Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии

1 Уровень техники Макулярный отек представляет собой набухание внутри клетчатки внутри критически важной центральной визуальной зоны в заднем полюсе глаза. Аккумулирование жидкости внутри клетчатки имеет тенденцию к дистракции невральных элементов друг от друга и от их локального кровоснабжения, приводя к пассивности визуальной функции в зоне. Обычно процесс является самоограничивающимся, но результатом иногда является перманентная визуальная неспособность. Часто набухание может протекать многие месяцы до просветления. Точный механизм, с помощью которого тормозится набухание, является неопределенным, но,вероятно, что определенные природные метаболические токсины могут играть важную роль в процессе заболевания. Набухание может также следовать за имплантацией пластиковых линз после операции катаракты, особенно если существует выпуклость в капсуле хрусталика, которая сегрегирует гель стекловидного тела от жидкости, заполнившей предшествующую камеру. Продолжительное наличие макулярного отека после операции катаракты является одной из наиболее фрустрационных ситуаций во всей офтальмологии и является общим правилом. Впервые, Сох et.al., Arch.Ophothalmol., Vol. 106, Sept. 1988, pp. 1190-95, сообщили, что оральный ацетазоламид (DIMOX) может вызвать рассасывание хронического макулярного отека, вызванного различными причинами. В этом исследовании, 16 из 41 пациентов показали воспроизводимый ответ на лекарство с частичным или полным рассасыванием отека и улучшение визуальной активности. Терапевтический эффект имел место у более чем половины пациентов с наследственным внешним ретинальным заболеванием или увеитом, но не в одном из заболеваний с первичными ретинальными сосудистыми нарушениями. Дополнительные исследования подтвердили данные Сох с ацетазоламидом (Fishman et.al.,Arch. Ophothalmol, 1989; 107:1445-1452, andChen et.al., Invest. Ophothalmol, Vis. Sci. 1991,31:1914-1918) и других исследователей, которые использовали карбоангидразные ингибиторы ацетазоламида Fishman et.al., Arch. Ophothalmol., 1993; 111:1640-1646). Другая работа в этой области сообщается Marmor, M.F. Arch. Ofet al. Ophthal. Surg., vol. 25,3, Mar. 1994, pp. 166-169. Исследования пациентов, которые как было доказано, являются отзывчивыми на лечение ацетазоламидом, обычно показывают дисфункцию пигментных эпителиальных клеток. Эти клетки, которые создают границу наиболее глубокого слоя собственно сосудистой оболочки глаза, имеют ворсиноподобные выступы, которые проявляют правильное смыкание с рети 001681 2 нальными фоторецепторами. Эта гибкая, но тесная ассоциация между пигментными эпителиальными клетками и фоторецепторами является критически важной для ретинального здоровья. Фоторецепторы являются метаболически высокоактивными и продуцируют отходы с большой скоростью. Ворсины пигментного эпителия обычно поглощают метаболиты, регенерируют фотопигмент и обеспечивают питательные вещества через их близко ассоциированную хориокапиллярную сосудистую сетку. Флуоресцеин-ангиография пигментного эпителия у индивидуумов с макулярным отеком, которые как было показано, являются отзывчивыми на лечение ацетазоламидом, продемонстрировала просачивание красителя в фоторецепторную зону. Это просачивание ингибировалось обработкой ацетазоламидом. Существует ряд теорий относительно того как карбоангидразные ингибиторы (CAIs) могут влиять на макулярный отек, однако ни одна из них не является окончательно определенной. Существует, по крайней мере, 14 различных этиологических подтипов макулярного отека и,вероятно, что некоторые, как будет доказано,являются более отзывчивыми к локальной CAI обработке, чем другие типы. Некоторые из вышеупомянутых исследований базируются на этом. Другое, даже более общее хроническое состояние, которое обычно считалось необратимым, является макулярной дистрофией. Макулярная дистрофия является наиболее общей причиной приобретенной практической слепоты. Вместо аккумулирования жидкости в наружной части сетчатки, твердые накопления липофусцина, метаболического отхода, имеют тенденцию накапливаться между фоторецепторами и ворсинами сетчатки пигментного эпителия. Эти накопления постепенно увеличиваются, и в их ранней патологической фазе создают дискретные накопления известные как