Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛСУЛЬФАМОИЛБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ БРАДИКИНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамида формулы (I) где R1 представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу; R2 выбирается из (1) атома водорода; (2)C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(СН 2)n-NH2; (4) -(СН 2)n-ОН; (5) -(CH2)n-CO-NH2;(6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или R1, R2 и атом углерода,к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C8 линейную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1H-имидазол-4-ил, -NRaRb, -COORc,-NH-C(=NH)-NH2, -CO-NH2 группы; R4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -(CH2)n-NRaRb группу;(3) -(CH2)m-Х-Р группу; R5, R6 и R7 представляют независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более C1-C4 алкильной группой; трифторметильную группу; C1-C4 алкокси или трифторметоксигруппу; R8 представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу; Z выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) CH2 группы; (4) СО группы; (5) NRc группы; n представляет целое от 0 до 6; m представляет целое от 0 до 6; X представляет собой одинарную связь или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(CH2)m-CN, -О-СО-NRcRc, -NHCO-Rc, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой -NH-CO-Rc, -C(=NH)NH2, C1-C4 алкильной группой пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О иN; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) C5-C8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(CH2)m-NRaRb группой; Ra и Rb представляют собой(1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу; (3) Ra, Rb и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо,содержащее 0-1 гетероатома (в дополнение к атому азота, к которому Ra и Rb прикреплены), выбранного из О и N; где указанное кольцо является необязательно замещенным C1-C4 алкильной группой; Rc представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям,которые являются селективными антагонистами брадикинина В 1, к способу получения таких соединений, к фармакологическим композициям, их содержащим, и к их применению в лечении и профилактике болевых и воспалительных состояний. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамидов формулы (I) и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения или профилактики болевых и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим такие соединения. Предшествующий уровень техники Кинины представляют собой эндогенные пептиды, вырабатывающиеся в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение тканей или инфицирование вследствие каталитического расщепления кининогенов под действием каллекреиновых ферментов. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающихся болью и воспалением. Их биологические эффекты опосредуются двумя сопряженными с G-белком мембранными рецепторами, обозначаемыми В 1 и В 2. Оба, В 1 и В 2 рецепторы, были клонированы [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 и J. Biol.Chem., 269(1994) 21583-21586] и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, находятся в стадии интенсивных изучений [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325-333 и J. Cell. Physiol. 193(2002) 275-286]. Первая группа кининов, брадикинин (BK) и каллидин (LysBK), преимущественно действуют путем стимуляции нерегулируемо экспрессирующихся и быстро десенсибилизирующихся В 2 рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, desArg9BK (DABK) и LysdesArg9BK (LysDABK), активируют индуцируемые и не десенсибилизируемые В 1 рецепторы, которые редко экспрессируются при непатологических условиях. Обычно В 1 рецепторы быстро образуются после повреждений различного происхождения (травма тканей, инфекции, др.). Таким образом, представляется, что активация В 1 рецепторов является частью генерализованного ответа, который включает местную ко-экспрессию (в конечном счете,активацию) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, общеизвестно, играют ключевую роль в реакциях тканей немедленного и замедленного типа на различного вида повреждения. На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что наблюдается переключение доминирования функционирования от В 2 к В 1 в хронических воспалительных состояниях. Если В 2 рецептор вовлекается в острой фазе воспалительной и болевой реакции, то В 1 рецептор включается в хронической фазе этой реакции. Включение кининовых рецепторов в воспалительной и болевой трансдукции подтверждается результатами исследований на мышах с недостаточным уровнем брадикининовых В 1 рецепторов. Мыши с дефицитом В 1 рецепторов отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям,проявляя повышенные анальгезирующие пороги к вредным химическим и тепловым стимулам и резкое снижение накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в очагах воспаления [PNAS, 97 (2000) 8140-8145 и Neuropharmacology 41 (2001) 1006-1012]. Кроме того, наиболее оригинальной находкой у мышей с дефицитом В 1 рецепторов являлось прямое доказательство участия основных кининовых рецепторов в ноцицепции, предполагая, что гипоальгезия, наблюдаемая у мышей с нокаутированными В 1-рецепторами,частично возникает вследствие сниженной центральной сенсибилизации в спинном мозге. Тем не менее,независимо от вышеуказанных изменений, В 1-нокаутированные мыши явно являлись нормальными без каких-либо видимых патологических изменений. За исключением данных об основной экспрессии В 1 рецепторов на периферии, в последнее время все больше данных демонстрируют, что В 1 рецепторы нерегулируемо экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг и некоторые высшие структуры, так же. Функция данных рецепторов неясна, но они вовлечены в болевую трансмиссию и гиперальгезию. Следовательно, можно предположить, что антагонисты В 1 рецепторов являются пригодными в снятии боли не только через периферические участки, но также, возможно, имеют более широкий спектр анальгезирующих эффектов, если они блокируют центральные В 1 рецепторы, помимо всего прочего [NeuroReport 11(2000) 4003-4005; NeuroReport, 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 и Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178]. Исходя из научных данных, брадикининовые рецепторы участвуют в опосредовании боли и гиперальгезии различными способами. Антагонисты В 1 рецепторов могут иметь разнообразные механизмы действия. Они имеют (1) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы через ингибирование высвобождения других алгогенных медиаторов. N.B. B1 рецепторы, вырабатываемые при воспалительной индукции на клетки, прилегающие к чувствительным нейронам (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки), участвуют в высвобождении медиаторов (простогландинов, цитлкины и оксида азота), которые сенсибилизируют или активируют ноцицепторы (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессируя В 1 рецепторы (нерегулируемо) или при индукции и (3) центральные эффекты на болевой процесс в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга. Таким образом, пероральные активные непептидные антагонисты брадикининовых В 1-рецепторов могут являться потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной боли. Некоторые патенты и патентные заявки описывают антагонисты брадикининовых В 1-рецепторов,которые имеют различные химические структуры. Такие документы представлены, например, в следующих международных патентных заявках: WO 200075107, WO 02076964, WO 04054584, WO 02099388,WO 05004810. Сущность изобретения Мы обнаружили класс производных бензамидов, которые имеют высокое сродство к брадикининовым В 1-рецепторам и избирательность над брадикининовыми В 2 рецепторами. Избирательность является особенно важным свойством, поскольку намного меньше проявляются нежелательные побочные эффекты соединений. Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамидов формулы (I)R1 представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу;R2 выбирается из (1) атома водорода; (2) C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3)-(CH2)n-NH2; (4) -(СН 2)n-ОН; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; илиR1, R2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1 Н-имидазол-4-ил, -NRaRb, -COORc, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-NH2 группы;R5, R6 и R7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более C1-C4 алкильной группой; трифторметильную группу;R8 представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу;n представляет целое от 0 до 6;m представляет целое от 0 до 6;X представляет собой одинарную связь; или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(CH2)m-CN, -O-CO-NRcRc, -NHCO-Rc, [1,4']бипиперидинил-1-ил или -(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной, -NH-CO-Rc, -C(-NH)NH2, C1-C4 алкильной, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и N; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) C5-C8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(CH2)m-NRaRb группой;Ra и Rb представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу; (3) Ra, Rb и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которомуRa и Rb прикреплены), выбранного из О и N; где указанное кольцо является необязательно замещеннымRc представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы или соли или гидраты или сольваты в качестве активного ингредиента. Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новым фенилсульфамоилбензамидным производным антагонистов брадикининовых В 1 рецепторов формулы (I)R1 представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу;R2 выбирается из (1) атома водорода; (2) C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы;(3) -(CH2)n-NH2; (4) -(СН 2)n-ОН; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; илиR1, R2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1 Н-имидазол-4-ил, -NRaRb, -COORc, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-NH2 группы;R5, R6 и R7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более C1-C4 алкильной группой; трифторметильную группу;R8 представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу;n представляет целое от 0 до 6;m представляет целое от 0 до 6;X представляет собой одинарную связь; или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(CH2)m-CN3 -О-CO-NRcRc, -NHCO-Rc, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной, -NH-CO-Rc, -C(=NH)NH2, C1-C4 алкильной, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и N; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) C5-C8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(CH2)m-NRaRb группой;Ra и Rb представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу; (3) Ra, Rb и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которомуRa и Rb прикреплены), выбранного из О и N; где указанное кольцо является необязательно замещеннымRc представляет атом водорода или C1-C4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы или соли или гидраты или сольваты в качестве активного ингредиента. Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства. Термин "галогеновый" заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин C1-C4 алкильная группа, использующийся в настоящем описании, обозначает метиловые, этиловые, нормаль-3 018032 ные и изопропиловые и различные бутиловые группы. Эти C1-C4 алкильные группы могут быть в составеC1-C4 алкоксигрупп и C1-C4 гидроксиалкильных групп. Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Ra и Rb может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, имидазольным, триазоловым, тетразоловым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным. Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Р может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиридиновым, пиперазиновым,гомопиперазиновым, имидазольным, триазоловым, тетразоловым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным. Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 8-10-членная бициклическая кольцевая система в значении Р может быть, например, индольной, бензимидазольной, бензо[1,3]диоксольной, бензотиазольной и подобной. Изобретение относится также к солям соединения формулы (I), образованным с кислотами или основаниями. Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для образования солей, получаемых посредством добавления кислоты. Пригодными неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут являться, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валерьяновые кислоты и каприновые кислоты. Представителями бивалентных органических кислот могут являться, например, щавелевая кислота,малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Также могут применяться и другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота,а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Особенно значимыми группами солей, получаемых посредством добавления кислоты, являются такие, в которых компонент кислоты сам по себе не обладает терапевтическим эффектом в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие соли, получаемые посредством добавления кислоты, являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислот. Причиной, почему соли присоединения кислот, которые не принадлежат к фармацевтически пригодным солям присоединения кислот, принадлежат к настоящему изобретению, является то, что, в данном случае, они могут быть эффективными в очистке и выделении желаемого соединения. Среди солей, образованных основаниями, особенно значимыми являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммонием или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополнительные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут оказывать влияние, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения оснований. Согласно изобретению, соединение формулы (I) может быть синтезировано одним из следующих способов. Способ а) Производное амина формулы (II) где значение R5, R6 и R7 соответствует вышеуказанному для формулы (I) - вступает в реакцию с сульфонилхлоридом формулы (III) затем полученное таким образом производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV) где значение R5, R6 и R7 соответствует вышеописанному, вступает в реакцию с производным амина формулы (V) где значение R1, R2, R3, R4 и R8 соответствует описанному выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модификации или удаления старых и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли. Способ b) Производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV), полученное по способу а), взаимодействует с производным аминокислоты формулы (VI) где значение R1, R2 и R8 соответствует определенному выше, и R представляет собой С 1-С 4 алкильную группу и полученное таким образом соединение формулы (VII) где значение R1, R2, R5, R6, R7, R8 и R соответствует определенному выше, гидролизируется с обеспечением производного карбоновой кислоты формулы (VIII) где значение R1, R2, R5, R6, R7 и R8 соответствует указанному выше, последнее в итоге взаимодействует с производным амина формулы (IX) где значение R3 и R4 соответствует описанному выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модификации или удаления старых и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли. Реакция сульфонилирования предпочтительно осуществляется в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Реакции выполняются с последующей тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Выделение продукта реакции из реакционной сме-5 018032 си может осуществляться следующими способами. а) Реакционную смесь концентрируют и продукт выделяют путем кристаллизации или экстракции. Если сырье не достаточно чистое, то может использоваться колоночная хроматография для его очистки. Колоночная хроматография выполняется либо на прямой фазе с использованием Kieselgel 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон, в качестве элюентов, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типаYMC) и ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента. б) Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выделяют продукт путем фильтрации или экстракции. Сырье кристаллизуют или очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР или масс-спектрометрии. Образование амидной связи предпочтительно происходит путем получения активного производного карбоновой кислоты формулы (IV) или (VIII), которое вступает в реакцию с амином формулы (V) или(IX), соответственно, предпочтительно в присутствии основания. Превращение карбоновой кислоты в активное производное может осуществляться in situ во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле,хлорированных углеводородах или углеводородах или их смесях). Активными производными могут являться хлорангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с тионилхлоридом), смешанные ангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с изобутилхлороформатом в присутствии основания, например триэтиламина), активные сложные эфиры (например, приготовленные из карбоновой кислоты вместе с гидроксибензотриазолом (HOBt) и дициклогексил-карбодиимидом (DCC) или Oбензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфатом (HBTU) в присутствии основания,например триэтиламина). Активные производные могут быть получены при температуре в пределе от 0 С до комнатной температуры. К полученному таким образом раствору или суспензии добавляют соответствующий амин формулы (V) или (IX) в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для выделения амина Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси проводят различными способами. а) Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и, в данном случае, очищают с помощью колоночной хроматографии. Колоночную хроматографию выполняют на прямой фазе с использованием в качестве адсорбента Kieselgel 60 и в качестве элюентов различных систем растворителей, например толуен/метанол, хлороформ/метанол или толуен/ацетон, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа YMCPack ODS-AQ (изготовленных YMC) и системы ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента. б) Реакционную смесь непосредственно очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше, с получением чистого продукта. Структуры продуктов определяют путем ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии. Полученные производные бензамидов формулы (I) - независимо от способа получения - в данном случае могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения дополнительных заместителей и/или модификацией и/или удалением существующих заместителей и/или образованием солей с кислотами и/или выделением бензамидного производного формулы (I) из полученных солей присоединения кислоты путем обработки основанием, и/или свободное сульфаниламидное производное формулы(I) может быть превращено в соль путем обработки основанием. Соединения формулы (I), содержащие свободную гидроксигруппу, могут быть превращены в ацилоксильные или сульфоксильные производные с помощью различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов. Реакции могут осуществляться, например, в хлорированных углеводородах с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания(например триэтиламина или карбоната натрия). Сульфаниламидные производные формулы (I), содержащие нитрогруппу, могут быть превращены в амины путем восстановления и амины дополнительно могут вступать в реакцию с получением амидов кислоты, как описано для ацилирования гидроксигрупп,или могут быть синтезированы карбаматные производные. Группы сложных эфиров могут быть гидролизованы и полученные свободные карбоновые кислоты могут преобразовываться в амиды при взаимодействии с подходящими производными аминами. Группа N-(трет-бутоксикарбонила) может отщепляться посредством органических или неорганических кислот (например, трифторуксусной кислоты или хлорида водорода). Цианогруппы могут преобразовываться в амидные, N-гидроксиамидиновые или различные N-содержащие гетероциклические группы. Большинство аминокислот формулы (VI) и амин формулы (IX) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены различными известными способами. Синтезы некоторых новых аминов формулы (IX) описаны в примерах. Следуя этим способам, также могут быть получены другие амины формулы (IX). Амины формулы (V) являются новыми. Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли или гидраты или сольваты могут использоваться отдельно или соответственно в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции (лекарственные средства) могут находиться в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтический адъювант и вспомогательные материалы, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на значение рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизаторы, а также добавки, такие как разрыхлители или наполнители. Доза, необходимая для оказания терапевтического действия, может варьироваться в широких пределах и будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, в зависимости от стадии болезни, состояния и массы тела пациента, находящегося на излечении, а также от чувствительности пациента к активному ингредиенту, способа введения и числа обработок в день. Точная используемая доза активного ингредиента может быть без труда определена лечащим врачом на основании знаний уровня техники, а также - находящегося на излечении пациента Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент настоящего изобретения, обычно содержат от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в одной дозированной единице. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях превышает верхние и нижние пределы, определенные выше. Твердыми формами фармацевтических композиций могут являться, например, таблетки, драже,капсулы, пилюли или лиофилизованные порошки в ампулах, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются инъецируемые и инфузируемые композиции, жидкие лекарственные средства, запаянные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы,встряхиваемые микстуры и суппозитории. Для простого введения желательно, чтобы фармацевтические композиции включали дозированные единицы, содержащие количество активного ингредиента, которое следует ввести однократно или за несколько раз или половину, третью или четвертую часть от них. Такими дозированными единицами являются, например, таблетки, которые могут быть разделены с помощью канавок, отделяя половину или четверть таблетки для точного введения необходимого количества активного ингредиента. Таблетки могут быть покрыты растворимой в кислоте оболочкой для обеспечения высвобождения содержания активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобное действие может также достигаться инкапсулированием активного ингредиента. Фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин или крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу добавляют в качестве разрыхляющих агентов, а также могут использоваться ультраамилопектин или формальдегидный казеин. В качестве антиадгезивных и смазывающих средств могут использоваться тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния. Таблетки могут быть получены, например, путем влажного гранулирования с последующим прессованием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, а также, в данном случае, часть разрыхляющих агентов гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующего вещества с использованием подходящего оборудования, затем гранулят высушивают. К сухому грануляту добавляют другие разрыхляющие, смазывающие и антиадгезионные агенты и смесь прессуют в таблетку. В данном случае, таблетки изготовляют с канавками, делящими таблетку напополам, для каждого введения Таблетки могут быть изготовлены прессованием непосредственно из смеси активного ингредиента и нужных вспомогательных веществ. В данном случае, таблетки могут быть покрыты с помощью добавок, широко известных в фармацевтической практике, например отдушек, красителей, таких как сахар,производных целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и т.д.), поливинилпирролидона, фосфата кальция, карбоната кальция, пищевых красителей, пищевых настоек, ароматизаторов, пигментов на основе оксида железа и т.д. В случае капсул смесь активного ингредиента и вспомогательных веществ помещают в капсулы. Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры, могут быть изготовлены с помощью воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и отдушек. Для ректального введения композиция заключается в суппозитории или клизмы. Суппозитории,кроме активного ингредиента, могут содержать носитель, так называемые просуппозитории на основе свиного жира. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды C12-C18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие товарное наименованиеWitepsol). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленными просуппозиториями на основе свиного жира и формируют суппозитории. Для парентерального введения композицию составляют в виде инъекционного раствора. Для получения инъекции раствор, состоящий из активных ингредиентов, растворяют в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолевые эфиры, в данном случае в присутствии растворителей, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или моностеарат(Tween 20, Tween 60, Tween 80). Инъекционный раствор может также содержать различные вспомога-7 018032 тельные вещества, такие как консерванты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, поддерживающие значение рН, и буферы, и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, например лидокаин. Инъекционный раствор, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют до наполнения им ампул и стерилизуют после наполнения. Если активный ингредиент гигроскопичен, он может быть затем стабилизирован посредством лиофилизации. Применения Соединения настоящего изобретения являются антагонистами брадикининовых рецепторов, а именно селективными антагонистами брадикининовых В 1 рецепторов, вследствие чего являются пригодными для лечения или профилактики болевых или воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными для лечения боли, включая, например, хроническую боль, особенно боль воспалительного характера, гиперальгезию, костную и суставную боль (остеоартрит), боль из-за повторяющихся движений, мышечно-лицевую боль (мышечная травма, фибромиалгия), висцеральная боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая), послеоперационную боль (послеоперационный болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или переломы), невропатическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль в ампутированных конечностях, мононевропатия, полиневропатия), зубную боль и раковую боль. Кроме того, для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, зависящего от инсулина (например,гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение с мочой нитритов и каллекреина), диабетической гипералгезией. Более того, соединения могут использоваться для лечения болезни Квинке, атеросклероза, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или антигипотензивных агентов и сепсиса. Они могут применяться как релаксанты гладкой мускулатуры для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут дополнительно применяться в лечении воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, и повреждений кожи, включая ожог и солнечный ожог (УФ-эритема и боль). Соединения могут использоваться в лечении воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, тендосиновит, заболевание печени, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона,нефрит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, увеит, гингивит), аллергий. Такие соединения могут применяться терапевтически для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, синдрома расстройства дыхания у взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут использоваться для контролирования, ограничения или изменения гиперреактивности дыхательных путей при астме, для лечения наследственной и приобретенной астмы,включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную вирусной или бактериальной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром "бронхита новорожденных", а также вызванный физической нагрузкой бронхостеноз. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминиевый пневмокониоз, антракоз, асбестовый пневмокониоз,вызванный вдыханием пыли пневмокониоз, птилоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли. Дополнительно, они могут являться эффективными для некоторых неврологических нарушений, например, против рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, эпилепсии,отека мозга, головной боли, включая сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрени, включая профилактику и применение в период приступа, а также закрытой травмы головы. Биологическое определение Функциональный анализ. Оценка активности антагониста на В 1 и В 2 рецепторах in vitro путем измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ячеечным флуориметрическим счетчиком в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В 1 или В 2 рецепторы. Культура клеток Клетки яичника китайского хомяка (СНО-клетки), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие В 1-рецепторы (СНО-В 1, Euroscreen) или В 2-рецепторы (СНО-В 2, Perkin-Elmer), культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (FCS), 100 Мкг/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальную эссенциальную среду Игла (MEM), раствор неэссенциальных аминокислот, 600 мкг/мл G418, 1% пируват (для В 2-клеточной линии). Клетки хранили при 37 С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха, и пересевали 1:4 три раза в неделю. Клетки высеивали в концентрации 1,5-2,5104 клеток/лунку на 96-луночные микропланшеты, измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ([Са 2+]i) осуществляли через 1-2 дня после высеивания. Флуориметрическое измерение цитоплазматической концентрации кальция Измерения [Са 2+]i выполняли на СНО-В 1 и СНО-В 2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В 1 и В 2 рецепторы, соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микро-8 018032 планшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са 2+-чувствительным красителем, fluo-4/AM(2 мкм): после удаления культуральной среды к клеткам добавляли краситель (растворенный в аналитическом буфере: 145 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 20 мМ D-глюкозы, 2 мМ пробенецида, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37 С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО 2 и 95% воздуха, в течение 40-120 мин. Для прекращения окрашивания нагруженные клетки дважды промывали аналитическим буфером. После промывания, в зависимости от экспериментальной установки, в каждую лунку добавляли тестируемые соединения с различными концентрациями(разведенные во внеклеточном буфере из основного раствора DMSO, итоговая концентрация DMSO составляла 0,1%) или буфер. После инкубации при 37 С в течение 20-25 мин, измеряли исходный уровень и вызванные агонистом изменения концентрации [Са 2+]i по столбцам с помощью ячеечного флуориметрического счетчика (Fluoroskan Ascent, Labsystems). Возбуждение и определение поглощения осуществляли со дна лунки. Используемые фильтры для Fluo-4: возбуждающий фильтр - 485 нм, поглощающий фильтр - 538 нм. Всю процедуру измерения проводили при 37 С и под контролем специального программного обеспечения. Ингибирующая способность тестовых соединений оценивалась посредством измерения снижения в повышении [Ca2+]i, вызванного агонистами, в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами являлись LysDABK для СНО-В 1 и брадикинин для СНО-В 2 клеток. Агонисты применялись при концентрации EC80, при этом уровни EC80 определяли из ежедневно установленных кривых дозовой зависимости. Данные о флуоресценции выражали как F/F (изменение флуоресценции по отношению к исходному значению). Все обработки на одной планшете измеряли