Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

его N-оксид, его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, его четвертичный амин и его стереохимически изомерная форма, где кольцо А обозначает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиридазинильную или пиразинильную группу;

R1 обозначает водород; арильную группу; формильную группу; C1-6алкилкарбонильную группу; C1-6 алкильную группу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкильную группу, замещенную формильной, C1-6алкилкарбонильной, C1-6алкилоксикарбонильной группой, C1-6алкилкарбонилоксигруппой; или C1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную C1-6алкилоксикарбонильной группой;

X обозначает прямую связь; группу -(CH2)n3- или -(CH2)n4-X1a-X1b-;

где n3 обозначает целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

где n4 обозначает целое число, равное 1 или 2;

X1a обозначает О, С(=O) или NR5 и

X1b обозначает прямую связь или С1-2алкильную группу;

R2 обозначает С3-7циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы

Рисунок 2

где -B-C- обозначает двухвалентный радикал формулы

-CH2-CH2-CH2- (b-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)

-X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)

-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)

-X1-(CH2)n'-СН=СН- (b-5)

-CH=N-X1- (b-6)

где X1 обозначает О или NR5;

n обозначает целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

n' обозначает целое число, равное 0 или 1;

где указанный заместитель R2 там, где это возможно, необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидроксильной группы; C1-6алкильной группы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С2-6алкенильной или С2-6алкинильной группы, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4 алкилкарбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6алкильной группы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; C1-6алкилоксигруппы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6алкилоксигруппы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; C1-6алкилтиогруппы; полигалоген-С1-6алкилтиогруппы; C1-6алкилоксикарбонильной группы; C1-6алкилкарбонилоксигруппы; C1-6алкилкарбонильной группы; полигалоген-С1-6алкилкарбонильной группы; цианогруппы; карбоксильной группы; группы NR6R7; С(=O)NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8; -NR5-S(=O)n1-R8; -S-CN; -NR5-CN; арилоксигруппы; арилтиогруппы; арилкарбонильной группы; арилС1-4алкильной группы; арилС1-4алкилоксигруппы; 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из R9; или группы

Рисунок 3

где n2 обозначает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

X2 обозначает О, NR5 или прямую связь;

X3 обозначает О, CH2, CHOH, CH-N (R5)2, NR5 или N-C(=O)-С1-4алкильную группу;

R3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b,
-NR5-C (=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b,
-NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; полигалоген-C1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильэющ группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1_R8a; C1-6алкилоксигруппу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; полигалоген-C1-6алкилоксигруппу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C (=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S (=O)n1-R8a; C1-6алкилтиогруппу; полигалоген-С1-6 алкилтиогруппу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилкарбонилоксигруппу; C1-6алкилкарбонильную группу; полигалоген-C1-6алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; арилоксигруппу; арилтиогруппу; арилкарбонильную группу; группу NR6bR7b; C(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8a; -NR5-S (=O)n1-R8a; -S-CN или -NR5-CN;

R4 обозначает водород, галоген; гидроксильную группу; С1-4алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR10R11, -C(=O)-NR10R11, -NR5-C(=O)-NR10R11, -S(=O)n1-R12 или -NR5-S(=O)n1-R12; С2-4алкенильную или С2-4алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR10R11, -C(=O)-NR10R11, -NR5-C(=O)-NR10R11, -S(=O)n1-R12 или -NR5-S(=O)n1-R12; полигалоген-С1-3алкильную группу; С1-4алкилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-С1-3алкилоксигруппу; С1-4 алкилтиоруппу; полигалоген-С1-3алкилтиогруппу; С1-4алкилоксикарбонильную группу; С1-4алкилкарбонилоксигруппу; С1-4алкилкарбонильную группу; полигалоген-С1-4алкилкарбонильную группу; нитрогруппу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR10R11; С(=O)-NR10R11; -NR5-C(=O)-NR10R11; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R12; -NR5-S(=O)n1-R12; -S-CN или -NR5-CN;

R5 обозначает водород; С1-4алкильную или С2-4алкенильную группу;

R6 и R7, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; C1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4алкилоксигруппой или карбоксильной группой; C1-6алкилоксикарбонильную группу; С3-7циклоалкилкарбонильную группу; адамантанилкарбонильную группу; С1-4алкилоксиС1-4алкильную группу; С1-4алкильную группу, замещенную группой С1-4алкил-NR5-; C1-6алкильную группу, небязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, полигалоген-С1-4алкильной группы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, группы NR6aR7a, C(=O)NR6aR7a или группы

Рисунок 4

где X4 обозначает О, CH2, CHOH, CH-N(R5)2, NR5 или N-C(=O)-С1-4алкильную группу;

R6a и R7a, каждый независимо, обозначает водород; С1-4алкильную группу; С1-4алкилкарбонильную группу или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N;

R6b и R7b, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; C1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С1-4алкилоксигруппой или карбоксильной группой; C1-6алкилоксикарбонильную группу; С3-7циклоалкилкарбонильную группу; адамантанилкарбонильную группу; С1-4алкилокси-С1-4алкильную группу; С1-4алкильную группу, замещенную группой C1-4алкил-NR5-; C1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, C1-4алкилоксигруппы, полигалоген-С1-4 алкильной группы, C1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, группы NR6cR7c или С(=O)NR6cR7c;

R6c и R7c, каждый независимо, обозначает водород; С1-4алкильную или С1-4алкилкарбонильную группу;

R8 обозначает С1-4алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; полигалоген-С1-4алкильную группу или группу NR6R7;

R8a обозначает С1-4алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; полигалоген-С1-4алкильную группу или группу NR6bR7b;

R9 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6алкильную группу; C1-6алкилоксигрупяу, необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-С1-6алкилоксигруппу; C1-6алкилтиогруппу; полигалоген-С1-6алкилтио-группу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилкарбонилоксигруппу; C1-6алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6R7; С(=O)-NR6R7; -NR5-C (=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8; -NR5-S(=O)n1-R8; -S-CN или -NR5-CN;

R10 и R11, каждый независимо, обозначает водород; C1-6алкильную группу; цианогруппу; C1-6алкилкарбонильную группу; С1-4алкилоксиС1-4алкильную группу или С1-4алкильную группу, замещенную группой С1-4алкил-NR5-;

R12 обозначает С1-4алкильную группу или группу NR10R11;

n1 обозначает целое число, равное 1 или 2;

арильная группа означает фенильную группу или фенильную группу, замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкильной, С3-7циклоалкильной группы, C1-6алкилоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, полигалоген-C1-6алкильной группы или полигалоген-С1-6алкилоксигруппы.

2. Соединение по п.1,

где X обозначает прямую связь; -(CH2)n3- или -(CH2)n4-Ха-Xb-;

где n3 обозначает целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

где n4 обозначает целое число, равное 1 или 2;

Ха обозначает 0 или NR5 и

Xb обозначает прямую связь или С1-2алкильную группу;

R2 обозначает С3-7циклоалкильную группу; фенильную группу или 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N; или радикал формулы

Рисунок 5

где -B-C- обозначает двухвалентный радикал формулы

-CH2-CH2-CH2- (b-1)

-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)

-X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)

-X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)

-X1-(CH2) n'-CH=CH- (b-5)

где X1 обозначает O или NR5;

n обозначает целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

n' обозначает целое число, равное 0 или 1;

где указанный заместитель R2 там, где это возможно, необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидроксильной группы; C1-6алкильной группы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С2-6алкенильной или С2-6алкинильной группы, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкил карбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6алкильной группы; C1-6алкилоксигруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой; полигалоген-С1-6алкилоксигруппы; C1-6алкилтиогруппы; полигалоген-С1-6алкилтиогруппы; C1-6алкилоксикарбонильной группы; C1-6алкилкарбонилоксигруппы; С1-6алкилкарбонильной группы; полигалоген-С1-6алкилкарбонильной группы; цианогруппы; карбоксильной группы; группы NR6R7; С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8; -NR5-S(=O)n1-R8;
-S-CN; -NR5-CN; арилоксигруппы; арилтиогруппы; арилкарбонильной группы; арилС1-4алкильной группы; арилС1-4алкилоксигруппы; 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из R9; или группы

Рисунок 6

где n2 обозначает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

X2 обозначает О, NR5 или прямую связь;

Х3 обозначает О или NR5;

R3 обозначает галоген; гидроксильную группу; С1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или
-NR5-S(=O)n1-R8a; С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S (=O)n1-R8a; полигалоген-С1-6алкильную группу; С1-6алкилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-С1-6алкилоксигруппу; С1-6алкилтиогруппу; полигалоген-С1-6алкилтиогруппу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилкарбонилоксигруппу; С1-6алкилкарбонильную группу; полигалоген-С1-6алкилкарбонильную группу; нитрогруппу, цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6bR7b; C(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8a; -NR5-S(=O)n1-R8a; -S-CN или -NR5-CN;

R5 обозначает водород или С1-4алкильную группу;

R6 и R7, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; С1-6алкилкарбонильную группу;
С1-4алкилоксиС1-4алкильную группу; С1-4алкильную группу, замещенную группой С1-4алкил-NR5-; С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, С1-4алкилоксигруппой, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппой, группой NR6aR7a, C(=O)NR6aR7a или группой

Рисунок 7

где X4 обозначает O или NR5;

R6a и R7a, каждый независимо, обозначает водород; С1-4алкильную группу; С1-4алкилкарбонильную группу или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N;

R6b и R7b, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; C1-6алкилкарбонильную группу; С1-4алкилоксиС1-4алкильную группу; С1-4алкильную группу, замещенную группой С1-4алкил-NR5-; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, С1-4алкилоксигруппой, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппой, группой NR6aR7a или C(=O)NR6aR7a;

R8 обозначает С1-4алкильную группу, полигалоген-С1-4алкильную группу или группу NR6R7;

R8a обозначает С1-4алкильную группу, полигалоген-С1-4алкильную группу или группу NR6bR7b.

3. Соединение по п.1,

где кольцо А обозначает фенильную или пиридильную группу;

R1 обозначает водород;

X обозначает прямую связь или -(СН2)n3-;

R2 обозначает фенильную группу или радикал формулы (b-4), где указанный R2 необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, в частности замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкильной группы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, группы NR6R7, С(=O)-NR6R7, С1-4алкилоксигруппы или С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы; C1-6алкилоксигруппы; C1-6 алкилоксикарбонильной группы; С1-4алкилоксиС1-6алкилоксигруппы; цианогруппы; карбоксильной группы; группы С (=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8; арилС1-4алкилоксигруппы; или 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из R9; R3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, группы NR6bR7b или С(=O)-NR6bR7b; С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильной или С1-4алкилоксикарбонильной группы; полигалоген-С1-6алкилоксигруппу; C1-6алкилоксигруппу, необязательно замещенную С1-4алкилоксигруппой; C1-6алкилтиогруппу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6bR7b; С(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8; -NR5-S(=O)n1-R8 или -S-CN;

R4 обозначает водород; галоген; C1-6алкильную группу; цианогруппу; гидроксильную группу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилоксигруппу; карбоксильную группу или группу NR6R7.