друзы. Предполагается, что липофусцин накапливается в результате процесса известного как апоптоз,разрушение фоторецепторных элементов. Распространение клеточных компонентов фоторецепторов является постоянно происходящим процессом в здоровой сетчатке. Хороший ретинальный пигментный эпителиальный метаболизм обычно обеспечивает быстрое просветление таких катаболических побочных продуктов зрения. Интересно предположить, что улучшенная локальная циркуляция или стабилизация мембранного рН градиента может замедлить или предотвратить накопление липофусцина. Когда друзы накапливаются количественно и начинают коалесцировать, обширные зоны ретинальных фоторецепторов перманентно высвобождаются из их соседствующих ворсин ретинального пигментного эпителия. Секции сетчатки, затронутые таким образом, становятся слепыми. Наибольшая склонность среди ста 3 реющего населения состоит в том, что друзы накапливаются в самой центральной зоне зрения, пятне. Текущей терапии не хватает какой либо существенной клинической научной основы, связанной с цинком в форме таблеток, как одного из применяемых методов лечения. Таким образом, метод лечения и/или предупреждения макулярной дистрофии,является желательным. Краткое содержание изобретения Было найдено, что лекарства класса карбоангидразных ингибиторов (CAIs), когда вводятся локально, являются полезными при лечении и/или предупреждении макулярного отека и связанной с возрастом макулярной дистрофии(ARMD). CAIs включает такие лекарства как дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и другие соединения, которые описываются в патентах США 5153192, 5300499, 4797413, 4386098,4416890 и 4426388 и патентной заявке, находящейся на рассмотрении, 93/16701. Раскрытые выше патенты США и патентная заявка, находящаяся на рассмотрении, являются здесь ссылками. Соединения, раскрытые в этих заявках,если они способны применяться в виде локального агента, желательно рассматривать как эффективные в лечении, обсуждаемом здесь. Дорзоламид, S,S,-5,6-дигидро-4-этиламино-6-метил 4 Н-тиено-[2,3-b]-тиопиран-2-сульфонимид-7,7 диоксид гидрохлорид и его транс-энантиомер являются полезными при лечении глазной гипертензии, связанной с глаукомой. CAIs проявляют свою активность за счет ингибирования образования фермента, карбоангидразы, и за счет сопротивления их вкладу в образование внутриглазной жидкости с помощью карбоангидразного пути. CAIs блокируют или препятствуют этому способу поступления путем ингибирования карбоангидразой. Дорзоламид, который известен также под торговой маркой TRUSOPT, является первым эффективным локальным CAI для клинического применения. Детальное описание изобретения Настоящее изобретение направлено на способ лечения и/или предупреждения макулярного отека путем локального примененияCAIs к глазу. Настоящее изобретение направлено также на способ лечения и/или предупреждения макулярной дистрофии путем локального применения CAIs к глазу. В частности, было найдено, что дорзоламид может эффективно улучшать зрение пациента, страдающего от макулярного отека. В частности, способ лечения и/или предупреждения макулярного отека и макулярной дистрофии включает локальное введение соединения, имеющего формулуR1, R2, R3, R4 независимо выбираются из: 1) водорода,2) OR5, где R5 представляет: а) водород,b) C1-5 алкил, или незамещенный или замещенный ОН, или где R6 и R7 независимо представляют водород,или С 1-5 алкил, или, соединенные вместе, образуют гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединяются, такой как пиперидино, морфолино или пиперазино,c) C1-5 алканоил, или незамещенный или замещенный -ОН, -NR6R7-, -NH-COR8 илиc) -CONR6R7,5) C1-5 алкила, или незамещенного или замещенногоC1-3 алкил; и одна из -СН 2-групп -(СH2)n- может быть замещенной -COR8, -СH2R8 или СН 2 СОR8. Соединения формулы I описываются в патенте США 4797413 и готовятся способами,описанными в нем. Дополнительно, способ включает введение локально тиофенсульфонамидного соединения,имеющего формулу или его фармацевтически приемлемой соли, где:R2 представляет Н; C1-8 алкил; С 2-8 алкил,замещенный ОН, NR5R6, галоидом, C1-4 алкокси или C(=O)R7; С 3-7 алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или C1-4 алкокси; С 3-7 алкинил незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или C1-4 алкокси; С 1-3 алкил, замещенный