Индольные соединения или их аналоги, полезные для лечения возрастной макулярной дегенерации (amd)

ИНДОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ АНАЛОГИ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ (AMD) Майбаум Юрген Клаус, Остерманн Нильс, Канкар Жан (CH), Рандль Штефан Андреас (DE), Зимиц Оливер,Вульпетти Анна (CH), Рожель Оливье Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIb) или формулы (IVb) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z2 представляет СН или N; Z5 представляет CR5 илиN; Z6 представляет CR6 или N или его N-оксид; Z7 представляет СН, С(СН 3) или N, где 0, 1 или 2 из Z5, Z6 и Z7 являются N; R3 представляет атом водорода, метил, этил, изо-Pr, амино,гидроксиметил, СН 2 ОМе или моно-, ди- и трифторметил, NHMe; R5 представляет атом водорода,атом галогена, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4 алкенилокси, гидрокси, CO2H,тетразол, С 1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждая алкильная или алкоксигруппа не замещена или замещена не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, циано, тетразола, С 1-С 4 алкокси, CO2H, С 1-С 4 алкоксикарбонила,необязательно замещенного фенила, пиридила или пиримидинила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси,метила, метокси и CO2H; и другие значения указаны в формуле изобретения, и фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. Область техники, в которой относится изобретение Изобретение относится к ингибированию альтернативного пути комплемента и, в частности, к ингибированию фактора D, у пациентов, страдающих состояниями и заболеваниями, связанными с активацией альтернативного пути комплемента, такими как возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия и заболевания, связанные с глазными болезнями. Уровень техники Система комплемента представляет собой ключевой компонент врожденной иммунной системы и включает группу белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. Данные белки организованы в трех путях активации: классическом, лектиновом и альтернативном путях (V.M. Holers, в ClinicalImmunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Молекулы микроорганизмов, антитела или клеточные компоненты могут активировать эти пути, приводя к образованию протеазных комплексов, известных как С 3-конвертаза и С 5-конвертаза. Классический путь представляет собой кальций-магний-зависимый каскад, который в норме активируется образованием комплексов антителоантиген. Он также активируется не зависимым от антител образом посредством связывания Среактивного белка, образующего комплекс с лигандом, и многими патогенами, включая грамотрицательных бактерий. Альтернативный путь является магний-зависимым каскадом, который активируется при отложении и активации С 3-компонента на некоторых чувствительных поверхностях (например, полисахаридах клеточной стенки дрожжей и бактерий и некоторых биополимерах). Фактор D может служить подходящей мишенью для ингибирования усиления путей комплемента,поскольку его концентрация в плазме крови человека является очень низкой (примерно 1,8 мкг/мл), и было показано, что он является ферментом, ограничивающим активацию альтернативного пути (Р.Н.Lesavre and H.J. Muller-Eberhard, J. Exp. Med., 1978, 148:1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med.,1985, 312:395-401). Макулярная дегенерация является собирательным клиническим термином, который используется для описания группы заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей центрального зрения,связанной с аномалиями мембраны Бруха, сосудистой оболочки, невральной сетчатки и/или пигментного эпителия сетчатки. В центре сетчатки находится желтое пятно, диаметр которого составляет примерно от 1/3 до 1/2 см. Пятно обеспечивает детальное зрение, в частности, в центре (фовеа) за счет более высокой плотности колбочек и высокого соотношения клеток ганглия к клеткам фоторецепторов. Кровеносные сосуды, клетки ганглия, внутренний ядерный слой и клетки, плексиформные слои - все располагаются сбоку (в большей степени, выше фоторецепторных клеток), тем самым позволяя свету прямее проходить к колбочкам. Под сетчаткой находится сосудистая оболочка глаза, представляющая собой часть увеального тракта, и пигментный эпителий сетчатки (RPE), который находится между невральной сетчаткой и сосудистой оболочкой глаза. Хориоидальные сосуды обеспечивают питание сетчатки и ее зрительных клеток. Возрастная макулярная дегенерация (AMD), наиболее частая форма макулярной дегенерации, ассоциируется с прогрессирующей потерей остроты зрения в центральной части поля зрения, изменениями цветного зрения и аномальной адаптацией к темноте и