в многочисленных лунках Данные из всех лунок с одинаковыми обработками усредняли и для анализа использовали средние значения. Ингибирующая способность соединения в точке единичной концентрации выражали как ингибирование в процентах отклика на контрольный агонист. Сигмоидальные кривые концентрация- ингибирование соответствовали данным (полученным, по меньшей мере, из трех независимых исследований) и IC50-значения определяли как концентрацию, которая вызывает половину от максимального ингибирования, вызванного соединением. Исследуемыми исходными соединениями, измеренными в функциональном тесте и тесте связывания, являются следующие: 1) 4-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил]сульфонилбензоилморфонил (NVP-SAA164, Br. J. Pharmacol.144 (2005) 889-899); Ki 8 нМ; IC50: 33 нМ; 2)(R)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенил-этил)-1-пропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-N'-4-[4-(4 пиридинил)-1-пиперазинил]фенилмочевина (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 0,59 нМ; IC50 1,9 нМ; 3) N-[4-(,4'-бипиперидин)-1'-илфенил]-N'-[(3R)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1H1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 13,4 нМ; IC50 64,5 нМ Величины Ki и IC50, измеренные нами, для исходных соединений хорошо согласуются с величинами, приведенными в литературе. В табл. 1 перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в функциональном анализе. Таблица 1 Исследование связывания рецептора 1. Связывание человеческого рекомбинантного брадикининового В 1 рецептора Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин 1 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом Euroscreen (Cat.No.:ES-091). 20 мкг протеина на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3 Н(N)]-[Des-Arg10] Каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Lys-des-Arg9 Брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25 С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры GF/B, предварительно вымоченных в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% PEL. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. В табл. II приведены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в анализе связывания. Таблица II+ Ki0,5 мкМKi составляет между 0,1 и 0,5 мкМKi составляет между 20 и 100 нМKi20 нМ 2. Связывание человеческих рекомбинантных В 2-рецепторов брадикинина Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин 2 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом биологических рецепторов(Cat.No.:RBHB2M) с небольшими модификациями. 8,4 мкг протеина на пробирку инкубировали с [2,3,пролил-3,4-3 Н(N)]-Брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4 С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры GF/B, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% PEL. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Соединения проявляли более высокое сродство и избирательность (50 кратно) для человеческого В 1 рецептора по сравнению с человеческим В 2 рецептором в функциональном анализе и анализе связывания. Синтез соединений и фармацевтических композиций по изобретению иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Справочный пример 1. Трет-бутиловый эфир 4-[(2-Аминоацетиламино)метил]пиперидин-1 карбоновой кислоты а) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-Бензилоксикарбониламиноацетиламино)метил]пиперидин-1 карбоновой кислоты Раствор Z-глицина (Aldrich) (1,95 г, 9,32 ммоль), HOBt [1-гидроксибензотриазол] (1,26 г, 9,32 ммоль) и EDC гидрохлорида [N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид] (1,79 г, 9,32 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0 С в течение 10 мин перед добавлением третбутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Fluka) (2,0 г, 9,32 ммоль) реакцион- 10018032 ную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали под вакуумом,Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), экстрагировали хлороформом (350 мл), объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием Kieselgel 60 (0,040-0,063 мм) (Merck) в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол = 25:1 в качестве элюента с выходом 3,57 г (94,5%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 428,2 (M+Na+).b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Перемешиваемую суспензию трет-бутилового эфира 4-[(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,57 г, 8,80 ммоль) и 10% Pd/C (0,36 г) в системе метанол:уксусная кислота: вода 5:1:1 гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) (Merck) в качестве адсорбента и системы хлороформ: метанол:аммония гидроксид = 25:1:0,1 в качестве элюента с выходом 1,62 г (64,0%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 294,3 (M+Na+). Справочный пример 2. Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1 карбоновой кислотыa) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)этил]пиперидин-1 карбоновой кислоты Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 карбоновой кислоты [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13 (2003) 2167-2172] и Z-глицина по способу, описанному в справочном примере 1/а. МС (ЭУ) 442,2 (M+Na+).b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/b. МС (ЭУ) 286,2 (МН+). Справочный пример 3. Тригидрохлорид (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламин а) Трет-бутиловый эфир (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты Смесь 4-пиперидинопиперидина (Aldrich) (2,0 г, 11,88 ммоль), трет-бутилового эфира (3-бромпропил)-карбаминовой кислоты [Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 37 (2002) 573-584] (3,96 г, 16,63 ммоль),диметилформамид (130 мл) и карбоната калия (1,64 г, 11,88 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (3150 мл), объединенные органические слои промывали соленой водой (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье очищали с помошью колоночной хроматографии, используя Kieselgel 60 (0,040-0,063 мм) (Merck) в качестве адсорбента, и систему хлороформ:метанол:гидроксид аммония = 10:1:0,1 в качестве элюента с получением 2,27 г (59%) названного соединения в виде масла. b) Тригидрохлорид 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропиламина Смесь трет-бутилового эфира (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты (2,15 г,6,6 ммоль), сухой диоксан (40 мл) и 6,5 N хлорид гидрогена в диоксане (22 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с выходом 2,03 г (92%) названного соединения в виде бежевого твердого вещества. Т.пл.: 305-307 С. Справочный пример 4. Дигидрохлорид транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламин а) Транс-2-(1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил)этанол Раствор метилового эфира транс-2-1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексилуксусной кислоты [J. Med. Chem. 43 (2000) 1878-1885] (28,5 г, 105,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -2 С, частями добавляли литийалюминийгидрид (5,4 г, 142 ммоль) и смесь перемешивали при -2 С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10 С и закаливали в этилацетате (15 мл),затем к смеси медленно добавляли соленую воду (43 мл) при 0 С. Осажденные соли фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира (100 мл) с выходом 23,7 г (93%) названного соединения в виде белого порошка. Т.пл.: 100-102 С.(15 г, 62 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,7 мл, 73,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0 С. После перемешивания в течение 30 мин при 0 С, раствор эстрагировали три раза водой. Органический раствор высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с выходом 13,0 г (65%) названного соединения. Т.пл.: 116 С. с) Трет-бутиловый эфир транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты Смесь транс-2-(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этилового эфира метансульфоновой ки- 11018032 слоты (3,2 г, 10 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и пирролидина (1,25 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 60 С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (200 мл). Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали водой с выходом 1,9 г (64%) названного соединения. Т.пл.: 110 Сd) Транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина дигидрохлорид Названное соединение получали из трет-бутилового эфира транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3/b. Т.пл.: 331-336 С Справочный пример 5. Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислотыa) Трет-бутиловый эфир 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,12 г,8,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,33 мл, 9,57 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,74 мл, 9,57 ммоль) при 0 С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После тушения реакции метанолом (1 мл) смесь промывали водой, насыщали раствором гидрогенкарбоната и воды, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,73 гb) Трет-бутиловый эфир 4-(3-цианопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли цианид калия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 0,919 г (87%) названного соединения.c) Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты К перемешиваемому раствору из трет-бутилового эфира 4-(3-цианопропил)пиперидин-1 карбоновой кислоты (0,896 г, 3,55 ммоль) и гидрата гидроксида лития (0,447 г, 10,65 ммоль) в смеси диоксана (56 мл) и воды (14 мл) добавляли 10% Pd/C (90 мг) и никель Ренея (0,42 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при 50 С в течение 3 ч, затем катализаторы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) (Merck) в качестве адсорбента, и системы метанол: гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 0,493 г (54%) названного соединения. МС (ЭУ) 257,2 (МН+). Справочный пример 6. Трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты(0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 1,08 г (96%) названного соединения. МС (ЭУ) 291,3 (M+Na+).b) Трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,738 г,6,48 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли воду (0,49 мл) и трифенилфосфин (3,4 г, 12,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм)(Merck) в качестве адсорбента, и систему метанол:гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 1,498 g (95%) названного соединения. МС (ЭУ) 243,2 (МН+). Справочный пример 7. Дигидрохлорид N-(4-аминометилбензил)гуанидина а) Трет-бутиловый эфир (4-(N,N'-дитрет-бутоксикарбонил-гуанидинометил-бензилкарбаминовой кислоты Смесь из трет-бутилового эфира (4-аминометилбензил)карбаминовой кислоты (Aldrich) (0,47 г, 2 ммоль), 1-метил-дитрет-бутокситиомочевины [J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703] (0,6 г, 2 ммоль), HgCl2(0,56 г, 2 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Осажденные соли профильтровывали и фильтрат s концентрировали в вакууме. Остаток масла растворяли в хлороформе (70 мл), промывали водой (340 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с выходом 0,65 г (68%) названного соединения.b) Дигидрохлорид N-(4-аминометилбензил)гуанидина Названное соединение получали из трет-бутилового эфира (4-(N,N'-дитрет-бутоксикарбонилгуанидинометилбензилкарбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3/b. Справочный пример 8. 