фенилом или гетероарилом, который может быть незамещенным или необязательно замещенным ОН,C(H2)nNR5R6, галоидом, C1-4 алкокси, C1-4 галоидалкокси, С(=O)R7, S(=O)mR8 или SO2NR5R6, гдеm равно 0-2 и n равно 0-2; С 2-4 алкокси, необязательно замещенный NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси или C(=O)R7; фенил или гетероарил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, (CH2)nNR5R6, галоидом, C1-4 алкокси, C1-4 галоидалкокси,C(=O)R7,S(=O)mR8 илиSO2NR5R6, где m равно 0-2, n равно 0-2; при условии, что R1 и R2 не могут быть оба Н; илиR1 и R2 могут соединяться с образованием насыщенного кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, S, С или N, которое может быть незамещенным или необязательно замещенным на атоме углерода ОН, NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси, C(=O)R7, C1-6 алкилом, C1-6 алкилом необязательно замещенным ОН, NR5R6, галоидом,С 1-4 алкокси, C(=O)R7, или на атоме азота NR5R6,C1-4 алкокси, C(=O)R7, C1-6 алкилом или С 2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, NR5R6,галоидом, C1-4 алкокси или C(=O)R7.R3 представляет Н; галоид; C1-4 алкил; C1-8 алкокси; C1-8 алкилтиол; C2-8 алкокси, необязательно замещенный ОН, NR5R6, галоидом, C1-4 алкокси или C(=O)R7; C1-4 алкил, необязательно замещенный R4; или R1 и R3 могут соединяться вместе с атомами углерода с образованием кольца из 5 или 7 членов, в котором указанные атомы углерода могут быть незамещенными или необязательно замещенными R4.R4 представляет ОН; C1-4 алкил, незамещенный или необязательно замещенный ОН,NR5R6, галоидом, C1-4 алкокси или C(=O)R7; C1-4 алкокси; С 2-4 алкокси, необязательно замещенный ОН, NR5R6, галоидом, C1-4 алкокси илиC(=O)R7, NR5R6, фенилом или гетероарилом,незамещенным или необязательно замещенным ОН, (CH2)nNR5R6, галоидом, C1-4 алкокси, C1-4 галоидалкокси,C(=O)R7,S(=O)mR8 илиR1 и R2 не являются Н, C1-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, C1-6 алкокси, С 2-6 алкоксикарбонилом, и они не соединяются с образованием 5, 6 или 7 членного кольца, насыщенного или ненасыщенного, включающего атомы,необязательно выбранные из С, О, S, N, в котором указанный азот, когда кольцо является насыщенным, необязательно замещается Н или C1-6 алкилом, или в котором указанный углерод необязательно замещается С 1-6 алкилом, C1-6 алкокси или ОН и, когда R3 находится в 5 положении и представляет Н, Сl, Вr или С 1-3 алкил, тогда ниR1, ни R2 не могут быть Н или С 1-4 алкилом.R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют Н; С 1-4 алкил; С 2-4 алкил, необязательно замещенный ОН, галоидом, C1-4 алкокси или C(=O)R7; C1-4 алкокси, С 2-4 алкокси,необязательно замещенный ОН, галоидом; С 1-4 алкокси или C(=O)R7; С 3-7 алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или C1-4 алкокси; С 3-7 алкинил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или С 1-4 алкокси; С 1-2 алкил, С 1-3 циклоалкил, или R5 иR6 могут соединяться с образованием кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, S, С или N,которое может быть незамещенным, или необязательно замещенным на углероде ОН, (=O),галоидом, C1-4 алкокси, C(=O)R7; C1-6 алкилом,C1-6 алкилом, необязательно замещенным ОН,галоидом, C1-4 алкокси, C(=O)R7, или на азоте C1-4 алкокси, C(=O)R7, S(=O)mR8, С 1-6 алкилом или С 2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, галоидом, C1-4 алкокси, С(=O)R7, или на сереG представляет С(=O) или SO2. Соединения формулы II описываются и готовятся способами, описанными в патенте США 5153192, который раскрывается и вводится здесь ссылкой. Предпочтительные соединения формулы II включают соединения формулы где R выбирается из -СН 2 СН 3 или -СH2 СН 2 СН 3 и R1 выбирается из СН 3 О(СН 2)2-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 7 Настоящее изобретение основано на открытии того, что CAIs, когда вводятся локально,могут рассасывать макулярные отеки различных типов. Было найдено, что пациент способен быстро улучшить остроту зрения, как она измеряется, увеличением количества линий, которые пациент способен прочитать на стандартном табло для зрения после 40 суток лечения CAI. Исследование было проведено с использованием TRUSOPT, конкретного карбоангидразного ингибитора. Это соединение является известным соединением, полезным для восстановления внутриглазного давления, как