чувствительности. Описаны две основных клинических формы AMD, сухая или атрофическая форма и неоваскулярная или экссудативная форма. Сухая форма связана с атрофической гибелью клеток центральной сетчатки или пятна, которое необходимо для четкого зрения, которое необходимо для активной деятельности человека, такой как чтение, вождение автомобиля или узнавание лиц. Примерно у 10-20% пациентов сухая форма AMD переходит во вторую форму AMD, известную как неоваскулярная AMD (также относящаяся к влажной AMD). Неоваскулярная AMD характеризуется аномальным ростом кровеносных сосудов под пятном и выходом жидкости из сосудов, приводя к отслоению сетчатки, кровоизлиянию и образованию рубца. В свою очередь, это приводит к снижению зрения в течение периода от недель до нескольких лет. Случаи неоваскулярной AMD развиваются из сухой AMD средней или тяжелой степени. Неоваскулярная форма в 85% случаев является причиной легализованной слепоты в результате AMD. Поскольку при неоваскулярной AMD имеет место аномальный выход жидкости и крови из кровеносных сосудов, то образуется рубцовая ткань, которая разрушает центральную сетчатку. Новые кровеносные сосуды при неоваскулярной AMD обычно образуются из сосудистой оболочки сетчатки и относятся к хориоидальной неоваскуляризации (CNV). Патогенез новых хориоидальных сосудов еще мало понятен, но полагают, что такие факторы, как воспаление, ишемия и локальная продукция ангиогенных факторов, имеют большое значение. В опубликованных работах было высказано предположение, что причиной CNV является активация комплемента, что было установлено на мышиной модели с использованием лазера (Bora P.S., J. Immunol., 2005, 174:491-497). Генетические факторы человека принимают участие в системе комплемента, в частности альтернативном пути, в патогенезе возрастной макулярной дегенерации (AMD). Была установлена высокая корреляция между AMD и полиморфизмом фактора H комплемента (CFH) (Edwards А.О. et al., ComplementGenet., 2006 Apr., 38(4): 458-462 and Jakobsdottir J. et al. C2 and CFB genes in age-related macular maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLos One, 2008 may 21, 3(5):e2199) и самые поздние работы по комплементу С 3 (Despriet D.D. et al., Complement component С 3 and risk of age-related macularInvest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009 Jul., 50(7): 3386-3393. Epub. 2009 Feb. 21). В совокупности на основе генетических вариаций в компонентах CFH, CFB и С 3 альтернативного пути можно прогнозировать клинический исход почти в 80% случаев. В настоящее время отсутствует медикаментозное лечение сухой AMD, и у многих пациентов с неоваскулярной AMD развивается легализованная слепота, несмотря на лечение анти-VEGF-агентами, такими как луцентис. Таким образом, желательно обеспечить терапевтические агенты для лечения или профилактики опосредованных комплементом заболеваний и, в частности, для лечения AMD. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют и предпочтительно ингибируют активацию альтернативного пути комплемента. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют и предпочтительно ингибируют активность фактора D и/или опосредованного фактором D пути активации комплемента. Такие модуляторы фактора D предпочтительно представляют ингибиторы с высокой аффинностью к фактору D, которые ингибируют каталитическую активность фактора D комплемента, такого как фактор D приматов и, в частности, фактора D человека. Соединения по настоящему изобретению ингибируют или подавляют усиление системы комплемента, вызванное активацией С 3-компонента, независимо от первоначального механизма активации(включая, например, активацию классического, лектинового или фиколинового путей). В данном документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Очевидно, понятно,что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими определенными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. В некоторых аспектах модуляторы фактора D, описанные в данном документе, представляют соединения формулы (I) и их соли В некоторых других аспектах модуляторы фактора D, описанные в данном документе, представляют соединения формулы (VII) и их соли В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или ее субформул и один или более фармацевтически приемлемых носителей. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, в частности фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или ее субформул и один или более других терапевтически активных агентов. Также изобретение относится к способам лечения или профилактики опосредованных комплементом заболеваний, где способ включает стадии идентификации пациента, нуждающегося в терапии на основе модуляции комплемента, и введения соединения формулы (I) или ее субформул. Опосредованные комплементом заболевания включают глазные болезни (включая раннюю и неоваскулярную возрастную макулярную дегенерацию и географическую атрофию), аутоиммунные заболевания (включая артрит,ревматоидный артрит), респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания. Другие аспекты изобретения обсуждаются ниже. Подробное описание изобретения Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активацию фактора D и/или опосредованную фактором D трансдукцию сигналов системы комплемента. Такие соединения можно использовать в условиях in vitro или in vivo для модуляции (предпочтительно ингибирования) активности фактора D в различных контекстах. В первом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые моделируют альтернативный путь системы комплемента. Соединения формулы I представлены структурой или их фармацевтически приемлемая соль, гдеZ9 представляет С или N; где один из Z1, Z3, Z8 и Z9 представляет N и три из Z1, Z3, Z8 и Z9 являются С;R2 представляет атом водорода или C1-С 6 алкил;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 4 алкила, гидроксиС 1-С 4 алкила, С 1 С 4 алкоксиС 1-С 4 алкила, галогенС 1-С 4 алкила, амино или метиламино;R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и C1-С 6 алкила;R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси,8 9NR R , циано, CO2H, CONR10R11, SO2C1-C6 алкила и SO2NH2, SO2NR10R11, C1-С 6 алкоксикарбонила,-С(NR10)NR8R9, C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, С 2-С 6 алкенила, C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкокси и С 2-С 6 алкенилокси, где каждый алкил, алкенил, алкокси и алкенилокси не замещен или замещен не более 4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, тетразола, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 4 галогеналкокси, CO2H, C1-С 6 алкоксикарбонила, С(О)NR10R11, NR8R9, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероцикла, содержащего 4-7 кольцевых атомов и 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, необязательно замещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов и 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, и где необязательные заместители фенила, гетероцикла или гетероарила выбраны из атома галогена, гидрокси, С 1-С 4 алкила,C1-С 4 алкокси и CO2H;R5 и R6, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, содержащий 4-7 кольцевых атомов и 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома N, О или S;R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкоксикарбонила, CO2H и С(O)NR10R11;R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 6 алкила, галогенС 1 С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, гидроксиС 1-С 6 алкила, или NR8R9, взятые вместе, образуют гетероцикл, содержащий 4-7 кольцевых атомов и 0 или 1 дополнительный кольцевой атом N, О или S, где гетероцикл замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1 С 6 алкила, атома галогена, гидрокси, C1-С 4 алкокси;R10 и R11, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила или гидроксиС 1-С 6 алкила;X2 представляет CR16R17, атом кислорода, атом серы, N(H) или N(C1-С 6 алкил), где по меньшей мере один из X1 и X2 представляет атом углерода; илиX1 и X2, взятые вместе, образуют олефин формулы C(R16)=C(H)- или -С(R16)=С(С 1-С 4 алкил)-, где 16 С(R ) присоединен к X3;(CR R )2, когда один из X1 или X2 представляет атом серы, или X2 является атомом кислорода; илиR14 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, амино и C1 С 6 алкила;R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, атома галогена, C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, С 1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкокси, NR8R9, N(Н)С(O)С 1 С 6 алкила, N(Н)С(О)ОС 1-С 6 алкила и ОС(О)NR10R11, где каждый заместитель алкил, алкокси, алкенил и алкинил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы,состоящей из атома галогена, гидрокси, C1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкокси и NR8R9;R18 выбран из группы, состоящей из атома водорода, фенила и C1-С 6 алкила, где алкильная группа не замещена или замещена гидрокси, амино, азидом и N(Н)С(О)С 1-С 6 алкилом;R19 и R20, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-С 6 алкила; илиCR16R17, взятые вместе, образуют спироциклический 3-6-членный карбоцикл, который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и метила; илиR16 и R17, взятые вместе, образуют экзоциклический метилиден (=СН 2);R15 и R16, взятые вместе, образуют эпоксидное кольцо или 3-6-членную карбоциклическую кольцевую систему, где карбоциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метила, этила, гидроксиС 1-С 4 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 4 алкила,С 1-С 4 алкоксикарбонила, СО 2 Н и С 1-С 4 алкила, замещенного NR8R9;R16 и R18 или R17 и R19, взятые вместе, образуют конденсированную 3-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из атома галогена, метила, этила, гидроксиС 1-С 4 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 4 алкила, C1-4 023259 С 4 алкоксикарбонила, СО 2 Н и C1-С 4 алкила, замещенного NR8R9; илиR14 и R19, взятые вместе, образуют алкиленовый линкер из 1-3 атомов углерода;R17 и R20, взятые вместе, образуют алкиленовый линкер из 1-3 атомов углерода;CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-, где самый правый остаток присоединен к (CR21R22)q;R21 независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, атома галогена, C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, фенила, CO2H, C1-С 6 алкоксикарбонила, C(O)NH2, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, C1-С 6 алкила, замещенного NR8R9, имидазоилС 1-С 6 алкила,гетероцикл-С 6 алкила, где гетероцикл выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, пиперазинила, 1,6-диазаспиро[3.3]гептана и 2,6-диазаспиро[3.3]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из атома фтора, гидрокси, С 1-С 4 алкила или С 1-С 4 алкокси;R22 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-С 6 алкила; или когда q равно 1, 2, 3 или 4, то заместители R21 и R22, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-6-членный карбоцикл или 4-6-членный гетероцикл, содержащий кольцевой атом кислорода или азота; или когда q равно 2, 3 или 4, то два остатка R21 и R22, расположенные в смежных атомах углерода, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-6-членный карбоцикл; иZ представляет С 1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, фенил, фенокси, нафтил, нафтилокси, С 3 С 7 циклоалкил, инданил, 5-, 6-, 9- или 10-членный насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных изN, О или S, или 5- или 6-членный гетероарил или гетероарилокси, где гетероарил содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, при условии, что кольцо не содержит 2 атома О или S, где каждый остаток не замещен или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, С 1 С 6 галогеналкила, атома галогена, SF5, CN, гидрокси, CO2H, тетразолила, C(O)R25, S(O)2R26, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкокси, фенокси, NR23R24, CH2NR23R24, замещенного или незамещенного 5- или 6-членного гетероарила и незамещенного или замещенного фенила, где замещенный фенил содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, атома галогена, C1-С 6 алкила или C1-С 6 галогеналкила, ОН, СООН, COR25, S(O)2R26, амино и CH2NH2, и где замещенный алкил или алкокси имеет заместитель, выбранный из гидрокси, С 1-С 4 алкокси, циано, CO2H,тетразола или NR23R24;R23 представляет атом водорода или C1-С 6 алкил;NR23R24, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О или S, и который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома фтора, гидрокси, С 1-С 4 алкила или С 1-С 4 алкокси;R25 независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из C1-С 6 алкокси и NR23R24; иR26 выбран из группы, состоящей из амино, гидрокси, С 1-С 6 алкила, и моно- и ди-С 1-С 6 алкиламино. В некоторых аспектах соединения формулы (I) предпочтительно имеют стереохимию соединений,представленных формулой (Ia)-5 023259 В одном аспекте соединения формулы (I) включают соединения формулы (II) где Z2 представляет СН или N;X2 представляет CR16R17 или S, где по меньшей мере один из X1 и X2 не является атомом серы;R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, атома галогена, C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкокси, NR8R9, N(H)С(О)С 1-С 4 алкила, N(Н)С(О)OC1-С 4 алкила и ОС(О)NR10R11, где каждый алкил или алкокси может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из гидрокси, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси иR18 выбран из группы, состоящей из атома водорода, фенила и C1-С 6 алкила, где алкильная группа не замещена или замещена гидрокси, амино, N(Н)С(О)C1-С 6 алкилом, амидо, или моно- или ди-С 1 С 4 алкиламидом;R15 и R16, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо, которое замещено 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксиметила; илиR17 и R19, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (VII) или их фармацевтически приемлемым солям, гдеZ1 представляет СН или N;Z8 представляет С или N; где один из Z1 и Z3 представляет N и другой представляет С;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 