используя подходящую защитную группу (P.G.), например, бензильную или аллильную в соответствии с реакцией 2.2 с бензилбромидом, получая промежуточное соединение 3.1. Введение подходящим образом замещенной арил/гетероарилборной кислоты производят тем же способом,что и в предыдущей схеме, получая 3.2. Замещение бромпроизводного выполняют в соответствии со схемой 2, получая 3.3. Снятие защиты с амидного фрагмента может быть произведено при помощи палладиевого или рутениевого катализатора в присутствии нуклеофила, например, ацетата, способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Введение группы L-B выполняют аналогично схеме 2, получая соединение, соответствующее формуле III (т.е. 3.5). Схема 3 Может быть использована методика, аналогичная описанной в схемах 2 и 3, с использованием в качестве исходного материала коммерчески доступного урацила 4.1 (Е = Н или СН 3). Введение группы L-B может быть выполнено посредством алкилирования 4.1 агентом Z-L-B (Z = Br, Cl, I, Мезилат, Тозилат,Трифлат, ОН) в присутствии подходящего основания, например, K2CO3, NaH или с использованием условий Mitsonobu (Z= ОН) (Pontillo, J.al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366), с получением промежуточного соединения 4.2. Введение подходящим образом замещенной арил/гетероарилборной кислоты производят тем же способом, что и в схеме 2, получая соединение, соответствующее формуле Другой подход к получению соединений, соответствующих формуле III, описан на схеме 5, в частности, для тех соединений, соответствующих формуле III, для которых затруднительно введение арила или гетероарила в условиях проведения сочетания, предложенных Чам Ламом (Cham Lam). В этих случаях цикл азалактама уже содержит арильный заместитель. Соединение 5.4 образуется из открытоцепочечного промежуточного соединения 5.3, которое циклизуется в щелочной среде. Промежуточное соединение 5.3 получают конденсацией соли диазония подходящим образом замещенного анилина (в этом случае R6 = NO2) с этил-2-цианоацетилкарбаматом. Может быть произведена дальнейшая трансформация заместителя Е, если Е = CN, в соединении, соответствующем формуле III (см. также схемы 7 и 8). Удаление цианогруппы выполняют в два этапа способом, известным в данной области техники, например, гидролизом до кислоты и декарбоксилированием промежуточного соединения, включающего кислоту (Falcoal. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1938-1939). При проведении дальнейших превращений группы R5 может быть выполнено, например, превращение нитрогруппы в ацетамидную группу. Затем получают целевое соединение введением группы L-B способом, описанным выше, получая соединение 5.7. Схема 5 Дополнительная возможность введения группы L-B при проведении конечного этапа синтеза соединения, соответствующего формуле III, состоит в проведении процедуры отщепляющего алкилирования (Схема 6). Так, 6.1 (описан в публикации Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1961, 26, 986-997; Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1975, 40, 2326-2339) подвергают сочетанию Чам Лана (Cham Lam) с целью введения арил-или гетероарилборной кислоты способом, аналогичным описанному в предыдущих схемах, в результате чего получают 6.2. Процедура отщепляющего алкилирования может быть проведена с использованием реагента Z-L-B (Z = Br, Cl, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат) в присутствии йодида натрия(NaI) под действием микроволнового излучения с получением соединений, соответствующих формуле III Соединения, соответствующие формуле III, в которых В, L, X1, Х 2,Х 3, Х 4, X5 описаны выше и Е = СООН, представляют собой важные промежуточные соединения, которые могут быть приготовлены при помощи варианта, представленного на схеме 7. Коммерчески доступный анилин 7.1 может реагировать с нитритом натрия в кислой среде с образованием промежуточного диазосоединения, которое может реагировать с коммерчески доступным соединением 7.2 с образованием соединения 7.3. В щелочных условиях может происходить циклизация соединения 7.3 с образованием дизамещенного азаурацила 7.4. Это промежуточное соединение может реагировать с различными галогеналкиларилами (Z = Br, Cl, I, Мезилат, Тозилат, Трифлат) в присутствии основания с образованием соединения 7.5. После кипячения соединения 7.5 в присутствии 6N HCl, функциональная нитрильная группа превращается в функциональную группу карбоновой кислоты, и в то же самое время происходит деацетилирование ацетамидной группы. Соединение 7.6 может быть получено после ацетилирования анилина. Функциональная группа карбоновой кислоты может быть превращена в сложный эфир (Colletti, S.L.al. Tetrahedron Lett. 2000,41(41), 7825-7830) и может быть восстановлена в присутствии боргидрида натрия с образованием спирта. Этот спирт затем может быть введен в реакцию с бромидом фосфора (III) (Rastelli, G. Bioorg. Med. Chem.Lett. 1997, 7(14), 1897-1902) или с йодидом натрия (Baldwin, J.E. Tetrahedron 1991, 47(24), 4089-4100) с получением бром- или йод-производного. Указанные галогенопроизводные затем могут быть введены в реакцию с различными нуклеофилами (Nu-H) с образованием соединения 7.12. Схема 7CN, представляют собой важные промежуточные соединения, которые могут быть использованы в дальнейших реакциях. Некоторые превращения органической нитрильной группы представлены на схеме 8. Так, производное 8.1, полученное в соответствии со схемой 1, может быть гидролизовано с образованием соответствующей карбоновой кислоты в условиях, описанных в предшествующих схемах. Из указанной кислотной группы могут быть получены различные гетероарильные группы в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники и опубликованными, например, в литературе(Katrizky A.R.; Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press). В частности, обработка кислоты гидроксиацетамидином с последующей циклизацией промежуточного ациламидоксима приводит к образованию подходящим образом замещенного оксадиазола. В альтернативном случае нитрильная группа может быть легко превращена в предшественник гетероциклов, т.е. N-диметиламино) метилен)ацетамид (два этапа: превращение в ациламид и реакция с ДМФА-ДМА) или Nгидроксиформимидамидом (в прямой реакции с подходящим гидроксиламином). Схема 8