Стабильные препараты лаквинимода

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3 карбоксамида, N-метилглюкамин и фармацевтически приемлемый носитель. По тексту этой заявки сделаны ссылки на различные публикации, опубликованные патентные заявки и патенты. Описания этих документов во всей их полноте включены тем самым в эту заявку, чтобы более полно описать область техники, к которой относится это изобретение. Предпосылки создания изобретения Лаквинимод является соединением, которое, как было показано, является эффективным при остром экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (оЭАЭ) (патент США 6077851). Его химическое название N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид и его регистрационный номер химического средства 248281-84-7. Способы синтеза лаквинимода и получения его натриевой соли описаны в патенте США 6077851. Дополнительный способ синтеза лаквинимода описан патент США 6875869. Фармацевтические композиции, содержащие лаквинимод-натрий, представлены в РСТ InternationalApplication PublicationWO 2005/074899. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей N-этил-N-фенил 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, N-метилглюкамин и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение относится также к герметизированной упаковке, содержащей описанную здесь фармацевтическую композицию. Настоящее изобретение относится также к герметизированной упаковке, содержащей фармацевтическую композицию,включающуюN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, причем герметизированная упаковка имеет проницаемость для влаги не более 15 мг/сутки на литр. Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего одной из форм рассеянного склероза, включающий введение пациенту фармацевтической композиции так, чтобы тем самым лечить пациента. Настоящее изобретение относится также к способу облегчения симптома рассеянного склероза у пациента, страдающего одной из форм рассеянного склероза, включающий введение пациенту фармацевтической композиции с облегчением тем самым симптома рассеянного склероза у пациента. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для использования для лечения или облегчения симптомов какой-либо формы рассеянного склероза. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей N-этил-N-фенил 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, N-метилглюкамин и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из воплощений фармацевтической композиции N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5 хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид находится в форме фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении фармацевтической композиции фармацевтически приемлемая соль N-этилN-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида является литиевой солью, натриевой солью или кальциевой солью. В еще одном воплощении фармацевтической композиции фармацевтически приемлемая соль Nэтил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида является N-этилN-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид-натрием. В одном из воплощений фармацевтическая композиция представлена в твердой форме. В еще одном воплощении фармацевтической композиции весовое отношение N-метилглюкамина к фармацевтической солиN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3 карбоксамида находится между 13 к 1 и 15 к 1 или между 13 к 1 и 18 к 1. В еще одном воплощении фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. Смазывающие вещества могут быть выбраны из стеарата магния, стеарилфумарата натрия,талька и гидрированного растительного масла. В еще одном воплощении фармацевтической композиции смазывающее вещество является стеарилфумаратом натрия. В еще одном воплощении фармацевтической композиции весовое отношение стеарилфумарата натрия к фармацевтически приемлемой соли N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамида находится между 9 к 1 и 7 к 1. В дополнительном воплощении фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемую соль N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида,маннит, N-метилглюкамин и стеарилфумарат натрия. В еще одном дополнительном воплощении фармацевтическая композиция содержит, от общего веса фармацевтической композиции, 0,2% фармацевтически приемлемой соли N-этил-N-фенил-1,2 дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида,95,6% маннита,3,2% Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что 