4 алкила, гидроксиС 1-С 4 алкила, С 1 С 4 алкоксиС 1-С 4 алкила, галогенС 1-С 4 алкила, амино или метиламино;R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси,8 9NR R , циано, CO2H, CONR10R11, SO2C1-С 6 алкила и SO2NR10R11, С 1-С 6 алкоксикарбонила, -C(NR8)NR8R9,C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, С 2-С 6 алкенила, C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкокси, С 2-С 6 алкенилокси,где каждый алкил, алкенил, алкокси и алкенилокси не замещен или замещен не более 4 заместителями,независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, тетразола, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 галогеналкокси,CO2H, C1-С 6 алкоксикарбонила, С(О)NR10R11, NR8R9, необязательно замещенного фенила, гетероцикла,содержащего 4-7 кольцевых атомов и 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, гетероарила, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов и 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, и где необязательные заместители фенила выбраны из атома галогена, гидрокси, С 1-С 4 алкила, С 1 С 4 алкокси и СО 2 Н;R5 и R6, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, содержащий 4-7 кольцевых атомов и 0 или 1 дополнительный кольцевой атом N, О или S;R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, С 1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкоксикарбонила, CO2H и С(O)NR10R11;R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и С 1-С 6 алкила, галогенС 1 С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, гидроксиС 1-С 6 алкила, или NR8R9, взятые вместе, образуют гетероцикл, содержащий 4-7 кольцевых атомов и 0 или 1 дополнительный кольцевой атом N, О или S, где гетероцикл замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1 С 4 алкила, атома галогена, гидрокси, C1-С 4 алкокси;R8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода, С 1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, C1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, гидроксиС 1-С 6 алкила, или NR8R9, взятые вместе, образуют гетероцикл, содержащий 4-7 кольцевых атомов и 0 или 1 дополнительный кольцевой атом N, О или S,где гетероцикл замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1 С 4 алкила, атома галогена, гидрокси, C1-С 6 алкокси;R10 и R11, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и С 1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила или гидроксиС 1-С 6 алкила;R14 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, амино и C1 С 6 алкила;R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, атома галогена, C1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, C1-С 6 алкокси, галогенС 1-С 6 алкокси, NR8R9, N(Н)С(O)С 1 С 6 алкила, N(H)С(О)OC1-С 6 алкила и ОС(О)NR10R11, где каждый заместитель алкил, алкокси, алкенил и алкинил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы,состоящей из атома галогена, гидрокси, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси и NR10R11;R18 выбран из группы, состоящей из атома водорода, фенила и C1-С 6 алкила, где алкильная группа не замещена или замещена гидрокси, амино, азидом и N(Н)С(О)С 1-С 6 алкилом;R19 и R20, каждый независимо, выбран из атома водорода и C1-С 6 алкила; илиCR16R17, взятые вместе, образуют спироциклический 3-6-членный карбоцикл, который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена и метила; илиR16 и R17, взятые вместе, образуют экзоциклический метилиден (=СН 2);R15 и R16 или R14 и R17, взятые вместе, образуют эпоксидное кольцо или 3-6-членную карбоциклическую кольцевую систему, где карбоциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метила, этила, гидроксиС 1-С 4 алкила, С 1 С 6 алкоксиС 1-С 4 алкила, C1-С 4 алкоксикарбонила, СО 2 Н и С 1-С 4 алкила, замещенного NR8R9; илиR17 и R19 или R16 и R18, взятые вместе, образуют конденсированную 3-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из атома галогена, метила, этила, гидроксиС 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкоксикарбонила, СО 2 Н и C1 С 4 алкила, замещенного NR8R9; илиR14 и R19, взятые вместе, образуют алкиленовый линкер из 1-3 атомов углерода;R17 и R20, взятые вместе, образуют алкиленовый линкер из 1-3 атомов углерода;CH2N(H)-S(О)2-N(Me)-, где самый правый остаток присоединен к (CR21R22)q;R21 независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, атома галогена, С 1-С 6 алкила, галогенС 1-С 6 алкила, фенила, CO2H, C1-С 6 алкоксикарбонила, C(O)NH2, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, C1-С 6 алкила, замещенного NR8R9, имидазоилС 1-С 6 алкила,гетероцикл-С 1-С 6 алкила, где гетероцикл выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, пиперазинила, 