описано в патенте США 4797413. Использованный CAI предпочтительно вводился в форме офтальмических фармацевтических композиций, приспособленных для локального введения в глаз, таких как растворы,мази или в виде твердой вставки. Составы этого соединения могут содержать от 0,01 до 5% и особенно от 0,5 до 2% лекарственного средства. Более высокие дозировки, например, около 10%,или более низкие дозировки могут быть применены, обеспечивая дозу, эффективную для увеличения скорости потока крови. В качестве однократной дозы, от между 0,001 до 5,0 мг, предпочтительно 0,005 до 2,0 мг, и особенно, 0,005 до 1,0 мг соединение применяется для глаза человека. Фармацевтический препарат, который содержит соединение, может быть подходящим образом смешан с нетоксичным фармацевтическим органическим носителем или нетоксичным фармацевтическим неорганическим носителем. Типичными фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, вода, смеси воды и смешивающихся с водой органических растворителей, таких как низшие алканолы или аралканолы, растительные масла, полиалкиленгликоли, желе на нефтяной основе, этилцеллюлоза, этилолеат, карбоксиметилцеллюлоза,поливинилпирролидон, изопропилмиристат и другие, обычно применяемые приемлемые носители. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичные вспомогательные вещества, такие как эмульгирующие агенты,консерванты, смачивающие агенты, агенты,представляющие основную часть препарата, и им подобные, как, например, полиэтиленгликоли 200, 300, 400 и 600, карбовоски 1000, 1500,4000, 6000 и 10000, бактерицидные компоненты,такие как четвертичные аммониевые соединения, соли фенилртути, обладающие, как известно, стерилизующими свойствами в холодных условиях и которые являются не вредными при применении, тимеросаль, метил и пропил парабен, бензиловый спирт, фенилэтанол, буферные ингредиенты, такие как борат натрия, ацетаты натрия, глюконатные буферы и другие обычные ингредиенты, такие как монолаурат сорбитана,триэтаноламин, олеат, монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана, сульфосукцинат диоктил 8 натрия, моноглицерин, тиосорбитол, этилендиаминтетрауксусная кислота и им подобные. Кроме того могут быть использованы пригодные офтальмические наполнители, в качестве среды носителя для настоящей цели, включающие обычные системы на основе фосфатного буферного наполнителя, изотонические наполнители на основе борной кислоты, изотонические наполнители на основе хлористого натрия,изотонические наполнители на основе бората натрия и им подобные. Фармацевтический препарат может быть также в форме твердой вставки. Например, можно использовать твердый водорастворимый полимер в качестве носителя для лекарственного средства. Полимер, используемый в форме вставки, может быть любым водорастворимым нетоксичным полимером,например, производными целлюлозы, такими как метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (низшее гидроксиалкильное производное целлюлозы), гидроксиэтилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза; акрилаты, такие как соли полиакриловой кислоты, этилакрилаты, полиакриламиды; натуральные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакант, карайя,хондрус, агар, акация; производные крахмала,такие как ацетат крахмала, гидроксиметильные эфиры крахмала, гидроксипропильный крахмал,а также другие синтетические производные,такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, нейтрализованная карбопольная и ксантановая смола и смеси указанных полимеров. Предпочтительно, твердая вставка готовится из производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза или из других синтетических материалов, таких как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид или поливинилметиловый эфир. Гидроксипропилцеллюлоза, один из предпочтительных полимеров для приготовления вставки, является доступной в нескольких полимерных формах, все из которых являются пригодными для приготовления этих вставок. Таким образом, продукт, продаваемый Hercules, Inc. Wilmington, Delaware под торговой маркой KLUCEL, такой как KLUCELHF, HWF, MF, GF, JF, LF и EF, который предназначается для основы фармацевтического применения, является особенно полезным. Молекулярный вес этих полимеров, пригодных для описанных здесь целей, может составлять, по крайней мере, от 30000 до около 1000000 или более. Аналогично, может быть использован полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес вплоть до 5000000 или выше, и предпочтительно от 100000 до 5000000. Кроме того, например,может быть использован POLYOXполимер,поставляемый Union Carbide Co., имеющий мо 9 лекулярный вес от около 50000 до 5000000 или более и, предпочтительно, от 3000000 до 4000000. Другие конкретные полимеры, которые являются полезными, представляют поливинилпирролидон, имеющий молекулярный вес от около 10000 до около 1000000 или выше,предпочтительно, вплоть до 350000 и особенно,от около 20000 до около 60000; поливиниловый спирт, имеющий молекулярный вес от около 30000 до 1000000 или выше, в частности, около 400000 и особенно, от около 100000 до около 200000; гидроксипропилметил целлюлоза,имеющая молекулярный вес от около 10000 до 1000000 или выше, в частности, вплоть до около 200000 и, особенно, от около 80000 до около 125000; метилцеллюлоза, имеющая молекулярный вес от около 10000 до около 1000000 или выше, предпочтительно вплоть до около 200000 и, особенно, от около 50 до 100000; и CARBOPOLB.F.Goodrich and Co. обозначенный марками 934940 и 941. Ясно, что для задач этого изобретения тип и молекулярный вес полимера не являются критическими. Могут быть использованы любые водорастворимые полимеры, имеющие средний молекулярный вес, которые будут растворять полимер и, соответственно, лекарственное средство в течение любого желаемого промежутка времени. Поэтому, могут быть приготовлены вставки с учетом удерживания и, соответственно, эффективности в глазу в течение любого желаемого промежутка времени. Вставка может быть в форме квадрата, треугольника, овала,круга, тороида, полукруга, в форме серпа и им подобных форм. Предпочтительно, вставка выполняется в форме стержня, тороида, овала или серпа. Вставка может быть легко приготовлена,например, растворением лекарственного средства и полимера в пригодном растворителе и выпариванием раствора с получением тонкой пленки полимера, которая может быть затем последовательно разделена для приготовления вставок соответствующего размера. Или же вставка может быть приготовлена нагреванием полимера и лекарственного средства и формованием получающейся смеси в форме тонкой пленки. Предпочтительно, вставки готовятся процедурами формования или экструзии, хорошо известными в этой области. Сформованный или экструдированный продукт может быть затем последовательно разделен с получением вставок пригодного размера для того, чтобы легко вводиться в глаз. Например, отлитые пленки или пленки, сформованные прессованием, имеющие толщину от около 0,24 мм до около 15,0 мм, могут быть подразделены с получением пригодных вставок. Треугольные сегменты из отлитой или прессованной пленки, имеющие толщину между около 0,5 мм и 1,5 мм, могут быть разрезаны с получением форм, таких как треугольные пластинки 4 х 5-20 мм или 10 овальные формы сравнимого размера. Аналогично, экструдированные стержни, имеющие диаметр между 0,5 и 1,5 мм, могут быть разрезаны на подходящие секции с обеспечением желаемого количества полимера. Например,найдено, что стержни 1,0-1,5 мм в диаметре и около 20 мм в длину являются удовлетворительными. Вставки могут быть также непосредственно получены путем литья под давлением. Предпочтительно,чтобы офтальмические вставки, содержащие лекарственное средство,настоящего изобретения получались таким образом, чтобы они были гладкими и не содержали каких-либо острых углов или концов, которые могут вызвать повреждение глаза. Так как термины гладкие и острые углы или концы являются субъективными терминами, в этой заявке эти термины используются для указания на то, что не будет иметь места чрезмерное раздражение глаза от использования вставки. Глазные медицинские вставки могут также содержать пластификаторы, буферные агенты и консерванты. Пластификаторы, пригодные для этой цели, должны, конечно, также быть полностью растворимыми в слезных жидкостях глаза. Примеры пригодных пластификаторов, которые могут быть упомянуты, представляют воду, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин,триметилолпропан, ди- и трипропиленгликоль,гидроксипропилсахароза и им подобные. Обычно, такие пластификаторы могут быть представлены в офтальмической вставке в количестве, в области от вплоть 1 до около 30 вес. %. Особенно предпочтительным пластификатором является вода, которая присутствует в количествах, по крайней мере, около 5% и вплоть до около 40%. В действительной практике, содержание воды от около 10% до около 20% является предпочтительным, так как она может легко придавать и добавлять желаемую мягкость и гибкость вставке. Когда пластифицируют твердый лекарственный продукт водой, продукт контактирует с воздухом, обладающим относительной влажностью, по крайней мере, 40% до того как указанный продукт захватит, по крайней мере, около 5% воды и станет более мягким и более гибким. В предпочтительном варианте, относительная влажность воздуха составляет от около 60% до около 99% и контактирование продолжается до тех пор, пока вода не будет присутствовать в количествах от около 10% до около 20%. Пригодными водорастворимыми консервантами, которые могут быть применены во вставке, являются бисульфат натрия, тиосульфат натрия, аскорбат, бензалькониум хлорид,хлорбутанол, тимеросаль, ацетат фенилртути,борат фенилртути, парабены, бензиловый спирт и фенилэтанол. Эти агенты могут присутствовать в количествах от около 0,001 до около 5 вес. % от 11 твердой вставки и, предпочтительно, от около 0,1 до около 2%. Пригодные водорастворимые буферные агенты представляют собой щелочные и щелочно-земельные карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты и им подобные, такие как фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат натрия. Эти агенты могут присутствовать в количествах, достаточных для получения рН системы между от около 5,5 до около 8,0 и,особенно от около 7 до около 8; обычно вплоть до около 2 вес. % от полимера. Вставка может содержать от около 1 мг до около 100 мг водорастворимого полимера, более конкретно, от около 5 до около 50 мг и, особенно, от около 5 до около 20 мг. Лекарственное средство присутствует от около 0,1 до около 25 вес. % от вставки. Заявленное применение локальных карбоангидразных ингибиторов для лечения и предупреждения макулярного отека стало задачей изучения для определения того, являются ли капли TRUSOPT эффективными при лечении кистоидного макулярного отека. В исследовании субъекту с кистоидным макулярным отеком обоих глаз вводили глазные капли TRUSOPT дважды ежедневно в виде монотерапии. При флуоресцентном ангиографическом исследовании до лечения, пациент находился в ранней стадии прохождения дифундированного просачивания красителя из расширенных ретинальных капилляров, широкораспространенных в пределах заднего полюса, индуцировалась интенсивная размытая флуоресценция. В средний промежуток времени протекания процесса имело место наполнение кист ретинальных ямок среднего размера. После 40 дней пациента подвергали флуоресцентной ангиографии для определения того, оказала ли терапия какое-либо влияние на отек. Флуоресцентная ангиография в период после лечения показала уменьшенное просачивание и первичные небольшие и упакованные агрегаты ретинальных кист, а также улучшение остроты зрения при чтении четырех линий на таблице Снеллена. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии, включающий локальное введение пациенту композиции, содержащей эффективное количество ингибитора карбоангидразы и приемлемый носитель. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор содержит дорзоламид, ацетазоламид и метазоламид. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор представляет собой дорзоламид. 12 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор представляет собой соединение формулыR1, R2, R3, R4 независимо выбираются из 1) водорода,2) OR5, где R5 представляет:a) водород,b) C1-5 алкил, или незамещенный или замещенный -ОН, или где R6 и R7 являются назависимо водородом,или C1-5 алкилом, или, соединенные вместе, образуют гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединяются, такой как пиперидино,морфолино или пиперазино,c) C1-5 алканоил, или незамещенный или замещенный -ОН, -NR6R7-, -NH-COR8 илиc) -CONR6R7,5) C1-5 алкила, или незамещенного или замещенногоC1-3 алкил; и одна из -СН 2-групп -(СН 2)n- может быть замещенной -COR8, -CH2R8 или CH2COR8-; или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор, представляет собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль, где:R2 представляет Н; C1-8 алкил; C2-8 алкил,замещенный ОН, NR5R6, галоидом, C1-4 алкокси или C(=O)R7; С 3-7 алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или С 1-4 алкокси; С 3-7 алкинил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или С 1-4 алкокси; C1-3 алкил, замещенный фенилом или гетероарилом, который может быть незамещенным или необязательно замещенным ОН,C(H2)nNR5R6, галоидом, C1-4 алкокси, С 1-4 галоидалкокси, C(=O)R7, S(=O)mR8 или SO2NR5R6, гдеm равно 0-2 и n равно 0-2; С 2-4 алкокси, необязательно замещенный NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси или C(=O)R7; фенил или гетероарил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, (CH2)nNR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси, С 1-4 галоидалкокси,C(=O)R7,S(=O)mR8 илиSO2NR5R6, где m равно 0-2, n равно 0-2; при условии, что R1 и R2 не могут быть оба Н; илиR1 и R2 могут соединяться с образованием насыщенного кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, S, С или N, которое может быть незамещенным или необязательно замещенным на атоме углерода ОН, NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси, C(=O)R7, C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, NR5R6, галоидом,С 1-4 алкокси, C(=O)R7, или на атоме азота NR5R6,С 1-4 алкококси, C(=O)R7, C1-6 алкилом или С 2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН,NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси или C(=O)R7;R3 представляет Н; галоид, C1-4 алкил;С 1-8 алкокси; C1-8 алкилтиол; С 2-8 алкокси, необязательно замещенный ОН, NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси или С(=O)R7; С 1-4 алкил, необязательно замещенный R4; или R1 и R3 могут соединяться вместе с атомами углерода с образованием кольца из 5 или 7 членов, в котором указанные атомы углерода могут быть незамещенными или необязательно замещенными R4;R4 представляет ОН; C1-4 алкил, незамещенный или необязательно замещенный ОН,NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси или C(=O)R7; C1-4 алкокси; С 2-4 алкокси, необязательно замещенный ОН, NR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси или 14 незамещенным или необязательно замещенным ОН, (CH2)nNR5R6, галоидом, С 1-4 алкокси, С 1-4 галоидалкокси,C(=O)R7,S(=O)mR8 илиR1 и R2 не являются Н, C1-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, C1-6 алкокси, С 2-6 алкоксикарбонилом, и они не соединяются с образованием 5, 6 или 7 членного кольца, насыщенного или ненасыщенного, включающего атомы,необязательно выбранные из С, О, S, N, в котором указанный азот, когда кольцо является насыщенным, необязательно замещается Н или C1-6 алкилом, или в котором указанный углерод необязательно замещается C1-6 алкилом, C1-6 алкокси или ОН и, когда R3 находится в 5 положении и представляет Н, Сl, Вr или C1-3 алкил, тогда ниR1, ни R2 не могут быть Н или С 1-4 алкилом;R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют Н; С 1-4 алкил; С 2-4 алкил, необязательно замещенный ОН, галоидом, С 1-4 алкокси или C(=O)R7; C1-4 алкокси; С 2-4 алкокси,необязательно замещенный ОН, галоидом; C1-4 алкокси или C(=O)R7; С 3-7 алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или С 1-4 алкокси; С 3-7 алкинил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NR5R6 или С 1-4 алкокси; C1-2 алкил, C1-3 циклоалкил, или R5 иR6 могут соединяться с образованием кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, S, С или N,которое может быть незамещенным или необязательно замещенным на углероде ОН, (=O),галоидом, С 1-4 алкокси, C(=O)R7, C1-6 алкилом,C1-6 алкилом, необязательно замещенным ОН,галоидом, C1-4 алкокси, C(=O)R7, или на азоте С 1-4 алкокси, C(=O)R7, S(=O)mR8, C1-6 алкилом или С 2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, галоидом, С 1-4 алкокси, C(=O)R7, или на сереG представляет С(=O) или SO2. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор выбирают из соединения формулы где R выбирается из -СН 2 СН 3 или -СН 2 СН 2 СН 3 и R1 выбирается из -СН 3 О(СН 2)2-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят в виде 0,01-5% раствора в офтальмически приемлемом носителе. 16 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят в виде 0,52% раствора в офтальмически приемлемом носителе. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят два раза ежедневно. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят три раза ежедневно.