1,0% или менее N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли разлагается при воздействии 0,15% раствора Н 2 О 2 в течение 40 мин. Эта фармацевтическая композиция может также отличаться тем, что менее 0,9%, 0,8%, 0,7%или 0,1% N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли разрушается при воздействии 0,15% раствора H2O2 в течение 40 мин. Настоящее изобретение относится также к способу изготовления фармацевтической композиции,включающему получение N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3 карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, N-метилглюкамина и фармацевтически приемлемого носителя и гранулирование N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, N-метилглюкамина и фармацевтически приемлемого носителя по способу влажной грануляции. Настоящее изобретение относится также к герметизированной упаковке, содержащей описанную здесь фармацевтическую композицию. В одном из воплощений герметизированная упаковка дополнительно содержит влагопоглотитель. Влагопоглотители могут быть выбраны из перхлората магния, хлорида кальция, силикагеля, сульфата кальция, активированной окиси алюминия и молекулярного сита. В еще одном воплощении герметизированной упаковки влагопоглотитель является силикагелем. В еще одном воплощении герметизированная упаковка по любому одному из пп.13-15, которая после хранения при 40 С и при относительной влажности, равной 75%, в течение 3 месяцев содержит менее 3% деструкционного вещества стеарилфумарата натрия. Эта герметизированная упаковка может также отличаться тем, что она содержит менее 2,9%, 2,8%, 2,7%или 0,1% деструкционного вещества стеарилфумарата натрия. Настоящее изобретение относится также к герметизированную упаковку, содержащую фармацевтическую композицию,содержащуюN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, причем герметизированная упаковка имеет проницаемость для влаги не более 15 мг/сутки на литр. В одном из воплощений герметизированная упаковка является блистерной упаковкой, причем максимальная проницаемость для влаги блистерной упаковки составляет не более 0,005 мг/сутки. В другом воплощении герметизированная упаковка редставляет собой флакон. В еще одном воплощении флакон закрыт с помощью машины с индукционным нагреванием. В другом воплощении герметизированной упаковки армацевтически приемлемый носитель является щелочным реагентом. В еще одном воплощении герметизированная упаковка дополнительно содержит смазывающее вещество. В еще одном воплощении герметизированной упаковки смазывающее вещество является стеарилфумаратом натрия. В другом воплощении герметизированной упаковки, причем после выдерживания запечатываемой упаковки при температуре 40 С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев герметизированная упаковка содержит менее 3% деструкционного вещества стеарилфумарата натрия. Эта герметизированная упаковка может также отличаться тем, что содержит менее 2,5, 2,8, 2,7 или 0,1% деструкционного вещества стеарилфумарата натрия. В другом воплощении герметизированной упаковки, причем после выдерживания запечатываемой упаковки при температуре 40 С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев герметизированная упаковка содержит менее 1% деструкционного вещества стеарилфумарата натрия. Эта герметизированная упаковка может также отличаться тем, что содержит менее 0,9, 0,8, 0,7 или 0,1% деструкционного вещества стеарилфумарата натрия. В еще одном воплощении герметизированная упаковка состоит из флакона из ПЭВП. В другом воплощении герметизированная упаковка дополнительно содержит влагопоглотитель. В еще одном воплощении влагопоглотитель является силикагелем. Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего какой-либо из форм рассеянного склероза, включающему введение пациенту фармацевтической композиции так, чтобы тем самым лечить представленного здесь пациента. Настоящее изобретение относится также к способу облегчения симптома рассеянного склероза у пациента, страдающего одной из форм рассеянного склероза, включающему введение пациенту фармацевтической композиции, описанной здесь с облегчением тем самым симптома рассеянного склероза у пациента. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, описанной здесь, для использования при лечении или для облегчения симптома одной из форм рассеянного склероза. Настоящее изобретение относится также к использованию фармацевтической композиции в произ-2 018031 водстве лекарственного средства для лечения или облегчения симптома одной из форм рассеянного склероза. Фармацевтически приемлемая соль лаквинимода в соответствии с описанием включает соль лития,натрия, калия, магния, кальция, марганца, меди, цинка, алюминия и железа. Щелочное средство является любым фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом,которое повышает рН фармацевтической композиции, в которой оно используется. Если фармацевтическая композиция представлена в твердой форме, ее рН можно измерить путем растворения в некотором количестве воды на количество композиции, а затем определения рН с использованием общепринятых методов, например, путем растворения 2 г композиции в 4 г деионизированной воды, а затем определением рН полученной густой суспензии. 1-Дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитол, известный также как N-метилглюкамин или меглумин получают из D-глюкозы и метиламина (Merck Index, 12th ed. (1996), page 1038). Меглумин образует соли с кислотами и комплексы с металлами. Id. Рассеянный склероз является хроническим воспалительным заболеванием ЦНС, характеризующимся с патологической точки зрения демиелинизацией в головном мозге и спинном мозге. Существуют пять главных форм рассеянного склероза: 1) мягкая форма рассеянного склероза; 2) рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (ВР-РС; RR-MS); 3) вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (ВП-РС; SP-MS); 4) первичный прогрессирующий рассеянный склероз (ПП-РС; PP-MS) и 5) прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (ПВ-РС; PR-MS). Симптомы рассеянного склероза включают частоту рецидивов, частоту клинических обострений или кумуляцию физической недееспособности. Экспериментальная детализация Пример 1. Капсулы с лаквинимодом-натрием, содержащие карбонат натрия Изготавливали капсулы, которые соответствуют 0,3 мг лаквинимода-кислоты (ЛК) на капсулу и 0,6 мг лаквинимода-кислоты на капсулу с использованием следующих вспомогательных веществ, которые показаны в табл. 1. Таблица 1 Капсулы изготавливали следующим способом. Маннит и 99% всего желаемого безводного карбоната натрия помещали в гранулирующий смеситель с высоким усилием сдвига и перемешивали в течение 30 с. Готовили раствор лаквинимода-натрия, 1% от всего желаемого количества безводного карбоната натрия и очищенной воды в смесителе до растворения. Раствор со стадии 2 добавляли к содержимому в гранулирующем смесителе с высоким усилием сдвига со стадии 1 и перемешивали с образованием соответствующего гранулята. Гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре воздуха на входе 50 С и температуре воздуха на выходе 40 С. Сухой гранулят размалывали с использованием 0,8 мм сита и смешивали с стеарилфумаратом натрия. Смесью со стадии 5 заполняли твердые желатиновые капсулы 1 размера (объемом 0,5 мл) чтобы получить дозу лаквинимода-кислоты 0,6 мг, и в твердые желатиновые капсулы 3 размера (объемом 0,3 мл) для получения дозы лаквинимода-кислоты 0,3 мг. Пример 2. Капсулы с лаквинимодом-натрием, содержащие меглумин Изготавливали капсулы, которые соответствовали содержанию 0,3 мг лаквинимода-кислоты (ЛК) на капсулу и 0,6 мг лаквинимода-кислоты (ЛК) на капсулу, используя следующие вспомогательные средства, которые показаны в табл. 2. Капсулы изготавливали, используя следующий способ. Маннит и 90% всего желаемого меглумина помещали в гранулирующий смеситель с высоким усилием сдвига и перемешивали в течение 30 с. Готовили раствор лаквинимода-натрия, 10% от всего желаемого количества безводного карбоната натрия и очищенной воды в смесителе до растворения. Раствор со стадии 2 добавляли к содержимому в гранулирующем смесителе с высоким усилием сдвига со стадии 1 и перемешивали с образованием соответствующего гранулята. Гранулят сушили в псевдоожиженном слое при температуре воздуха на входе 50 С и температуре воздуха на выходе 40 С. Сухой гранулят размалывали с использованием 0,8 мм сита и смешивали со стеарилфумаратом натрия. Смесью со стадии 5 заполняли твердые желатиновые капсулы 1 размера (объемом 0,5 мл), чтобы получить дозу лаквинимода-кислоты 0,6 мг, и в твердые желатиновые капсулы 3 размера (объемом 0,3 мл) для получения дозы лаквинимода-кислоты 0,3 мг. Пример 3 а. Испытание упаковки на проницаемость для паров воды Испытывали следующие контейнеры. А. Круглые 40 мл контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) (40 см 3, W/M Rd, производимые Drug PlasticsGlass Co., Lot 009213) запечатываемые 