1,6-диазаспиро[3.3] гептана и 2,6-диазаспиро[3.3]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями,выбранными из атома фтора, гидрокси, C1-С 6 алкила или C1-С 6 алкокси;R22 независимо выбран в каждом случае из атома водорода или C1-С 6 алкила; или когда q равно 1, 2, 3 или 4, то заместители R21 и R22, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-6-членный карбоцикл или 4-6-членный гетероцикл, содержащий кольцевой атом кислорода или азота; или когда q равно 2, 3 или 4, то два остатка R21 и R22, расположенные в смежных атомах углерода, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-6-членный карбоцикл; иZ представляет C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, фенил, фенокси, нафтил, нафтилокси, С 3 С 7 циклоалкил, инданил, 5-, 6-, 9- или 10-членный насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных изN, О или S, или 5- или 6-членный гетероарил или гетероарилокси, где гетероарил содержит 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, при условии, что кольцо не содержит 2 атома О или S, где каждый остаток не замещен или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-С 6 алкила, C1-С 6 галогеналкила, атома галогена, CN, гидрокси, CO2H, тетразолила, C(O)R25, S(O)2R26, замещенного или незамещенного C1-С 6 алкокси,галогенС 1-С 6 алкокси, фенокси, NR23R24, CH2NR23R24, 5- или 6-членного гетероарила и незамещенного или замещенного фенила, где замещенный фенил имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, атома галогена, С 1-С 6 алкила или С 1-С 6 галогеналкила, ОН, СООН, COR25,S(O)2R26, амино и CH2NH2, и где замещенный алкил или алкокси имеет заместитель, выбранный из гидрокси, С 1-С 4 алкокси, циано, CO2H, тетразола или NR23R24;R23 представляет атом водорода или С 1-С 6 алкил;NR23R24, взятые вместе, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О или S, и который замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома фтора, гидрокси, С 1-С 4 алкила или С 1-С 4 алкокси;R25 независимо выбран в каждом случае из группы, состоящей из С 1-С 6 алкокси и NR23R24; иR26 выбран из группы, состоящей из амино, гидрокси, С 1-С 6 алкила, и моно- и ди-С 1-С 6 алкиламино. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II), гдеR17 и R19, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II), гдеX1 представляет CHR15; где R15 представляет атом водорода, атом фтора, метил, гидрокси, метокси,этокси, метоксиэтокси или амино; X3 представляет СН 2; и X2 представляет CR16R17, где R16 представляет атом фтора, амино, гидроксиметил, метоксиметил, аминометил или метил, и R17 представляет атом водорода или атом фтора; илиX1 представляет CHR15; X2 является CR16R17, и X3 представляет CHR19, где R17 и R19, взятые вместе,образуют циклопропильное кольцо, R16 представляет атом водорода, гидроксиметил или метоксиметил иX1 и X2 представляют СН 2 и X3 представляет N(H). Другие соединения формулы (I) или (II) по изобретению включают соединения, в которых гетероциклическое кольцо формулы В некоторых вариантах осуществления гетероциклическое кольцо соединений формулы (I) или (II) формулы В некоторых аспектах соединения формулы (I) или (II) включают соединения, в которых гетероциклическое кольцо формулы-9 023259 В некоторых аспектах соединения формулы (VII) включают соединения, в которых гетероциклическое кольцо формулы Другие соединения формулы (I) по изобретению включают соединения, в которых бициклическая кольцевая система формулы Некоторые другие соединения формулы (I) по изобретению включают соединения, в которых бициклическая кольцевая система формулы Другие соединения формулы (II) или формулы (VII) по изобретению включают соединения, в кото- 11023259 рых бициклическая кольцевая система формулы (II) или формулы (VII) Некоторые предпочтительные соединения формулы (I), (Ia), (II), (VII) или любой их субформулы,приведенные в данном документе, включают такие соединения, в которых L представляет -N(H)- или-СН 2-. Некоторые предпочтительные соединения формулы (I), (Ia), (II), (VII) или любой их субформулы,приведенные в данном документе, включают такие соединения, в которых G представляет -C(O)-N(H)-. Еще одни предпочтительные соединения формулы (I), (Ia), (II), (VII) или любой их субформулы,приведенные в данном документе, включают такие соединения, в которых q равно 0 или 1;R21 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 6 алкила, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1 С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного NR8R9;Z представляет фенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, С 1-С 4 алкила, C1-С 4 алкокси, галогенС 1-С 4 алкила, галогенС 1-С 4 