2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин Названное соединение получали из 1-пиридин-4-ил-пиперазина [Org. Lett. 4 (2002) 737-740] и N-(2 бромпропил)-фталимида по способу, описанному в справочном примере 1/а.b) 2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин Названное соединение получали из 2-[2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропил]изоиндол-1,3 диона по способу, описанному в справочном примере 1/b. Пример 1. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида гидрохлорид а) 2,4-Дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензол Смесь из 1-фтор-2-нитробензола (4,8 мл, 45,42 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и 2,4 дихлор-фенола (8,16 г, 50,06 ммоль) в сухом диметилформамиде (70 мл) перемешивали при 100 С в течение 2 ч. Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром и 1N гидроксидом натрия, органический слой промывали 1N гидроксидом натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 11,69 г (91%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отверждалось в состоянии покоя. Т.пл.: 58-59 С. МС (ЭУ) 285,2 (МН+). Lit. [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.b) 2-[2,4-Дихлорфенокси]фениламин [Chem. Abstr. 84 (1976) 164313q] К перемешиваемому раствору из 2,4-дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензола (3,5 г, 12,32 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли дигидрат хлорида олова (13,89 г, 61,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 2 ч перед гашением насыщенным раствором sodium гидрогенкарбоната натрия (192 мл). Органическую фазу разделяли и водную фазу промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 3,1 г (99%) названного соединения в виде желтоватого масла: МС (ЭУ) 255,2 (МН+).c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору 2-(2,4-дихлорфенокси)фениламина(0,5 г, 1,97 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,45 г, 1,97 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 1N соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенные органические слои промывали 1N соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографической колонки, используя Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Merck) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 294:6:1 в качестве элюента с выходом 0,6 г (70%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из системы диэтиловый эфир-петролейный эфир. Масс-спектр (ЭУ) 439,3 (МН+).d) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (3,07 г, 7,0 ммоль), триэтиламина (1,0 мл, 7,1 ммоль) и HBTU [О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (Advanced Chem. Tech.)] (3,21 г, 8,45 ммоль) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) (1,9 г, 7,0 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкрбоната натрия (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3100 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия,водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя Kieselgel 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Merck) и систему толуен:ацетон = 2:1 в качестве элюента с выходом 2,86 г (59%) названного соединения в виде светло желтоватого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 714 (M+Na+).e) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида гидрохлорид К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,07 г, 1,55 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли 9 М гидроген хлорид в этаноле (0,91 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли диэтиловый эфир (36 мл),осажденные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с выходом 0,655 гa) Этиловый эфир 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (8,207 г, 18,7 ммоль),триэтиламина (5,2 мл, 37,4 ммоль) и HBTU (8,24 г, 21,7 ммоль) в сухом диметилформамиде (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением глицин этилового эфира гидрохлорида (Aldrich) (2,614 г, 18,7 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 посредством добавления триэтиламина, таким образом полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя Kieselgel 60 (0,040-0,063 мм) (Merck) в качестве адсорбента и систему н-гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента с выходом 7,68 г (78%) названного соединения. МС (ЭУ) 524 (МН+).b) 4-(2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота К перемешиваемому раствору этилового эфира 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (7,68 г, 14,67 ммоль) в смесь из тетрагидрофурана (36 мл), воды (18 мл) и метанола (18 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3,09 г, 73,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде, подкисленной 1 М соляной кислоты, осажденный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 6,76 г (93%) названного соединения в виде желтоватого твердого вещества. МСc) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-ил]этилбензамид К перемешиваемому раствору 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензиламиноуксусной кислоты (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли 3 пиперидин-1-ил-пропиламин (EMKA-Chemie) (14 мг, 0,1 ммоль), HBTU (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием Kieselgel 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбентаa) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота К перемешиваемому раствору из 2-(4-бромфенокси)фениламина [J. Chem Soc. (1930) 1202, 1206](1,708 г, 6,5 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли 4-хлосульфонилбензойную кислоту (1,66 г, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем вливали в ледяную воду (100 мл). Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и высушивали с выходом 2,37 г (81%) названного соединения. МС (ЭУ) 449,2 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 724,2 (M+Na+). с) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида трифторацетат К охлажденному в ледяной воде раствору из трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,80 г, 1,14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток размельчали в порошок вместе с диэтиловым эфиром, фильтровали высушивали с получением 0,748 г (82%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества МС (ЭУ) 602,1 (МН+) Пример 4. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида трифторацетатa) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойная кислота В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору из 2-(4-бромфенокси)-5-фторфениламина [Yakugaku Zasshi; 87 (1967) 591, 594; Chem.Abstr.; 67 (1967) 73282] (0,43 г, 1,52 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли порционно 4-хлорсульфонилбензойнаую кислоту (0,34 г, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали 1N соляной кислотой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (320 мл). Объединенные органические слои промывали 1N соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток размельчали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,31 г (43%) названного соединения в виде светло розового твердого вещества. МС (ЭУ) 467,9 (МН+).b) Этиловый эфир 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты и глицин этилового эфира гидрохлорида (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 552,0 (МН+).c) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламиноуксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 524,2 (МН+).d) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Fluka) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 743,3 (M+Na+). е) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]-1 метилбензамида монотрифторацетат Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 620,2 (МН+). Пример 5. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоилметил]бензамида гидрохлоридa) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-феноксифениламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 370,2 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-(2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил) пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. MC (ЭУ) 645,2 (M+Na+). с) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида гидрохлорид Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 523,2 (МН+). Пример 6. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-фенил-1-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]этилбензамида гидрохлорид а) Метиловый эфир 2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3-фенилпропионовой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты(пример 1/с) и гидрохлорида метилового эфира (DL)-фенилаланина по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 600,2 (МН+).b) 2-4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3-фенилпропионовая кислота Названное соединение получали из метилового эфира 2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3-фенилпропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 586,2 (МН+).c) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3 фенил-пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино 3-фенилпропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 804,1 (M+Na+).d) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-2-фенил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этилбензамида гидрохлорид Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3-фенилпропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 682,2 (МН+). Пример 7. 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида гидрохлоридa) 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 5-фтор-2-феноксифениламина [Bioorg. Med. Chem.; 12 (2004)b) Трет-бутиловый эфир 4-(2-[4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(5-фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 641,2 (МН+).c) 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил-бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(5-фтор-2 феноксифенилсульфамоилбензоиламино)ацетиламино]метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 541,2 (МН+). Пример 8. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-(S)-1-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]этил)бензамида гидрохлорид а) Бензиловый эфир (S)-2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоилбензоиламинопропионовой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислотыb) (S)-2-4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламинопропионовая кислота Названное соединение получали из бензилового эфира (S)-2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламинопропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 510,1 (МН+).c) Трет-бутиловый эфир 4-[S)-2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламинопропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали изd) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-(S)-1-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]этилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[S)-2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламинопропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 606,1 (МН+). Пример 9. 4-(Бифенил-2-илсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида гидрохлоридa) 4-(Бифенил-2-илсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-аминобифенила (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 354,1 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-(2-[4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-амино-ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 629,2 (M+Na+).c) Гидрохлорид 4-(бифенил-2-илсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 507,2 (МН+). Пример 10. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида а) Трет-бутиловый эфир 4-(2-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламиноэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/d. MC (ЭУ) 659,2 (M+Na+).b) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида гидрохлорид Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламиноэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 537,2 (МН+). Пример 11. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида гидрохлорид а) 2,4-Дихлор-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензол Названное соединение получали из 2-фтор-4-метокси-1-нитробензола [J. Med. Chem.; 33 (1990) 286291] и 2,4-дихлорфенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 315,1 (МН+).b) 2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифениламин Названное соединение получали из 2,4-дихлор-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензола по способу,описанному в примере 1/b. МС (ЭУ) 285,2 (МН+).c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 469,1 (МН+).d) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 744,2 (M+Na+).e) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4 метоксифенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. MS (EI) 622,2 (МН+). Пример 12. Гидрохлорид 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамидаa) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-фторфенокси)фениламина [Helv. Chim, Acta; 48 (1965) 336347] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 388,2 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 663,2 (M+Na+).c) Гидрохлорид 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 541,2 (MH+). Пример 13. Гидрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамидаa) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)фениламина [Yakugaku Zasshi; 88b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 695,2 (M+Na+).c) Гидрохлорид 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 573,2 (МН+). Пример 14. Гидрохлорид N-[(1-карбамоилпиперидин-4-илметил)]карбамоилметил-4-[2-(2,4 дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида(терт-бутоксикарбонилимино-4-[(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-илметил)карбаминовой кислоты К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида (пример 1/е) (176 мг, 0,28 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-1-карбоксамидин (Aldrich) (160 мг, 0,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (52 мкл, 0,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, используя Kieselgel 60 (0,040-0,063 мм) (Merck) в качестве адсорбента, и систему этилацетат:н-гексан = 5:1 в качестве элюента с получением 150 мг (64%) названного соединения. фенокси)фенилсульфамоил]бензамид К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (трет-бутоксикарбонилимино-4-[(2-4-[2(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-илметил)карбаминовой кислоты (140 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (0,5 мл) добавляли 2,5 М гидроген хлорида в этилацетате (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 110 мгa) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислотыb) Гидрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 559,4 (МН+). Пример 16. Гидрохлоридa) Трет-бутиловый эфир 4-(2-бензилоксикарбониламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из Z-глицина и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/d. MC (ЭУ) 400,2 (M+Na+).b) Ацетат трет-бутилового эфира 4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-бензилоксикарбониламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/b. МС (ЭУ) 244,2c) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-Бензилоксикарбониламиноацетиламино)ацетил]пиперазин-1 карбоновой кислоты Названное соединение, получали из Z-глицина и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 457,1 (M+Na+).d) Ацетат трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/b. МС (ЭУ) 301,2 (МН+).e) Трет-бутиловый эфир 4-(2-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и ацетата третбутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 674,4 (M+Na+).N-[(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилкарбамоил)метил]-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е, с последующей очисткой ВЭЖХ. МС (ЭУ) 552,2 (МН+). Пример 17. Гидрохлорид 4-(2-бензилфенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамидаa) 4-(2-Бензилфенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-бензиланалина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 368,2 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-(2-[4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 643,2 (M+Na+).c) Гидрохлорид 4-(2-бензилфенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 521,5 (МН+).a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-аминобензофенола (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 382,2 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-(2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 657,2 (M+Na+).c) Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 535,2 (МН+). Пример 19. Трифторацетатa) Метиловый эфир метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]аминоуксусной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира саркозина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 455,2 (МН+).b) Метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]аминоуксусная кислота Названное соединение получали из метилового эфира метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]аминоуксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 441,2 (МН+).c) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]аминоуксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 659,2 (M+Na+).N-метил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-метил-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоил]аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 537,2 (МН+). Пример 20. Гидрохлоридa) Метиловый эфир 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира -аминоизомасляной кислоты [Collect. Czech. Chem. Commun.; 63b) 2-Метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота Названное соединение получали из метилового эфира 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 455,1 (МН+).c) Трет-бутиловый эфир 4-(2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/d. MC (ЭУ) 673,4 (M+Na+).N-1-Метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-метил-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 551,2 (МН+). Пример 21. Трифторацетат N-(S)-2-Метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пропил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамидаa) Трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида трет-бутилового эфира L-валина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d. MC К раствору трет-бутилового эфира (S)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты (0,56 г, 1,07 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали с получением 0,467 г (93%) названного. МС (ЭУ) 469,2 (МН+).c) Трет-бутиловый эфир 4-S)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из (5)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 1/d. MC (ЭУ) 687,2 (M+Na+).N-(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пропил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-S)-3-метил-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 565,2 (МН+). Пример 22. Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида а) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислотыb) Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е, с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ МС (ЭУ) 606,2 (МН+). Пример 23. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-пиперидин-1-ил-этилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 2-пиперидин-1-ил-этиламина (EMKA-Chemie) по способу, описанному в примере 2/с. MS (EI) 606,2 (МН+). Пример 24. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил)-N-[(2-диметиламиноэтил)метилкарбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и N,N,N'-триметилэтилендиамина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+). Пример 25. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 3-диметиламино-1-пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+). Пример 26. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(3-диэтиламинопропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 3-диэтиламино-1-пропиламина (Fluka) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 608,2 (МН+). Пример 27. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]- N-[(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 3-морфолин-4-ил пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 622,2 (МН+). Пример 28. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+). Пример 29. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил-[(3-имидазол-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 3-имидазол-1-ил-пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 603,2 (МН+). Пример 30. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)- 20018032 метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 2-морфолин-4-ил-этиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 608,2 (МН+). Пример 31. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 2-пирролидин-1-ил-этиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 592,2 (МН+). Пример 32. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 2-диизопропиламино-1-этиламина (Fluka) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 622,2 (МН+). Пример 33. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-диметиламино-1-метилэтилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 2-диметиламино-1-метилэтиламина (Fluka) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+). Пример 34. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(2-метиламиноэтилкарбамоил)метил]бензамида К перемешиваемому раствору 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси дихлорметана (2 мл) и диметилформамида(0,2 мл) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (Fluka) (17 мг, 0,1 ммоль),добавляли HBTU (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем затем очищали колоночной хроматографией с использованиемKieselgel 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Merck) и градиентного элюирования, начиная с 100% элюента А и перерабатывая 100% элюент В через 20 мин (элюеит А: н-гексан; элюент В: этилацетат). Очищенное соединение растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 2,5 М соляной кислоты в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением 31 мг (62%) названного соединения. МС (ЭУ) 552,2 (МН+). Пример 35. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(3-диметиламино-2,2-диметилпропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и N,N,2,2-тетраметил-1,3-пропандиамин (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. MS (EI) 608,2 (МН+). Пример 36. 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамид гидрохлорид а) 3-Диэтиламино-1-(2-нитрофенокси)бензол Названное соединение получали из 3-диэтиламинофенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 287,1 (МН+).b) 2-(3-Диэтиламинофенокси)фениламин Названное соединение получали из 3-диэтиламино-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/b. с) 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(3-диэтиламинофенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 441,1 (МН+).d) Гидрохлорид 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 594,3 (МН+). Пример 37. Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамидa) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол Названное соединение получали из 4-бром-2-хлорфенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 329,3 (МН+).b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/b. МС (ЭУ) 300,2 (МН+). Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с.d) Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]метилбензамида Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 637,1 (МН+). Пример 38. Диметилкарбаминовой кислоты 4-[2-(2-(4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)этил]фениловый эфир Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и диметилкарбаминовой кислоты 4-(2-аминоэтил)фенилового эфира [WO 2003093245] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 686,2 (МН+). Пример 39. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(4-гуанидинометилбензилкарбамоил)метил]бензамида Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и дигидрохлорида N-(4-аминометилбензил)гуанидина (справочный пример 7) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 656,2 (МН+). Пример 40. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[метил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и метил-(2-пиридин-2-ил-этил)амина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 614,3 (МН+). Пример 41.N-[Бис-(3-диметиламинопропил)карбамоил]метил-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и N-(3-диметиламинопропил)-N',N'-диметилпропан-1,3-диамина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 665,2 (МН+). Пример 42. Метиловый эфир 2-(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)-(S)-3-(1H-имидазол-4-ил)-ропионовой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и дигидрохлорида метилового эфира L-гистидина (Aldrich) по способу,описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 647,2 (МН+). Пример 43. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[метил-(2-пиридин-4-илэтил)карбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и метил-(2-пиридин-4-ил-этил)амина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 614,2 (МН+). Пример 44. Гидрохлорид метилового эфира 2-(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)-(S)-5-гуанидинопентановой кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и дигидрохлорида метилового эфира L-аргинина (Fluka) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 666,2 (МН+). Пример 45. Метиловый эфир (S)-2-Амино-6-(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)гексановая кислота Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и дигидрохлорида метилового эфира L-лизина (Bachem) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 638,2 (МН+). Пример 46. Метиловый эфир(S)-2-(2-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноацетиламино)янтарной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и гидрохлорида метилового эфира L-аспарагина (Bachem) по способу,описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 666,2 (МН+). Пример 47. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(3-пиперидин-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамидa) Этиловый эфир [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензиламино]уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида этилового эфира глицина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 455,2b) [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-феноксифенилсульфамоил)- 22018032 бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 427,2 (МН+). с) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(3-пиперидин-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и 3-пиперидин-1-ил-пропиламина (EMKA-Chemie) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 551,2 (МН+). Пример 48.N-[(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-пропилкарбамоил)метил]-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и тригидрохлорида 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+). Пример 49.N-[(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-фенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фениламина [J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 668,4 (МН+). Пример 50. Транс-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 605,2 (МН+). Пример 51. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[3-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 8) по способу,описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 629,2 (МН+). Пример 52. N-[(2-Диметиламиноэтил)метилкарбамоил]метил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и N,N,N'-триметилэтилендиамина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МСN-[(2-метиламиноэтилкарбамоил)метил]-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (Fluka) по способу,описанному в примере 34, МС (ЭУ) 483,2 (МН+). Пример 54.N-[(3-Диметиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 3-диметиламино-1-пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС(ЭУ) 511,2 (МН+). Пример 55. N-[(3-Диэтиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 3-диэтиламино-1-пропиламина (Fluka) по способу, описанному в примере 2/с. МСN-[3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоилметил]-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 565,2 (МН+). Пример 57.N-[(3-Имидазол-1-ил-пропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 3-имидазол-1-ил-пропиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС(ЭУ) 534,2 (МН+). Пример 58. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 2-пирролидин-1-ил-этиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС(ЭУ) 523,2 (МН+). Пример 59. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(4-пиперидин-4-илбутилкарбамоил)метил]бензамида Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино- 23018032 уксусной кислоты (пример 2/b) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 634,2 (МН+). Пример 60. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-(пиперидин-4 илкарбамоилметил)бензамида Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидинкарбоновой кислоты (Fluka) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 578,2 (МН+). Пример 61. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(3-пиперидин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 620,2 (МН+). Пример 62. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(4-пиперидин-1-ил-циклогексилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 4-пиперидин-1-ил-циклогексиламина [J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 1296] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 660,2 (МН+). Пример 63. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-N-[(4-пиперидин-1-ил-бутилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламиноуксусной кислоты (пример 2/b) и 4-пиперидин-1-ил-бутиламина [J. Med. Chem. 45 (2002) 1128-1141] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+). Пример 64. Гидрохлорид N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамидаa) 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-трифторметилфенокси)фениламина [J. Chem. Soc. Perkinb) Гидрохлорид N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 591,2 (МН+). Пример 65. Гидрохлоридa) 4-[2-4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота Названное соединение получали из 2-(4-трифторметоксифенокси)фениламина [J. Med. Chem. 13b) Гидрохлорид N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты(справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 607,2 (МН+). Пример 66. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример AIIb) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 509,2 (МН+). Пример 67. Гидрохлорид метилового эфира(S)-6-амино-2-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламиногексановой кислоты Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и гидрохлорида метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лизина (Fluka) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 569,2 (МН+). Пример 68. N-Карбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и карбоната аммония по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 426,2 (МН+). Пример 69. N-[(2-Гидроксиэтилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и гидрохлорид этаноламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 470,2 (МН+). Пример 70. N-[(3-Гидроксипропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и гидрохлорида 3-амино-1-пропанола (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с.