4. Соединение по п.1 или 3,

где кольцо А обозначает фенильную или пиридильную группу;

R1 обозначает водород;

X обозначает прямую связь;

R2 обозначает фенильную группу, где указанный R2 необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, в частности замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6 алкильной группы, замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, группы NR6R7, С(=O)-NR6R7, С1-4алкилоксигруппы или С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы; C1-6алкилоксигруппы; C1-6алкилоксикарбонильной группы; С1-4алкилоксиС1-6алкилоксигруппы; группы С(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8; или 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из R9;

R3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, группы NR6bR7b или С(=O)-NR6bR7b; С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильной или С1-4алкилоксикарбонильной группы; полигалоген-C1-6алкилоксигруппу; C1-6алкилоксигруппу, необязательно замещенную С1-4алкилоксигруппой или группой NR6bR7b; C1-6алкилтиогруппу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6bR7b; С (=O)-NR6bR7b; -S(=O)n1-R8; -NR5-C(=O)-R5 или -NR5-S(=O)n1-R8;

R4 обозначает водород; галоген; C1-6алкильную группу; гидроксильную группу; C1-6алкилоксикарбонильную группу; C1-6алкилоксигруппу; карбоксильную группу или группу NR6R7.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель R3 присоединен к кольцу А в мета-положении по отношению к линкерной группе NR1.

6. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель R3 присоединен к кольцу А в пара-положении по отношению к линкерной группе NR1.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 обозначает группу NR6bR7b.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где X обозначает прямую связь.

9. Соединение по любому из пп.1, 5-8, где R2 обозначает С3-7циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель R2 замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из C1-6алкильной группы, замещенной группой NR6R7; С2-6алкенильной или С2-6алкинильной группы, каждая из которых замещена группой NR6R7; полигалоген-С1-6алкильной группы, замещенной группой NR6R7; C1-6алкилоксигруппы, замещенной группой NR6R7; полигалоген-С1-6алкилоксигруппы, замещенной группой NR6R7; или группы NR6R7.

10. Соединение по любому из пп.1, 5, 6, 8 или 9, где R3 обозначает C1-6алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b; С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, каждая из которых замещена группой NR6bR7b; полигалоген-C1-6алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b; C1-6алкилоксигруппу, замещенную группой NR6bR7b; полигалоген-С1-6алкилоксигруппу, замещенную группой NR6bR7b; или группу NR6bR7b.

11. Соединение по любому из пп.1, 5, 6, 7, 8 или 10, где R2 обозначает С3-7циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель R2 замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; полигалоген-С1-6алкильной группы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы, С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкил карбонилоксигруппы, группы NR6R7; -С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-С1-6алкилоксигруппы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С1-4алкилокси-группы, С1-4алкилоксиС1-4алкилоксигруппы,С1-4алкилкарбонильной группы, С1-4алкилоксикарбонильной группы, С1-4алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8 или -NR5-S (=O)n1-R8.

12. Соединение по п.1, где соединение выбирают из

Рисунок 8

Рисунок 9

его N-оксида, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его четвертичного амина и его стереохимически изомерной формы.

13. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, которые опосредованы действием GSK3.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения биполярного расстройства (в частности, маниакальной депрессии), диабета, болезни Альцгеймера, лейкопении, FTDP-17 (фронто-темпоральной деменции, связанной с болезнью Паркинсона), кортико-базальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии, синдрома Пика, болезни Нимана-Пика типа С, деменции "боксеров", деменции с одними лишь клубками, деменции с клубками и кальцинозом, синдрома Дауна, миотонической дистрофии, комплекса паркинсонизм-деменция Гуама, вызванного СПИДом слабоумия, постэнцефалитического паркинсонизма, прионовых заболеваний с клубками, подострого склерозного панэнцефалита, фронтальной лобной дегенерации (FLD), аргирофильной зернистости, подострого склеротирующего панэнцефалита (SSPE) (позднего осложнения от воздействия вирусных инфекций на центральную нервную систему), воспалительных заболеваний, депрессии, рака, кожных заболеваний, нейропротекции, шизофрении, боли.

15. Применение соединения по п.13 для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера; диабета, рака; воспалительных заболеваний; биполярного расстройства; депрессии; боли.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.

17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 смешивают до однородного состояния с фармацевтически приемлемым носителем.

18. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию промежуточного соединения формулы (II) в присутствии соли азотистой кислоты, подходящего растворителя и подходящей кислоты

Рисунок 10

где кольцо А, заместители от R1 до R4 и X определены по п.1;

и, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных из области техники преобразований и далее, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием, или, наоборот, осуществляют превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание обработкой щелочью, или осуществляют превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если необходимо, получают стереохимически изомерные формы, четвертичные амины или N-оксидные формы соединения.

19. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию промежуточного соединения формулы (II-а) в присутствии соли азотистой кислоты, подходящего растворителя и подходящей кислоты

Рисунок 11

где кольцо А, заместители от R1 до R3 и X определены по п.1;

и, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных из области техники преобразований и далее, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием, или, наоборот, осуществляют превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание обработкой щелочью, или осуществляют превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если необходимо, получают стереохимически изомерные формы, четвертичные амины или N-оксидные формы соединения.

20. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию промежуточного соединения формулы (II-b) в присутствии соли азотистой кислоты, подходящего растворителя и подходящей кислоты

Рисунок 12

где кольцо A, R1, R3, R4 и X определены по п.1;

и, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных из области техники преобразований и далее, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием, или, наоборот, осуществляют превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание обработкой щелочью, или осуществляют превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если необходимо, получают стереохимически изомерные формы, четвертичные амины или N-оксидные формы соединения.

21. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя

Рисунок 13

где кольцо А, заместители от R1 до R4 и X определены по п.1;

и, если необходимо, осуществляют, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных из области техники преобразований и далее, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием, или, наоборот, осуществляют превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание обработкой щелочью, или осуществляют превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если необходимо, получают стереохимически изомерные формы, четвертичные амины или N-оксидные формы соединения.

22. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие промежуточного соединения формулы (III') с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя и необязательно в присутствии подходящего основания

Рисунок 14

и, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных из области техники преобразований и далее, если необходимо, осуществляют превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием, или, наоборот, осуществляют превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание обработкой щелочью, или осуществляют превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если необходимо, получают стереохимически изомерные формы, четвертичные амины или N-оксидные формы соединения.

 

Текст

Смотреть все

010109 Настоящее изобретение относится к новой группе соединений, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний,которые опосредованы киназой-3 гликогенсинтазы (GSK3), в частности киназой 3 и 3 гликогенсинтазы; к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. В документе WO 00/62778 описываются циклические ингибиторы белка тирозинкиназы. В частности в нем раскрываются тиазолильные производные, содержащие бициклическую кольцевую систему. В документе WO 01/44246 описываются соединения на основе бициклических пиримидинов и пиридинов, обладающие ингибирующей активностью по отношению к GSK3. В документе WO 99/65897 описываются соединения на основе пиримидинов и пиридинов, обладающие ингибирующей активностью по отношению к GSK3. В документе WO 02/04450 описываются пуриновые производные, способные либо ингибировать образование амилоида-бета, либо стимулировать образование белка-предшественника s-бета-амилоида. В документе WO 02/50073 описываются пиразоло[3,4-с]пиридины в качестве ингибиторов GSK-3. Документ WO 2004/018473 относится к ди- и тризамещенным 8-азапуриновым производным в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы. В патентной заявке JP 59062594 описываются 3,5-дизамещенные триазолопиримидиновые соединения. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые отличаются от известных из области техники аналогов структурой, фармакологической активностью, эффективностью, селективностью, растворимостью, проницаемостью, метаболической устойчивостью. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его четвертичному амину и его стереохимически изомерным формам, где кольцо А обозначает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиридазинильную или пиразинильную группу;X1b обозначает прямую связь или С 1-2 алкильную группу;R2 обозначает С 3-7 циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы где -B-C- обозначает двухвалентный радикал формулы -CH2-CH2-CH2- (b-1)n' обозначает целое число, равное 0 или 1; где указанный заместитель R2 там, где это возможно, необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидроксильной группы; C1-6 алкильной группы,необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы,цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группыNR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С 2-6 алкенильной или С 2-6 алкинильной группы, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем,выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7,-С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6 алкильной группы,необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы,цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группыNR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; C1-6 алкилоксигруппы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C (=O)-NR6R7,-S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6 алкилоксигруппы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; C1-6 алкилтиогруппы; полигалоген-C1-6 алкилтиогруппы;C1-6 алкилоксикарбонильной группы; C1-6 алкилкарбонилоксигруппы; C1-6 алкилкарбонильной группы; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонильной группы; цианогруппы; карбоксильной группы; группы NR6R7; С(=O)NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O) -R5; -S(=O)n1-R8; -NR5-S(=O)n1-R8; -S-CN; -NR5-CN; арилоксигруппы; арилтиогруппы; арилкарбонильной группы; арилС 1-4 алкильной группы; арилС 1-4 алкилоксигруппы; 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из R9; или группыR3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы,С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b,-NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу,каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной,С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b,-NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; полигалоген-C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкил карбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; C1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; полигалоген-C1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или -NR5-S(=O)n1-R8a; C1-6 алкилтиогруппу; полигалоген-С 1-6 алкилтиогруппу;R4 обозначает водород, галоген; гидроксильную группу; С 1-4 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы,карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR10R11, -C(=O)-NR10R11, -NR5-C(=O)-NR10R11,-S(=O)n1-R12 или -NR5-S(=O)n1-R12; С 2-4 алкенильную или С 2-4 алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, циа-2 010109 ногруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR10R11, -С(=O)-NR10R11, -NR5-C(=O)NR10R11, -S(=O)n1-R12 или -NR5-S (=O)n1-R12; полигалоген-С 1-3 алкильную группу; С 1-4 алкилоксигруппу,необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-С 1-3 алкилоксигруппу; С 1-4 алкилтиогруппу; полигалоген-С 1-3 алкилтиогруппу; С 1-4 алкилоксикарбонильную группу; С 1-4 алкилкарбонилоксигруппу; С 1-4 алкилкарбонильную группу; полигалоген-С 1-4 алкилкарбонильную группу; нитрогруппу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR10R11; С(=O)-NR10R11; -NR5-C(=O)-NR10R11; -NR5-C(=O)-R5;R6 и R7, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С 1-4 алкилоксигруппой или карбоксильной группой;C1-6 алкилоксикарбонильную группу; С 3-7 циклоалкилкарбонильную группу; адамантанилкарбонильную группу; С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкильную группу; С 1-4 алкильную группу, замещенную группой С 1-4 алкилNR5-; C1-6 алкильную группу,замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксильной группы,цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, полигалоген-С 1-4 алкильной группы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, группы NR6aR7a, C(=O)NR6aR7a или группыR6a и R7a, каждый независимо, обозначает водород; С 1-4 алкильную группу; С 1-4 алкилкарбонильную группу или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N;R6b и R7b, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; C1-6 алкилкарбонильную группу,необязательно замещенную С 1-4 алкилоксигруппой или карбоксильной группой; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; С 3-7 циклоалкилкарбонильную группу; адамантанилкарбонильную группу; С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкильную группу; С 1-4 алкильную группу, замещенную группой С 1-3 алкил-NR5-; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, полигалоген-С 1-4 алкильной группы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, группы NR6cR7c или C(=O)NR6cR7c;R8 обозначает С 1-4 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; полигалоген-С 1-4 алкильную группу или группу NR6R7;R8a обозначает С 1-4 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; полигалоген-С 1-4 алкильную группу или группу NR6bR7b;R9 обозначает галоген; гидроксильную группу; С 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную,по крайней мере, одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы,С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6 алкильную группу; С 1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппу; C1-6 алкилтиогруппу; полигалоген-С 1-6 алкилтиогруппу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; С 1-6 алкилкарбонилоксигруппу; C1-6 алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6R7; С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-R5;R10 и R11, каждый независимо, обозначает водород; C1-6 алкильную группу; цианогруппу; C1-6 алкилкарбонильную группу; С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкильную группу; или С 1-4 алкильную группу, замещенную группой С 1-4 алкил-NR5-; R12 обозначает С 1-4 алкильную группу или группу NR10R11; n1 обозначает целое число, равное 1 или 2; арильная группа означает фенильную группу или фенильную группу, замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6 алкильной, С 3-7 циклоалкильной группы, C1-6 алкилоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, полигалоген-C1-6 алкильной группы или полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппы. Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, которые опосредованы действием GSK3. По тексту настоящего описания С 1-3 алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные-3 010109 углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода,такие как метильная, этильная, пропильная, 1-метилэтильная группа; С 1-4 алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-3 алкила, и бутильная группа;C1-6 алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-4 алкила, и пентильная, гексильная, 2-метилбутильная группа и т.п.; С 2-4 алкенил, как группа или часть группы, обозначает имеющие двойную связь углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, такие как этенильная, пропенильная, бутенильная группа и т.п.; С 2-6 алкенил, как группа или часть группы, обозначает имеющие двойную связь углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, такие как группы,определенные для С 2-4 алкенила, и пентенильная, гексенильная группа и т.п.; С 2-4 алкинил, как группа или часть группы, обозначает имеющие тройную связь углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, такие как этинильная, пропинильная, бутинильная группа и т.п.; С 2-6 алкинил, как группа или часть группы, обозначает имеющие тройную связь углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 2-4 алкинила, и пентинильная, гексинильная группа и т.п.; термин С 3-7 циклоалкильная группа является общим для циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной и циклогептильной группы; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, представляет собой насыщенный, частично насыщенный или ароматический 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; насыщенными гетероциклами являются гетероциклы, содержащие лишь простые связи; частично насыщенными гетероциклами являются гетероциклы, содержащие по крайней мере одну двойную связь, при условии, что кольцевая система не является ароматической кольцевой системой; термин ароматический хорошо известен специалисту и обозначат циклически сопряженные системы с 4n' +2 электронами, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. -электронами (правило Хюккеля; n' равен 1, 2, 3 и т.д.). Конкретными примерами 4-, 5-, 6- или 7-членных насыщенных моноциклических гетероциклов являются азетидинильная, оксетанильная, тетрагидрофуранильная, пирролидинильная, диоксоланильная,имидазолидинильная, тиазолидинильная, тетрагидротиенильная, дигидрооксазолильная, изотиазолидинильная, изоксазолидинильная, оксадиазолидинильная, триазолидинильная, тиадиазолидинильная, пиразолидинильная, пиперидинильная, гексагидропиримидинильная, гексагидропиридазинильная, диоксанильная, морфолинильная, дитианильная, тиоморфолинильная, пиперазинильная, гомопиперидинильная(азепанильная), [1,3]диазепанильная, гомопиперазинильная ([1,4]диазепанильная), [1,2]диазепанильная,оксепанильная, диоксепанильная группа. Конкретными примерами 5- или 6-членных частично насыщенных гетероциклов являются пирролинильная, имидазолинильная, пиразолинильная группа и т.п. Конкретными примерами 4-, 5-, 6- или 7-членных ароматических моноциклических гетероциклов являются пирролильная, фурильная, тиенильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, пиразолильная, триазолильная, тиадиазолильная, оксадиазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиримидинильная, пиразинильная, пиридазинильная группа. Как используется здесь, элемент (=O) образует карбонильный фрагмент при присоединении к атому углерода, сульфоксидный фрагмент при присоединении к атому серы и сульфонильный фрагмент, когда два указанных элемента присоединены к атому серы. Термин галоген является общим термином для атомов фтора, хлора, брома и иода. Как указано выше и далее по тексту настоящего описания, полигалоген-С 1-4 алкил и полигалоген-C1-6 алкил как группа или часть группы означает моно- или полигалоген-С 1-4 алкильную или полигалоген-С 1-6 алкильную группу, например метильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, например дифторметильную или трифторметильную, 1,1-дифторэтильную группу и т.п. В том случае, когда к алкильной группе, подпадающей под определение полигалоген-С 1-4 алкильной или полигалоген-С 1-6 алкильной группы, присоединены более чем один атом галогена, они могут быть одинаковыми или различными. Подразумевается, что термин гетероцикл, как определение для, например, заместителя R2, включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например, пирролильная группа включает также 2 Нпирролильную группу. Вышеуказанные гетероциклы могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого, если не указано иное, подходящего кольцевого атома углерода или гетероатома. Так, например, в том случае, когда 5- или 6-членным гетероциклом является имидазолильная группа, это может быть 1-имидазолильная, 2-имидазолильная, 4-имидазолильная группа и т.д. В том случае, когда любая из переменных (в частности, R6, R7 и т.п.) встречается в какой-либо составной части несколько раз, каждое ее определение является независимым. Указанные на схеме линии, отходящие от заместителей в сторону кольцевых систем, указывают,-4 010109 что связь может быть присоединена к любым подходящим атомам кольцевой системы. Например, для радикала формулы (а-1), указанный радикал может быть присоединен к остальной части соединения формулы (I) через атом углерода фенильного фрагмента или через атом углерода или гетероатом фрагмента -B-C-. Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли кислот или оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения. Как указано выше, подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли представляют собой терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовать соединения формулы (I). Последние удобно получать обработкой основной формы соединения подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, в частности хлористо-водородная, бромисто-водородная кислота и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая,гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибезойная,4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. В свою очередь, солевая форма обработкой щелочью может быть превращена в форму свободного основания. Соединения формулы (I), имеющие кислые протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли с металлами или аминами посредством обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы оснований представляют собой, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, в частности соли с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин,диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин,триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин или изохинолин, бензатин,N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Обратно солевая форма обработкой кислотой может быть превращена в форму свободной кислоты. Термин аддитивные соли включает также гидраты или аддитивные формы с растворителем, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами подобных форм являются, в частности,гидраты, алкоголяты и т.п. Термин "четвертичный амин", использованный ранее, обозначает четвертичные аммониевые соли,которые соединения формулы (I) способны образовывать по реакции между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, в частности метилиодид или бензилиодид. Также могут применяться другие реагенты с хорошей уходящей группой, такие как алкил трифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически активные противоионы включают хлор, бром, иод,трифторацетат и ацетат. Выбранный катион можно ввести с помощью ионообменных смол. Подразумевается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы(I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены с образованием так называемых Nоксидов. Приведенный выше термин "стереохимически изомерные формы" обозначает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли,четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если иное не упоминается или не указано, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов,солей, сольватов или четвертичных аминов, которые в значительной степени являются свободными, т.е. они связаны менее чем с 10%, преимущественно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. В частности, центры стереоизомерии могут иметь Rили S-конфигурацию; заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь либо E-, либо Z-стероизомеры при указанной двойной связи. Подразумевается, что стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме (примером является кето-енольная таутомерия). Предполагается, что подобные формы, несмотря на то, что они не полностью показаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.-5 010109 Предполагается, что при каждом использовании далее по тексту термин "соединение формулы (I)" включает также их N-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. Первым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых кольцо А обозначает фенильную, пиридильную, пиримидинильную, пиридазинильную или пиразинильную группу;Xb обозначает прямую связь или С 1-2 алкильную группу; R2 обозначает С 3-7 циклоалкильную группу; фенильную группу или 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; или радикал формулы где -B-C- обозначает двухвалентный радикал формулы -CH2-CH2-CH2-(b-1)n обозначает целое число, равное 0, 1, 2 или 3; n' обозначает целое число, равное 0 или 1; где указанный заместитель R2 там, где это возможно, необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидроксильной группы; C1-6 алкильной группы,необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы,цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С 2-6 алкенильной или С 2-6 алкинильной группы, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7,-S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-С 1-6 алкильной группы; C1-6 алкилоксигруппы, необязательно замещенной карбоксильной группой; полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппы; C1-6 алкилтиогруппы; полигалоген-С 1-6 алкилтиогруппы; C1-6 алкилоксикарбонильной группы; C1-6 алкилкарбонилоксигруппы; C1-6 алкилкарбонильной группы; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонильной группы; цианогруппы; карбоксильной группы; группы NR6R7; С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8; -NR5S(=O)n1-R8; -S-CN; -NR5-CN; арилоксигруппы; арилтиогруппы; арилкарбонильной группы; арилС 1-4 алкильной группы; арилС 1-4 алкилоксигруппы или 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6 членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен по крайней мере одним заместителем,выбранным из R9; или группыR3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы,С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или-NR5-S(=O)n1-R8a; С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы,-6 010109 С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6bR7b, -C(=O)-NR6bR7b, -NR5-C(=O)-NR6bR7b, -S(=O)n1-R8a или-NR5-S(=O)n1-R8a; полигалоген-C1-6 алкильную группу; С 1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппу; C1-6 алкилтиогруппу; полигалоген-C1-6 алкилтиогруппу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; C1-6 алкилкарбонилоксигруппу; C1-6 алкилкарбонильную группу; полигалоген-С 1-6 алкилкарбонильную группу; нитрогруппу, цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6bR7b; C(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8a; -NR5-S(=O)n1-R8a;R4 обозначает водород, галоген; гидроксильную группу; С 1-4 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы,карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR10R11, -С(=O)-NR10R11, -NR5-C(=O)-NR10R11,-S(=O)n1-R12 или -NR5-S(=O)n1-R12; С 2-4 алкенильную или С 2-4 алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR10R11, -С(=O)-NR10R11, -NR5-C(=O)R5 обозначает водород или С 1-4 алкильную группу;R6 и R7, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; С 1-6 алкилкарбонильную группу; С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкильную группу; С 1-4 алкильную группу, замещенную группой C1-4 алкил -NR5-; С 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, С 1-4 алкилоксигруппой, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппой, группой NR6aR7a, C(=O)NR6aR7a или группойR6a и R7a, каждый независимо, обозначает водород; С 1-4 алкильную группу; С 1-4 алкилкарбонильную группу или 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N;R6b и R7b, каждый независимо, обозначает водород; цианогруппу; С 1-6 алкилкарбонильную группу; С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкильную группу; С 1-4 алкильную группу, замещенную группой C1-4 алкил-NR5-; С 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, С 1-4 алкилоксигруппой, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппой, группой NR6aR7a или С (=O)NR6aR7a;R8 обозначает С 1-4 алкильную группу, полигалоген-С 1-4 алкильную группу или группу NR6R7;R8a обозначает С 1-4 алкильную группу, полигалоген-С 1-4 алкильную группу или группу NR6bR7b;R9 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы,С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C (=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, каждая из которых необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, -NR5-C(=O)-NR6R7, -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8; полигалоген-C1-6 алкильную группу; C1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную карбоксильной группой; полигалоген-C1-6 алкилоксигруппу; C1-6 алкилтиогруппу; полигалоген-С 1-6 алкилтиогруппу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; С 1-6 алкилкарбонилоксигруппу; C1-6 алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6R7; С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -NR5-C (=O) -R5;R12 обозначает С 1-4 алкильную группу или группу NR10R11;n1 обозначает целое число, равное 1 или 2; арильная группа означает фенильную группу или фенильную группу, замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6 алкильной, С 3-7 циклоалкильной группы, C1-6 алкилоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, полигалоген-C1-6 алкильной группы или полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппы. Вторым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения-7 010109 формулы (I), в которых кольцо А обозначает фенильную или пиридильную группу;X обозначает прямую связь или -(СН 2)n3-;R2 обозначает фенильную группу или радикал формулы (b-4), где указанный заместитель R2 необязательно может быть замещен по крайней мере одним заместителем, в частности 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, группыNR6R7, С(=O)-NR6R7, С 1-4 алкилоксигруппы или С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы; C1-6 алкилоксигруппы; C1-6 алкилоксикарбонильной группы; С 1-4 алкилоксиС 1-6 алкилоксигруппы; цианогруппы; карбоксильной группы; группы C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8; арилС 1-4 алкилоксигруппы; или 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из R9;R3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, группы NR6bR7b или С(=O)-NR6bR7b; С 2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильной или С 1-4 алкилоксикарбонильной группы; полигалоген-C1-6 алкилоксигруппу; C1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную С 1-4 алкилоксигрупппой или группой NR6bR7b; C1-6 алкилтиогруппу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; C1-6 алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6bR7b; С(=O)-NR6bR7b; -NR5-C(=O)-R5; -S(=O)n1-R8a; -NR5-S(=O)n1-R8a; или -S-CN;R4 обозначает водород; галоген; C1-6 алкильную группу; цианогруппу; гидроксильную группу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; C1-6 алкилоксигруппу; карбоксильную группу; или группу NR6R7. Третьим интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R5 обозначает водород или С 2-4 алкенильную группу; R6, R7, R6b и R7b каждый независимо обозначает водород; C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную С 1-4 алкилоксигруппой; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; С 3-7 циклоалкилкарбонильную группу; адамантанилкарбонильную группу; C1-6 алкильную группу,необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, полигалоген-С 1-4 алкильной группы, группыNR6aR7a, соответственно, группы NR6cR7c, группы С(=O)NR6aR7a, соответственно, группы С(=O)NR6cR7c,R8 и R8a, каждый независимо, обозначает С 1-4 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, или группу NR6R7, соответственно, группу NR6bR7b. Четвертым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых заместитель R3 присоединен к кольцу А в мета-положении по отношению к линкерной группе NR1. Пятым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых заместитель R3 присоединен к кольцу А в пара-положении по отношению к линкерной группе NR1. Шестым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) , в которых заместитель R4 присоединен к кольцу А в пара-положении по отношению к линкерной группе NR1. Седьмым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых заместитель -X-R2 не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, в частности, заместитель R2 не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, более конкретно, заместитель -XR2 замещен одним заместителем, при этом указанный заместитель преимущественно находится в метаили пара-положении, в частности в мета-положении, по отношению к связи заместителя -X-R2 с азотом триазолильного фрагмента триазолпиримидинового кольца. Восьмым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R3 обозначает группу NR6bR7b, в частности монометиламиногруппу(NH(CH3 или диметиламиногруппу (N(CH3)2). Девятым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых кольцо А обозначает фенильную или пиридильную группу;R2 обозначает фенильную группу, где указанный заместитель R2 может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, в частности 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6 алкильной группы, замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, группы NR6R7, -С(=O)-NR6R7, С 1-4 алкилоксигруппы или С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы;C1-6 алкилоксигруппы; C1-6 алкилоксикарбонильной группы; С 1-4 алкилоксиС 1-6 алкилоксигруппы; группы С(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8; или 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно за-8 010109 мещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из R9;R3 обозначает галоген; гидроксильную группу; C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, группы NR6bR7b или С(=O)-NR6bR7b; С 2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы; полигалоген-C1-6 алкилоксигруппу; C1-6 алкилоксигруппу, необязательно замещенную С 1-4 алкилоксигрупппой; C1-6 алкилтиогруппу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; C1-6 алкилкарбонильную группу; цианогруппу; карбоксильную группу; группу NR6bR7b; C(=O)-NR6bR7b;R4 обозначает водород, галоген; C1-6 алкильную группу; гидроксильную группу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; С 1-6 алкилоксигруппу; карбоксильную группу; или группу NR6R7. Десятым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых кольцо А обозначает фенильную группу; R1 обозначает водород; X обозначает прямую связь;R2 обозначает фенильную группу, где указанный заместитель R2 может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, в частности, одним заместителем, выбранным из галогена;C1-6 алкильной группы, замещенной одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, группы NR6R7 (в частности, NH-C(=O)-циклопропильной группы), -С(=O)-NR6R7 (в частности,группы С(=O)NH2), С 1-4 алкилоксигруппы или С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы; или группы -S(=O)n1R8 (в частности, группы -S(=O)2-NH2);R4 обозначает водород; галоген; гидроксильную группу; C1-6 алкилоксикарбонильную группу; C1-6 алкилоксигруппу; карбоксильную группу; или группу NR6R7 (в частности, NH2 или NH-C(=O)-CH3). Одиннадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых кольцо А обозначает фенильную или пиридильную группу; R1 обозначает водород; X обозначает прямую связь;R2 обозначает фенильную группу, где указанный заместитель R2 замещен галогеном; C1-6 алкильной группой, замещенной группой NR6R7; C1-6 алкильной группой, замещенной гидроксильной группой; C1-6 алкильной группой, замещенной цианогруппой; С 1-6 алкильной группой, замещенной С 1-4 алкилоксигруппой, или С 1-6 алкильной группой, замещенной С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппой;R4 обозначает водород или группу NR6R7. Двенадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых X обозначает прямую связь. Тринадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R2 обозначает фенильную группу; 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы где указанный заместитель R2 необязательно может быть замещен, как указано выше. Четырнадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R2 обозначает С 3-7 циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-,6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель R2 замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из C1-6 алкильной группы, замещенной группой NR6R7; С 2-6 алкенильной или С 2-6 алкинильной группы, каждая из которых замещена группой NR6R7; полигалоген-С 1-6 алкильной группы, замещенной группой NR6R7; C1-6 алкилоксигруппы, замещенной группой NR6R7; полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппы, замещенной группой NR6R7; или группы NR6R7. Пятнадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R3 обозначает C1-6 алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b; С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, каждая из которых замещена группой NR6bR7b; полигалоген-С 1-6 алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b; C1-6 алкилоксигруппу, замещенную группой-9 010109 Шестнадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), где R2 обозначает С 3-7 циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-, 6- или 7 членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из О,S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель R2 замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из C1-6 алкильной группы, замещенной группой NR6R7; С 2-6 алкенильной или С 2-6 алкинильной группы, каждая из которых замещена группой NR6R7; полигалоген-С 1-6 алкильной группы, замещенной группой NR6R7; C1-6 алкилоксигруппы, замещенной группойNR6R7; полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппы, замещенной группой NR6R7; или группы NR6R7; и где R3 обозначает C1-6 алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b; С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, каждая из которых замещена группой NR6bR7b; полигалоген-С 1-6 алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b; C1-6 алкилоксигруппу, замещенную группой NR6bR7b; полигалоген-С 1-6 алкилоксигруппу,замещенную группой NR6bR7b; или группу NR6bR7b. Семнадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R1 обозначает водород. Восемнадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R2 обозначает С 3-7 циклоалкильную группу; фенильную группу; 4-, 5-,6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мер, один гетероатом, выбранный из О, S или N; бензоксазолильную группу или радикал формулы (а-1), где указанный заместитель R2 замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, в частности по крайней мере одного атома фтора; полигалоген-С 1-6 алкильной группы, в частности C1-6 алкильной группы, замещенной 1-3 атомами фтора, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группы NR6R7; -С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8 или -NR5-S (=O)n1-R8; полигалоген-C1-6 алкилоксигруппы, в частности, C1-6 алкилоксигруппы, замещенной 1-3 атомами фтора, необязательно замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, цианогруппы, карбоксильной группы, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилкарбонильной группы, С 1-4 алкилоксикарбонильной группы, С 1-4 алкилкарбонилоксигруппы, группыNR6R7, -С(=O)-NR6R7; -NR5-C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8 или -NR5-S(=O)n1-R8. Девятнадцатым интересным вариантом осуществления настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых X-R2 обозначает 3-фторфенильную или 4-фторфенильную группу. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 29, 3, 1, 22, 6, 30, 31, 11, 34,27, 36, 35, 43, 52, 54, 56, 45, 58, 63, 97, 98, 99, 103, 104, 109, 111, 124, 126, 133, 136, 139, 145, 152, 158, 167,168, 171, 172, 173, 175, 201, 218, 248, 254, 255, 257, 261, 259, 260, 265, 266, 267, 270, 273, 275, 276, 277,278, 268, 301, 304, 307, 311, 313, 329, 330, 336, 38, 2, 44, 62, 81, 84, 125, 134, 137, 138, 146, 169, 202, 256,258, 264, 268, 269, 272, 274, 287 и 298, приведенные ниже в табл. 1, их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 38, 2, 44, 62, 81, 84,125, 134, 137, 138, 146, 169, 202, 256, 258, 264, 268, 269, 272, 274, 287 и 298, приведенные ниже в табл. 1,их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 32, 79, 101, 125,146, 202, 214, 269, 285, 287, 293, 313, 316, 334, 339, 306 и 340, приведенные ниже в табл. 1, их N-оксиды,их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Соединения формулы (I) могут быть получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (II) в присутствии соли азотистой кислоты, такой как, например, NaNO2, подходящей кислоты,такой как, например, хлористоводородная кислота, в частности, HCl 6N или HCl 1N, и/или уксусная кислота и т.п. и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода. Приведенную выше реакцию можно также использовать для получения соединений формулы (I) ,где R4 обозначает либо водород, либо нитрогруппу, при этом указанные соединения можно представить в виде формулы (I-а) и (I-b), из промежуточного соединения формулы (II), где R4 обозначает водород,при этом указанное промежуточное соединение можно представить в виде формулы (II-a). Приведенную выше реакцию можно также использовать для получения соединений формулы (I),где R2 обозначает фенильное кольцо, замещенное аминокарбонильной группой, при этом указанное соединение можно представить в виде формулы (I-е), из промежуточного соединения формулы (II), где R2 обозначает фенильное кольцо, замещенное имидазольным фрагментом, при этом указанное промежуточное соединение можно представить в виде формулы (II-b). Соединения формулы (I) могут быть также получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, (CH3)2N-C(=O)H, диметилсульфоксид, CH3-O-CH2-CH2OH, спирт, в частности 2-пропанол, и т.п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например,N,N-диизопропилэтанамин, NaH или 2,6-диметилпиридин. Соединения формулы (I) могут быть также получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III') с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, (CH3)2N-C(=O)H, диметилсульфоксид, CH3-O-CH2-CH2OH, спирт, в частности 2-пропанол, и т.п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например,N,N-диизопропилэтанамин, NaH или 2,6-диметилпиридин. В двух приведенных выше реакциях полученное соединение формулы (I) может быть выделено и,если необходимо, очищено в соответствии с методами, в общем случае известными из области техники,такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание в растворителе и хроматография. В том случае, когда соединение формулы (I) кристаллизуется, его можно выделить фильтрацией. В противном случае кристаллизацию можно вызвать добавлением подходящего растворителя, такого как, например, вода; ацетонитрил; спирт, такой как, например, метанол; и комбинации указанных растворителей. Иначе реакционную смесь можно упарить досуха и затем провести очистку остатка хроматографически (в частности, методом ВЭЖХ с обращенной фазой, флэш-хроматографией и т.п.). Реакционную смесь можно также очистить хроматографически без предварительного упаривания растворителя. Соединение формулы (I) можно также выделить путем испарения растворителя с последующей рекристаллизацией в подходящем растворителе, таком как, например, вода; ацетонитрил; спирт, такой как,например, метанол; и комбинации указанных растворителей. Для специалиста в данной области техники должно быть понятно, какой способ следует применить,какой растворитель наиболее подходит для использования, или же наиболее подходящий способ выделения легко может быть установлен с помощью простого эксперимента.- 11010109 Соединения формулы (I) можно также получить превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными из области техники реакциями преобразования функциональных групп. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными способами превращения трехвалентного азота в N-оксидные формы. Указанную реакцию N-окисления можно в общем случае провести путем взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящими неорганическими пероксидами являются, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, в частности пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут быть надкислоты, такие как, например, надбензойная кислота или галогензамещенная надбензойная кислота, в частности 3-хлорнадбензойная кислота, пероксоалкановые кислоты, в частности, надуксусная кислота, алкилгидропероксиды, в частности трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, в частности этанол и т.п., углеводороды, в частности толуол,кетоны, в частности 2-бутанон, галогенсодержащие углеводороды, в частности дихлорметан, и смеси указанных растворителей. Соединения формулы (I), в которых R2 обозначает кольцевую систему, замещенную галогеном, в частности бромом, можно превратить в соединение формулы (I), в котором указанный заместитель R2 не замещен, в присутствии Н 2 и в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает галоген, в частности бром, могут быть превращены в соединение, где R3 обозначает цианогруппу, по реакции с Zn и Zn(CN)2 в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена и N,N-диметилацетамида. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает галоген, в частности бром, могут быть превращены в соединение, где R3 обозначает С 2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкилоксикарбонильной группой, по реакции с С 2-6 алкеном, необязательно замещенным C1-6 алкилоксикарбонильной группой, в присутствии 1,3-бис(дифенилфосфин)пропана, Pd(OAc)2, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает C1-6 алкильную или С 2-6 алкенильную группу, обе из которых замещены C1-6 алкилоксикарбонильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает C1-6 алкильную или С 2-6 алкенильную группу, обе из которых замещены карбоксильной группой, по реакции с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает группу -NH-C(=O)-R5, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает NH2, по реакции с подходящей кислотой, такой как,например, HCl, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, в частности этанол, и т.п. Соединения формулы (I), в которых R2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R2 замещен C1-6 алкилтиогруппой, по реакции с реагентом, имеющим формулу щелочной металл+ -S-C1-6 алкил, в частности, Na+ -S-C1-6 алкил, в присутствии подходящего растворителя,такого как N,N-диметилсульфоксид. Последние соединения можно затем превратить в соединение формулы (I), в котором R2 замещен группой С 1-6 алкил-S(=O), по реакции с подходящим окислителем, таким как пероксид, в частности 3-хлорнадбензойная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, в частности этанол. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает галоген или в которых R2 замещен галогеном,могут быть также превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает C1-6 алкилоксигруппу или в котором R2 замещен C1-6 алкилоксигруппой, по реакции с солью алкоголята, такой как, например,LiOC1-6 алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, в частности метанол. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает галоген или в которых R2 замещен галогеном,могут быть также превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает гидроксильную группу или в котором R2 замещен гидроксильной группой, по реакции с подходящим карбоксилатом, в частности ацетатом натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилсульфоксид, с последующей обработкой, с целью выделения продукта реакции, подходящим основанием, таким как пиридин. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает хлор или в которых R2 замещен хлором, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает фтор или в котором R2 замещен фтором, по реакции с подходящим фторидом, таким как, например, фторид калия, в присутствии подходящего растворителя, в частности сульфолана. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает С 1-4 алкилоксиC1-6 алкильную группу или в которых R2 замещен С 1-4 алкилоксиC1-6 алкильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I),в котором R3 обозначает гидроксиC1-6 алкильную группу или в котором R2 замещен гидроксиC1-6 алкиль- 12010109 ной группой, путем деалкилирования простого эфира в присутствии подходящего деалкилирующего агента, такого как, например, трибромборан и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает C1-6 алкилоксикарбонильную группу или в которых R2 замещен C1-6 алкилоксикарбонильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I),в котором R3 обозначает аминокарбонильную группу или в котором R2 замещен аминокарбонильной группой или моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонильной группой, по реакции с подходящим агентом,таким как аммиак, NH2(C1-6 алкил), AlCH3[N(C1-6 алкил)2]Cl, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, и в присутствии подходящего растворителя,такого как спирт, в частности метанол; тетрагидрофуран; N,N-диизопропилэтан. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает C1-6 алкилоксикарбонильную группу или в которых R2 замещен C1-6 алкилоксикарбонильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I),в котором R3 обозначает карбоксильную группу или в котором R2 замещен карбоксильной группой, по реакции с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или N,N-диметилсульфоксид. Соединения формулы (I) , в которых R2 не замещен, могут быть превращены в соединение, в котором R2 замещен галогеном, по реакции с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например,Br2 или 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2,2,2]октан бис[тетрафторборат], в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, вода, ацетонитрил, хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диэтилэтанамин. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает C1-6 алкилоксикарбонильную группу или в которых R2 замещен C1-6 алкилоксикарбонильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I),в котором R3 обозначает гидроксиметильную группу или в которых R2 замещен гидроксиметильной группой, по реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH4. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает нитрогруппу, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает аминогруппу, по реакции с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,палладий на угле, подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, в частности метанол, этанол и т.п. Соединения формулы (I), в которых R2 замещен группой NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R2 замещен группой NH-S(=O)2-NR6R7, по реакции с W1-S(=O)2-NR6R7,где W1 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, в частности хлор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает NH-C(=O)-C1-6 алкильную группу, NH-C(=O)-OC1-6 алкильную группу, C1-6 алкильную группу, замещенную NH-C(=O)-C1-6 алкильной или NH-C(=O)-OC1-6 алкильной группой, или в которых R2 замещен NH-C(=O)-C1-6 алкильной группой, NH-C(=O)-O-C1-6 алкильной группой, C1-6 алкильной группой, замещенной NH-C(=O)-C1-6 алкильной или NH-C(=O)-O-C1-6 алкильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает группуC1-6 алкильной группой, замещенной группой NH2, по реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или спирт, в частности этанол, метоксиэтанол, 2-пропанол. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает группу NH-S(=O)n1-R8 или в которых R2 замещен группой NH-S(=O)n1-R8, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает группу N(С 2-4 алкенил)-S(=O)n1-R8 или в котором R2 замещен группой N(С 2-4 алкенил)-S(=O)n1-R8, по реакции с С 2-4 алкенил-W1, где W1 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в частности бром и т.п., в присутствии NaH и подходящего растворителя, такого как, например, N,Nдиметилформамид. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает группу NH2 или C1-6 алкильную группу, замещенную группой NH2, или в которых R2 замещен группой NH2 или C1-6 алкильной группой, замещенной группой NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает группу(CH3)2 или C1-6 алкильной группой, замещенной группой N(CH3)2, восстановительным алкилированием с помощью [-O-CH2-]n в присутствии H2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, в частности метанол. Соединения формулы (I), в которых R1 обозначает водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R1 обозначает этильную группу, по реакции с N,N-диэтилэтанамином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает С(=O)-C1-6 алкильную группу, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R3 обозначает группу С(=O)-N(СН 3)2, по реакции с N, Nдиметилформамидом.- 13010109 Соединения формулы (I), в которых R2 замещен С(=O)-C1-6 алкильной группой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в котором R2 замещен группой С(=O)-N(CH3)2, по реакции с N,Nдиметилформамидом. Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений по настоящему изобретению могут представлять собой смеси стереохимически изомерных форм. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены способами, известными из области техники. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, в частности противоточным распределением, жидкостной хроматографией и аналогичными методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей путем превращения, на первой стадии, указанных рацемических смесей в смеси диастереомерных солей или соединений с помощью подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты; а затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений с помощью, например, селективной кристаллизации или с помощью хроматографических методов, в частности с помощью жидкостной хроматографии и подобными способами; и, наконец, путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что реакции протекают стереоспецифично. Альтернативные методы разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включают жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Следует понимать, что в приведенных выше и следующих способах получения продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии со способами, в общем случае известными из области техники, такими как, например, экстракция,кристаллизация, дистилляция, растирание в растворителе и хроматография. Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или же могут быть получены в соответствии с методиками, хорошо известными из области техники. Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (V) с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, H2,в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на угле или палладий на угле,необязательно в присутствии подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена, необязательно в присутствии NH2-NH2, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или подходящий спирт, такой как, например, метанол, этанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (VI), где W1 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген частности хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид или спирт, в частности этанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (V) могут быть также получены по реакции промежуточного соединения формулы (VIII), где W2 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например,галоген, в частности хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамина или N,N-диэтилэтанамина, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, N,Nдиметилформамид, 1,4-диоксан. Промежуточные соединения формулы (V), где R2-X-NH-фрагмент обозначают один и тот же заместитель, обозначенный как Ra-NH-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (V-a), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (IX), где значение W2 указано выше, с Ra-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид или CH2Cl2. Промежуточные соединения формулы (V) могут быть также получены по реакции промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VII) и промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточные соединения формулы (VI), где W1 обозначает хлор, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (VI-а), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (X) с POCl3. Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (XI), где W3 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в частности хлор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и вода, или CH3-O-(СН 2)2-OH, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (IV), где R1 обозначает водород, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-a), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (IV-b) с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Н 2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на угле или палладий на угле, необязательно в присутствии подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена,подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или подходящий спирт, такой как, например, метанол, и необязательно в присутствии под- 15010109 ходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (IV-b), где R3 обозначает группу С(=O)NR6bR7b, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-b-1), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (IV-c), где W4 обозначает подходящую уходящую группу,такую как, например, галоген, в частности хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (XV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон и т.п. Промежуточные соединения формулы (IV-b), где R3 обозначает C1-6 алкильную группу, замещенную группой NR6bR7b, в которой R6b обозначает C1-6 алкилоксикарбонильную группу, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-b-2), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (XVI) с промежуточным соединением формулы (XVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, 4-N,N-диметиламинопиридин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (IV-b), где R3 обозначает -CH2-NH- необязательно замещенный С 1-6 алкил (-CH2-NH-(замещенный)C1-6 алкил), при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-b-3), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы(XVIII) с промежуточным соединением формулы (XIX) в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)3, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид. Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, CH2Cl2 или 1,4-диоксан,и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (VII-а) в присутствии Fe и раствора хлорида аммония. Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (XII) с подходящим окислителем, таким как, например, KMnO4, в присутствии подходящего растворителя, такого как вода, и подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота. Альтернативным подходящим окислителем является мета-хлорнадбензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, CH2Cl2, необязательно в присутствии морфолинометилполистирольной смолы HL и (полистирилметил)триметиламмоний бикарбонатной смолы. Промежуточные соединения формулы (III), где R2 замещен C1-6 алкильной группой, замещенной группой NR6H, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-а), могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (XII), где R2 замещен C1-6 алкильной группой, замещенной группой NH2, при этом указанное промежуточное соединение представлено формулой (XII-a), с промежуточным соединения формулы (XXII), где W5 обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в частности хлор, в присутствии подходящего окислителя, такого как метахлорнадбензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, CH2Cl2 и спирт, в частности метанол и т.п., необязательно в присутствии морфолинометилполистирольной смолы HL и Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (XIII) с солью азотистой кислоты, такой как, например, NaNO2, подходящего растворителя, такого как, например, вода, и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота 6N или 1N, и/или уксусная кислота и т.п. Промежуточные соединения формулы (XII-а) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (XII-b) с подходящей кислотой, такой как, например, HCl и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода. Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (XIV) с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на угле или палладий на угле, необязательно в присутствии подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена,- 17010109 подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид или подходящий спирт, такой как, например, метанол, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (VIII) в присутствии NaS-СН 3 в воде. Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть также получены по реакции промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии NaCH2SH и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточные соединения формулы (III') могут быть получены по реакции циклизации промежуточного соединения формулы (XX) в присутствии соли азотистой кислоты, такой как, например, NaNO2,подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, в частности HCl 6N или HCl 1N, и/или уксусная кислота и т.п., и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как,например, вода. Промежуточные соединения формулы (XX) могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XXI) с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на угле, в присутствии подходящего ингибитора катализатора, такого как, например, раствор тиофена, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или подходящий спирт, такой как, например, метанол, этанол и т.п., и в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин. Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть получены по реакции промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (IX), где W2 обозначает галоген, при этом указанное промежуточное соединение представлено формулой (IX-а), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, и подходящего основания, такого как, например, N,- 18010109 Соединения формулы (I) ингибируют киназу-3 гликогенсинтазы (GSK3), в частности киназу-3 альфа гликогенсинтазы (GSK3) и/или киназу-3-бета гликогенсинтазы (GSK3). Они являются селективными ингибиторами киназы-3 гликогенсинтазы. Благодаря специфичности их действия, конкретные ингибирующие соединения являются более эффективными терапевтическими средствами, поскольку они отличаются большей активностью и меньшей токсичностью. Синонимом термина GSK3 является термин киназа типа I тау-белка (TPK I) , киназа FA (фактора А) , киназа FA и киназа АТФ-цитрат-лиазы (ACLK). Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK3), которая, как уже указано, существует в двух изоформах, т.е.GSK3 и GSK3, является пролин-направленной серин/треонин-киназой, первоначально идентифицированной как фермент, который фосфорилирует гликогенсинтазу. Однако было показано, что GSK3 фосфорилирует in vitro множество белков, таких как гликогенсинтаза, ингибитор типа I-2 фосфатазы, субъединица типа II цАМФ-зависимой протеинкиназы, G-субъединица фосфатазы-1, АТФ-цитрат-лиаза, ацетил-кофермент А карбоксилазы, основной миелиновый белок, ассоциированный с микротрубочками белок, нейрофиламентный белок, адгезивная молекула N-CAM клеток, рецептор фактора роста нервов,фактор транскрипции c-Jun, фактор транскрипции JunD, фактор транскрипции c-Myb, фактор транскрипции с-Мус, фактор транскрипции L-Myc, опухолевый белок-супрессор аденоматозного полипоза, таубелок и -катенин. Вышеуказанные разнообразные белки, которые могут фосфорилироваться под действием GSK3,указывают на то, что GSK3 вовлекается в различные пути обмена веществ и регуляторные процессы в клетках. Таким образом, ингибиторы GSK3 могут быть применены для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных активностью GSK3, таких как биполярное расстройство (в частности, маниакальная депрессия), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, FTDP-17 (фронто-темпоральная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортико-базальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественная системная атрофия, синдром Пика, болезнь Нимана-Пика типа С, деменция "боксеров", деменция с одними лишь клубками, деменция с клубками и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, вызванное СПИДом слабоумие,постэнцефалитический паркинсонизм, прионовые заболевания с клубками, подострый склерозный панэнцефалит, фронтальная лобная дегенерация (FLD), аргирофильная зернистость, подострый склеротирующий панэнцефалит (SSPE) (позднее осложнение от воздействия вирусных инфекций на центральную нервную систему), воспалительные заболевания, депрессия, рак, кожные заболевания, такие как облысение, нейропротекция, шизофрения, боль, в частности невропатическая боль. Ингибиторы GSK3 могут применяться также для угнетения подвижности сперматозоидов, а потому могут применяться в качестве контрацептивов для мужчин. В частности, соединения по настоящему изобретению применимы для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера; диабета, в частности диабета 2-го типа (инсулиннезависимого диабета); биполярного расстройства; рака; боли, в частности невропатической боли; депрессии; воспалительных заболеваний. Еще более конкретно, соединения по настоящему изобретению применимы для предотвращения или лечения диабета, в частности диабета 2-го типа (инсулиннезависимого диабета); боли, в частности невропатической боли; депрессии; воспалительных заболеваний. Главными невропатологическими признаками болезни Алцгеймера являются потеря нейронов, отложение амилоидных волокон и парных спиральных филаментов (PHF) или нейрофибриллярных клубков (NFT). Образование клубков является следствием накопления неправильно фосфорилированного таубелка. Указанное неправильное фосфорилирование дестабилизирует цитоскелет нейронов, что приводит к снижению транспорта аксонов, нарушению функций и, в конце концов, к смерти нейронов. Было показано, что плотность нейрофибриллярных клубков соответствует продолжительности и тяжести болезни Альцгеймера. Снижение степени фосфорилирования тау-белка может обеспечить нейрозащиту и позволит предотвратить или лечить болезнь Альцгеймера или же способно замедлить прогрессирование болезни. Как указано выше, GSK3 фосфорилирует тау-белок. Таким образом, соединения, которые ингибируют активность GSK3, могут применяться для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера. Инсулин регулирует синтез запасного полисахарида гликогена. Лимитирующая скорость стадия синтеза гликогена катализируется ферментом гликогенсинтазой. Полагают, что гликогенсинтаза ингибируется путем фосфорилирования и что инсулин стимулирует гликогенсинтазу, вызывая общее снижение фосфорилирования указанного фермента. Таким образом, чтобы активировать гликогенсинтазу, инсулин должен либо активировать фосфатазу, либо ингибировать киназу, либо оказывать и то, и другое дейст- 19010109 вие. Полагают, что гликогенсинтаза является субстратом для киназы-3 гликогенсинтазы и что инсулин инактивирует GSK3 и тем самым промотирует дефосфорилирование гликогесинтазы. Помимо роли GSK3 в индуцируемом инсулином синтезе гликогена, GSK3 может также играть роль для обеспечения резистентности к инсулину. Полагают, что зависимое от GSK3 фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора 1 типа способствует повышению резистентности к инсулину. Таким образом, ингибирование GSK3 может привести к усилению отложений гликогена и сопутствующему снижению уровня глюкозы в крови, имитируя тем самым гипогликемическое действие инсулина. Ингибирование GSK3 предоставляет альтернативную терапию для обеспечения резистентности к инсулину, что обычно наблюдается при инсулиннезависимом сахарном диабете и ожирении. Таким образом, ингибиторы GSK3 способны предоставить новый способ лечебного воздействия при лечении диабета 1-го и 2-го типа. Ингибиторы GSK3 могут быть также показаны к применению с целью предотвращения и лечения боли, в частности невропатической боли. После аксотомии или хронического повреждения, вызванного сужением, нейронные клетки отмирают вследствие апоптоза, и морфологические изменения коррелируют с возникновением гипералгезии и/или аллодинии. Индуцирование апоптоза вероятно вызывается снижением поступления нейротрофических факторов, поскольку введение нейротрофинов оказывает положительное действие на потерю нейронов с течением времени. Было показано, что GSK3 принимает участие в инициировании апоптотического каскада и что удаление трофических факторов стимулирует пути апоптоза GSK3. В связи с вышесказанным, ингибиторы GSK3 могут снижать импульсы и даже предотвращать уровни невропатической боли. Благодаря своим ингибирующим свойствам по отношению к GSK3, соединения формулы (I), их Nоксиды, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы применимы для предотвращения или лечения опосредованных GSK3 заболеваний,таких как биполярное расстройство (в частности, маниакальная депрессия), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, FTDP-17 (фронто-темпоральная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественная системная атрофия, синдром Пика, болезнь Нимана-Пика типа С, деменция "боксеров", деменция с одними лишь клубками, деменция с клубками и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, вызванное СПИДом слабоумие, постэнцефалитический паркинсонизм, прионовые заболевания с клубками, подострый склерозный панэнцефалит, фронтальная лобная дегенерация(FLD), аргирофильная зернистость, подострый склеротирующий панэнцефалит (SSPE) (позднее осложнение от воздействия вирусных инфекций на центральную нервную систему), воспалительные заболевания, депрессия, рак, кожные заболевания, такие как облысение, нейропротекция, шизофрения, боль, в частности невропатическая боль. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве контрацептивов для мужчин. В общем случае соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении теплокровных животных, страдающих от заболевания, опосредованного действием GSK3, или же они могут быть применимы для того, чтобы оградить теплокровных животных от страданий, вызванных заболеваниями, которые опосредуются действием GSK3. В частности соединения по настоящему изобретению могут быть применимы для лечения теплокровных животных, страдающих от болезни Альцгеймера; диабета, в частности диабета 2-го типа; рака; воспалительных заболеваний; биполярного расстройства; депрессии; боли, в частности невропатической боли. Еще более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы для лечения теплокровных животных, страдающих от диабета, в частности диабета 2-го типа; воспалительных заболеваний; депрессии; боли, в частности невропатической боли. Благодаря вышеуказанным фармакологическим свойствам, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут применяться в качестве лекарственного средства. В частности, соединения по настоящему изобретению могут применяться для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных действием GSK3. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера; диабета, в частности диабета 2-го типа; рака; воспалительных заболеваний; биполярного расстройства; депрессии; боли, в частности, невропатической боли. Еще более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения диабета, в частности диабета 2-го типа; воспалительных заболеваний; депрессии; боли, в частности, невропатической боли. Благодаря полезности соединений формулы (I), в настоящем изобретении предлагается способ лечения у теплокровных животных, включая людей, заболеваний, опосредованных действием GSK3, или способ предотвращения у теплокровных животных, включая людей, заболеваний, которые опосредованы действием GSK3; в частности, предлагается способ лечения или предотвращения болезни Альцгеймера; диабета, в частности диабета 2-го типа; рака; воспалительных заболеваний; биполярного расстройства;- 20010109 депрессии; боли, в частности невропатической боли, и еще более конкретно, диабета, в частности диабета 2-го типа; воспалительных заболеваний; депрессии; боли, в частности, невропатической боли. Указанный способ включает введение, преимущественно пероральное введение, теплокровным животным,включая людей, эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксида, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его четвертичного амина или его возможной стереохимически изомерной формы. В настоящем изобретении предлагаются также композиции для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных действием GSK3, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его N-оксида, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его четвертичного амина и его возможной стереохимически изомерной формы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения по настоящему изобретению или любые их подгруппы могут быть приготовлены для введения в виде различных фармацевтических форм. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно применяемые для системно назначаемых лекарств. Для приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения,необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать весьма разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы указанные фармацевтические композиции были приготовлены в виде стандартной дозированной формы,пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно и с помощью парентеральной инъекции. Например, при приготовлении композиции в виде пероральной дозированной формы могут применяться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии или растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее удобными пероральными дозированными формами, и в этом случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель, по крайней мере, в значительной степени обычно представляет собой стерильную воду,хотя могут включаться и другие ингредиенты, например, вещества, способствующие повышению растворимости. Могут быть приготовлены, например, растворы для инъекций, в которых носителем является физиологический солевой раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, и в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Сюда включены также препараты в твердой форме, которые следует непосредственно перед использованием превратить в препараты в виде жидкой формы. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проникновение через кожу, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно вместе с небольшими пропорциями подходящих добавок любого типа, при этом указанные добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчить нанесение на кожу и/или могут быть полезны для приготовления требуемых композиций. Указанные композиции могут вводиться различными путями, в частности в виде чрескожного пластыря, наклейки,мази. Композиции по настоящему изобретению могут вводиться ингаляцией или инсуффляцией с использованием способов и составов, которые применяются в данной области техники для введения указанным способом. Таким образом, в общем случае соединения по настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Для введения соединений по настоящему изобретению пригодны любые системы, разработанные для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции. Наиболее удобно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в виде однократной дозированной формы, с целью облегчения введения и обеспечения большей однородности дозы. Однократная дозированная форма по тексту настоящего описания означает физически дискретные единицы,пригодные для однократного дозирования, при этом каждая единица содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами подобных однократных дозированных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или таблетки с нанесенным покрытием), капсулы,пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их разделенные части. Соединения по настоящему изобретению являются перорально активными соединениями и преимущественно назначаются перорально. Как хорошо известно специалистам, точная дозировка, терапевтически эффективное количество и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного излечиваемого состояния, тяжести излечиваемого состояния, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые индивид может принимать. Более того, указанное эффективное дневное количество, очевидно, может- 21010109 быть снижено или увеличено, в зависимости от ответной реакции субъекта, лечение которого проводят,и/или в зависимости от оценки врача, который назначает соединения по настоящему изобретению. При использовании в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, применяемыми для борьбы с болезнью Альцгеймера, такими как галантанин, донепезил, ривастигмин или такрин. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвратить или лечить болезнь Альцгеймера. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить болезнь Альцгеймера, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения болезни Альцгеймера. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При использовании в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения диабета 2-го типа соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, применяемыми для борьбы с диабетом 2-го типа, такими как глибенкламид, хлорпропамид, гликлазид, глипизид, гликвидон, толбутамид, метформин, акарбоза, миглитол, натеглинид, репаглинид, ацетогексамид, глимепирид, глибурид, толазамид, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить диабет 2-го типа. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить диабет 2-го типа, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения диабета 2-го типа. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При использовании в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения рака соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, применяемыми для борьбы с раком, такими как координационные соединения платины, например, цисплатин или карбоплатин; таксановые соединения, например паклитаксель или доцетаксель; камтотециновые соединения, например иринотекан или топотекан; противоопухолевые винка-алкалоиды, например, винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5 фторурацил, гемцитабин или капецитабин; азотистый иприт или алкилирующие агенты на основе нитрозомочевины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин или идарубицин; HER2 антитела, например трастзумаб; и противоопухолевые подофиллотоксиновые производные, например, этопозид или тенипозид; и антиэстрогенные средства, включая антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, преимущественно тамоксифен, или, в качестве альтернативы, торемифен, дролоксифен, фаслодекс и ралоксифен; ингибиторы ароматазы; такие как экземестан, анастрозол,летразол и ворозол; дифференцирующие средства, например ретиноиды, витамин D и ингибиторы ДНКметилтрансферазы, например азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол и иматиниб мезилат или ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, R115777. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить рак. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме,содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить рак,в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения рака. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При использовании в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения биполярного расстройства соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, применяемыми для борьбы с биполярным расстройством, такими как нейролептические,атипичные антипсихотические, антиэпилептические средства, бензодиазепины, соли лития, например оланзапин, рисперидон, карбамазепин, валпроат, топирамат. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить биполярное расстройство. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить биполярное расстройство, в виде комбинированного препарата для одновременного,раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения биполярного расстройства. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.- 22010109 При использовании в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения воспалительных заболеваний соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, применяемыми для борьбы с воспалительными заболеваниями, такими как стероиды,ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противоспалительные лекарства, антитела TNF-, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак-калий, сулиндак, диклофенакнатрий, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон,трамадол, беклометазон дипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будезонид, флутиказон, мометазон,дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб,рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, CPH 82, метотрексат, сульфасалазин. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить воспалительные заболевания. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить воспалительные заболевания, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения воспалительных заболеваний. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При использовании в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения депрессии соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, применяемыми для борьбы с депрессией, такими как ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI's), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI's),обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA's), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI's), норадренергические и специфические серотонергические антидепрессанты(NaSSA's), антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), антагонисты -адренорецептора и атипические антидепрессанты. Подходящие примеры ингибиторов обратного захвата норэпинефрина включают амитриптилин,кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин,протриптилин, ребоксетин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, селегилин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры обратимых ингибиторов моноаминоксидазы включают моклобемид и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие примеры ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина включают венлафаксин и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие атипические антидепрессанты включают бупропион, литиум, нефазодон, тразодон,вилоксазин, сибутрамин и их фармацевтически приемлемые соли. Другие подходящие антидепрессанты включают адиназолам, алапроклат, аминептин, комбинация амитриптилин/хлордиазепоксид, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, бупропион, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиепин, дроксидопа,энефексин, эстазолам, этоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин,инделоксазин, иприндол, левопротилин, литоксетин, лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид,номифензин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, пизотилин, ритаксерин,ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сулбутиамин, сулпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, виквалин, зимелидин и зометапин и их фармацевтически приемлемые соли, и стебель зверобоя, или Hypericum perforatum или его экстракты. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить депрессию. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить депрессию, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения депрессии. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. При использовании в качестве лекарственного препарата для предотвращения или лечения боли соединения формулы (I) могут использоваться в комбинации с другими обычными лекарствами, приме- 23010109 няемыми для борьбы с болью, такими как нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDS) ,центральные аналгетики. Подходящие нестероидные противовоспалительные лекарства включают салицилаты, такие как,например, ацетилсалициловая кислота, этензамид, салициламид; производные парааминофенола, такие как, например, парацетамол, пропацетамол, фенидин; антранилаты, такие как, например, этофенамат,флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота; арилуксусные кислоты, такие как, например, ацеметацин, буфексамак, диклофенак, индометацин, лоназолак,сулиндак, толметин, набуметон; арилпропионовые кислоты, такие как, например, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота; пиразолиноновые производные, такие как, например, метамизол, пропифеназон; пиразолидин-3,5-дионы, такие как, например, кебузон, мофебутазон,оксифенбутазон, фенилбутазон; арилсульфонамиды, такие как, например, изоксикам, лорноксикам, пироксикам, теноксикам; кеторолак; оксапрозин; ингибиторы Сох-2, такие как, например, целесоксиб, этодолак, мелоксикам, нимесульфид, рофекоксиб. Центральные аналгетики включают агонисты опиодов, такие как, например, производные морфина и морфинана, в частности морфин, кодеин, этилморфин, диацетилморфин, дигидрокодеин, эторфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксикодон, оксиморфон; такие как, например, пиперидиновые производные, в частности петидин, кетобемидон, фентанил, алфентанил, ремифентанил, суфентанил; такие как, например, метадон и родственные соединения, в частности левометадон, левометадон ацетат, декстроморамид, декстропропоксифен, дифеноксилат, лоперамид, пиритрамид; тилидин; трамадол; виминол. Центральные аналгетики включают смешанные опиодные агонисты/антагонисты и частичные агонисты, такие как, например, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, мептазинол, налбуфин, налорфин, пентазоцин; опиодные антагонисты, такие как, например, леваллорфан, налоксон, налтрексон; неопиодные соединения, такие как, например, карбамазепин, клонидин, флупиртин, нефопам. Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) и другого средства, способного предотвращать или лечить боль. Указанную комбинацию можно применять в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме, содержащей (а) соединения формулы (I) и (b) другое средство, способное предотвращать или лечить боль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью предотвращения или лечения биполярного расстройства. Различные лекарства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Следующие примеры поясняют настоящее изобретение. Экспериментальная часть Далее по тексту настоящего описания "DMF" означает N,N-диметилформамид (ДМФА), "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DMSO" означает диметилсульфоксид (ДМСО), "THF" означает тетрагидрофуран (ТГФ), "DMA" означает N,N-диметилацетамид (ДМА). А. Получение промежуточных соединений. Пример A1. а. Получение промежуточного соединения 1 Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,05 моль) в ДМА (400 мл) охлаждают до минус 20C и добавляют N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,05 моль), а затем при температуре минус 20C по каплям добавляют смесь 3-бромбензоламина (0,05 моль) в ДМА (200 мл), после чего реакционную смесь при минус 20C перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь, содержащую промежуточное соединение 1, используют как таковую на следующей стадии.b. Получение промежуточного соединения 2 К промежуточному соединению 1 (0,05 моль) по каплям добавляют NaSCH3, 21% в H2O (0,05 моль) и реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, а затем смесь осторожно выливают в воду. Образовавшийся осадок оставляют перемешиваться на выходные, отфильтровывают, промывают и сушат (в вакууме). Выход: 15,73 г (92,5%). Продукт кристаллизуют из CH3CN, а затем полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат (в вакууме). Выход: промежуточное соединение 2. с. Получение промежуточного соединения 3 Смесь промежуточного соединения 2 (0,028 моль) в CH3OH (250 мл) гидрируют над 5% Pt/C (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в DIPE (4% об./об., 1 мл). После поглощения H2(3 экв.), катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из CH3CN, а затем полученный осадок отфильтровывают, промывают и сушат (в вакууме). Выход: 5,2 г промежуточного соединения 3. Пример А 2. а. Получение промежуточного соединения 4(5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в DIPE (4% об./об., 5 мл). После поглощения H2 (3 экв.), катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток перемешивают в DIPE с небольшим количеством CH3CN. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 12,3 г промежуточного соединения 4 (70,2%). Фильтрат при перемешивании подкисляют смесью HCl/2-пропанол. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Полученный осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 5,17 г промежуточного соединения 4 (25,7%).b. Получение промежуточного соединения 5 Промежуточное соединение 4 (0,08 моль) растворяют в смеси 6N HCl (400 мл) и HOAc (чда, 400 мл) и полученную смесь охлаждают до 0-5C. По каплям в течение 30 мин добавляют раствор NaNO2 (0,1 моль) в H2O (40 мл). Затем реакционную смесь при охлаждении на бане со льдом перемешивают еще в течение 30 мин. Затем смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, 2-пропанолом, затем с помощью DIPE и сушат. Выход: 18,14 г промежуточного соединения 5 (87%). с-1. Получение промежуточного соединения 6 Промежуточное соединение 5 (15 г, 0,058 моль) перемешивают в HOAc (700 мл) и охлаждают на бане со льдом. По каплям в течение 60 мин при охлаждении на бане со льдом добавляют раствор KMnO4(чда, 24 г, 0,15 моль) в деминерализованной воде (300 мл). Смесь перемешивают на бане со льдом в течение часа, а затем 2 ч при комнатной температуре. Добавляют бисульфит натрия до тех пор, пока цвет не изменится. При энергичном перемешивании быстро добавляют EtOAc. Смесь оставляют на ночь. Смесь концентрируют до объема 50 мл. Водный раствор перемешивают в течение некоторого времени и полученный осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 11,023 г промежуточного соединения 6 (64,8%). с-2. Получение промежуточного соединения 34MgSO4), отфильтровывают и к фильтрату по каплям добавляют промежуточное соединение 33(получают в соответствии с А 2.b) (0,00 63 моль) в CH2Cl2 (100 мл), затем реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и промывают раствором NaHCO3/H2O. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO4), отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток суспендируют в DIPE/CH3CN, затем требуемый продукт отфильтровывают, промывают и высушивают (в вакууме). Выход: 1,9 г промежуточного соединения 34. с-3. Получение промежуточного соединения 36 Смесь промежуточного соединения 35(получают в соответствии с А 2.b) (0,02 моль) в CH2Cl2 (чда, 250 мл) и метаноле (чда, 50 мл) перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, а затем порциями добавляют 3 хлорнадбензойную кислоту (0,04 моль, 70%). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и добавляют дополнительное количество 3-хлорнадбензойной кислоты (2 х 2,5 г, через каждые полчаса). Полученную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, а затем промывают расчетным количеством раствора NaHCO3/H2O. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO4) ,отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток кристаллизуют из CH3CN, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат. Фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: СН 2 С 12/СН 3 ОН, 98/2). Содержащие продукт фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из CH3OH с небольшим количеством воды, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,984 г промежуточного соединения 36 (29%). с-Аа. Получение промежуточного соединения 38 Смесь промежуточного соединения 35(200 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час, а затем реакционную смесь оставляют перемешиваться на выходные при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 3,61 г промежуточного соединения 38 (58,5%, т.пл.:260C). с-4b. Получение промежуточного соединения 39 Смесь промежуточного соединения 38 (получают в соответствии с А 2.с-4 а) (0,001 моль) и Et3N(0,0025 моль) в CH2Cl2 (чда, 15 мл) перемешивают при комнатной температуре и по каплям добавляют смесь метоксиацетилхлорида (0,0012 моль) в CH2Cl2 (чда, 1 мл), а затем реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и промывают водой. Органический слой отделяют,сушат, отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2 (15 мл) и добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (0,002 моль, 70%). Полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной- 26010109 температуре и промывают раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток перемешивают в течение ночи в DIPE, затем полученный осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,392 г промежуточного соединения 39 (100%). с-5. Получение промежуточного соединения 41 Смесь промежуточного соединения 40(получают в соответствии с А 2.b) (0,010 моль) в CH2Cl2 (80 мл) и метаноле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, а затем порциями добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (0,024 моль). Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем добавляют смесь NaHCO3 (0,025 моль) в H2O и полученную смесь хорошо перемешивают. После того как выделение газа прекратится, слои разделяют. Органический слой сушат (над MgSO4), отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток перемешивают в DIPE с небольшим количеством CH3CN, осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,218 г промежуточного соединения 41 (39%). с-6. Получение промежуточного соединения 42 Смесь промежуточного соединения 38 (получают в соответствии с А 2.с-4 а) (0,005 моль) в CH2Cl2(50 мл) перемешивают при комнатной температуре и добавляют морфолинометилполистирольную смолуHL (наполнение 4 ммоль/г) (200-400 меш) (0,020 моль, Novabiochem), а затем при комнатной температуре по каплям добавляют смесь этилхлорформиата (0,006 моль) в CH2Cl2 (20 мл) и полученную реакционную смесь оставляют на выходные перемешиваться при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают через стеклянный фильтр с фильтрующим дном и очиститель промывают смесью CH2Cl2/СН 3 ОН (30 мл; 80/20). К фильтрату добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (0,015 моль; 70%) и полученную смесь оставляют перемешиваться на ночь. Добавляют дополнительное количество 3-хлорнадбензойной кислоты (1 г) и смесь перемешивают еще 8 ч, затем добавляют (полистиролметил)триметиламмоний бикарбонат (0,045 моль; наполнение: 3,7 ммоль/г; 20-50 меш; Novabiochem) в качестве очистителя и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Очиститель отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая промежуточное соединение 42. Пример А 2 а. а. Получение промежуточного соединения 20 Раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,047 моль) в ДМФА (100 мл) охлаждают до минус 50C и по каплям добавляют смесь 3-(метоксиметил) бензоламина (0,047 моль) в ДМФА (50 мл), а затем смесь при температуре минус 50C перемешивают еще в течение 4 ч и по каплям добавляют NaSCH3 (0,1 моль). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре перемешиваться на выходные и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат (в вакууме), получая промежуточное соединение 20.b. Получение промежуточного соединения 21- 27010109 Смесь промежуточного соединения 20 (получают в соответствии с А 2 а.а) (0,029 моль) в метаноле(150 мл) и ТГФ (100 мл) гидрируют над Pd/C (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (2 мл) . После поглощения H2 (3 экв., 2181 мл) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Выход: 9 г промежуточного соединения 21. с. Получение промежуточного соединения 22 Промежуточное соединение 21 (получают в соответствии с А 2 а.b) (0,02 9 моль) перемешивают в уксусной кислоте (чда, 100 мл) при комнатной температуре и добавляют 1N HCl (чда, 30 мл), а затем по каплям добавляют смесь NaNO2 (0,03 моль) в воде (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют H2O (200 мл) и насыщенный раствор NaCl (50 мл) и смесь 3 раза экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой упаривают и концентрат очищают на силикагеле (градиентное элюирование: CH2Cl2/гексан от 50/50 до 100/0). Содержащие продукт фракции собирают и растворитель отгоняют. Выход: 5 г промежуточного соединения 22 (60%).d. Получение промежуточного соединения 23 Смесь промежуточного соединения 22 (получают в соответствии с А 2 а.с) (0,017 моль) в CH2Cl2 (200 мл) перемешивают и при комнатной температуре добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (0,04 моль), а затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и промывают расчетным количеством раствора NaHCO3/H2O. Органический слой сушат (над MgSO4), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток кристаллизуют из CH3CN и полученный осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 3,04 г(56%) промежуточного соединения 23. Фильтрат упаривают и остаток кристаллизуют из смеси Н 2 О/ СН 3 ОН. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,08 6 г промежуточного соединения 23 (20%). Пример А 2b. а. Получение промежуточного соединения 51-30 С/-40 С. Затем в течение часа по каплям добавляют раствор 3-(5-оксазолил)бензоламина (5 ммоль) вCH2Cl2 (10 мл) и раствор N, N-диэтилбензоламина (5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и перемешивают в течение 2 ч при температуре -20 С/-30 С. При перемешивании дают смеси нагреться до комнатной температуры. Разбавляют смесь с помощью 50 мл CH2Cl2 и добавляют 50 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 490 мг промежуточного соединения 51. После удаления осадка слои разделяют и органический слой сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток перемешивают в CH3CN. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 305 мг промежуточного соединения 51.b. Получение промежуточного соединения 52 Смесь промежуточного соединения 51 (1 ммоль) в ТГФ (50 мл) гидрируют над 5% Pt/С (0,2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в DIPE (4% об./об., 0,5 мл) и в присутствии триэтиламина (эквимолярное количество). После поглощения H2 катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Выход: 300 мг промежуточного соединения 52. с. Получение промежуточного соединения 45 Смесь промежуточного соединения 52 (получают в соответствии с A2b.b) (0,001 моль) и HCl 1N(0,002 моль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивают при комнатной температуре, а затем по каплям добавляют смесь NaNO2 (0,001 моль) в H2O (2 мл) и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают и остаток перемешивают в CH3CN. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,190 г промежуточного соединения 45. Пример A3. а. Получение промежуточного соединения 7 Смесь 2-хлор-5-нитро-4(1H)пиримидинона (0,005 моль) и 3-аминобензонитрила (0,005 моль) в 2 метоксиэтаноле (25 мл, чда) перемешивают в течение 3 ч при температуре 100-110C. Растворитель упаривают и остаток перемешивают в CH3CN с небольшим количеством CH3OH. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,300 г промежуточного соединения 7 (100%).b. Получение промежуточного соединения 8 Смесь промежуточного соединения 7 (0,006 моль) в POCl3 (15 мл) перемешивают в течение 2 ч при нагревании до 95 С, а затем оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток перемешивают в смеси 2-пропанол/H2O/СН 3 ОН. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,143 г промежуточного соединения 8 (69%). с. Получение промежуточного соединения 9 Смесь 3,5-диметоксибензоламина (0,001 моль и промежуточного соединения 8 (0,001 моль) в этаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником ( 10 мин), а затем реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,327 г промежуточного соединения 9 (83%). Пример А 4. а. Получение промежуточного соединения 10 Раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,0127 моль) в ДМФА (60 мл) перемешивают при температуре 0C. Добавляют N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,0127 моль). По каплям добавляют раствор 3-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)бензоламина (0,0127 моль) в ДМФА (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при 0C в течение часа, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь, содержащую промежуточное соединение 10, используют как таковую на следующей стадии.b. Получение промежуточного соединения 11 2,4,6-триметилбензоламин (0,0259 моль), 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (0,0259 моль) и 1,4 диоксан (25 мл) смешивают в атмосфере аргона в круглодонной колбе, снабженной якорем магнитной мешалки и обратным холодильником, и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Образец упаривают на роторном испарителе на силикагель и дважды очищают методом колоночной хроматографии (Biotage 40M, 1:1 гексан:метиленхлорид, вторая очистка: элюент: 25%40% метиленхлорида в гексане) и получают промежуточное соединение 11. Пример А 5. а. Получение промежуточного соединения 12 4-Аминобензолсульфонамид (0,046 моль) добавляют к раствору N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (6 г) в 2-хлор-5-нитро-N-фенил-4-пиримидинамине (153 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться на ночь при температуре 60C, затем смесь по каплям выливают в ледяную воду (500 мл). Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакуумном шкафу при 60C, а затем суспендируют в смеси DIPE/CH3OH. Суспензию перекристаллизовывают из диглима (диметилового эфира диэтиленгликоля) и собирают образовавшиеся твердые вещества. Выход: 4,7 г промежуточного соединения 12.b. Получение промежуточного соединения 13 Раствор 2-хлор-5-нитро-N-(фенилметил)-4-пиримидинамина (0,012 моль), 3-аминобензамида (0,012 моль) и N,N-диэтилэтанамина (0,012 моль) в ДМФА (50 мл) перемешивают в течение 2 ч при температуре 60C. Дают смеси остыть до комнатной температуры и добавляют метанол (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Выход: 3,3 г промежуточного соединения 13 (77%). с. Получение промежуточного соединения 14 Смешивают промежуточное соединение 11 (0,0547 моль), 4-аминобензонитрил (0,01367 моль) и 1,4 диоксан (30 мл) и нагревают до 60C в течение 4 дней. 1,4-Диоксан удаляют на роторном испарителе. Доводят рН смеси до величины 10 с помощью 1N NaOH. К реакционной смеси добавляют CH2Cl2, полученную эмульсию отфильтровывают и твердое вещество желтого цвета промывают большим количеством метиленхлорида и получают промежуточное соединение 14. Пример А 6. а. Получение промежуточного соединения 15

МПК / Метки

МПК: C07D 487/04

Метки: триазолопиримидиновые, качестве, гликогенсинтазы, киназы-3, ингибиторов, производные

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-10109-triazolopirimidinovye-proizvodnye-v-kachestve-ingibitorov-kinazy-3-glikogensintazy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Триазолопиримидиновые производные в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы</a>

Похожие патенты