алкокси, NR23R24, CO2H, C(O)NR23R24, CO2(С 1-С 4 алкила) , тетразола, пиперидинила, пиперазинила, морфолино и алкила, замещенного С 1-С 4 алкокси или NR23R24. В еще одних предпочтительных соединениях формулы (I), (Ia), (II), (VII) или любой их субформулы по изобретению q равно 2;R21 выбран в каждом случае из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 6 алкила, гидроксиС 1 С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного NR8R9;Z представляет фенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкокси, галогенС 1-С 4 алкила, галогенС 1-С 4 алкокси, NR23R24, СО 2 Н, C(O)NR23R24, CO2(С 1-С 4 алкила), тетразола, пиперидинила, пиперазинила, морфолино и алкила, замещенного С 1-С 4 алкокси или NR23R24. Еще одни предпочтительные соединения формулы (I), (Ia), (II), (VII) или любой их субформулы по изобретению включают такие соединения, в которых q равно 0 или 1;R21 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С 6 алкила, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1 С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, аминоС 1-С 6 алкила и моно- и ди-С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила;Z представляет фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкокси,галогенС 1-С 4 алкила, галогенС 1-С 4 алкокси, СО 2 Н, C(O)NH2, СО 2(С 1-С 4 алкила), амино и моно- и ди-С 1 С 6 алкиламино, где каждый N-алкильный остаток замещен 0 или 1 остатком, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, С 1-С 4 алкокси, амино или моно- и ди-С 1-С 2 алкиламино. Еще одни предпочтительные соединения формулы (I), (Ia), (II), (VII) или любой их субформулы по изобретению включают такие соединения, в которых q равно 0, 1 или 2;R22 представляет атом водорода, метил или этил, где метил и этил, не замещены или замещены гидрокси, метокси, амино или моно- или диметиламино; илиZ представляет фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, амино, моно- и ди-С 1-С 2 алкиламино, тетразола или СО 2 Н; илиZ представляет пиридил или тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, трифторметила, метокси или трифторметокси. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I) или формулы (II), где соединения представлены формулами (III), (IV) или (V) где Z2 представляет СН или N;Z7 представляет СН или N, где 0, 1 или 2 из Z5, Z6 и Z7 представляют N;R5 представляет атом водорода, атом галогена, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2 С 4 алкенилокси, гидрокси, CO2H, тетразол, С 1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждый алкил или алкокси не замещен или замещен не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, тетразола, С 1-С 4 алкокси, CO2H, C1-С 4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного фенила, пиридила или пиримидила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, метила, метокси и CO2H;R6 представляет атом водорода, атом галогена, C1-С 4 алкил, C1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2 С 4 алкенилокси, гидрокси, CO2H, C1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждая алкильная или алкоксигруппа не замещена или замещена не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, вы- 14023259 бранным из группы, состоящей из гидрокси, NR10R11, тетразола, циано, имидазолила, С 1-С 4 алкокси,CO2H, С 1-С 4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного фенила, пирролила, морфолино, пиперидино,пиперазино и пиридила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, метила, метокси, моно- и диметиламино, и CO2H;R15 представляет атом водорода, атом фтора, метил, гидрокси, метокси, этокси и ОСН 2 СН 2 ОМе,OCH2CH2N(СН 3)2, амино или ОСН 2 СН 2 пирролил;R17 представляет атом водорода, атом фтора или метил;R21 представляет атом водорода, метил или этил, где метил и этил не замещены или замещены гидрокси, метокси, амино, моно- или диметиламино, морфолинометилом, необязательно замещенным азетидинометилом, где азетидиновое кольцо замещено 0 или 1 атомом фтора или метокси; илиZ представляет фенил, пиридил или тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из атома галогена, метила,метокси, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, CO2H, тетразола и NR23R24. Некоторые соединения формулы (III) согласно изобретению включают соединения формулы (IIIa)R5 представляет атом водорода, атом галогена, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2 С 4 алкенилокси, гидрокси, CO2H, тетразол, С 1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждый алкил или алкокси не замещен или замещен не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, тетразола, С 1-С 4 алкокси, CO2H, С 1-С 4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного фенила, пиридила или пиримидила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, метила, метокси и СО 2 Н;R6 представляет атом водорода, атом галогена, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2 С 4 алкенилокси, гидрокси, СО 2 Н, C1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждый алкил или алкокси не замещен или замещен не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, NR10R11, тетразола, циано, имидазолила, С 1-С 4 алкокси, СО 2 Н, C1 С 4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного фенила, пирролила, морфолино, пиперидино, пиперазино и пиридила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, метила, метокси, моно- и диметиламино и СО 2 Н;R7 представляет атом водорода или метил;R15 представляет атом водорода, атом фтора, метил, гидрокси, метокси, этокси и ОСН 2 СН 2 ОМе,OCH2CH2N(СН 3)2, амино или ОСН 2 СН 2 пирролила;R17 представляет атом водорода, атом фтора или метил;Z представляет пиридил, пиразинил или тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из атома галогена, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, СО 2 Н, тетразола и NR23R24. В еще одном варианте осуществления соединения первого варианта осуществления включают соединения формул (IIIb) или (IVb) где Z2 представляет СН или N;R5 представляет атом водорода, атом галогена, C1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2 С 4 алкенилокси, гидрокси, СО 2 Н, тетразол, С 1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждый алкил или алкокси не замещен или замещен не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, циано, тетразола, С 1-С 4 алкокси, СО 2 Н, С 1-С 4 алкоксикарбонила,тетрагидрофуранила, необязательно замещенного фенила, пиридила или пиримидинила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, метила, метокси и СО 2 Н;R6 представляет атом водорода, атом галогена, C1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, С 2-С 4 алкенил, С 2 С 4 алкенилокси, гидрокси, СО 2 Н, C1-С 4 алкоксикарбонил, циано, где каждая алкильная или алкоксигруппа не замещена или замещена не более 5 атомами галогена и 0 или 1 дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, NR10R11, тетразола, циано, имидазолила, С 1-С 4 алкокси,СО 2 Н, С 1-С 4 алкоксикарбонила, необязательно замещенного фенила, пирролила, морфолино, пиперидино,пиперазино и пиридила, и где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, метила, метокси, моно- и диметиламино и СО 2 Н;R15 представляет атом водорода, атом фтора, метил, гидрокси, метокси, этокси и ОСН 2 СН 2 ОМе,OCH2CH2N(CH3)2, амино или ОСН 2 СН 2 пирролил;R17 представляет атом водорода, атом фтора или метил;R21 представляет атом водорода, метил или этил, где метил и этил не замещены или замещены гидрокси, метокси, циано, амино, моно- или диметиламино, морфолинометилом, необязательно замещенным азетидинометилом, где азетидиновое кольцо замещено 0 или 1 атомом фтора или метокси; илиZ представляет фенил, пиридил, пиразинил или тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из атома галогена, метила, циклопропила, метокси, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, SF5, CO2H, тетразола иNR23R24, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного пиридинила, где замещенный фенил и пиридинил имеет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена и метила. Некоторые соединения или их соли формулы (I) или формулы (II) по изобретению включают такие соединения, которые имеют формулу (VI)R22 представляет атом водорода, метил или этил, где метил и этил не замещены или замещены гидрокси, метокси, амино, или моно- или диметиламино; илиZ представляет фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, NR23R24, тетразола или СО 2 Н; илиZ представляет пиридил или тиенил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, трифторметила, метокси или трифторметокси. В некоторых аспектах соединение формулы (I) имеет формулу (VI) В еще одном варианте осуществления отдельные соединения по изобретению представляют соединения, приведенные в разделе "Примеры" ниже. В некоторых аспектах соединение выбрано из группы,состоящей из 1-[(1-карбамоил-1 Н-индол-3-ил)амида] 2-(3-хлор-2-фторбензиламида)2S,4R)-4-фторпирролидин 1,2-дикарбоновой кислоты; 2-бензиламида 1-[(1-карбамоил-1 Н-индол-3-ил)амида]2S,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты; 1-[(1-карбамоил-1 Н-индол-3-ил)амида] 2-[(пиридин-3-илметил)амида]2S,4R)-4-фторпирролидин 1,2-дикарбоновой кислоты; 1-[(1-карбамоил-1 Н-индол-3-ил)амида] 2-(3-хлор-2-фтор-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]метил бензиламида (2S,4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;