- 24018032 МС (ЭУ) 484,2 (МН+). Пример 71. N-[(4-Гидроксибутилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и гидрохлорид 4-амино-1-бутанола (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС(ЭУ) 498,2 (МН+). Пример 72. N-циклогептилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и циклогептиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 522,2(МН+). Пример 73. N-[(4-Цианометилфенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и (4-аминофенил)ацетонитрила (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС(ЭУ) 541,2 (МН+). Пример 74. N-Циклогексилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и циклогексиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 508,2(МН+). Пример 75. N-Циклопентилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и циклопентиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 494,2(МН+). Пример 76. N-(2-Ацетиламинофенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и N-(2-аминофенил)ацетамида (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МСa) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-аминобензофенола по способу, описанному в примере 1/с. МСb) Этиловый эфир [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 867,2 (МН+).c) [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 439,2 (МН+).d) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-циклогексилкарбамоилметил-бензамид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и циклогексиламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 520,2 (МН+). Пример 78. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-[(4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фенилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фениламин [J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 680,2 (МН+). Пример 79. транс-4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 617,2 (МН+). Пример 80. Гидрохлорид 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Fluka) по способу,описанному в примере 34, МС (ЭУ) 521,2 (МН+). Пример 81. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-N-[(4-пиперидин-1-ил-циклогексилкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и 4-пиперидин-1-ил-циклогексиламина [J. Am. Chem. Soc. 68 (1946) 1296] по способу,описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 603,2 (МН+). Пример 82.N-1-[(1-Этилпиперидин-4-илметил)]карбамоил-1-метилэтил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты (пример 20/b) и С-(1-этилпиперидин-4-ил)метиламина [Eur. J. Med. Chem. Chim.Ther. 34 (1999) 329-342] по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 579,2 (МН+). Пример 83. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-[(4-пиперидин-4-ил-бутилкарбамоил)метил]бензамида Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 565,2 (МН+). Пример 84. Трифторацетат N-(S)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоилэтил]-4(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида а) Метиловый эфир (S)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и метилового эфира L-тирозина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 547,2 (МН+).b) (S)-3-(4-Гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота Названное соединение получали из метилового эфира (S)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 533,2 (МН+). с) Трет-бутиловый эфир 4-S)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из (S)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 751,2 (M+Na+).d) Трифторацетат N-(S)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-S)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 629,2 (МН+). Пример 85. Дитрифторацетат N-(S)-5-амино-1-[(пиперидин-4-илметид)карбамоил]пентил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамид а) Метиловый эфир(S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лизина [Bull. Chem. Soc. Jpn. 37 (1964) 1471-1477] по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 634,4 (M+Na+).b) (S)-6-трет-Бутоксикарбониламино-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановая кислота Названное соединение получали из метилового эфира (S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 598,2 (МН+).c) трет-бутиловый эфир 4-S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексаниламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали изN-(S)-5-амино-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пентил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-S)-6-трет-бутоксикарбониламино-2[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексаниламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 594,2 (МН+). Пример 86. Трифторацетат 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-1-[(пиперидин-4 илметил)карбамоил]циклопропилбензамида а) Метиловый эфир 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метил-1-аминоциклопропанкарбоксилата (Sigma) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 467,1 (МН+).b) 1-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновая кислота Названное соединение получали из метилового эфира 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты по способу, описанному в примере 2/b. МС (ЭУ) 453,1c) Трет-бутиловый эфир 4-[(-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбонил)аминометил]пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]- 26018032d) Трифторацетат 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-N-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]циклопропилбензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 549,2 (МН+). Пример 87. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-фенилкарбамоилметилбензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и анилина по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 502,1 (МН+). Пример 88. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-[(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоил)метил]бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 578,2 (МН+). Пример 89. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-N-([1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоилметил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и [1,3,4]тиадиазол-2-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 510,2 (МН+). Пример 90. N-[(1 Н-Индол-6-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 1 Н-индол-6-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2N-[(1 Н-Бензоимидазол-1-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 1 Н-бензимидазол-2-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МСN-[(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-фенокеифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-иламина (ABCR) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 582,2 (МН+). Пример 93. N-[(4-Метилтиазол-2-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 4-метилтиазол-2-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 523,2 (МН+). Пример 94. N-(Бензотиазол-2-илкарбамоилметил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и бензотиазол-2-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 559,2 (МН+). Пример 95.N-[(4-Циано-1 Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 3-амино-1H-пиразол-4-карбонитрила (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 517,2 (МН+). Пример 96. N-[(5-Метилтиазол-2-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 5-метилтиазол-2-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 523,2 (МН+). Пример 97.N-[(5-Метил-2 Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 5-метил-2 Н-пиразол-3-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС(ЭУ) 506,1 (МН+). Пример 98. N-[(6-Ацетиламинопиридин-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и N-(5-аминопиридин-2-ил)ацетаинида (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 560,1 (МН+). Пример 99. N-[(1 Н-Индол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кисло- 27018032(МН+). Пример 100. N-(Бензотиазол-6-илкарбамоилметил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и бензотиазол-6-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 559,2 (МН+). Пример 101. N-[(1 Н-Индол-5-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 1H-индол-5-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2(МН+). Пример 102. N-[(3,5-Диметилизоксазол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/b) и 3,5-диметилизоксазол-4-иламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 2/с. МСa) 4-(2-Фениламинофенилсульфамоил)бензойная кислота Названное соединение получали из 2-амино-дифениламина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 369,2 (МН+).b) Трет-бутиловый эфир 4-(2-[4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/d. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).c) Гидрохлорид 4-(2-Фениламинофенилсульфамоил)-N-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метилбензамид Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-[4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу,описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 522,2 (МН+). Пример 104. Трифторацетат N-(S)-2-гидрокси-1-(пиперидин-4-илметил)карбамоилэтил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида а) Метиловый эфир (S)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира L-серина (Aldrich) по способу, описанному в примере 1/d.b) (S)-3-Гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота Названное соединение получали из метилового эфираc) Трет-бутиловый эфир 4-S)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты Названное соединение получали изN-(S)-2-гидрокси-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил-4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензамида Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-S)-3-гидрокси-2-[4-(2 феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 553,2 (МН+). Пример 105. (S)-2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]глутаровой кислоты 5-амид 1[(пиперидин-4-илметил)амид]гидрохлоридa) Метиловый эфир (S)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира L-глутамина (Senn Chemicals) по способу, описанному в примере 1/d.b) (S)-4-Карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты Названное соединение получали из метилового эфира