Производные арилметиламина для использования в качестве ингибиторов триптазы

006687 Область техники Настоящее изобретение относится к замещенным арилметиламинам; их получению, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их фармацевтическому использованию для лечения болезненных состояний, которые можно корректировать посредством ингибирования триптазы. Уровень техники Триптаза аккумулируется в секреторных гранулах тучных клеток и является основной секреторной протеазой тучных клеток человека. Триптаза участвует во множестве биологических процессов, включая деградацию вазодилаторных и бронхорелаксирующих нейропептидов (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp.al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32), a также включая модуляцию способности бронхов реагировать на гистамин (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179). Вследствие этого ингибиторы триптазы могут быть полезны как противовоспалительные средства (K. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474), в особенности, для лечения хронической астмы (М.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317) и также могут быть полезны для лечения и профилактики аллергических ринитов (S.J. Wilson et al., Clin. Exp.Pathol., 1998, 186, pages 67-74), подагрического артрита, ревматоидного спондилита и заболеваний, связанных с деструкцией хрящевой ткани суставов. В дополнение, триптаза, как было обнаружено, является потенциальным митогеном для фибробластов, предполагается, что она участвует в фиброзе легких при астме и интестициальных заболеваниях легких (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499). Таким образом, ингибиторы триптазы могут быть полезны для лечения или профилактики фиброзных состояний (J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin.Invest., 1997, pages 1313-1321), например, таких как фиброз, склеродермия, фиброз легких, цирроз печени, фиброз миокарда, нейрофибромы и гипертрофические рубцы. Дополнительно, ингибиторы триптазы могут быть использованы для лечения или профилактики инфаркта миокарда, удара, стенокардии и других последствий атеросклеротического повреждения ткани.(М. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122). Также было обнаружено, что триптаза активирует простромелизин, который, в свою очередь, активирует коллагеназу, таким образом, инициируя деструкцию хрящевой ткани и периодонтальной соединительной ткани, соответственно. Следовательно, ингибиторы триптазы могли бы быть полезны для лечения или профилактики артрита, периодонтальных заболеваний, диабетической ретинопатии и роста опухолей (W.J. Beil et al., Exp.Hematol., (1988) 26, pages 158-169). Ингибиторы триптазы также могут быть полезны для лечения анафилаксии (L.В. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702-2710), рассеянного склероза (М. Steinhoffet al., Nat. Med. (N. Y.), 2000 6(2), pages 151-158), пептической язвы и синцитиальных вирусных инфекций. Воспалительные состояния, опосредуемые тучными клетками, в частности астма, вызывают растущее беспокойство здравоохранения. Астма часто характеризуется прогрессирующим развитием гиперчувствительности трахеи и бронхов как к иммуноспецифическим аллергенам, так и к обычным химическим и физическим раздражителям, которые вызывают приступ хронического воспаления. Лейкоциты,содержащие IgE рецепторы, в особенности, тучные клетки и базофилы, присутствуют в эпителии и расположены под тканями гладкой мускулатуры бронхов. Эти лейкоциты первоначально активируются посредством связывания специфических вдыхаемых антигенов к IgE рецепторам и затем высвобождают ряд химических медиаторов. Например, дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению протеогликанов, пероксидазы, арилсульфатазы В, триптазы и химазы, что приводит к сокращению бронхиол. В соответствии с этим, существует необходимость в новой и полезной группе соединений, имеющих ценные фармацевтические свойства, в особенности, обладающих способностью ингибировать триптазу. Такие соединения должны удобно использоваться для лечения пациентов, страдающих от состояний, способных облегчаться при введении ингибиторов триптазы, например, таких состояний, как воспалительные состояния, опосредуемые тучными клетками, воспалений, заболеваний или расстройств, связанных с деградацией сосудорасширяющих и бронхорасслабляющих нейропептидов. Конкретные примеры таких состояний описаны ниже. Приведение каких-либо ссылок в настоящем описании не следует толковать как признание того,что такая ссылка пригодна в качестве Предшествующего уровня техники по отношению к настоящей заявке. Сущность изобретения В общем настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где Аr представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, и группа находится вположении по отношению к группе арила,где - - - представляет собой простую или двойную связь;R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород или низший алкил;R3 представляет собой арил, арилалкенил, циклоалкенил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкенил, гетероциклоалкенил, присоединенный через атом углерода гетероциклоалкил или алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкилоксикарбониламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, R6, -OR6, -S(O)mR6 или -C(=O)-R6;R5 представляет собой водород, ацил, алкокси, алкилоксикарбонил, арил, карбокси, циано, галоген,гетероарил, гетероарилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероарилалкилокси, гидрокси, трифторметил, -С(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6 алкилен-R7 или алкил, необязательно замещенный группой алкокси, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, уреидо, -С(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-алкилом илиR6 представляет собой арил или гетероарил;R8 представляет собой водород или низший алкил;Y1 и Y2 независимо представляют собой водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; или группа -NY1Y2 может образовывать циклический амин;m представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;n представляет собой ноль или целое число от 1 до 4; и к N-оксиду, пролекарству, фармацевтически приемлемой соли, сольвату и гидрату указанного соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (Iа) где - - - представляет собой простую или двойную связь;R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород или низший алкил;R3 представляет собой арил, арилалкенил, циклоалкенил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкенил, гетероциклоалкенил, присоединенный через атом углерода гетероциклоалкил или алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкилоксикарбони-2 006687 ламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, R6, -OR6, -S(O)mR6 или -C(=O)-R6;R5 представляет собой водород, ацил, алкокси, алкилоксикарбонил, арил, карбокси, циано, галоген,гетероарил, гетероарилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероарилалкилокси, гидрокси, трифторметил, -С(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6 алкилен-R7 или алкил, необязательно замещенный группой алкокси, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, уреидо, -С(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-алкилом илиR6 представляет собой арил или гетероарил;R8 представляет собой водород или низший алкил;Y1 и Y2 независимо представляют собой водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; или группа -NY1Y2 может образовывать циклический амин;m представляет собой ноль или целое число от 1 до 2;n представляет собой ноль или целое число от 1 до 4; а также к соответствующим N-оксидам и их пролекарствам; и фармацевтически приемлемым солям и сольватам (например, гидратам) таких соединений, их N-оксидам и пролекарствам. Согласно другому воплощению настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ib)R3 представляет собой арил, арилалкенил, циклоалкенил, циклоалкил, гетероарил, гетероарилалкенил, гетероциклоалкенил, присоединенный через атом углерода гетероциклоалкил или алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из гидрокси, алкокси, алкилоксикарбониламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, R6, -OR6, -S(O)mR6 или -C(=O)-R6;R4 представляет собой водород, ацил, алкокси, алкилоксикарбонил, карбокси, циано, галоген, гидрокси, -C(=O)-NY1Y2 или алкил, необязательно замещенный группой алкокси, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, гидрокси, -S(O)m-алкил или -NY1Y2; иR5 представляет собой водород, ацил, алкокси, алкилоксикарбонил, арил, карбокси, циано, галоген,гетероарил, гетероарилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероарилалкилокси, гидрокси, трифторометил, -С(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6 алкилен-R7 или алкил, необязательно замещенный группой алкокси, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, гидрокси, уреидо, -С(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-алкилом или-NY1Y2; а также соответствующий N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, сольват указанного соединения, N-оксиды и пролекарства. Конкретные примеры таких соединений приведены ниже. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения, описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Многочисленные примеры фармацевтических носителей, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, приведены ниже. В дополнение настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от состояния, которое может быть облегчено введением ингибитора триптазы, включающему введение эффективного количества соединения настоящего изобретения. Примерами состояний, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием соединения настоящего изобретения, но, безусловно, не ограничиваются указанным, являются воспалительные заболевания, например воспаления суставов, артрит,ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит, травматический артрит, артрит при краснухе, псориатический артрит и другие хронические воспалительные заболевания суставов. Другие примеры состояний, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием способа настояще-3 006687 го изобретения, включают заболевания, связанные с деструкцией хрящевой ткани сустава, глазной конъюнктивит, весенний конъюнктивит, воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, астму, аллергический ринит, интерстициальное легочное заболевание, фиброз, склеродермит, легочный фиброз, цирроз печени, фиброз миокарда, нейрофибромы, гипертрофические рубцы, различные дерматологические заболевания, например аллергический дерматит и псориаз, инфаркт миокарда, удар, стенокардию и другие последствия атеросклеротического повреждения ткани, а также периодонтальные заболевания, диабетическую ретинопатию, рост опухоли, анафилаксию, рассеянный склероз, пептическую язву и синцитальные вирусные инфекции, названы лишь немногие. Согласно одному из воплощений настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта,страдающего от астмы, который включает введение субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения. Согласно другому воплощению настоящее изобретение относится к способу лечения пациента,страдающего от воспаления сустава, который включает введение пациенту эффективного количества соединения настоящего изобретения. В дополнение настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и второе соединение, выбранное из группы, включающей бетаандренергический агонист, антихолинергетик, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительный агент, и фармацевтически приемлемый носитель. Конкретные воспалительные заболевания или нарушения, которые могут подвергаться лечению с использованием таких фармацевтических композиций, включают, но не ограничиваются астмой. Кроме того, настоящее изобретение включает способ лечения пациента, страдающего от воспалительного заболевания, включающий введение пациенту соединения настоящего изобретения, и второго соединения, выбранного из группы, включающей -андренергический агонист, антихолинергетик, противовоспалительный кортикостероид и противовоспалительный агент. В соответствии с таким способом согласно настоящему изобретению соединение настоящего изобретения может быть введено пациенту до введения второго соединения, второе соединение может быть введено пациенту до введения соединения настоящего изобретения, или соединение настоящего изобретения и второе соединение могут быть введены одновременно. Конкретные примеры андренергических агонистов, антихолинергетиков, противовоспалительных кортикостероидов и противовоспалительных агентов, применяющихся в соответствии со способом настоящего изобретения, описаны ниже. Таким образом, главной целью является получение соединений, обладающих антитриптазной активностью. Такие соединения легко могут быть использованы для лечения состояний, которые могут облегчаться при введении ингибитора триптазы. Другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций для лечения состояний, которые могут облегчаться при введении ингибитора триптазы. Еще одной целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций,включающих соединение настоящего изобретения. Эти и другие цели настоящего изобретения будут лучше понятны из представленного ниже подробного описания. Подробное описание изобретения Выше и далее во всем последующем описании и в прилагаемой формуле изобретения следующие термины, если не указано иное, следует понимать как термины, имеющие следующие значения. Используемый в настоящем описании термин соединения настоящего изобретения и эквивалентные выражения включает соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), как указано выше в настоящем описании, это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, где контекст это позволяет. Подобным образом, подразумевается, что упоминание о промежуточных соединениях, заявлены они сами или нет, включает их соли, и сольваты, где контекст это позволяет. В целях ясности конкретные примеры, где контекст это позволяет, иногда приведены в тексте, но эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для того, чтобы исключить возможность существования других примеров в тех случаях, когда контекст это позволяет. Используемый в настоящем описании термин лечение включает профилактическое лечение, так же как и лечение установленного состояния. Термин пациент включает как человека, так и других млекопитающих. Термин эффективное количество предназначен для описания количества соединения настоящего изобретения, эффективного для ингибирования триптазы и таким образом позволяющего получить необходимый терапевтический эффект. Ацил означает Н-СО- или алкил-СО-группу, в которой алкил является таким, как описано в настоящем описании. Ациламино представляет собой ацил-NH-группу, в которой ацил является таким, как описано в настоящем описании. Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углерод двойную связь, эта группа может быть линейной или разветвленной и содержащей от приблизительно 2 до-4 006687 приблизительно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. Термин разветвленная, используемый здесь и далее во всем тексте,означает, что к линейной цепи, в данном случае к линейной алкенильной цепи, присоединена одна или более низшая алкильная группа, такая как метил, этил или пропил. Низший алкенил означает группу,содержащую от приблизительно 2 до приблизительно 4 атомов в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3 метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил. Алкокси означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано в настоящем описании. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси и гептокси. Алкилоксикарбонил означает алкил-О-С(=O)-группу, в которой алкильная группа является такой,как указано в настоящем описании. Примеры алкилоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил. Алкил означает, если не указано иное, алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержащей от приблизительно 1 до приблизительно 15 атомов углерода в цепи, необязательно замещенных алкоксигруппой или одним или более атомом галогена. Конкретные алкильные группы содержат от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Низший алкил представляет собой группу или часть низшей алкокси, низшей алкилтио, низшей алкилсульфинил или низшей алкилсульфонил группы, означающую, если не указано иное, алифатическую углеводородную группу,которая может быть линейной или разветвленной, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Алкилкарбониламино означает алкил-С(=O)-NH-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано в настоящем описании. Примеры алкилкарбониламиногрупп включают ацетамидо и пропионамидо. Алкилен означает алифатический бивалентный радикал, полученный из линейной или разветвленной алкильной группы, в которой алкильная группа является такой, как указано в настоящем описании. Примеры алкиленовых радикалов включают метилен, этилен и триметилен. Алкилендиокси означает -О-алкил-O-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано выше. Примеры алкилендиоксигрупп включают метилендиокси и этилендиокси. Алкилсульфинил означает алкил-SO-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительные алкилсульфинильные группы являются такими, в которых алкильная группа представляет собой С 1-4 алкил. Алкилсульфонил означает алкил-SO2-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительные алкилсульфонильные группы являются такими, в которых алкильная группа представляет собой С 1-4 алкил. Алкилсульфониламино означает алкил-SO2-NH-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано в настоящем описании. Примеры алкилсульфониламиногрупп включают метансульфонамид и этансульфонамид. Алкилтио означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа является такой, как указано выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио. Алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углерод тройную связь, эта группа может быть линейной или разветвленной и содержит от приблизительно 2 до приблизительно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2 бутинил, 3-метилбут-2-инил и н-пентинил. Ароил означает арил-СО-группу, в которой арильная группа является такой, как указано в настоящем описании. Примеры ароильных групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил. Ароиламино представляет собой ароил-NH-группу, в которой ароил является таким, как определено выше. Арил как группа или часть группы обозначает (i) необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую ароматическую карбоциклическую часть, содержащую от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода, например, такую как фенил или нафтил; или (ii) необязательно замещенную частично насыщенную полициклическую ароматическую карбоциклическую часть, в которой арильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группа являются конденсированными вместе с образованием циклической структуры, такой как тетрагидронафтильное, инденильное или инданильное кольцо. Арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями арильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными, где заместитель арильной группы включает, например, ацил, ациламино, алкокси, алкилоксикарбонил, алкилендиокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил,алкилтио, ароил, ароиламино, арил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкилокси, арилалкилоксикарбонил,-5 006687 арилалкилтио, арилокси, арилоксиалкил, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио,карбокси, циано, галоген, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, гидрокси, нитро, трифторметил,-NY1Y2, -СОNY1Y2, -SO2NY1Y2, -Z2-С 2-6 алкилен-NY1Y2 где -Z2 представляет собой О, NR8 или S(O)m,-NY1-(C=O)алкил, -NY1-SО 2 алкил или алкил, необязательно замещенный группой алкокси, ароил, арил,арилокси, гетероарил, гидрокси или -NY1Y2. Арилалкенил означает арилалкенильную группу, в которой арил и алкенил являются такими, как определено выше. Предпочтительные арилалкенильные группы содержат низшую алкенильную часть. Примеры арилалкенильных групп включают стирил и фенилаллил. Арилалкил означает арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная части являются такими, как определено выше. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С 1-4 алкильную часть. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинметил. Арилалкилокси означает арилалкил-О-группу, в которой арилалкильная группа является такой,как определено выше. Примеры арилалкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси. Арилалкилоксикарбонил означает арилалкил-O-СО-группу, в которой арилалкильная группа является такой, как определено выше. Примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. Арилалкилтио означает арилалкил-S-группу, в которой арилалкильная группа является такой, как определено выше. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтио. Арилалкинил означает арилалкинильную группу, в которой арил и алкинил являются такими, как определено выше. Примеры арилалкинильных групп включают фенилэтинил и 3-фенилбут-2-инил. Арилокси означает арил-О-группу, в которой арильная группа является такой, как определено выше. Примеры арилоксигрупп включают необязательно замещенные фенокси и нафтокси. Арилоксиалкил означает арил-О-алкилгруппу, в которой арильная и алкильная группы являются такими, как определено выше. Примеры арилоксиалкильных групп включают феноксиметил и 1- или 2 нафтилоксиметил. Арилоксикарбонил означает арил-О-С(=O)-группу, в которой арильная группа является такой,как определено выше. Примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил. Арилсульфинил означает арил-SO-группу, в которой арильная группа является такой, как определено выше. Арилсульфонил означает арил-SО 2-группу, в которой арильная группа является такой, как определено выше. Арилтио означает арил-S-группу, в которой арильная группа является такой, как определено выше. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио. Азагетероарил означает ароматическую карбоциклическую часть, содержащую от приблизительно 5 до приблизительно 10 атомов в кольце, в которой один из атомов, составляющих кольцо, представляет собой азот, а другие атомы, составляющие кольцо, выбирают из углерода, кислорода, серы или азота. Примеры азагетероарильных групп включают бензимидазолил, имидазолил, изохинолинил, изоксазолил, пиразолопиримидинил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, хиназолинил и тиазолил. Циклический амин означает моноциклическую циклоалкильную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 членов, в которой один из атомов углерода, входящих в кольцо, заменен на азот, и которая(i) может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или NY3 (где Y3 представляет собой водород, алкил, арилалкил и арил) и (ii) может быть конденсирована с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом с образованием бициклической кольцевой системы. Примеры циклических аминов включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, индолин и пириндолин. Циклоалкенил означает циклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Циклоалкил означает насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 10 атомов углерода, необязательно замещенную группой оксо, алкил, арил или -С(=O)-NY1Y2. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают С 3-8 циклоалкильные кольца, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкилалкил означает циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная части являются такими, как описано выше. Примеры моноциклических циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Гало или галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор и хлор. Гетероароил означает гетероарил-С(=O)-группу, в которой гетероарильная группа является такой, как определено в настоящем описании. Примеры групп включают пиридилкарбонил. Гетероароиламино означает гетероароил-NH-группу, в которой гетероарильная часть является-6 006687 такой, как определено выше. Гетероарил означает группу или часть группы, означающую (i) необязательно замещенную ароматическую моноциклическую или полициклическую органическую часть, содержащую от приблизительно 5 до приблизительно 10 членов в кольце, среди которых один или более представляет/представляют собой элемент(ы), отличные от углерода, например азот, кислород или серу (примеры таких групп включают группы бензимидазолил, бензтиазолил, бензтиофенил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил,пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил,тиенил и триазолил, необязательно замещенные одним или более заместителем арильной группы, как определено выше); (ii) необязательно замещенную частично насыщенную полициклическую гетерокарбоциклическую часть, в которой гетероарильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группы конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры (примеры таких структур включают пиринданильные группы). Возможные заместители включают один или более заместитель арильной группы, которые определены выше. Арилдиил означает необязательно замещенный бивалентный радикал, являющийся производным арильной группы, которая определена выше. Примеры арилдиильных групп включают необязательно замещенный фенилен, нафтилен и инданилен. Подходящие заместители включают один или более заместитель арильной группы, которые определены выше, в особенности, галоген, метил или метокси. Гетероарилдиил означает бивалентный радикал, являющийся производным гетероарильной группы, которая определена ниже. Гетероарилалкенил означает гетероарилалкенильную группу, в которой гетероарильная и алкенильная части являются такими, как определено выше. Предпочтительные гетероарилалкенильные группы содержат низшую алкенильную часть. Примеры гетероарилалкенильных групп включают пиридилэтенил и пиридилаллил. Гетероарилалкил означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильная и алкильная части являются такими, как определено выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат С 1-4 алкильную часть. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил. Гетероарилалкилокси означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкильная группа является такой, как определено ранее. Примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенный пиридилметокси. Гетероарилалкинил означает гетероарилалкинильную группу, в которой гетероарильная и алкинильная части являются такими, как описано выше. Примеры гетероарилалкинильных групп включают пиридилэтинил и 3-пиридилбут-2-инил. Гетероарилокси означает гетероарил-О-группу, в которой гетероарильная группа является такой,как определено выше. Примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенный пиридилокси. Гетероарилоксиалкил означает гетероарил-О-алкильную группу, в которой гетероарильная и алкильная группа являются такими, как описано выше. Примеры гетероарилоксиалкильных групп включают пиридилоксиметил и 2-, 3- или 4-хинолинилоксиметил. Гетероциклоалкенил означает циклоалкенильную группу, содержащую от приблизительно 3 до 7 членов в кольце, и содержащую один или более гетероатом, выбранный из О, S или NY4 (где Y4 представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил и алкилоксикарбонил). Примеры гетероциклоалкенильных групп включают 1,2,3,6-тетрагидропиридин. Гетероциклоалкил означает (i) циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 членов в кольце,включающую один или более гетероатом, выбранный из О, S или NY4 (где Y4 представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил и алкилоксикарбонил) и которая может быть необязательно замещенной группой оксо (примеры таких групп включают пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидропиранил и тетрагидротиофенил); (ii) необязательно замещенную частично насыщенную полициклическую гетерокарбоциклическую часть, в которой одно или более арильных (или гетероарильных) колец и циклоалкильная группа, содержащая от приблизительно 3 до 7 членов в кольце, которое включает один или более гетероатом, выбранный из О, S или NY4, и которое может быть необязательно замещенным группой оксо, конденсированы вместе с образованием циклической структуры (примеры таких групп включают хроманильную, дигидробензофуранильную, индолинильную и пиридинолинильную группы). Гетероциклоалкилалкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная части являются такими, как описано выше. Гетероциклоалкилалкилокси означает гетероциклоалкил-алкил-О-группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная части являются такими, как описано выше. Гетероциклоалкилокси означает гетероциклоалкил-О-группу, в которой гетероциклоалкильная часть является такой, как описано выше. Пролекарство означает соединение, которое пригодно для введения пациенту, без проявлений чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, и in vivo метаболически превращается (например, гидролизом), в соединение настоящего изобретения, включая N-оксиды этого-7 006687 соединения. Всестороннее обсуждение приведено в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel DeliverySystems, Vol. 14 of A. C. S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба эти источника информации включены в настоящее описание в качестве ссылки. Например, сложный эфир соединения согласно настоящему изобретению, содержащего гидроксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в исходную молекулу. Альтернативно, сложный эфир соединения согласно настоящему изобретению, содержащего карбоксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений согласно настоящему изобретению, содержащих гидроксигруппу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бисгидроксинафтоаты, эфиры гентизиновой кислоты, изэтионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты,п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и эфиры хинной кислоты. Особенно полезный класс сложных эфиров соединений настоящего изобретения, содержащих гидроксигруппу, может быть получен из кислотных частей, выбранных из тех, которые описаны в Bundgaardet al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, например диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или прерываться атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например алкилированным атомом азота, более конкретно, включает (морфолинометил)бензоаты, например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Подходящими сложными эфирами соединений настоящего изобретения, содержащих карбоксигруппу, являются, например, такие сложные эфиры, которые описаны в F.J. Leinweber, Drug. Metab. Res.,1987, 18, page 379. Соединения согласно настоящему изобретению являются основными и такие соединения могут найти применение в виде свободных оснований или в виде их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты являются более удобной формой для использования; и на практике использование солевой формы приравнивается к использованию свободной основной формы. Кислоты,которые могут быть использованы для получения солей присоединения кислоты, предпочтительно включают такие кислоты, которые при объединении со свободным основанием приводят к образованию фармацевтически приемлемых солей, т.е. солей, анионы которых являются нетоксичными для пациента в фармацевтических дозах указанных солей, так что на полезное ингибирующее действие, присущее свободным основаниям, не будет влиять побочное действие, присущее анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, все соли присоединения кислоты полезны в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль сама по себе необходима только в качестве промежуточного продукта, как, например, в том случае, когда соль получают только для целей очистки и идентификации, или в том случае, когда она используется в качестве промежуточного соединения при получении фармацевтически приемлемой соли с помощью ионобменной методики. Фармацевтически приемлемые соли, входящие в объем настоящего изобретения,включают соли, полученные из минеральных и органических кислот, и включают гидрогалогениды, например, гидрохлориды и гидробромиды, сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфаматы, ацетаты, цитраты,лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бисгидроксинафтоаты, соли гентизиновой кислоты, изэтионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и соли хинной кислоты. Являясь полезными сами по себе как активные соединения, соли соединений настоящего изобретения также полезны для очистки соединений, например, при использовании различия в растворимости солей и соединений, побочных продуктов и/или исходных веществ, с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области техники. В отношении приведенной выше формулы (Iа) конкретными предпочтительными группами являются следующие:R1, в частности, может представлять собой водород.R2, в частности, может представлять собой водород.R3, в частности, может представлять собой арил, такой как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил, в особенности замещенный фенил. Примеры возможных заместителей включают один или более атом галогена или алкил, замещенный арилом, алкил, замещенный группой арилокси, алкил, замещенный ароилом, алкил, замещенный гетероарилом, арилалкинил, гетероарилалкинил, арил, гетероарил, арилалкенил или арилалкилокси, в которых арильная или гетероарильная группы могут быть дополнительно замещены одним или более заместителем арильной группы.R3, в частности, также может представлять собой гетероарил, такой как необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный тиенил, необязательно за-8 006687 мещенный фуранил или необязательно замещенный индолил, в особенности замещенный тиенил, замещенный пиридил или индолил. Примеры необязательных заместителей включают алкил, замещенный арилом, алкил, замещенный арилокси, алкил, замещенный ароилом, алкил, замещенный гетероарилом,арилалкинил, гетероарилалкинил, гетероарил, арилалкенил или арилалкилокси, в которых арильные или гетероарильные группы дополнительно замещены одним или более заместителем арильной группы.R4, в частности, может представлять собой водород.R4, в частности, также может представлять собой циано, в особенности, в том случае, если присоединяется к третичному атому углерода в кольце.R5, в частности, может представлять собой водород.R5, в частности, может представлять собой низший алкил (например, метил) или галоген (например,фтор). в частности, может представлять собой простую связь.n, в частности, может означать 2. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все подходящие комбинации конкретных и предпочтительных групп, указанных в настоящем описании. Особой группой соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, являются соединения формулы (Ib) где R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксиды и пролекарства. Предпочтительными являются соединения формулы (Ib), в которых R3 представляет собой арил, такой как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил, в особенности, замещенный фенил. Предпочтительные необязательные заместители включают один или более атом галогена, или алкил, замещенный арилом, или алкил, замещенный гетероарилом, в которых арильная или гетероарильная группы могут быть дополнительно замещены одним или более заместителями арильной группы. R3, в особенности, представляет собой дихлорфенил [например, 3,4-дихлорфенил], фенилС 1-3 алкилфенил [например, фенэтил], гидроксифенилС 1-3 алкилфенил [например, 4-гидроксифенилэтилфенил] и аминопиридилС 1-3 алкилфенил [например, (4-аминопирид-3-ил)этилфенил]. Предпочтительными являются соединения формулы (Ib), в которых R3 представляет собой гетероарил, такой как необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный фуранил, необязательно замещенный индолил, в особенности, замещенный тиенил, замещенный пиридил или индолил. Предпочтительные необязательные заместители включают алкил, замещенный арилом, или алкил,замещенный гетероарилом, в которых арильная или гетероарильная группы дополнительно замещены одним или более заместителями арильной группы. R3, в особенности, представляет собой фенилС 1-3 алкилпиридил [например, 5-фенилэтилпирид-3-ил], фенилС 1-3 алкилтиенил [например, 5-фенилэтилтиен 2-ил] и индолил [например, индол-6-ил]. Соединения формулы (Ib), в которых R4 представляет собой водород, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R4 представляет собой циано, также являются предпочтительными. R4 предпочтительно присоединяется в 4-положении пиперидинового кольца. Соединения формулы (Ib), в которых R5 представляет собой водород, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R5 представляет собой низший алкил (например, метил) или галоген (например, фтор), также являются предпочтительными. R5 предпочтительно присоединяется к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к -CH2NH2-группе. Предпочтительной группой соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (Ib), в которых R3 представляет собой замещенный фенил [особенно 3,4-дихлорфенил, фенэтил,4-гидроксифенилэтилфенил и (4-аминопирид-3-ил)этилфенил] или необязательно замещенный гетероа-9 006687 рил [особенно 5-фенилэтилпирид-3-ил, 5-фенилэтилтиен-2-ил или индол-6-ил]; R4 представляет собой водород или циано, присоединенный в положении 4 пиперидинового кольца; R5 представляет собой водород или низший алкил (например, метил) или галоген (например, фтор), присоединенный к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к группе -CH2NH2; и соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и ихN-оксиды и пролекарства. Конкретные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, выбирают из соединений, образованных при присоединении атома углерода (С) одного из фрагментов (от А 1 до А 10), приведенных в табл. 1, к атому углерода (С) одного из фрагментов (от В 1 до В 12), приведенных в табл. 2, и присоединения атома азота (N) одного из фрагментов (от В 1 до В 12), приведенных в табл. 2, к атому углерода (С) одного из кислотных фрагментов (от С 1 до С 103), приведенных в табл. 3. Таблица 1 Особенно предпочтительные примеры фрагментов А, В и С приведены ниже в табл. 4.