33 мм пробками с алюминиевыми нагреваемыми индукцией обкатками (CL, Argus-Loc, 33 мм, 400, белые, 0,020" WLP/SG-529 Top Tab "E.O.S."B. Блистерная упаковка с использованием мягкого алюминия (тонкая алюминиевая полоса толщиной 45 мкм, отпущенная, ровная, покрытая слоем лака до получения ОРА пленки в 25 мкм по матовой стороне, ламинированная лаком по блестящей стороне до получения пленки PVC в 60 мкм, производимая Alcan, Singen, Germany) с серебряным алюминием (рулон блистерной фольги: 151 мм, покрытие лаком печной сушки LD2000, алюминиевая жесткая отпущенная фольга, запечатываемое нагреванием покрытие LX4DP, производимая Hueck Folien Pirkmuhle.)C. 50 мл контейнеры из ПЭВП (DUMA , производимые Superfos Pharma Pack, Vaelose, Denmark. Продукт 0350050-300), запечатываемые полипропиленовыми пробками (28 мм с 2 г силикагеля, производимые Superfos Pharma Pack, Vaelose, Denmark. Продукт 02829D-300T).D. 30 мл контейнеры из ПЭВП (производимые Quality Container, Ypsilanti, MI. ИзделиеW. 0030B33400WH09T), герметизированные безопасными для детей пробками (33 мм) (33 мм Saf-Cap III-A с первой обхваткой из целлюлозы и полиэкса и второй обхваткой PS-22 0,002 Eva Wax Type PressureSensitive Adhesive Coated on 0.020 Tekni-Foam Printed "SFYP", производимыми Van Biarcom, Closures,Inc. Brooklyn, NY.) Контейнеры А, С и D Влагопроницаемость контейнеров А, С и D измеряли в соответствии с указаниями Фармакопеи Соединенных Штатов, 29-е издание, U.S. Pharmacopoeia 671 (Multiple-unit containers for capsules and tablets) следующим образом. Получение влагопоглотителя Некоторое количество безводного хлорида кальция 4-8-меш помещали в неглубокий контейнер, заботясь о том, чтобы исключить тонкий порошок, затем сушили при 110 С в течение 1 ч и охлаждали в эксикаторе. Методика: отбирали 12 контейнеров одинакового размера и типа, запечатываемые поверхности очищали безволоконной тканью, и каждый контейнер закрывали и открывали 30 раз. Пробками закрывали до упора, и каждый раз контейнер закрывали одинаково. Контейнеры с завинчивающейся крышкой закрывали с вращающим моментом, который находился в интервале герметичности, заданном в табл. 3. В 10 контейнеров добавляли влагопоглотитель, обозначали испытуемые контейнеры, заполняя каждый до пределов 13 мм от крышки. Каждый закрывали сразу после добавления влагопоглотителя, применяя вращающий момент, указанный в табл. 3, при закрытии контейнеров с закручивающейся крышкой. В каждый из оставшихся 2 контейнеров, предназначенных в качестве контролей, добавляют достаточное число стеклянных гранул, чтобы получить вес, примерно равный весу каждого из испытуемых контейнеров, и закрывают с вращающим моментом, указанным в табл. 3 для закрывания контейнеров закручи-4 018031 вающими крышками. Вес отдельных контейнеров, подготовленных таким образом, регистрировали с округлением до мг и хранили при 75%3% относительной влажности и температуре 23 С 2 С. Через 3361 ч (14 дней) вес отдельных контейнеров регистрировали таким же образом. 5 пустых контейнеров такого же размера и типа, что и контейнеры для испытания полностью заполняли водой или непрессуемым свободно текучим твердым веществом, таким как хорошо заполняющие тонкопорошковые стеклянные гранулы, до уровня, указываемого поверхностью крышки, когда она на месте. Содержимое каждого переносили в градуированный цилиндр и определяли средний объем контейнера в мл. Степень влагопроницаемости в мг в сутки на литр рассчитывали по формуле:(1000/14V)[(TF-TI)-(CF-CI)] в которой V является объемом контейнера в мл, (TF-TI) представляет разницу в мг между конечным и первоначальным весом каждого контейнера, и (CF-CI) представляет разницу в мг между средним конечным и средним первоначальным весом 2 контролей. В качестве контейнеров, используемых для лекарственных средств, которые отпускаются по назначению, контейнеры, испытанные таким образом,были герметичными контейнерами, так как не более чем в одном из 10 испытанных контейнеров проникновение влаги превышало 100 мг в сутки на литр и ни в одном не превышало 200 мг в сутки на литр. Таблица 3 1 Вращающий момент, указанный для следующего большего диаметра крышки должен применяться у испытуемых контейнеров, имеющих диаметр крышки, промежуточный по отношению к приведенным в списке диаметрам. 2 Значения вращающего момента относятся к наложению, не удалению, крышки. Контейнер В. Проницаемость контейнера В для влаги определяли в соответствии с Фармакопеей Соединенных Штатов, 29-е издание, U.S. Pharmacopoeia 671 Метод II (единичные контейнеры и контейнеры на одну дозу для капсул и таблеток), представленным далее образом. Подготовка влагопоглотителя Гранулы подходящего влагопоглотителя сушили при 110 С в течение 1 ч перед использованием. Использовали гранулы, весящие примерно 400 мг каждая и имеющие диаметр примерно 8 мм. Методика: Запечатывали достаточное число упаковок, так что не менее 4 упаковок, а в целом испытывали не меньше 10 контейнеров на одну дозу или блистеров с помещенной в каждый элемент 1 гранулой. Запечатывали соответствующее число пустых упаковок, причем каждая упаковка содержала то же самое число пустых упаковок или блистеров, которое использовали в испытуемых упаковках, чтобы получить контроли. Все контейнеры хранили при 75%3% относительной влажности и при температуре 23 С 2 С. Через 24 ч и с каждым их составом упаковки из камеры удаляли и давали уравновешиваться в течение примерно 45 мин. Вес отдельных упаковок регистрировали и возвращали в камеру. Контрольные упаковки взвешивали как одно целое, и общий вес делили на число контрольных упаковок для получения среднего веса пустой упаковки. Рассчитывали среднюю степень проникновения влаги в мг в сутки для каждого контейнера, содержащего одну дозу, или блистера в каждой взятой упаковке, по формуле:(1/NX)[(WF-WI)-(CF-CI)] в которой N представляет число дней, истекших за период испытания (начиная после первичного 24-часового периода уравновешивания); X представляет число отдельно герметизированных элементов на упаковку; (WF -WI) представляет разницу в мг между конечным и первоначальным весом каждой испытуемой упаковки; и (CF-CI) представляет разницу в мг между средним конечным и средним первоначальным весом контрольных упаковок, и степень проникновения влаги рассчитывали по двум значимым диаграммам. Результаты Следующее далее представляет результаты испытания на проницаемость для каждого контейнера. Значение R (степень проницаемости для влаги) для каждого контейнера представлено в таблице в единицах мг/л/сутки. Таблица 4 Среднее арифметическое значение проницаемости влаги для 10 контейнеров типа А, С и D в мг/л/сутки, как определено, составляло 11,4, 0,351 и 28,7 соответственно. Тип упаковки В испытывали в соответствии с USP 671 Метод II. Ни в одной из испытанных упаковок проницаемость для влаги не превысила 0,5 мг в сутки и была тем самым отнесена к группе А в соответствии с USP 671 Метод II. Пример 3b. Вид капсул с лаквинимодом-натрием в различных упаковках Капсулы лаквинимода-натрия (0,3 мг ЛК/капсулу), изготовленные в соответствии с примерами 1 и 2, упаковывали в упаковку типа А (35 капсул на упаковку), В (7 капсул, каждая запечатана отдельно, на блистерную упаковку), С (35 капсул на упаковку) и D (40 капсул на упаковку), как описано в примере 3 а. Герметизированные упаковки хранили при 40 С при 75% относительной влажности. На один срок хранения открывали 1-2 упаковки для упаковок А, С и D. И 5 блистерных упаковок(35 капсул) открывали на один срок для упаковки В. Только герметизированные упаковки оценивали при каждом сроке хранения. Вид всех капсул в нулевой срок был нормальным. Вид капсул через разные сроки представлен в табл. 5. Таблица 5 Эти результаты показывают, что упаковка В была неприемлемой для хранения капсул из примеров 1 и 2. Пример 3 С. Стабильность капсул лаквинимода-натрия при разной упаковке Капсулы (0,3 мг ЛК/капсулу) из примеров 1 и 2 упаковывали в упаковку типов А, В и С. Герметизированные упаковки хранили при 40 С при 75% относительной влажности. Через каждый срок открывали 1-2 упаковки для оценки упаковок А, С и D. 5 блистерных упаковок(35 капсул) открывали через каждый срок для оценки упаковки В. В каждый срок оценивали только герметизированные упаковки. Через некоторые сроки при хроматографическом анализе некоторых капсул наблюдали пик, который, как определено, относился к фумаровой кислоте. Фумаровая кислота присутствовала в препарате в результате разложения стеарилфумарата натрия. Процент разложения стеарилфумарата натрия рассчитывали на количество присутствующей фумаровой кислоты. Процент разложения стеарилфумарата натрия (весовой, разложившийся стеарилфумарат натрия/исходное содержание стеарилфумарата натрия) Пример 4. Усиленное разложение препарата лаквинимода-натрия в капсулах Капсулы лаквинимода-натрия, изготовленные в соответствии с примерами 1 и 2, подвергали воздействию 0,15% раствора H2O2 в течение 40 мин. Количество лаквинимода-натрия определяли в каждой капсуле после воздействия с использованием хроматографического исследования, и снижение процента представлено ниже. Препарат из примера 1: 28,5% снижения. Препарат из примера 2: 0,7% снижения. Результаты Использование меглумина в качестве вспомогательного вещества с лаквинимодом-натрием предотвращало связанное с окислением разложение лаквинимода-натрия в условиях усиленного окисления. Обсуждение Использование меглумина в препаратах из примера 2 подавляет разложение стеарилфумарата натрия при 40 С и 75% относительной влажности, так что происходит 10% разложение через 3 месяца по сравнению с аналогичными препаратами без меглумина. Это показывает, что использование меглумина в препаратах лаквинимода-натрия повышает стабильность. Кроме того, использование меглумина снижает разложение лаквинимода-натрия в препарате. В частности, при воздействии 0,15% раствора H2O2 в течение 40 мин препарат с меглумином из примера 2 проявлял менее 2,5% разложения лаквинимода-натрия по сравнению с аналогичным препаратом без меглумина в тех же условиях. Кроме того, как видно по результатам, полученным через 3 месяца, упаковка композиций с лаквинимодом-натрием в присутствии влагопоглотителя, такого как силикагель, повышает стабильность препаратов. В частности, присутствие влагопоглотителя в упаковке дает в результате 20% или менее (в некоторых случаях 0,5%) происходящего разложения стеарилфумарата натрия по сравнению с упаковкой без влагопоглотителя при тех же условиях и через тот же интервал времени. В WO 2005/074899 открыто, что лаквинимод поддается химическому разложению в твердом состоянии. Соответственно, в WO 2005/074899 представлен способ получения лаквинимода-натрия для фармацевтического использования путем растворения основания лаквинимода в нейтральной форме в растворе щелочного реагирующего компонента, такого как карбонат натрия, получая, таким образом,лаквинимод-натрий. При всех процессах производства, описанных в WO 2005/074899, происходит контакт лаквинимода с водой. В описании WO 2005/074899, таким образом, показано, что существует проблема, когда лаквинимод находится в контакте с водой. Поэтому при обращении к вопросу упаковки лаквинимода была бы неподходящей упаковка лаквинимода, проницаемая для влаги. Здесь, однако, было показано, что твердые препараты лаквинимода чувствительны к влаге и разлагаются более быстро в присутствии влаги. Чтобы решить эту недавно возникшую проблему, в настоящем изобретении предлагается помещать лаквинимод в упаковку с низкой проницаемостью для влаги. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемую соль N-этил-Nфенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида, N-метилглюкамин и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль N-этил-Nфенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида является литиевой солью,-7 018031 натриевой солью или кальциевой солью. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль N-этил-Nфенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида являетсяN-этил-Nфенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамидом-натрием. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 в твердой форме. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой весовое отношение Nметилглюкамина к фармацевтической соли N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамида находится между 13 к 1 и 18 к 1. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, содержащая фармацевтически приемлемую соль N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида, маннит иN-метилглюкамин. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая от общего веса фармацевтической композиции 0,2% фармацевтически приемлемой соли N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамида, 95,6% маннита и 3,2% N-метилглюкамина. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая смазывающее вещество. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой смазывающее вещество является стеарилфумаратом натрия. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой весовое отношение стеарилфумарата натрия к фармацевтически приемлемой солиN-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамида находится между 9 к 1 и 7 к 1. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-10, содержащая фармацевтически приемлемую соль N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида, маннит, N-метилглюкамин и стеарилфумарат натрия. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая 0,2% фармацевтически приемлемой соли Nэтил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида, 95,6% маннита,3,2% N-метилглюкамина и 1,0% стеарилфумарата натрия от веса фармацевтической композиции в целом. 13. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что 1% или менее фармацевтически приемлемой соли N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2 оксохинолин-3-карбоксамида разлагается при воздействии 0,15% раствора H2O2 в течение 40 мин. 14. Способ получения фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-13, включающий получение смеси фармацевтически приемлемой соли N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1 метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида, N-метилглюкамина и фармацевтически приемлемого носителя и гранулирование фармацевтически приемлемой соли N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1 метил-2-оксохинолин-3-карбоксамида, N-метилглюкамина и фармацевтически приемлемого носителя способом влажной грануляции. 15. Герметизированная упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по любому одному из пп.1-13. 16. Герметизированная упаковка по п.15, дополнительно содержащая влагопоглотитель. 17. Герметизированная упаковка по п.16, в которой влагопоглотителем является силикагель. 18. Герметизированная упаковка по любому одному из пп.15-17, которая после хранения при 40 С и при относительной влажности 75% в течение 3 месяцев содержит менее 3% разрушителя стеарилфумарата натрия. 19. Герметизированная упаковка по любому одному из пп.15-18, которая имеет влагопроницаемость не более 15 мг/сутки на литр. 20. Герметизированная упаковка по п.19, которая является блистерной упаковкой, с максимальной влагопроницаемостью составляет не более 0,005 мг/сутки. 21. Герметизированная упаковка по п.19, представляющая собой флакон. 22. Герметизированная упаковка по п.21, представляющая собой флакон, закрытый обхваткой с помощью индукционного нагревания. 23. Герметизированная упаковка по любому из пп.19-22, в которой фармацевтически приемлемый носитель в составе фармацевтической композиции является щелочным средством, представляющим собой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое повышает рН фармацевтической композиции. 24. Герметизированная упаковка по любому из пп.19-23, которая после выдерживания герметизированной упаковки при температуре 40 С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев содержит менее 3% разрушителя стеарилфумарата натрия. 25. Герметизированная упаковка по любому из пп.19-23, которая после выдерживания герметизированной упаковки при температуре 40 С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев содержит менее 1% разрушителя стеарилфумарата натрия. 26. Герметизированная упаковка по любому из пп.19 или 21-25, представляющая собой флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП). 27. Способ лечения пациента, страдающего одной из форм рассеянного склероза, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-13 для лечения данного пациента, где форма рассеянного склероза представляет собой рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, первичный прогрессирующий рассеянный склероз или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз. 28. Способ облегчения симптома рассеянного склероза у субъекта, страдающего одной из форм рассеянного склероза, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-13 для облегчения симптомов рассеянного склероза у данного пациента, где форма рассеянного склероза представляет собой рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, первичный прогрессирующий рассеянный склероз или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз. 29. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-13 для использования при лечении и облегчении симптомов одной из форм рассеянного склероза, где форма рассеянного склероза представляет собой рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, первичный прогрессирующий рассеянный склероз или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз. 30. Применение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения или облегчения симптомов одной из форм рассеянного склероза, где форма рассеянного склероза представляет собой рассеянный склероз, рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, первичный прогрессирующий рассеянный склероз или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз.