Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb)

ПРОИЗВОДНЫЕ (6-ОКСО-1,6-ДИГИДРОПИРИМИДИН-2-ИЛ)АМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ AKT (PKB) Настоящее изобретение относится к новым продуктам формулы (I), в которой R1 означает необязательно замещенные арил или гетероарил; R означает H или же вместе с R1 образует 5 или 6-членный цикл, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком, необязательно включающий один или несколько О, S, N, NH или Nalk, являющийся необязательно замещенным;R2, R3 независимо означают Н, галоген или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; причем эти продукты находятся во всех изомерных формах и в виде солей; в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибиторов фосфорилирования AKT (PKB). Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям (6-оксо-1,6 дигидропиримидин-2-ил)амид, производным пиримидинонов, способу их получения, получаемым новым промежуточным продуктам, их применению в качестве лекарственных средств, включающим их фармацевтическим композициям и новому применению таких производных. Настоящее изобретение, таким образом, также относится к применению вышеуказанных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения человека. Более конкретно, данное изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для предотвращения и лечения заболеваний, которые могут быть модулированы путем ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR. AKT представляет собой ключевой активный участник в этом пути сигнала. Высокий уровень фосфорилирования AKT представляет собой маркер активации пути, который обнаружен в случае многочисленных раковых заболеваний людей. Продукты согласно настоящему изобретению, таким образом, могут быть использованы, в частности, для предотвращения или лечения заболеваний, которые могут быть модулированы путем ингибирования фосфорилирования AKT (P-AKT). Ингибирование P-AKT может быть, в частности, достигнуто путем ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR и, в особенности, путем ингибирования киназ, относящихся к этому пути, в качестве рецепторов с тирозинкиназной активностью, таких как EGFR, IGFR, ErbB2, 3'фосфоинозитидзависимая протеинкиназа-1 (PDK1), фосфоинозитидкиназа PI3K, серинтреонинкиназаAKT, киназа mTOR. Ингибирование и регуляция пути PI3K/AKT/mTOR представляют собой, в частности, новый и сильный механизм воздействия для лечения большого числа раковых заболеваний, включая солидные и жидкие опухоли. Такими заболеваниями, которые можно лечить с помощью продуктов согласно настоящей заявке,являются солидные или жидкие опухоли у людей. Роль пути PI3K/AKT/mTOR Путь сигнализации PI3K/AKT/mTOR представляет собой комплексную сеть, которая регулирует многочисленные клеточные функции, как рост, выживание, пролиферация и подвижность клеток, которые представляют собой ключевые процессы онкогенеза. Этот путь сигнализации является важной мишенью в случае лечения рака, так как большая часть его эффекторов изменена в человеческих опухолях. Главными эффекторами, способствующими активации пути, являются i) онкогены, такие как ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA и AKT, активируемые путем мутации, амплификации или сверхэкспрессии; ii) недостаток генов-супрессоров опухолей, таких как PTEN, TSC1/2, LKB и PML, которые инактивируются за счет мутаций или делеций (Jiang L-Z.LiuL-Z., Biochim. Biophys. Acta, 2008, 1784:150; Vivanco I.Sawyers C.L., 2002, Nat. Rev. Cancer, 2:489; Cully M. и др, Nature Rev. Cancer, 2006, 6:184). Активация онкогенов этого пути сигнализации обнаружена в случае многочисленных раковых заболеваний у людей: активирующие PIK3CA мутации имеются в случае 15-30% раковых заболеваний ободочной кишки,молочной железы, эндометрия, печени, яичника и простаты (T.L. Yuan и L.C. Cantley, Oncogene, 2008,27:5497; Y. Samuels и др., Science, 2004, 304:554; K.E. Bachman и др., Cancer Biol. Ther., 2004, 3:772; D.A.Levine и др., Clin. Cane. Res., 2005, 11:2875; C. Hartmann и др., Acta Neuropathol., 2005, 109:639); амплификации, активирующие мутации и сверхэкспрессии RTK, таких как EGFR и HER2, в случае раковых заболеваний головного мозга, молочной железы и легкого (NSCLC); амплификация и сверхэкспрессия, активирующая AKT, в случае раковых заболеваний головного мозга, легкого (NSCLC), молочной железы, почки, яичника и поджелудочной железы (Testa J.R. и Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98:10983; Cheng и др., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89:9267;Bellacosa и др., Int. J. Cancer, 1995, 64:280; Cheng и др., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93:3636; Yuan и др., Oncogene, 2000, 19:2324). Недостаток генов-супрессоров опухолей этого пути сигнализации также обнаружен в случае многочисленных раковых заболеваний у людей: делеция PTEN в случае 50% раковых заболеваний легкого (NSCLC), печени, почки, простаты, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы, эндометрия и ободочной кишки (Maxwell G.L. и др., 1998, 58:2500; Zhou X-P. и др., Amer. J. Pathol., 2002, 161:439; Endersby R.Baker S.J., Oncogene,2008, 27:5416; Li и др., Science, 1997, 275:1943; Steack P.A. и др., Nat. Genet., 1997, 15:356); мутации TSC1/2 в случае более 50% туберозных склерозов; мутации или делеции LKB1 (или STK11), которые предрасполагают к раковым заболеваниям желудочно-кишечного тракта и к раку поджелудочной железы и которые обнаружены, в частности, в случае 10-38% аденокарцином легкого (Shah U. и др., Cancer Res., 2008, 68:3562); модификация PML, особенно за счет транслокации в случае человеческих опухолей (Gurrieri С. и др., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:269). К тому же этот путь сигнализации представляет собой главный фактор резистентности к химиотерапии, лучевой терапии и к целенаправленным терапиям, таким как, например, ингибиторы EGFR иAKT (протеинкиназа В; PKB) представляет собой серинтреонинкиназу, которая занимает центральное место в одном из главных путей клеточной сигнализации, пути PI3K/AKT. AKT, в частности, принимает активное участие в росте, пролиферации и выживании опухолевых клеток. Активация AKT происходит в две стадии: (1) путем фосфорилирования треонина 308 (Р-Т 308) с помощью PDK1 и (2) путем фосфорилирования серина 473 (P-S473) с помощью mTORC2 (или комплекса mTOR-Rictor), что приводит к полной активации. AKT, в свою очередь, регулирует большое число белков, в том числе mTOR(относящаяся к млекопитающим мишень рапамицина), BAD, GSK3, р 21, р 27, FOXO или FKHRL1 (Manning B.D.Cantley L.C., Cell, 2007, 129:1261). Активация AKT стимулирует интернализацию питательных веществ, что приводит в действие процесс анаболизирующей метаболизации, поддерживающий рост и пролиферацию клеток. В частности, AKT контролирует инициацию белкового синтеза через каскад взаимодействий, который происходит с помощью TSC1/2 (комплекс туберозного склероза), Rheb и TOR,приводя к двум критическим мишеням пути сигнализации, p70S6K и 4 ЕВР. AKT также индуцирует фосфорилирование, ингибирующее фактор транскрипции Forkhead и инактивацию GSK3, которые приводят к ингибированию апоптоза и прогрессии клеточного цикла (Franke T.F., Oncogene, 2008, 27:6473). Следовательно, AKT представляет собой мишень для противораковой терапии и ингибирование активации AKT путем ингибирования ее фосфорилирования может индуцировать апоптоз злокачественных клеток и тем самым представлять собой терапию для рака. Рецепторы с тирозинкиназной активностью, как IGF1R Анормально высокие уровни протеинкиназной активности принимают активное участие в случае многочисленных заболеваний, приводя к анормальным клеточным функциям. Это может проистекать,либо прямо, либо непрямо, от дисфункционирования в механизмах контроля киназной активности, связанного, например, с мутацией, сверхэкспрессией или несоответствующей активацией фермента, или за счет сверхпродуцирования или недостаточного продуцирования цитокинов или факторов роста, также принимающих активное участие в трансдукции сигналов выше или ниже, по ходу транскрипции, киназ. Во всех этих случаях селективное ингибирование действия киназ позволяет ожидать благоприятного эффекта. Рецептор типа 1 для инсулиноподобного фактора роста (IGF-I-R) представляет собой трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, который в первую очередь связывается с IGFI, но также с IGFII и с инсулином с более слабой аффинностью. Связывание IGF1 с его рецептором вызывает олигомеризацию рецептора, активацию тирозинкиназы, межмолекулярное автофосфорилирование и фосфорилирование клеточных субстратов (основные субстраты: IRS1 и Shc). Рецептор, активированный своим лигандом, индуцирует митогенную активность в нормальных клетках. Однако IGF-1-R играет важную роль в так называемом анормальном росте. В нескольких клинических сообщениях подчеркивается важная роль пути IGF-I в развитии раковых заболеваний людей: IGF-I-R часто обнаруживают сверхпродуцируемым в случае многочисленных опухолевых типов (молочная железа, ободочная кишка, легкое, саркома, простата, множественная миелома),и его присутствие часто ассоциировано с более агрессивным фенотипом. Высокие концентрации циркулирующего IGF-I в высокой степени коррелируют с риском рака простаты, легкого и молочной железы. К тому же было широко подтверждено документальными данными, что IGF-I-R является необходимым для установления и сохранения фенотипа, трансформирующегося in vitro, как и in vivo [BasergaR., Exp. Cell. Res., 1999, 253, cc. 1-6]. Киназная активность IGF-I-R является существенной для активности в отношении трансформации некоторых онкогенов: EGFR, PDGFR, большой антиген Т вируса SV40,активированный Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-I-R в нормальных фибробластах индуцирует неопластический фенотип, который может затем вызывать образование опухоли in vivo. Экспрессия IGF-I-R играет важную роль в независимом росте субстрата. IGF-I-R также показан как "протектор" в апоптозе,индуцируемом химиотерапией, радиацией, и апоптозе, индуцируемом цитокинами. К тому же, ингибирование эндогенного IGF-I-R отрицательным доминантом, образование тройной спирали или экспрессия антисмыслового типа провоцируют супрессию трансформирующей in vitro активности и снижение роста опухолей в случае животных моделей.PDK1 3'-Фосфоинозитидзависимая протеинкиназа-1 (PDK1) представляет собой одну из существенных составляющих пути сигнализации PI3K-AKT. Это серинтреонин(Ser/Thr)киназа, роль которой заключается в фосфорилировании и активации других Ser/Thr-киназ семейства AGC, принимающего активное участие в контроле роста, пролиферации, клеточного выживания и в регуляции метаболизма. Эти киназы включают протеинкиназу В (PKB или AKT), SGK (или регулируемая сывороткой и глюкокортикоидом киназа), RSK (или р 90 рибосомная S6 киназа), p70S6K (или р 70 рибосомная S6 киназа), а также различные изоформы протеинкиназы С (PKC) (Vanhaesebroeck В.Alessi DR., Biochem. J., 2000, 346:561). Одной из ключевых ролей PDK1 является, следовательно, активация AKT: в присутствии PIP3, вторая мРНК, генерируемая PI3K, PDK-1 рекрутируется в плазматической мембране через ее домен РН (плекстрин-гомология) и фосфорилирует AKT по треонину 308, находящемуся в цикле активации, существен-2 021088 ной модификации активации AKT. PDK1 экспрессируется убиквитарным образом и представляет собой конститутивно активную киназу. PDK1 представляет собой ключевой элемент пути сигнализацииPI3K/AKT в отношении регуляции ключевых процессов в онкогенезе, как пролиферация и выживание клеток. На этом пути, активируемом в случае более 50% раковых заболеваний людей, PDK1 представляет собой мишень для противораковой терапии. Ингибирование PDK1 должно приводить к эффективному ингибированию пролиферации и выживания раковых клеток и, следовательно, приносить терапевтическую пользу в случае раковых заболеваний людей (Bayascas J.R., Cell cycle, 2008, 7:2978; Peifer С.Alessi DR., Chem. Med. Chem., 2008, 3:1810). Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) Липидная киназа PI3K представляет собой важную мишень на этом пути сигнализации в случае онкологии. PI3K класса I разделяют на класс Ia (PI3K), активируемый рецепторами с тирозинкиназной активностью (RTK), рецепторами, связанными с белками G (GPCR), GТРазами семейства Rho, p21-Ras, и на класс Ib (PI3K), активируемый с помощью GPCRs и с помощью P21-Ras. PI3K класса Ia представляют собой гетеродимеры, которые состоят из каталитической субъединицы p110,илии регулирующей субъединицы р 85 или р 55. Класс Ib (p110) является мономерным. PI3K класса I представляют собой липиды/протеинкиназы, которые активируются с помощью RTK, GPCR или Ras после рекрутинга в мембране. Эти PI3K класса I фосфорилируют фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) в положении 3 инозитола с образованием фосфати-дилинозит-3,4,5-трифосфата (PIP3), вторичной ключевой мРНК этого пути сигнализации. В свою очередь, PIP3 рекрутирует AKT и PDK1 в мембране, где они фиксируются с помощью их домена, гомологичного плекстрину (РН-домен), что приводит к активации AKT за счет фосфорлирования PDK1 по треонину 308. AKT фосфорилирует многочисленные субстраты, играя, таким образом, ключевую роль в многочисленных процессах, приводя к клеточной трансформации, как пролиферация, рост и выживание клеток, а также ангиогенез.PI3K класса I принимают активное участие в раковых заболеваниях людей: соматические мутации гена PIK3CA, который кодирует PI3K, обнаруживаются в случае 15-35% человеческих опухолей, в частности, с двумя основными онкогенными мутациями H1047R (в киназном домене) и Е 545K/Е 542K (в спиральном домене) (Y. Samuels и др., Science, 2004, 304:554; T.L. Yuan и L.C. Cantley, Oncogene, 2008,27:5497). Ожидают, что ингибиторы PI3K будут эффективными для лечения многочисленных раковых заболеваний людей, представляя генетические изменения, приводящие к активации путиPI3K/AKT/mTOR (Vogt P. и др., Virology, 2006, 344:131; Zhao L.Vogt P.K., Oncogene, 2008, 27:5486). Ингибиторы киназ на основе морфолинопиримидиноновых производных известны специалисту в данной области. В международной заявке WO-2008/148074 описываются продукты, которые обладают ингибирующей mTOR активностью. Этими продуктами являются пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении их полностью ароматического характера и их замещений. В международной заявке WO-2008/064244 описывается применение продуктов TGX-221 и TGX155, ингибиторов PI3K, пригодных при лечении рака и, в частности, рака молочной железы. Этими продуктами являются пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны, описанные ранее в международных заявках WO2004/016607 и WO-2001/053266, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении полностью ароматического характера и их замещений. В международных заявках WO-2006/109081, WO-2006/109084 и WO-2006/126010 описываются продукты, ингибиторы ДНК-РК, пригодные для лечения раковых заболеваний с ATM-дефицитами. Этими продуктами являются пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении их полностью ароматического характера и их замещений. В международной заявке WO-2003/024949 описываются продукты, ингибиторы ДНК-РК, пригодные для лечения раковых заболеваний с ATM-дефицитами. Этими продуктами являются пиридо[1,2 а]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению в отношении их полностью ароматического характера и их замещений. Ингибиторы киназы на основе морфолинопиримидиновых производных также известны специалисту в данной области. В международных заявках WO-2009/007748, WO-2009/007749, WO-2009/007750 и WO-2009/007751 описываются продукты, которые обладают ингибирующей mTOR и/или PI3K активностью, для лечения раковых заболеваний. Этими продуктами являются замещенные в положениях 2, 4 и 6 пиримидины, и продукты согласно настоящему изобретению отличаются от них в отношении наличия карбонильной группы в пиримидиноне, а также различными заместителями. Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I)R1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, CN, нитро, СООН,-COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, алкоксила, фенокси, алкилтио, алкила,алкенила, алкинила, циклоалкила, О-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; где эти последние радикалы алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила, NRvRw, гетероциклоалкила или гетероарила; где арил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами, которые сами необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена; где гетероциклоалкил и гетероарил к тому же могут включать оксорадикал;R означает атом водорода или же вместе с R1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично или полностью ненасыщенный, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) из О, S, N, NH и Nalk,цикл, причем этот бициклический радикал необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными, радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и CO-NH2, гидроксила, алкила и алкоксила, причем этот последний алкильный радикал сам необязательно замещен гидроксилом, алкоксилом, NH2, NHAlk или N(alk)2;R2, R3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом галогена или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R5 означает атом водорода или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; где NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода,циклоалкил, CO2alk или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, NRvRw и гетероциклоалкила; либо Rx и Ry вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, S,NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен; где NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода,циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, гетероциклоалкила; либо Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, S, NH и N-алкила,причем этот циклический радикал необязательно замещен; где циклические радикалы, которые могут образовывать Rx и Ry или Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, алкила, гидроксила, оксо, алкоксила, NH2, NHalk иRz имеет значения Ry за исключением водорода; где Rx, Ry и Rz в радикалах -NRxCORy, -CORy и NRxCO2Rz выбирают среди значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz; где все вышеуказанные радикалы алкил (alk), алкоксил и алкилтио являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода,где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических,энантиомерных и диастереоизомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). Продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению, следовательно, представляют собой такие как либо R означает Н и R1 означает необязательно замещенные арил или гетероарил, такие как указанные выше или ниже,-4 021088 либо R вместе с R1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично или полностью ненасыщенный, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мые) среди О, S, N, NH и Nalk, цикл, причем этот бициклический радикал является необязательно замещеным, таким как указанный выше или ниже,где заместители R2, R3, R4 и R5 вышеуказанных продуктов формулы (I) имеют вышеуказанные определения,где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических,энантиомерных и диастереоизомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются продукты формулы (I), такие как определенные выше, в которойR1 означает фенил, пиридил, тиенил, бензоксазолил, бензофурил, индазолил, индолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазинил, тетрагидрохинолил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и CN, нитро, СООН, -COOalk, -NRxRy, алкоксила, алкила, алкинила и циклоалкила; где эти последние радикалы алкоксил, алкил и алкинил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила,алкоксила, NRvRw, пиперидила, пирролидинила или гетероарила; где радикалы фенил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами;R означает атом водорода или же вместе с R1 образует бензоксазинильный, дигидроиндолильный,тетрагидроизохинолильный, тетрагидрохинолильный, дигидропирролопиридильный цикл, где эти циклы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и СО-NH2, гидроксила, алкила и алкоксила; где этот последний алкильный радикал сам необязательно замещен гидроксилом, алкоксилом, NH2, NHAlk или N(alk)2;R2, R3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом фтора или алкил;R5 означает атом водорода или алкил; где NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил и Ry означает атом водорода или алкил; либо Rx и Ry вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал,включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, S, NH и N-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен; где NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода или алкил; где все вышеуказанные радикалы алкил (alk) и алкоксил являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода,где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических,энантиомерных и диастереоизомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I)R1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или нескольким одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, CN, нитро, СООН,-COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, алкоксила, фенокси, алкилтио, алкила,алкенила, алкинила, циклоалкила, О-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; где эти последние радикалы алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксила и NRvRw; где арил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами, которые сами необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена; где гетероциклоалкил и гетероарил к тому же могут включать оксогруппу;R означает атом водорода или же вместе с R1 образует 5- или 6-членный насыщенный или частично или полностью ненасыщенный, конденсированный с арильным или гетероарильным остатком и необязательно включающий один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) из О, S, N, NH и Nalk,цикл, где этот бициклический радикал необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкила и алкоксила;R2, R3, одинаковые или разные, независимо означают атом водорода, атом галогена или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R5 означает атом водорода или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; где NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил и Ry означает атом водорода,циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, NRvRw и гетероциклоалкила; либо Rx и Ry вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, S, NH иN-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен; где NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода,циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди гидроксила, алкоксила, гетероциклоалкила; либо Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, S, NH и N-алкила,где этот циклический радикал необязательно замещен; где циклические радикалы, которые могут образовывать Rx и Ry или Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, алкила, гидроксила, оксо, алкоксила, NH2, NHalk иRz имеет значения Ry за исключением водорода; где Rx, Ry и Rz в радикалах -NRxCORy, -CORy и NRxCO2Rz выбирают среди значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz; где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических,энантиомерных и диастереоизомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). В продуктах формулы (I) термин "алкил" (или alk) означает линейные и, при случае, разветвленные радикалы метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и также гептил, октил, нонил и децил, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; предпочтительны алкильные радикалы, включающие 1-6 атомов углерода, и более конкретно алкильные радикалы, включающие 1-4 атома углерода, из вышеприведенного перечня; термин "алкоксил" означает линейные и, при случае, разветвленные радикалы метокси, этокси,пропокси, изопропокси, линейный, вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; предпочтительны алкоксильные радикалы, включающие 1-4 атома углерода, из вышеприведенного перечня; термин "алкилтиорадикал" означает линейные и, при случае, разветвленные радикалы метилтио,этилтио, пропилтио, изопропилтио, линейный вторичный или третичный бутилтио, пентилтио или гексилтио, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; предпочтительны алкилтиорадикалы, включающие 1-4 атома углерода, из вышеприведенного перечня; термин "атом галогена" означает атомы хлора, брома, иода или фтора и предпочтительно атом хлора, брома или фтора; термин "циклоалкил" означает насыщенный карбоциклический радикал, включающий 3-10 атомов углерода, и, таким образом, означает, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и еще более конкретно циклопропил, циклопентил и циклогексил; в радикале -О-циклоалкил циклоалкил является таким, как определенный выше; термин "гетероциклоалкил" означает, таким образом, моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, включающий 3-10 звеньев цепи, прерываемый одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбираемыми среди атомов кислорода, азота или серы; можно назвать, например, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азиридил, азетидил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, оксогидропиридазинил или еще оксетанил, где все эти радикалы необязательно замещены,можно назвать в особенности морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил,пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил или еще пирролидинил; термины "арил" и "гетероарил" означают ненасыщенные или частично ненасыщенные, соответственно, карбоциклические и гетероциклические, моноциклические или бициклические радикалы, вклю-6 021088 чающие самое большее 12 звеньев цепи, которые могут необязательно содержать звено цепи -С(О), где гетероциклические радикалы содержат один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди О, N или S с N, при случае, необязательно замещенным; термин "арил" означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, включающие 6-12 звеньев цепи, такие как, например, фенил, нафтил, бифенил, инденил, флуоренил и антраценил,более конкретно фенил и нафтил и еще более конкретно фенил. Можно заметить, что карбоциклическим радикалом, содержащим звено цепи -С(О), является, например, тетралоновый радикал; термин "гетероарил" означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы,включающие 5-12 звеньев цепи: моноциклические гетероарилы, такие как, например, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, 3-фурил, пиранил, пирролил, пирролинил, пиразолинил,имидазолил, пиразолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксадиазолил, изоксазолил, такой как 3- или 4-изоксазолил, фуразанил, свободный или превращенный в соль тетразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены, среди которых более конкретно радикалы тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, тиазолил, фурил, такой как 2-фурил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, причем эти радикалы необязательно замещены; бициклические гетероарильные радикалы, такие как, например, бензотиенил(бензотиофен), такой как 3-бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолил, хинолон, тетралон, адамантил, бензофурил, изобензофурил, дигидробензофуран, этилендиоксифенил, тиантренил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, пуринил, тиенопиразолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидрохинолил,тетрагидроизохинолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидрофуропиразолил, дигидропирролопиридил, тетрагидропирролопиразолил, оксотетрагидропирролопиразолил, тетрагидропиранопиразолил, тетрагидропиридинопиразолил или оксодигидропиридинопиразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены. В качестве примеров гетероарильных или бициклических радикалов можно назвать более конкретно пиримидинил, пиридил, пирролил, азаиндолил, индазолил или пиразолил, бензотиазолил или бензимидазолил, необязательно замещенные одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, как указано выше. Карбоксильный радикал или карбоксильные радикалы продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированы с помощью различных групп, известных специалисту в данной области, среди которых, например, можно назвать среди превращаемых в соль соединений, неорганические основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие, как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин,трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин; среди этерифицируемых соединений алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми,например, среди атомов галогена, гидроксила, алкоксила, ацила, ацилокси, алкилтио, амино или арила,как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил. Аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут представлять собой, например, соли, образованные с соляной, бромоводородной, иодоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами, с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота-этандисульфокислота, с арилмоносульфокислотами, такими, как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами. Следует напомнить, что стереоизомерия может быть определена в ее широком смысле как изомерия соединений, имеющих одни и те же структурные формулы, но различные группы которых расположены по-разному в пространстве, такие, как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, заместитель которых может быть в аксиальном или экваториальном положении, и различные возможные вращательные конформации производных этана. Однако, существует другой тип стереоизомерии, возникающий вследствие различных пространственных расположений фиксированных заместителей либо у двойных связей,либо в циклах, что часто называют геометрической изомерией или цис-транс-изомерией. Термин "стереоизомеры" используют в настоящей заявке в его самом широком смысле и, следовательно, он касается совокупности вышеуказанных соединений. Объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как определенные выше,в которойR1 означает фенил, пиридил, тиенил, бензоксазол-4-ил и индазол-6-ил, необязательно замещенные одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена иCN, нитро, -СООН, -COOalk, -NRxRy, алкоксил, алкил, алкинил и циклоалкил; где эти последние радикалы алкоксил, алкил и алкинил сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила,алкоксила и NRvRw; где фенил и гетероарил к тому же необязательно замещены одним или несколькими алкильными и алкоксильными радикалами;R означает атом водорода или же вместе с R1 образует 1,4-бензоксазин-4-ильный или 2,3 дигидроиндол-1-ильный цикл, где эти циклы необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкила и алкоксила;R2, R3, одинаковые или разные, означают, независимо, атом водорода, атом фтора или алкил;R5 означает атом водорода или алкил;NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил и Ry означает атом водорода или алкил; либо Rx и Ry вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический радикал,включающий 3-10 звеньев цепи и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбираемый(мых) среди О, S, NH и N-алкила, где этот циклический радикал необязательно замещен;NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода или алкил; где все вышеуказанные алкилы (alk) и алкоксилы являются линейными или разветвленными и включают 1-6 атомов углерода; где вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических,энантиомерных и диастереоизомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). В частности, когда NRxRy или NRvRw образуют цикл, как указано выше, такой азотсодержащий цикл может быть выбран, в частности, среди пирролидинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперидила, азепинила, морфолинила, гомоморфолинила, пиперазинила или гомопиперазинила, где эти радикалы сами являются необязательно замещенными, как указано выше или ниже. Цикл NRxRy или NRvRw более конкретно может быть выбран среди пирролидинила, морфолинила,необязательно замещенного одним или двумя алкильными радикалами, или пиперазинила, необязательно замещенного у второго атома азота алкилом, фенилом и/или СН 2-фенилом, которые сами необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкила, гидроксила и алкоксила. Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как определенные выше, отвечающие следующим формулам: а также аддитивные фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), такие, как указанные выше, отвечающие следующим формулам: а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). Еще объектом настоящего изобретения является любой способ получения продуктов формулы (I),- 22021088 таких, как указанные выше. Продукты согласно данному изобретению могут быть получены обычными способами органической химии. Получение соединений формулы (I) Продукты общей формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть, в частности, получены, как указано на нижеприводимых общих схемах 1 А-1 С. На этом основании описанные способы не будут составлять ограничения объема патентной охраны настоящего изобретения в том, что касается способов получения заявленных соединений. Получения соединений примеров согласно настоящему изобретению демонстрируют иллюстрации нижеприводимых схем. Такие схемы синтеза составляют часть настоящего изобретения: объектом настоящего изобретения,таким образом, также являются способы получения продуктов формулы С для (I)-d, таких, как указанные на нижеприводимых общих схемах 1 А-1 С. Общая схема 1 А На общей схеме 1 А цетенаминаль В может быть получен из коммерчески доступного простого иминоэфира А или его аминоакрилатного таутомера путем введения во взаимодействие с морфолином в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 0 С до температуры кипения растворителя согласно способу,описанному Landwehr J. и др. в J. Med. Chem., 2006, 49, 4327-4332. Сложный эфир С может быть получен путем введения во взаимодействие цетенаминаля В с простым аминоэфиром А или его аминоакрилатным таутомером в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 20 С до температуры кипения растворителя. Альтернативно, сложный эфир С может быть получен путем реакции "в одном сосуде" между морфолином и избытком (например, 3 экв.) простого иминоэфира А (или его аминоакрилатного таутомера),в раствоителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 20 С до температуры кипения растворителя. Карбоксилат D может быть получен путем гидролиза сложного эфира С в присутствии основания,такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, при температуре в диапазоне от 0 до 30 С. Амиды (I)-а могут быть получены из карбоксилата D путем реакции конденсации с амином R1-NH2 в присутствии агента пептидного связывания, такого как, например, EDCI (этилдиметиламинопропилкарбодиимид), DMT-MM [4-(4,6-диметокси-1,2,3-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид], ВОР [бензотриазол-1-илокси-трис-диметиламинофосфонийгексафторфосфат], РуВОР [бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], PyBROP [бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], HATU [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат] или смесьN,N-диметилформамид, пиридин, этанол, вода или метанол, при температуре в диапазоне от 20 до 50 С,как, например, при условиях, описанных Kunishima M. и др. в Tetrahedron, 2001, 57, 1551-1558. Амиды (I)-а также могут быть получены из сложного эфира С путем реакции с амином R1-NH2 в присутствии агента, такого как триметилалюминий или трет-бутилат калия, в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в диапазоне от 20 до 150 С, как,например, при условиях, описанных Perreux L. и др. в Tetrahedron, 2003, (59), 2185-2189, и Auzeloux Р. и др. в J. Med. Chem., 2000, 43(2), 190-197. На общей схеме 1 В сложные эфиры Е могут быть получены из сложного эфира С путем введения во взаимодействие с соединением R5-X (Х=Cl, Br, I или трифлат), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия,трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50 С, согласно, например, способу, описанному Noel D. D'Angelo и др. в J.Med. Chem., 2008, 51, 5766-5779. Карбоксилаты F могут быть получены путем гидролиза сложных эфиров Е в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол, при температуре в диапазоне от 0 до 30 С. Амиды (I)-b могут быть получены из карбосилатов F путем реакции конденсации с амином R1-NH2 в присутствии агента пептидного связывания, такого как, например, EDCI (этилдиметиламинопропилкарбодиимид), DMT-MM [4-(4,6-диметокси-1,2,3-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид], ВОР [бензотриазол-1-илокси-трис-диметиламинофосфонийгексафторфосфат], РуВОР [бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], PyBROP [бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат], HATU [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат] или смесьN,N-диметилформамид, пиридин, этанол, вода или метанол, при температуре в диапазоне от 20 до 50 С,как, например, при условиях, описанных Kunishima M. и др. в Tetrahedron, 2001, 57, 1551-1558. Амиды (I)-b также могут быть получены из сложных эфиров Е путем введения во взаимодействие с амином R1-NH2 в присутствии агента, такого, как триметилалюминий, в растворителе, таком, как толуол,при температуре в диапазоне от 20 С до температуры кипения растворителя, как, например, при условиях, описанных Auzeloux Р. и др. в J. Med. Chem., 2000, 43(2), 190-197. На общей схеме С сложный эфир G может быть получен из сложного эфира С путем введения во взаимодействие с(Вос)2O (тетрабутилдикарбонат) в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диоксан, ацетонитрил или дихлорметан, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин или пиридин, при температуре в диапазоне от 0 до 60 С согласно способу, описаннму Hioki K. и др., Synthesis. 2006, 12, 1931-1933. Продукты Н могут быть получены из сложного эфира G путем введения во взаимодействие с R2-X,затем необязательно с R3-X (Х=Cl, Br, I или OTf и R2 и R3 означают алкильные группы), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 100 С согласно, например, способу, описанному Noel D. D'Angelo и др. в J. Med. Chem., 2008, 51, 5766-5779. Продукт Н, где R2=R3=F, может быть получен путем введения во взаимодействие продукта G с Nфторбензолсульфонимидом в присутствии основания, такого как соль калийгексаметилдисилазана, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от -78 до 20 С согласно, например, способу, описанному Christopher S. Burgey и др. в J. Med. Chem., 2003, 46, 461-473. Сложные эфиры J, где группы R2 и R3 представляют собой алкильные радикалы, могут быть получены из сложного эфира С таким же образом, как продукты Н, в присутствии основания, такого как бутиллитий, гидрид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол,этанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50 С. Амиды (I)-с могут быть получены из сложных эфиров Н или J путем введения во взаимодействие с амином R1-NH2 в присутствии агента, такого как триметилалюминий, в растворителе, таком как толуол,при температуре в диапазоне от 20 С до температуры кипения растворителя, как, например, при условиях, описанных Auzeloux P. и др. в J. Med. Chem., 2000, 43(2), 190-197. Амиды (I)-d могут быть получены из амидов (I)-с путем введения во взаимодействие с соединениемR5-X (Х=Cl, Br, I или трифлат), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50 С согласно, например, способу, описанному Noel D. D'Angelo и др. в J. Med. Chem.,2008, 51, 5766-5779. Альтернативно, амиды (I)-d могут быть получены из сложных эфиров K путем введения во взаимодействие с амином R1-NH2 в присутствии агента, такого как триметилалюминий, в растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 20 С до температуры кипения растворителя, как, например,- 25021088 при условиях, описанных Azeloux Р. и др. в J. Med. Chem., 2000, 43(2), 190-197. Сложные эфиры K могут быть получены из сложных эфиров J путем введения во взаимодействие с соединением R5-X (Х=Cl, Br, I или трифлат), в присутствии основания, такого как гидроксид натрия,трет-бутилат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, при температуре в диапазоне от 0 до 50 С, согласно, например, способу, описанному Noel D. D'Angelo и др. в J.Med. Chem., 2008, 51, 5766-5779. Среди исходных продуктов формулы А или В некоторые являются известными и могут быть коммерчески доступны либо могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, например, исходя из коммерчески доступных продуктов. Специалисту в данной области понятно, что для осуществления способов согласно изобретению,описанных выше, может быть необходимым введение защитных групп для аминогрупп, карбоксильных групп и спиртовых групп, чтобы избежать побочных реакций. Ниже может быть приведен следующий не исчерпывающий перечень примеров защиты реакционноактивных функциональных групп: гидроксильные группы могут быть защищены, например, с помощью алкильных радикалов, таких как трет-бутил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил или ацетил; аминогруппы могут быть защищены, например, с помощью ацетильных, тритильного, бензильного,трет-бутоксикарбонильного, ВОС, бензилоксикарбонильного радикалов, фталимидогруппы или других радикалов, известных в химии пептидов; кислотные группы могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, при образовании легко расщепляющихся сложных эфиров, как, например, сложные бензиловые или трет-бутиловые эфиры, или сложных эфиров, известных в химии пептидов. Перечень используемых различных защитных групп можно найти в руководствах, известных специалисту в данной области, и, например, в патенте BF 2499995. Следует заметить, что, если желательно и если необходимо, промежуточные продукты или продукты формулы (I), таким образом, получаемые вышеуказанными способами, для получения других промежуточных продуктов или других продуктов формулы (I), можно подвергать одной или нескольким реакциям превращений, известным специалисту в данной области, таким как, например:a) реакция этерификации кислотной группы,b) реакция омыления сложноэфирной группы до кислотной группы,c) реакция восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной группы до спиртовой группы,d) реакция превращения алкоксильной группы в гидроксильную группу или еще гидроксильной группы в алкоксильную группу,e) реакция элиминирования защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные группы,f) реакция солеобразования за счет неорганической или органической кислоты или за счет основания для получения соответствующей соли,g) реакция разделения рацемических форм в виде разделенных продуктов,причем таким образом полученные вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах. Реакции a)-g) могут быть осуществлены при обычных условиях, известных специалисту в данной области, таких как, например, указанные ниже.a) Вышеописанные продукты, если желательно, могут составлять объект, в отношении возможных карбоксильных групп, для реакций этерификации, которые могут быть осуществлены согласно обычным способам, известным специалисту в данной области.b) Возможные превращения сложноэфирных групп в кислотную группу вышеописанных продуктов могут быть, если желательно, осуществлены при обычных условиях, известных специалисту в данной области, в частности путем кислотного или щелочного гидролиза, например, с помощью гидроксида натрия или гидроксида калия, в спиртовой среде, такой как, например, в метаноле, или еще при использовании соляной или серной кислоты. Реакция омыления может быть осуществлена согласно обычным способам, известным специалисту в данной области, таким как, например, в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия. с) Возможные свободные или этерифицированые карбоксильные группы вышеописанных продуктов могут быть, если желательно, восстановлены до спиртовой группы при использовании способов, известных специалисту в данной области: возможные этерифицированные карбоксильные группы могут быть, если желательно, восстановлены до спиртовой группы при использовании способов, известных специалисту в данной области, с помощью литийалюминийгидрида, в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или еще диоксан или диэтиловый эфир. Возможные свободные карбоксильные группы вышеописанных соединений могут быть, если жела- 26021088 тельно, восстановлены до спиртовой группы, особенно с помощью гидрида бора.d) Возможные алкоксильные группы, такие как, в частности, метоксигруппы, вышеописанных продуктов могут быть, если желательно, превращены в гидроксильную группу при обычных условиях, известных специалисту в данной области, например, с помощью трибромида бора в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, с помощью пиридингидробромида или пиридингидрохлорида или еще с помощью раствора бромоводорода или хлороводорода в воде или трифторуксусной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником. е) Элиминирование защитных групп, таких как, например, вышеуказанные группы, может быть осуществлено при обычных условиях, известных специалисту в данной области, в частности путем кислотного гидролиза, осуществляемого с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, или еще путем каталитического гидрирования. Фталимидогруппа может быть удалена с помощью гидразина.f) Вышеописанные продукты, если желательно, могут составлять объект реакций солеобразования,например, при использовании неорганической или органической кислоты или при использовании неорганического или органического основания, согласно обычным способам, известным специалисту в данной области: такая реакция солеобразования может быть осуществлена, например, в присутствии, например, соляной кислоты или еще винной килоты, лимонной кислоты или метансульфокислоты, в спирте, таком как, например, этанол или метанол.g) Возможные оптически активные формы вышеописанных продуктов могут быть получены путем разделения рацематов согласно обычным способам, известным специалисту в данной области. Продукты формулы (I), такие как указанные выше, а также их аддитивные соли с кислотами, обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами, в частности, в соответствии с их ингибирующими киназы свойствами, так, как указано выше. Продукты согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для терапии опухолей. Продукты согласно настоящему изобретению, таким образом, также могут повышать терапевтические эффекты обычно используемых противоопухолевых средств. Эти свойства подтверждают их применение в терапии, и объектом изобретения, в частности, в качестве лекарственных средств являются продукты формулы (I), такой, как приведенная выше, причем вышеуказанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I). Еще более конкретно объектом настоящего изобретения в качестве лекарственных средств являются продукты, отвечающие следующим формулам: