Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз

которые являются ингибиторами цистеинпротеаз, в частности катепсинов B, K, L, F и S, и,следовательно, применимы в лечении заболеваний, опосредованных упомянутыми протеазами. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их получения. Перекрестные ссылки на родственные заявки Заявка на данное изобретение испрашивает дату приоритета по предварительной заявке на патент США 60/663970, поданной 21 марта 2005 г., и предварительной заявке на патент США 60/684623,поданной 24 мая 2005 г., обе из которых включены в настоящий документ путем ссылки во всей полноте. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами цистеинпротеаз, конкретно катепсинов B, K, L, F и S, поэтому применимых для лечения заболеваний, опосредованных вышеупомянутыми протеазами. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам их получения. Уровень техники Цистеинпротеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся наличием цистеинового остатка в каталитическом сайте фермента. Цистеинпротеазы связаны с нормальной деградацией и процессингом белков. Аберрантная активность цистеиновых протеаз, например, в результате увеличенной экспрессии или усиленной активации может, однако, приводить к патологическим последствиям. В этом отношении некоторые цистеиновые протеазы связаны с рядом болезненных состояний, включающих артрит, мышечную дистрофию, воспаление, инвазию опухолей, гломерулонефрит, малярию, заболевания периодонта, метахроматическую лейкодистрофию и др. Например, в опухолях обнаружено повышенное содержание катепсина В и перераспределение фермента, что заставляет предположить, что фермент играет какую-то роль в инвазии и метастазе опухолей. Кроме того, аберрантная активность катепсина В непосредственно связана с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, остеоартрит,Pneumocystis carinii, острый панкреотит, воспалительные заболевания дыхательных путей и заболевания костей и суставов. Заметная экспрессия катепсина K в остеокластах и остеокласт-связанных многоядерных клетках,его высокая коллагенолитическая активность заставляют предположить, что фермент участвует в остеокласт-опосредованной резобции костей и, следовательно, в костных аномалиях, таких, например, какие происходят при остеопорозе. Кроме того, экспрессия катепсина K в легких и его эластинолитическая активность наводят на мысль о том, что фермент также играет роль в легочных заболеваниях. Катепсин L органически связан с нормальным лизосомным протеолизом, а также с несколькими болезненными состояниями, включающими (но не ограниченными им) метастаз меланом. Катепсин S органически связан с болезнью Альцгеймера и некоторыми аутоиммунными нарушениями, включающими (но не ограниченными ими) юношеский диабет, рассеянный склероз, вульгарный пемфигус, базедову болезнь, астенический бульбарный паралич, системную волчанку, ревматоидный артрит, невропатическую боль и тиреоидит Хашимото. Кроме того, катепсин S связан с аллергическими заболеваниями,включающими астму (но не ограниченными этим заболеванием), и аллогенными иммунными ответами,включающими (но не ограниченные ими) отторжение трансплантатов органов или тканевых лоскутов. Принимая во внимание количество заболеваний, для которых признано, что усиление активности цистеинпротеаз вносит вклад в их патологию и/или симптоматику, можно утверждать, что молекулы,которые ингибируют активность этого класса ферментов, конкретно молекулы, которые ингибируют катепсины B, K, L, F и/или S, будут применимы в качестве терапевтических средств. Сущность изобретения Один объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) где R1 представляет собой водород или алкил;R2 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси или галогена;R4 представляет собой алкил илиX1 представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO- или -NHSO2- и R10 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), где ароматическое или алициклическое кольцо в R5-1 017874 необязательно замещено одним, двумя или тремя Ra, независимо выбранным из алкила, галогеналкила,алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, или необязательно замещено одним или двумя Rb, независимо выбранным из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси,гидрокси, галогеналкокси, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc, выбранным из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила,циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, ацила, ацилалкила, арилоксикарбонила,аралкилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилоксикарбонила, гетероциклоалкилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, аминокарбонила, аминосульфонила или -SO2R11 (где R11 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и далее, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rc необязательно замещено одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, алкилсульфонила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси или галогена;R7 представляет собой водород, алкил или галогеналкил иR8 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, присоединенный через атом углерода, где ароматическое или алициклическое кольцо в R8 необязательно замещено одним, двумя или тремя Re, независимо выбранным из алкила, галогена, галогеналкила,гидрокси, алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, карбокси, циано, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, аминокарбонила или аминосульфонила,или его фармацевтически приемлемым солям. Второй объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами. Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания у животного, опосредованного цистеинпротеазами, конкретно катепсином S, который включает введение животному фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами. Четвертый объект настоящего изобретения относится к способам получения соединений формулы(I). Пятый объект настоящего изобретения относится к способу лечения получавшего терапию пациента, у которого терапия вызывает иммунный ответ, предпочтительно неблагоприятный иммунный ответ,включающему введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Иммунный ответ предпочтительно опосредован молекулами МНС класса II. Соединение по настоящему изобретению можно вводить перед терапией, одновременно с терапией или после терапии. Предпочтительно, чтобы терапия включала лечение биологическим препаратом. Предпочтительно, чтобы терапия включала лечение небольшой молекулой. Предпочтительно, чтобы биологический препарат был белком, предпочтительно антителом, более предпочтительно моноклональным антителом. Более предпочтительно, если биологический препарат представляет собой Remicade, Refacto, Referon-A, Factor VIII, Factor VII, Betaseron, Epogen,Enbrel, Interferon beta, Botox, Fabrazyme, Elspar, Cerezyme, Myobloc, Aldurazyme, Verluma,Interferon alpha, Humira, Aranesp, Zevalin или OKT3. Предпочтительно, чтобы лечение включало использование гепарина, низкомолекулярного гепарина, прокаинамида или гидралазина. Шестой объект настоящего изобретения относится к способу лечения иммунного ответа у животного, который вызван введением биопрепарата животному, включающему введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Седьмой объект настоящего изобретения относится к способу проведения клинических испытаний биопрепарата, включающему введение индивидууму, участвующему в клинических испытаниях, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с биопрепаратом. Восьмой объект настоящего изобретения относится к способу профилактического лечения пациента, получавшего терапию биопрепаратом с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью для лечения иммунного ответа, вызванного у пациента биопрепаратом. Девятый объект настоящего изобретения относится к способу определения потери эффективности биопрепарата в животном, обусловленной иммунным ответом, вызванным биопрепаратом, включающему введение биопрепарата животному в присутствии и в отсутствие соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Десятый объект настоящего изобретения относится к способу повышения эффективности биопрепарата на животных, включающему введение биопрепарата животному с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Одиннадцатый объект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. Предпочтительно, чтобы лекарственный препарат был применим для лечения заболевания, опосредованного катепсином S. Двенадцатый объект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для комбинированной терапии с биопрепаратом, где соединение по настоящему изобретению лечит иммунный ответ, вызванный биопрепаратом. Соединение(я) по изобретению предпочтительно вводить до введения биологического средства. Соединение(я) по изобретению предпочтительно вводить одновременно с биологическим средством. Соединение(я) по изобретению предпочтительно вводить после биологического средства. Подробное описание изобретения Определения. Если не указано иное, для целей настоящего изобретения определяют следующие ниже термины,используемые в описании и формуле изобретения, которые имеют следующие значения. Термин "алициклический" обозначает остаток, характеризующийся расположением атомов углерода в замкнутых (закрытых) неароматических кольцевых структурах, например циклоалкильное и гетероциклоалкильное кольца, как определено здесь. Термин "алкил" обозначает линейный или разветвленный насыщенный алифатический радикал, содержащий 1-8 атомов углерода, если не указано иное, например алкил включает метил, этил, пропил,изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Термин "алкилен", если не указано иное, обозначает линейный или разветвленный насыщенный алифатический двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, например метилен (-CH2-),этилен (-CH2CH2-), триметилен (-CH2CH2CH2-), тетраметилен (-CH2CH2CH2CH2-), 2-метилтетраметилен(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), пентаметилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-) и т.п. Термином "алкилсульфонил" обозначают SO2R-радикал, где R представляет собой алкил, такой как определено выше, например метилсульфонил, этилсульфонил и т.п. Термин "алкилсульфониламино" означает -NHSO2R-радикал, где R представляет собой алкил, такой как определено выше, например метилсульфониламино, этилсульфониламино и т.п. Термин "алкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкильную группу, такую как определено выше, например метокси, этокси и т.п. Термин "алкоксиалкил" обозначает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода, замещенный по меньшей мере одной алкоксигруппой, предпочтительно одной или двумя алкоксигруппами, такими как определено выше, например 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил и т.п. Термин "алкоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)OR, в котором R представляет собой алкильную группу, такую как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п. Термин "аминоалкил" обозначает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий один-шесть атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода, замещенный по меньшей мере одной, предпочтительно одной или двумя группами-NRR', где R представляет собой водород, алкил, ацил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероциклоалкилалкил и R' представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, аминокарбонил или аминосульфонил, такие как определено здесь, например аминометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, 1,3-диаминопропил, ацетиламинопропил и т.п. Термин "ацил" относится к радикалу -COR, где R представляет собой водород, алкил, галогеналкил,циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или гетероциклоалкил, такие как определено здесь, например формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, пиперазин-1-илкарбонил и т.п. Когда R представляет собой алкил, радикал -COR в настоящем описании называют алкилкарбонилом. Термином "ацилалкил" обозначают линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода, замещенный по меньшей мере одной, предпочтительно одной или двумя ацильной(ыми) группой(ами), такой(ими), как определено здесь, например метилкарбонилметил, бензоилэтил,пиперидин-1-илкарбонилметил или этил и т.п. Термином "аминокарбонил" обозначают радикал -CO-NRR', в котором R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила или гетероциклоалкилалкила или R иR' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, такую как определено здесь. Термином "аминосульфонил" обозначают радикал -SO2NRR', в котором R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила или гетероциклоалкилалкила или R иR' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, такую как определено здесь. Термин "животное" включает человека, других млекопитающих (например, собак, кошек, кроликов,крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и животных, не относящихся к млекопитающим (например, птиц и т.п.). Термин "ароматический" относится к группе, где атомы структуры образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольцевой системе sp2 гибридизованы и общее число -электронов равно 4n+2. Термин "арил" относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей 6-10 атомов углерода кольца, где каждое кольцо является ароматическим, например фенильным или нафтильным. Термин "арилокси" относится к радикалу -O-R, где R представляет собой арил, такой как определено выше, например фенокси, нафтилокси и т.п. Термин "арилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)OR, где R представляет собой арил, такой как определено выше, например фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п. Термин "аралкил" относится к радикалу -(алкилен)-R, где R представляет собой арил, такой как определено выше, например бензил, фенетил и т.п. Термин "аралкилокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой аралкил, такой как определено выше, например бензилокси, фенетилокси и т.п. Термин "аралкилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)OR, где R представляет собой аралкил,такой как определено выше, например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т.п. Термин "биопрепарат" обозначает терапевтическое средство, первоначально полученное из живых организмов, для лечения или профилактики заболевания. Примеры включают (но не ограничены перечисленными ниже) белки (рекомбинантные и полученные из плазмы), моноклональные или поликлональные, человеческие или мышиные антитела, токсины, гормоны и т.п. В настоящее время биопрепараты доступны для лечения множества заболеваний, таких как рак, ревматоидный артрит и гемофилия. Термином "карбокси" называют радикал -C(O)OH. Термин "циклоалкил" относится к одновалентному насыщенному моноциклическому кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "циклоалкилалкил" относится к радикалу -(алкилен)-R, где R представляет собой циклоалкил, такой как определено выше, например циклопропилметил, циклобутилэтил, циклобутилметил и т.п. Термин "циклоалкилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)OR, где R представляет собой циклоалкил, такой как определено выше, например циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил,и т.п."Циклоалкиленом" называют двухвалентное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода кольца. В частности, пример, где "R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба R1 и R2, образуют циклоалкилен", включает, но не ограничивается следующими структурами: и т.п. Термин "заболевание" конкретно включает любое нездоровое состояние животного или его органа и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией, применявшейся в отношении указанного животного, или может быть связано с ней, т.е. быть "побочными эффектами" такой терапии. Термин "производный" обозначает аналогичный агент, который может быть связан с исходным. Выражение "неблагоприятный иммунный ответ" означает иммунный ответ, который препятствует эффективному лечению пациента или вызывает заболевание пациента. В качестве примера отметим, что введение пациенту мышиного антитела в качестве или терапии, или диагностического средства вызывает продуцирование человеческих антимышиных антител, что препятствует последующему лечению или создает помехи для последующего лечения. Распространенность образования антител в ответ на чистые мышиные моноклональные антитела может превышать 70% [см Khazaeli, М.В. et al. J. Immunother. 1994,15, р. 42-52; Dillman R.O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, p. 17-28 and Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, p. 205-208]. Дополнительными примерами известных средств, которые страдают от неблагоприятного иммунного ответа, являются факторы свертывания крови, такие как фактор VIII. При введении пациентам,страдающим гемофилией А, фактор VIII восстанавливает способность крови к свертыванию. Хотя фактор VIII представляет собой человеческий белок, он все же вызывает иммунный ответ у больных гемофилией, так как в их крови не содержится эндогенный фактор VIII, и поэтому он появляется в качестве чужеродного антигена по отношению к иммунной системе. Приблизительно 29-33% новых пациентов будут продуцировать антитела, которые связывают и нейтрализуют действие фактора VIII, введенного в лечебных целях [см. Lusher J.M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), p. 273-276]. Упомянутые нейтрализующие антитела требуют введения увеличенных количеств фактора VIII для того, чтобы сохранить нормальные параметры свертывания крови, т.е. требуется дорогостоящая схема лечения с целью индуцировать иммунную толерантность [см. Briet E. et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, p. 89-97]. Еще одним иммуногенным примером являются аденовирусные векторы. Ретровирусная терапия остается экспериментальной и имеет ограниченное применение. Одна из причин состоит в том, что применение лечебного вируса генерирует иммунный ответ, способный блокировать любое последующее введение того же или аналогичного вируса [см. Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, p. 2004-2015]. Это обеспечивается тем, что ретровирусная терапия должна базироваться на транзиторной экспрессии белка или прямом включении вирусной последовательности в геном хозяина. Непосредственным исследованием идентифицированы множественные вируснейтрализующие антигенные детерминанты, распознаваемые антителами хозяина [см. Hanne, Gahery-Segard el al. J. of Virology. 1998, 72, p. 2388-2397], что заставляет предположить, что вирусные модификации не будут достаточными для преодоления указанного препятствия. Настоящее изобретение сделает возможным способ аденовирусной терапии и будет полезно для повторяющегося применения. Еще одним примером иммуногенного средства, которое активирует нейтрализирующие антитела, является хорошо известное косметическое средство Botox. Белок токсина ботулинуса очищают от ферментации Clostridium botulinum. Кроме применения в косметических целях, его используют в качестве терапевтического средства, его используют при мышечных нарушениях, таких как шейная дистония. После повторяющегося воздействия пациенты генерируют нейтрализующие антитела в отношении токсина, что в результате приводит к пониженной эффективности [см. Birklein F. et al. AnnNeurol. 2002, 52, p. 68-73 and Rollnik, J.D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), p. 2-4]. Выражение "неблагоприятный иммунный ответ" также охватывает заболевания, вызванные терапевтическими средствами. Конкретным примером является иммунный ответ на лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином (EPO). Эритропоэтин используют для стимуляции роста эритроцитов и восстановления количества эритроцитов у пациентов, которые подвергались химиотерапии или диализу. У небольшого процента пациентов вырабатываются антитела в отношении EPO, и затем они не реагируют как на EPO, введенный в терапевтических целях, так и на их собственный эндогенный EPO [см.Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, p. 469-475]. Они приобретают заболевание, истинную эритроцитарную аплазию, при которой продуцирование эритроцитов существенно уменьшается [см. Gershon S.K. et.al. NEJM. 2002, 346, p. 1584-1586]. Указанное осложнение терапии EPO является летальным, если его не лечить. Еще одним конкретным примером является мышиное антитело, OKT3 (иначе называемый ортоклон) моноклональное антитело, направленное на домен CD-3 активированных T-клеток. В клинических испытаниях 20-40% пациентов, которым вводили OKT3, продуцируют антитела в ответ на терапию. Указанные антитела, кроме нейтрализации терапии, также стимулируют сильную иммунную реакцию "хозяина". Иммунная реакция является достаточно сильной, чтобы ограничить конкретно пациентам с высокими титрами человеческих антимышиных антител прием лекарственного средства (см. Orthoclone package label). Последним примером является лечебное средство из антител человека. Humira представляет собой моноклональное антитело, направленное против TNF, и используется для лечения пациентов с ревматоидным артритом. При приеме только одного указанного препарата 12% пациентов вырабатывают нейтрализующие антитела. Кроме того, небольшой процент пациентов, которые получали препарат, также приобретали заболевание, подобное системной эритематозной волчанке, что являетсяIgG-опосредованным иммунным ответом, индуцированным лечебным средством (см. этикетку набораHumira). Еще одним примером "неблагоприятного иммунного ответа" является реакция "хозяина" на небольшие молекулы лекарственных средств. Специалистам в данной области техники известно, что определенные химические структуры будут конъюгировать с белками "хозяина", чтобы стимулировать иммунное распознавание [см. Ju С. et al. 2002, Current Drug Metabolism. 3, p. 361-111 and Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology. 30, p. 54-58]. Значительная часть упомянутых реакций являютсяIgG-опосредованными, включают гемолитическую анемию, синдром Стивенса-Джонсона и волчанку,индуцированную лекарствами. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "галогеналкил" относится к алкилу, такому как определено выше, замещенному одним или несколькими, например 1-13, предпочтительно 1-7 атомами галогена, таким как определено выше. Галогеналкил включает моногалогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и т.п., например хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2 трифтор-1,1-дихлорэтил и т.п. Термин "галогеналкилен" обозначает радикал алкилен, такой как определен выше, где 1-4, предпочтительно 1 или 2 атома водорода в алкиленовой цепи замещен(ы) атомом(ами) фтора. Термин "галогеналкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой галогеналкильную группу, такую как определено выше, например трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси и т.п. Термин "гетероарил" в качестве группы или части группы обозначает ароматический моноциклический или бициклический остаток с 5-10 атомами кольца, в котором один или несколько, предпочтительно 1, 2 или 3 атом(а) кольца выбран(ы) из азота, кислорода или серы, остальные атомы кольца являются атомами углерода. Типичные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролил,фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил и т.п. Термин "гетероарилокси" относится к радикалу -O-R, где R представляет собой гетероарил, такой как определено выше, например фуранилокси, пиридинилокси, индолилокси и т.п. Термин "гетероарилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)O-R, где R представляет собой гетероарил, такой как определено выше, например пиридинилоксикарбонил, пиримидинилоксикарбонил и т.п. Термин "гетероаралкил" относится к радикалу -(алкилен)-R, где R представляет собой гетероарил,такой как определено выше, например пиридинилметил, 1- или 2-фуранилэтил, имидазолилметил и т.п. Термин "гетероаралкилокси" относится к радикалу -O-R, где R представляет собой гетероаралкил,такой как определено выше, например пиридинилметилокси, фуранилэтилокси и т.п. Термин "гетероаралкилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)O-R, где R представляет собой гетероаралкил, такой как определено выше, например пиридинилметилоксикарбонил, пиримидинилметоксикарбонил и т.п. Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному моно- или бициклическому радикалу с 4, 5 или 6 атомами углерода кольца, где один или несколько, предпочтительно 1, 2 или 3 атома углерода кольца, замещены гетероатомом, выбранным из -N=, -N-, -O-, -S-, -SOили -S(O)2-, и где дополнительно 1 или 2 атома углерода кольца необязательно замещены кетогруппой(-CO-). Гетероциклоалкильное кольцо необязательно конденсировано с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом, как определено здесь. Типичные примеры включают (но не ограничиваются ими) имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1 диоксид, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-оксотетрагидротиопиранил,1,1-диоксотетратиопиранил, индолинил, пиперазинил, пиперидил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, 3,4-дигидроизохинолинил, дигидроиндолил и т.п. Когда гетероциклоалкильная группа содержит по меньшей мере один атом азота в кольце, ее здесь называют "гетероциклоамино" группой, и она является подгруппой гетероциклоалкильной группы, как определено выше. Термин "гетероциклилалкилен" относится к двухвалентной гетероциклильной группе, такой как определено в настоящем описании, в частности пример, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому оба R3 и R4 присоединены, образуют "гетероциклилалкилен", включает представленные ниже группы,но не ограничивается ими где R представляет собой заместитель, определенный в разделе "Сущность изобретения". Термин "гетероциклоалкилалкил" относится к радикалу -(алкилен)-R, где R представляет собой гетероциклоалкил, такой как определено выше, например пирролидинилметил, тетрагидрофуранилэтил,пиридинилметилпиперидинилметил и т.п. Термин "гетероциклоалкилоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)OR, где R представляет собой гетероциклоалкил, такой как определено выше, например пиридинилоксикарбонил, пиримидинилоксикарбонил и т.п. Термин "гидрокси" обозначает радикал -OH. Если не указано иное, соединения по изобретению, содержащие гидроксильные радикалы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидроксильных остатков включают бензил и т.п. Термин "гидроксиалкил" обозначает линейный одновалентный углеводородный радикал из 1-6 атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, замещенный одной или двумя гидроксильными группами, при условии, что, если имеются две гидроксильные группы, они находятся на разных атомах углерода. Типичные примеры включают (но не ограничиваются ими) гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил,3-гидроксипропил,1-(гидроксиметил)-2-метилпропил,2-гидроксибутил,3-гидроксибутил,4-гидроксибутил,2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил. Термином "изомеры" обозначают соединения формулы (I), которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по характеру или последовательности связывания их атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве,называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называются "диастереомерами", и стереоизомеры, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями, называются "энантиомерами" или иногда "оптическими изомерами". Атом углерода, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называется "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром, которое имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью,называют "рацемической смесью". Соединение, которое содержит больше одного хирального центра,имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n равно числу хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать или в виде индивидуального диастереомера, или в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью". Когда имеется один хиральный центр, стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются правилами старшинства Кана-Ингольда-Прелога для R- и S-секвенирования. Принятые правила стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники [например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John WileySons, New York, 1992]. Понятно, что названия и пояснения, используемые в настоящем описании для описания соединений формулы (I), относятся ко всем возможным стереоизомерам. Выражения "необязательный", или "необязательно", или "может быть" означают, что далее описанное событие или обстоятельство может происходить или может не происходить и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство происходит, и примеры, где оно не происходит. Например,фраза "где ароматическое кольцо в Ra необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из алкила" означает, что ароматическое кольцо может быть замещено и может быть не замещено алкилом для того, чтобы находиться в пределах объема притязаний настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает также N-оксидные производные соединений формулы (I). Термином N-оксидное производное обозначают соединение формулы (I), в котором атом азота находится в окисленном состоянии (например, NO), например N-оксид пиридина, и которое обладает нужной биологической активностью."Патология" заболевания означает первичную природу, причины и развитие заболевания, а также структурные и функциональные изменения, которые происходят в результате протекания заболевания. Термин "фармацевтически приемлемый" означает применимый для получения фармацевтической композиции, обычно безопасный, нетоксичный, не являющийся нежелательным как с биологической, так и с иной точки зрения и включает возможность применения в ветеринарии, а также применим в фармацевтических препаратах для человека. Термином "фармацевтически приемлемые соли" обозначают соли соединения формулы (I), которые фармацевтически приемлемы, как указано выше, и которые обладают нужной фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислоты, или с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, капроновая, энантовая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, о-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная, метилсульфоновая, этансульфоновая, 1,2-этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, пхлорбензолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, камфорсульфоновая, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1 карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая), 3-фенилпропионовая,триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная,салициловая, стеариновая и муконовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают также основно-аддитивные соли, которые могут образовываться, когда имеющиеся кислые протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Настоящее изобретение также включает пролекарства соединения формулы (I). Пролекарство означает соединение, которое может превращаться in vivo метаболическими средствами (например, гидролизом) в соединение формулы (I). Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в исходную молекулу. Альтернативно, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксигруппу, может быть превращен гидролизом in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими гидроксигруппу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты,пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бисгидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты,-7 017874 ди-п-толуоилтартраты, метилсульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, n-толуолсульфонаты,циклогексилсульфаматы и хинаты. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими карбоксигруппу, являются, например, эфиры, описанные в работе [Leinweber, F.J. Drug. Metab.Res., 1987, 18, p. 379]. Особенно полезный класс сложных эфиров соединений формулы (I), содержащих гидроксигруппу, можно получать на основе кислотных остатков, выбранных из описанных в работе[Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, p. 2503-2507], которые включают замещенные (аминометил)бензоаты, например ди(алкиламино)метилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или разделены атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например алкилированным атомом азота, особенно полезны (морфолинометил)бензоаты, например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Выражение "защищенные производные" означает производные соединений формулы (I), в которых реакционноспособное место или места блокирован(ы) защитными группами. Защищенные производные соединений формулы (I) применимы для получения соединений формулы (I) или они сами могут быть активными ингибиторами катепсина S. Исчерпывающий перечень подходящих защитных групп можно найти в книге [Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999]. Термином "терапевтически эффективное количество" обозначают такое количество, которое при введении животному для лечения заболевания достаточно для получения эффекта, такого как лечение заболевания. Термин "лечение" или "проведение лечения" означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает:(1) предотвращение заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но не ощущает и не демонстрирует симптоматику или патологию заболевания;(2) ингибирование заболевания у животного, которое ощущает и демонстрирует симптоматику или патологию заболевания (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики);(3) ослабление заболевания у животного, которое ощущает и демонстрирует симптоматику или патологию заболевания (т.е. изменение направления развития симптоматики или патологии на противоположное). Термин "лечение" или "проведение лечения" по отношению к комбинированной терапии, т.е. применению с биопрепаратом, означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает:(1) предотвращение иммунного ответа у животного, которое может быть предрасположено к иммунному ответу, но не ощущает и не демонстрирует симптоматику или патологию иммунного ответа;(2) ингибирование иммунного ответа у животного, которое ощущает и демонстрирует симптоматику или патологию иммунного ответа (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики);(3) ослабление иммунного ответа у животного, которое ощущает и демонстрирует симптоматику или патологию иммунного ответа (т.е. уменьшение степени или тяжести или степени и продолжительности явных проявлений иммунного ответа или изменение направления развития симптоматики или патологии на противоположное, например пониженное связывание и представление антигенных пептидов молекулами МНС класса II, пониженная активация T- и B-клеток, ослабленные гуморальные и клеточные ответы и соответствующие конкретному иммунному ответу - уменьшение воспаления, гиперемии,боли, некроза, уменьшение потерь эффективности биологического препарата и т.п.). Выражение "где ароматическое или алициклическое кольцо в R5 необязательно замещено одним,двумя или тремя Ra, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано или галогена; или необязательно замещено одним или двумя Rb, независимо выбранным из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc, выбранным из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, арила, гетероарила,аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила" в определении R5 в соединении формулы(I) означает, что все ароматические и алициклические кольца, охватываемые объемом определения R5 непосредственно или опосредованно присоединенные (например, R5 представляет собой циклоалкилалкил, -алкилен-X-R9, где X такой, как определено в разделе "Сущность изобретения", и R9 представляет собой арил, аралкил и т.п.), необязательно замещены Ra или Rb и Rc, или только Rc. Предпочтительные варианты осуществления изобретенияI. Некоторые соединения формулы (I), охватываемые объемом притязаний изобретения, сформулированным в разделе "Сущность изобретения", являются предпочтительными. Например:(А) Предпочтительной группой соединений является группа, гдеR1 представляет собой водород или метил, предпочтительно водород,R2 представляет собой циклопропил, 1-фенилэтил [-CH(С 6 Н 5)CH3] или 1 Н-пиразол-5-ил, предпочтительно циклопропил.(1) В вышеуказанной предпочтительной группе (А) и более предпочтительной группе, содержащейся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R3 представляет собой водород и R4 представляет собой алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или бутил, более предпочтительно, чтобы R4 представлял собой этил или пропил.(2) В вышеуказанной предпочтительной группе (А) и более предпочтительной группе, содержащейся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R3 представляет собой алкил,предпочтительно метил или этил, и R4 представляет собой водород или алкил, предпочтительно метил,этил, пропил или бутил, более предпочтительно, если R4 представляет собой метил. Предпочтительно,чтобы R3 и R4 представляли собой метил.(3) В вышеуказанной предпочтительной группе (А) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкилен, необязательно замещенный 1-4 галогенами, предпочтительно циклопропилен, циклопентилен или циклогексилен, более предпочтительно циклопропилен.(4) В вышеуказанной предпочтительной группе (А) и более предпочтительной группе, содержащейся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидин-4-ил, замещенный у атома азота этилом,2,2,2-трифторэтилом или циклопропилом, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-4-ил или 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил.(i) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил,предпочтительно дифторметил,трифторметил,2,2,2-трифторэтил,1,1,2,2,2-пентафторэтил, 1,1,2,2,3,3,3-гептафторпропил и R7 и R8 представляют собой водород.(ii) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил,2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R8 представляет собой водород.(iii) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой алкил, предпочтительно метил, этил, или пропил, R8 представляет собой водород.(iv) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил или 2,2,2-трифторэтил и R8 представляет собой арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Re. Предпочтительно, если R8 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил. Более предпочтительно, если R6 и R7 представляют собой трифторметил и R8 представляет собой фенил, 4-фторфенил,2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил.(iv) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой алкил, предпочтительно метил или этил, R8 представляет собой арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Re. Предпочтительно R8 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил. Более предпочтительно, еслиR6 представляет собой трифторметил и R7 представляет собой метил, a R8 представляет собой фенил,4-фторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил.(v) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой водород, R8 представляет собой арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Re. Предпочтительно, если R8 представляет собой фенил,4-фторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил. Более предпочтительно, если R6 представля-9 017874 ет собой трифторметил и R8 представляет собой фенил, 4-фторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, предпочтительно 2,4-дифторфенил.(vi) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил или 2,2,2-трифторэтил, R8 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Re. Предпочтительно R8 представляет собой индол-5-ил, бензоксазол-5-ил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил,фуран-2-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, имидазол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил,пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, пиридазин-4-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-2-ил, [1.2.3]тиадиазол-4 ил, имидазол-4-ил, пиразол-4-ил, тиазол-2-ил, пиразол-4-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, необязательно замещенный одной или двумя метильными группами.(vii) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой алкил, предпочтительно метил или этил, R8 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Re. Предпочтительно R8 представляет собой индол-5-ил,бензоксазол-5-ил, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил,имидазол-5-ил, пиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, пиридазин-4-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-2-ил, [1.2.3]тиадиазол-4-ил, имидазол-4-ил, пиразол-4-ил, тиазол-2-ил, пиразол-4 ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, тиазол-4-ил. тиазол-5-ил, необязательно замещенный одной или двумя метильными группами.(viii) В вышеуказанных предпочтительных группах (А) и А(1-4) и более предпочтительных группах,содержащихся здесь, более предпочтительной группой соединений является группа, где R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой водород, R8 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Re. Предпочтительно R8 представляет собой индол-5-ил, бензоксазол-5-ил, тиофен-3-ил,тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, имидазол-5-ил, пиримидин-2-ил,пиразин-2-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, пиридазин-4-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-2-ил,[1.2.3]тиадиазол-4-ил, имидазол-4-ил, пиразол-4-ил, тиазол-2-ил, пиразол-4-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3 ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, необязательно замещенный одной или двумя метильными группами.(a) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой циклоалкилалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремяRa, независимо выбранным из алкила или галогена, или Rc, выбранным из аралкила или гетероаралкила,предпочтительно 1-метилциклопентилметила, 1-метилциклогексилметила, 1-метилциклобутилметила,1-метил-3,3-дифторциклобутилметила, 1-метил-4,4-дифторциклогексилметила, 1-метилциклогексила. 1-метилциклобутила, 1-бензилциклопропилметила, 1-тиазол-2-илметилциклопропилметила или 1-метил 3,3-дифторциклопентилметила.(b) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой алкил, предпочтительно 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилпентил,2,2,3,3- тетраметилбутил.(c) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой галогеналкил, предпочтительно 2,2-дихлорэтил, 3,3,3-трифторпропил,2,2-трифторметилэтил или 2,2,2-трифторэтил.(d) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой галогеналкил, замещенный арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, предпочтительно 2,2-дифтор-3-фенилпропилом, 2,2-дифтор-3-тетрагидропиран-4-илпропилом,2,2-дифтор-3-морфолин-1-илпропилом, 2,2-дифтор-3-пиридин-2-илпропилом, 2,2-дифтор-3-пиридин-3 илпропилом или 2,2-дихлор-3-фенилпропилом.(e) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Ra, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано или галогена; или необязательно замещенный одним или двумя Rb, независимо выбранным из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc,выбранным из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, алкоксикарбонила, циано, арила,гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероцик- 10017874 лоалкилалкила, ацила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила,гетероаралкилоксикарбонила, гетероциклоалкилоксикарбонила, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси,гетероаралкилокси, аминокарбонила, аминосульфонила или -SO2R11 (где R11 представляет собой алкил,арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и далее, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rc необязательно замещено одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, галогеналкила,алкокси, гидрокси, галогеналкокси или галогена. Предпочтительно R5 представляет собой бензил,4-метоксибензил, 3,4-дихлорбензил, 2-хлорбензил, 4-этоксибензил, бифен-4-илметил, нафт-1-илметил,нафт-2-илметил,4-хлорбензил,3-хлорбензил,4-фторбензил,2-фенетил,4-гидроксибензил,2-(4-гидроксифенил)этил, 2,6-дифторбензил, бифенил-3-илметил, 3-фенилпропил или 2,2-диметил-3 фенилпропил. Предпочтительно R5 представляет собой 2-хлорбензил, 3-хлорбензил или 4-фторбензил.(f) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой гетероаралкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремяRa, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано или галогена, или необязательно замещенный одним или двумя Rb, независимо выбранным из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc, выбранным из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, ацила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилоксикарбонила, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, аминокарбонила, аминосульфонила или -SO2R11(где R11 представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и далее, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rc необязательно замещено одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси или галогена. Предпочтительно R5 представляет собой 2-бромтиофен-5-илметил, пиридин-4-илметил или 2,2-диметил-3-пиридин-3 илпропил.(g) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой -(алкилен)-S(O)2-R9, где R9 представляет собой алкил, предпочтительно R5 представляет собой метилсульфонилметил, этилсульфонилметил, пропил-1-сульфонилметил,2-метилпропилсульфонилметил, 2-метилсульфонилэтил или 2-этилсульфонилэтил.(h) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой -(алкилен)-S(O)2-R9, где R9 представляет собой арил или аралкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Ra, независимо выбранным из алкила, галогеналкила,алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано или галогена, или необязательно замещенный одним или двумя Rb, независимо выбранными из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси,галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc, выбранным из гидроксиалкила, алкоксиалкила,аминоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, ацила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилоксикарбонила, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси,аминокарбонила, аминосульфонила или -SO2R11 (где R11 представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и далее, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rc необязательно замещено одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси,галогеналкокси или галогена. Предпочтительно(i) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой -(алкилен)-S(O)2-R9, где R9 представляет собой гетероарил или гетероаралкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Ra, независимо выбранным из алкила,галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано или галогена, или необязательно замещенный одним или двумя Rb, независимо выбранными из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси,галогеналкокси, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc, выбранным из гидроксиалкила,алкоксиалкила, аминоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, ацила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила,гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилоксикарбонила, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, аминокарбонила, аминосульфонила или -SO2R11 (где R11 представляет собой алкил, арил,гетероарил или гетероциклоалкил); и далее, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rc необяза- 11017874 тельно замещено одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси,гидрокси, галогеналкокси или галогена. Предпочтительно R5 представляет собой пиридин-2 илметансульфонилметил, пиридин-3-илметансульфонилметил, пиридин-4-илметансульфонилметил,3-дифторметоксипиридин-2-илметансульфонилметил, 2-дифторметоксипиридин-3-илметансульфонилметил, 4-дифторметоксипиридин-3-илметансульфонилметил, 3-дифторметоксипиридин-4-илметансульфонилметил,пиримидин-2-илметансульфонилметил,пиримидин-5-илметансульфонилметил,3-трифторметилпиридин-2-илметансульфонилметил,4-трифторметилпиридин-3-илметансульфонилметил,3,5-диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил,2-фторфуран-5-илметансульфонилметил,2-метилтиазол-4-илметансульфонилметил, фуран-2-илметансульфонилметил, 2-пиридин-2-илэтансульфонилметил, 2-пиридин-3-илэтансульфонилметил, 2-пиридин-4-илэтан сульфонилметил, 2-пиридин-3 илсульфонилэтил, 2-пиридин-4-илсульфонилэтил, 3-пиридин-3-илсульфонилпропил, 1,3,5-триазин-2 илметансульфонилметил, 1,3,4-тиадиазол-2-илметансульфонилметил, оксазол-5-илметансульфонилметил, тиазол-5-илметансульфонилметил или тиазол-2-илметансульфонилметил.(j) В вышеуказанных предпочтительных группах(А), A(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой -(алкилен)-S(O)2-R9, где R9 представляет собой гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси, циано или галогена; или необязательно замещенный одним или двумя Rb, независимо выбранным из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси,гидрокси, галогеналкокси, галогена, карбокси или алкоксикарбонила, и одним Rc, выбранным из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила,циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, ацила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилоксикарбонила, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, аминокарбонила. аминосульфонила или -SO2R11 (где R11 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил); и далее, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rc необязательно замещено одним, двумя или тремя Rd, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, галогеналкокси или галогена. Предпочтительно R5 представляет собой пиперидин-1-илсульфонилметил или пиперидин-4-илметансульфонилметил, где атом азота в кольце пиперидина замещен метилом, этилом, ацетилом, метилсульфонилом или аминосульфонилом, тетрагидропиран-4-илсульфонилметилом, тетрагидропиран-4-илсульфонилметилом, 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-илметансульфонилметилом или морфолин-4-илметансульфонилметилом.(k) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), A(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и предпочтительных группах, содержащихся здесь, еще более предпочтительной группой соединений является группа, где R5 представляет собой -(алкилен)-S(O)2-R9, где R9 представляет собой циклоалкилалкил, предпочтительно R5 представляет собой циклопропилметилсульфонилметил.(l) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, R5 представляет собой этилсульфонилметил, 2-метилсульфонилэтил, 2-метилпропилсульфонилметил,бензолсульфонилметил, 2-фенилсульфонилэтил, нафт-2-илметансульфонилметил,бифенил-2-илметансульфонилметил, бифенил-4-илметансульфонилметил,фенилметансульфонилметил, 2-фенилметансульфонилметил,4-трет-бутилфенилметансульфонилметил, 2-фторфенилметансульфонилметил,3-фторфенилметансульфонилметил, 4-фторфенилметансульфонилметил,2-хлорфенилметансульфонилметил, 3-хлорфенилметансульфонилметил,4-хлорфенилметансульфонилметил, 2-метоксифенилметансульфонилметил,4-метоксифенилметансульфонилметил, 2-трифторметоксифенилметансульфонилметил,3-трифторметоксифенилметансульфонилметил, 4-трифторметоксифенилметансульфонилметил,2-трифторметилфенилметансульфонилметил, 3-трифторметилфенилметансульфонилметил,4-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2-цианофенилметансульфонилметил,3-цианофенилметансульфонилметил, 2-бромфенилметансульфонилметил,2-метилфенилметансульфонилметил, 3-метилфенилметансульфонилметил,4-метилфенилметансульфонилметил, 2-(4-трифторметоксибензолсульфонил)этил,2-(3-трифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(2-трифторметоксибензолсульфонил)этил,2-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 3-дифторметоксифенилметансульфонилметил,4-дифторметоксифенилметансульфонилметил, 2-(4-дифторметоксибензолсульфонил)этил,2-(2-дифторметоксибензолсульфонил)этил, 2-(3-дифторметоксибензолсульфонил)этил,3-хлор-2-фторфенилметансульфонилметил, 3,5-диметилфенилметансульфонилметил,3,5-бис-трифторметилфенилметансульфонилметил, 2,5-дифторфенилметансульфонилметил,2,6-дифторфенилметансульфонилметил, 2,3-дифторфенилметансульфонилметил,3,4-дифторфенилметансульфонилметил, 2,4-дифторфенилметансульфонилметил,2,5-дихлорфенилметансульфонилметил, 3,4-дихлорфенилметансульфонилметил,2,6-дихлорфенилметансульфонилметил, 2-фтор-3-метилфенилметансульфонилметил,- 12017874(m) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, R5 представляет собой 1-этоксикарбонилпиперидин-4-илметил, 1-метилпиперидин-4-илметил,2-тетрагидропиран-4-илэтил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, морфолин-4-илметил,2-морфолин-4-илэтил, тиоморфолин-4-илметил, 1-оксотиоморфолин-4-илметил,1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил, тетрагидротиопиран-4-илметил,1-оксотетрагидротиопиран-4-илметил, 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-илметил,1-метилпиперазин-4-илметил, бензилоксиметил, этоксиметил, изопропилоксиметил,2-пиперидин-1-илэтил, 2-пирролидин-1-илэтил, трет-бутилоксиметил, имидазол-4-илметил,индол-3-илметил, индол-2-илметил, 1-бензилимидазол-4-илметил,4-этил-4-метилпиперидин-1-илметил, индол-1-илметил, 1-метилпиперидин-2-илметил,2,2-дифтор-3-тиен-2-илметил или пиридин-4-илметил.(n) В вышеуказанных предпочтительных группах (А), А(1-4), A(i-viii) и A(1-4)(i-viii) и более предпочтительных группах, содержащихся здесь, R5 представляет собой 3,5-диметилизоксазол-4-илметансульфонилметил, 2-CF3-метилфенилметансульфонилметил,3-CF3-пиридин-2-илметансульфонилметил, 2-F-фуран-5-илметансульфонилметил,2-метилтиазол-4-илметансульфонилметил, тетрагидропиран-4-илметансульфонилметил,1,1-диоксо-16-гексагидротиопиран-4-илметансульфонилметил,1-этилпиперидин-4-илметансульфонилметил,2-оксотетрагидропиримидин-4-илметансульфонилметил,1-этил-2-оксопиперидин-4-илметансульфонилметил,1-ацетилпиперидин-4-илметансульфонилметил,1-этоксикарбонилпиперидин-4-илметансульфонилметил,1-метилсульфонилпиперидин-4-илметансульфонилметил,1-циклопропилпиперидин-4-илметансульфонилметил,1-ацетилазетидин-3-илметансульфонилметил,1-этоксикарбонилазетидин-3-илметансульфонилметил,1-метилсульфонилазетидин-3-илметансульфонилметил, 1-этилазетидин-3-илметансульфонилметил,1-циклопропилазетидин-3-илметансульфонилметил, фуран-2-илметансульфонилметил,дифтор(4-фторфенил)метансульфонилметил, дифтор(пиразин-2-ил)метансульфонилметил,дифтор(2-дифторметоксифенил)метансульфонилметил, 1-ацетилпиперидин-4-илсульфонилметил,1-этоксикарбонилпиперидин-4-илсульфонилметил, 1-циклопропилпиперидин-4-илсульфонилметил,2-(пиридин-2-ил)этансульфонилметил, 2-(пиридин-3-ил)этансульфонилметил,2-(пиридин-4-ил)этансульфонилметил, 3-(пиридин-2-ил)пропансульфонилметил,2,6-дифторфенилметансульфонил, [1,3,5]триазин-2-илметансульфонилметил,[1.3.4]тиадиазол-2-илметансульфонилметил, оксазол-5-илметансульфонилметил,тиазол-5-илметансульфонилметил, 4-фторфенилметансульфонилметил,4-аминокарбонилфенилметансульфонилметил, 4-пиперазин-4-илфенилметансульфонилметил,5-фториндол-3-илметансульфонилметил, 4,6-дифториндол-3-илметансульфонилметил,1-метилиндол-3-илметансульфонилметил, 4-фториндол-3-илметансульфонилметил,2-(5-фториндол-3-ил)этансульфонилметил, 2-(4,6-дифториндол-3-ил)этансульфонилметил,2-(1-метилиндол-3-ил)этансульфонилметил, 2-(4-фториндол-3-ил)этансульфонилметил,2-хинолин-3-илэтансульфонилметил, 2-хинолин-2-илэтансульфонилметил,изохинолин-3-илметансульфонилметил, 2-(изохинолин-3-ил)этансульфонилметил,2,4-дифторпиридин-3-илметансульфонилметил, 3,4-дифторпиридин-4-илметансульфонилметил,2-(2,4-дифторпиридин-3-ил)этансульфонилметил, 2-(3,4-дифторпиридин-4-ил)этансульфонилметил,- 13017874(3-CF3-N-метилиндазол-7-илметан)сульфонилметил. В вышеупомянутых группах атом углерода, к которому присоединен R5, имеет стереохимическую(R)-конфигурацию, а атом углерода, к которому присоединены R4 и R6, имеет (S)-конфигурацию. В вышеупомянутых группах атом углерода, к которому присоединены R5 и R6, имеет стереохимическую (R)-конфигурацию, а атом углерода, к которому присоединен R4, имеет (S)-конфигурацию.(B) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R3 представляет собой алкил, предпочтительно метил или этил, R4 представляет собой алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или бутил, более предпочтительно R4 представляет собой метил. Предпочтительно R3 и R4 представляют собой метил.(C) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R3 и 4(D) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R3 и 4R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидин-4-ил, замещенный при атоме азота этилом, 2,2,2-трифторэтилом или циклопропилом, тетрагидропиран-4-илом, тетрагидротиопиран-4-илом или 1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-илом.(E) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил и R7 и R8 представляют собой водород.(F) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой галогеналкил, предпочтительно трифторметил,2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил и R8 представляет собой водород.(G) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил, R7 представляет собой алкил, предпочтительно метил, этил или пропил и R8 представляет собой водород.(Н) Еще одной предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно 1,1,2,2,2-пентафторэтил или 1,1,2,2,3,3,3 гептафторпропил и R7 и R8 представляют собой водород. При предпочтительных группах (В)-(Н) более предпочтительными группами соединений являются группы, в которых R1, R2, R3, R5, R7 и R8 такие, как определено выше для группы (А). При предпочтительных группах (D)-(H) более предпочтительными группами соединений являются группы, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше для группы (А). Следует отметить, что ссылка на предпочтительные варианты осуществления изобретения, изложенные выше, включает все комбинации конкретных и предпочтительных групп, если не указано иное. Типичными соединениями из соединений формулы (I), где R1 представляет собой водород, R6 пред- 18017874 ставляет собой трифторметил, а другие группы, такие как определено в табл. I, являются Типичными соединениями из соединений формулы (I), где R1, R7 и R8 представляют собой водород,а другие группы, такие как определено в табл. II, являются Следующие ниже данные представляют соединения по изобретению Общая схема синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены способами, изображенными на схемах реакций, показанных ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения соединений по изобретению, или доступны коммерчески от таких поставщиков, как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance,Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), или их получают способами, известными специалистам в данной области, по методикам, изложенным в ссылках, таких как [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,vol. 1-17 (John WileySons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vol. 1-5 and SupplementalTransformations (VCH Publishers Inc., 1989)]. Схемы, приведенные выше, просто иллюстрируют некоторые способы, по которым могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению; различные модификации указанных схем могут быть сделаны и предполагается, что специалист в данной области техники будет ссылаться на представленное описание. Исходные вещества и промежуточные соединения реакции можно выделять и очищать с помощью общепринятых приемов, включающих (но не ограниченных ими) фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества можно охарактеризовать обычными средствами, включающими физические константы и спектральные данные. Если не оговаривается иное, реакции, описанные здесь, имеют место при атмосферном давлении в интервале температур от около -78 до около 150 С, более предпочтительно от около 0 до около 125 С и наиболее предпочтительно при температуре около комнатной (температуре окружающей среды), например при температуре около 20 С. В реакциях, описанных ниже, может требоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп (в тех случаях, когда требуется сохранить эти группы в конечном продукте), чтобы не допустить их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать традиционные защитные группы в соответствии с обычной практикой, например,см. [T.W. Greene и P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry". John WileySons, 1999]. Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", R7 представляет собой водород, могут быть получены таким путем, как показано на схеме реакций 1. Схема 1 Реакция кетона формулы 1, где R6 и R8 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", со сложным эфиром аминокислоты формулы 2, где R представляет собой карбоксизащитную группу, предпочтительно алкильную группу, предпочтительно метильную, и R5 такой, как определено в разделе"Сущность изобретения", в условиях реакции восстановительного аминирования приводит к образованию соединения формулы 3. Реакцию проводят в присутствии подходящего дегидратирующего агента,такого как TiCl4, сульфат магния, изопропилтрифторацетат, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, пиридин и т.п., и в подходящем органическом растворителе, таком как метиленхлорид,и получают имин. Имин восстанавливают подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия,цианоборгидрид натрия и т.п., и в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п. Соединения формулы 1, такие как 2,2,2-трифторметилацетофенон и 2,2,2,4'-тетрафторацетофенон,имеются в продаже. Другие соединения могут быть получены способами, известными в данной области техники. Сложные -аминоэфиры формулы 2 могут быть получены способами, известными в данной области техники, описанными, например, в публикациях РСТ заявок WO 03075836, WO 00/55144,WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, предварительной заявке на патент США 60/422337, патентах США 6353017 В 1, 6492662 В 1, 6353017 В 1 и 6525036 В 1, 6229011 В 1, 6610700, раскрытия которых включены в данное описание путем ссылки во всей полноте. Гидролиз сложноэфирной группы в соединении 3 дает соединение формулы 4. Условия гидролиза зависят от природы защитной группы. Например, когда R представляет собой алкил, гидролиз проводят в условиях, соответствующих реакции гидролиза основанием в водной среде, и получают соответствующую кислоту формулы 4. Реакцию обычно проводят с карбонатом цезия, гидроксидом лития и т.п. в водном спирте, таком как метанол, этанол и т.п. Затем соединение 4 подвергают взаимодействию с -гидроксикетоамидом формулы 5 и получают соединение формулы 6. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего агента для реакции сочетания, например гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония(PyBOP), гексафторфосфата O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBT) и основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Реакцию обычно проводят при температуре от 20 до 30 С, предпочтительно при 25 С, для завершения реакции требуется от 2 до 24 ч. Подходящими растворителями для реакции являются инертные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и т.п.), ацетонитрил, N,N-диметилформамид, растворители, которые являются простыми эфирами, например тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Альтернативно, вышеуказанная стадия сочетания может быть осуществлена превращением соединения 4 в активное производное кислоты, такое как сложный эфир сукцинимида, и последующим его взаимодействием с -гидроксикетоамидом формулы 5. Для завершения реакции обычно требуется 2-3 ч. Условия, используемые в этой реакции, зависят от природы активного производного кислоты. Например,если оно представляет собой хлорангидрид кислоты 4, реакцию проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина и т.п.). Подходящими растворителями для реакции являются полярные органические растворители, такие как ацетонитрил,N,N-диметилформамид, дихлорметан или любые подходящие смеси таких растворителей. Соединения формулы 5 могут быть получены способами, известными в данной области техники, например способами, описанными в публикации РСТ заявки WO 02/18369, изложение которой включено в данное описание путем ссылки во всей полноте. Окисление гидроксильной группы в соединении 6 подходящим окислителем, таким как OXONE,дает соединение формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", и R7 представляет собой водород, можно получить путем, показанным на схеме реакций 2. Схема 2 Реакция соединения формулы 8, где R3 такой, как определено в разделе "Сущность изобретения",PG представляет собой подходящую защитную группу при кислороде, с полуацеталем формулы 7, в которой R6 такой, как определено в разделе "Сущность изобретения", дает имин формулы 9. Обработка соединения 9 литийорганическим соединением формулы R8Li, где R8 не является водородом, приводит к образованию соединения 10. Удаление защитной группы при кислороде с последующим окислением полученного спирта 11 дает соединение формулы 4, которое затем превращают в соединение формулы (I),как показано выше на схеме 1. Подходящие защитные группы при кислороде и условия реакции для их введения и удаления можно найти в книге [Greene, Т.W. and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in OrganicSynthesis; John WileySons, Inc. 1999]. Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", и R7 представляет собой водород, можно получить по способу, показанному на схеме 3. Схема 3 Реакция производного аминокислоты формулы 2, где R представляет собой алкил и R5 такой, как определено в разделе "Сущность изобретения", с полуацеталем формулы 7 дает 2-(1-гидрокси-2,2,2 трифторэтиламино)ацетат формулы 12. Реакцию проводят в присутствии каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, и в ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, бензол и т.п. Обработка соединения 12 соединением формулы R8H, где R8 представляет собой арил или гетероарил, в условиях реакции Фриделя-Крафта или триалкилалюминием в толуоле дает соединение формулы 3, которое затем превращают в соединение формулы (I), как описано выше. Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", и R7 представляет собой водород, можно получить по способу, показанному на схеме 4. Реакция соединения формулы 13, где R6 и R8 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", с соединением формулы 14, где R' представляет собой водород или карбоксизащитную группу и Rz представляет собой R5 или группу, которая является предшественником R5 группы (например, -алкиленS-тритил, -алкилен-S-алкиленгетероарил и т.п.), дает соединение формулы 15. Реакцию проводят в подходящем органическом растворителе, включая (но не ограничиваясь ими) диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол, ксилол и т.п. или их смеси, и необязательно в присутствии органического или неорганического основания. Органическое основание предпочтительно представляет собой триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, коллидин, диизопропилэтиламин и т.п. Неорганическим основанием предпочтительно является карбонат цезия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п. Реакцию необязательно проводят в присутствии осушителя, такого как молекулярные сита. Реакцию предпочтительно проводить при комнатной температуре. Соединения формулы 13 могут быть получены способами, известными в данной области техники. Например, соединение формулы 13, где R8 представляет собой фенил или 4-фторфенил и R6 представляет собой трифторметил, можно легко получить из коммерчески доступного 2,2,2-трифторацетофенона или 2,2,2,4'-тетрафторацетофенона соответственно восстановлением кетогруппы в спиртовую группу подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия, алюмогидрид лития и т.п. Растворитель,используемый для реакции, зависит от типа восстановителя. Например, когда в реакции используют боргидрид натрия, реакцию проводят в растворителе спирте, таком как метанол, этанол и т.п. Когда используют алюмогидрид лития, реакцию проводят в растворителе простом эфире, таком как тетрагидрофуран и т.п. Реакция 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола или 2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этанола с ангидридом трифторметансульфокислоты или трифторметансульфонилхлоридом дает целевое соединение. Соединения формулы 13, где R7 и R8 представляют собой водород и R6 представляет собой 1,1,2,2,2-пентафторэтил, могут быть получены из коммерчески доступного 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1 ола, как описано выше. Соединение формулы 15, обогащенное оптически, можно получить восстановлением соответствующего галогенированного ацетофенона подходящим восстановителем, таким как катехолборан, или комплекс BH3-DMS в присутствии подходящего катализатора, такого как (S)- илиBBN, чтобы получить хиральный спирт, который затем превращают в соединение 13, как описано выше. Соединения формулы 14 или коммерчески доступны, или их можно получить способами, известными в данной области техники. Удаление карбоксизащитной группы из соединения формулы 15, где R' представляет собой защитную группу, дает соединение формулы 16. Условия, используемые для удаления карбоксизащитной группы, зависят от природы карбоксизащитной группы. Например, если R' представляет собой алкил, его удаляют в условиях реакции основного гидролиза, используя водное основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п. в растворителе спирте, таком как метанол, этанол и т.п. Кроме того, если группа Rz в соединении 14 представляет собой группу, которая является предшественником R5, она может быть превращена в R5 до или после стадии гидролиза сложного эфира. Соединение 15 (где R' представляет собой водород) или соединение 16 затем превращают в активированное производное кислоты 17 (X представляет собой уходящую группу), реакция которого с аминоацетонитрилом формулы 5 дает соединение формулы (I), когда Rz представляет собой R5, или предшественник соединения формулы (I), когда Rz представляет собой группу, которая является предшественником R5. Активированное производное кислоты можно получать и затем вводить в реакцию с соединением 5 постепенно или активированное производное кислоты может быть генерировано in situ в присутствии соединения 5. Например, если активированное производное кислоты представляет собой хлорангидрид кислоты, его сначала получают взаимодействием соединения 16 с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., а затем подвергают взаимодействию с соединением 5. Альтернативно, активированное производное кислоты генерируют in situ путем реакции соединения 16 с соединением 5 в присутствии подходящего агента для реакции сочетания, например гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (PyBOP), гексафторфосфата O-бензотриазол-1-ил- 25017874(HOBT) и в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин,N-метилморфолин и т.п. Подходящими растворителями для реакции являются инертные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и т.п.), ацетонитрил, N,N-диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Если Rz представляет собой группу, которая является предшественником R5, ее превращают в группу R5, чтобы получить соединение формулы (I), например превращают -алкилен-Sалкиленгетероарильную группу в -алкилен-SO2-алкиленгетероарильную группу в условиях реакции окисления. Соединение формулы (I) может быть превращено в другие соединения формулы (I). Например: Соединение формулы (I), содержащее гидроксильную группу, может быть получено путем деалкилирования/дебензилирования алкокси/бензилокси заместителя; соединения формулы (I), содержащие кислотную группу, путем гидролиза сложноэфирной группы, и соединения формулы (I), содержащие цианогруппу, путем замещения атома брома в соответствующем соединении формулы (I). Соединение формулы (I), содержащее цианогруппу, можно превратить в соответствующее карбоксисодержащее соединение путем гидролиза цианогруппы. Карбоксильную группу, в свою очередь, можно превратить в сложноэфирную группу. Соединение формулы (I) может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли реакцией соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основноаддитивная соль соединения формулы (I) может быть получена взаимодействием соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (I), излагаются в разделе "Определения". Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены из солей исходных веществ или солей промежуточных соединений. Формы свободной кислоты или свободного основания соединения формулы (I) могут быть получены из соответствующих основно-аддитивной соли и кислотно-аддитивной соли. Например, соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).N-оксиды соединения формулы (I) можно получать способами, известными специалистам средней квалификации в данной области техники. Например, N-оксиды можно получать обработкой неокисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой м-хлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде,таком как дихлорметан) при температуре приблизительно 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений формулы (I) можно получать из N-оксида соответствующего исходного вещества. Соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединения формулы (I) путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином,боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом или трибромидом фосфора или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80 С. Производные пролекарств соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными специалистам средней квалификации в данной области техники (например, для дополнительных подробностей см. [Saulnier el al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, p. 1985]. Например,соответствующие пролекарства могут быть получены взаимодействием исходных соединений формулы(I) с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.). Защищенные производные соединения формулы (I) можно получать с помощью средств, известных средним специалистам в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления можно найти в книге [Т.W. Greene, Protecting Groups in OrganicSynthesis (3rd edition, John WileySons, Inc., 1999]. Соединения по настоящему изобретению могут быть удобным образом получены или образованы во время осуществления способа по изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению могут быть удобным образом получены перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель, используя органические растворители, такие как диоксан,- 26017874 тетрагидрофуран или метанол. Соединения формулы (I) могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и извлечения оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров можно проводить, используя ковалентные диастереомерные производные соединения формулы (I), предпочтительными являются комплексы, которые способны диссоциировать (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры имеют неодинаковые физические свойства (например, температуру плавления, температуру кипения, растворимость,реакционную способность и т.д.), и их можно легко разделять, используя с вышеуказанные различия. Диастереоизомеры можно разделять хроматографией или предпочтительно приемами отделения/разделения, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем извлекают вместе разделяющим агентом любыми практическими приемами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в книге [Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers,Racemates и Resolutions, John WileySons, Inc. (1981)]. Получение биологических агентов. В практике настоящего изобретения используют несколько способов для генерирования и очистки биологических агентов. Способы получения биопрепаратов хорошо известны в данной области техники и обсуждаются ниже. Моноклональные антитела можно получить, используя стандартные методики, хорошо известные в данной области техники, такие как метод, описанный Kohler и Milstein [Nature. 1975, 256:495], или его модификацию, такую как описано в [Buck et al. 1982, In Vitro. 18:377]. Обычно мышь или крысу иммунизируют производным MenB PS, конъюгированным с белковым носителем, повторно иммунизируют и удаляют селезенку (и необязательно несколько больших лимфатических узлов) и разъединяют на отдельные клетки. Если необходимо, клетки селезенки можно сортировать (после удаления неспецифично адгезивных клеток) путем нанесения суспензии клеток на пластину или в лунку, покрытую антигеном. Bклетки, экспрессирующие мембраносвязанный иммуноглобулин, специфичный для антигена, будут связываться с пластиной и не будут смываться вместе с остальной частью суспензии. Полученные B-клетки или все разъединенные клетки селезенки затем индуцируют для слияния с клетками миелом с образованием гибридом. Типичные мышиные миеломные линии для применения в гибридизациях включают линии, доступные из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Химерные антитела, состоящие из последовательностей человеческих и других аминокислот, можно образовывать из молекул мышиных моноклональных антител, чтобы уменьшить их иммуногенность у человека [Winter et al. Nature. 1991, 349:293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989, 86:4220; Shawet al. J. Immunol. 1987, 138:4534 and Brown et al. Cancer Res. 1987, 47:3577; Riechmann et al. Nature. 1988,332:323; Verhoeyen et al. Science. 1988, 239:1534 and Jones et al. Nature. 1986, 321:522 [Публикация ЕР 519596, опубликованная 23 декабря 1992 г., и публикация патента ВеликобританииGB 2276169,опубликованная 21 сентября 1994 г.]. Фрагменты молекул антител, например молекул F(ab')2, Fv и sFv, которые способны проявлять свойства иммунологического связывания исходной молекулы моноклонального антитела, могут быть получены по известным методикам [Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972, 69:2659; Hochman et al.Biochem. 1976, 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980, 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988,85(16):5879 и патенты США 5091513, 5132405 и 4946778]. В качестве альтернативы может быть использована система фагового дисплея для увеличенияin vitro популяции молекул моноклональных антител. [Saiki, et al. Nature. 1986, 324:163; Scharf et al.Science. 1986, 233:1076; U.S. Pat. Nos. 4,683,195 и 4,683,202; Yang et al. J. Mol. Biol. 1995, 254:392; Barbas,III et al. Methods: Comp. Meth. Enzymol. 1995. 8:94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991,88:7978]. Кодирующие области для тяжелых и легких частей цепи молекул Fab, выбранных из библитеки фагового дисплея, можно выделить или синтезировать и клонировать в любом подходящем векторе или репликоне для экспрессии. Можно использовать любую подходящую систему экспрессии, включающую,например, системы бактерий, системы дрожжей, насекомых, земноводных и млекопитающих. Системы экспрессии в бактериях включают системы, описанные в [Chang et al. Nature. 1978, 275:615, Goeddel et al.EP 244,234, and International Publication No. WO 91/00357]. Экспрессию гетерологических генов в насекомых можно осуществить так, как описано в патенте США 4745051, европейских заявкахЕР 127839 и ЕР 155476, работах [Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988,69:765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988, 42:177, Carbonell et al. Gene. 1988, 73:409, Maeda et al.Acad. Sci. USA. 1985, 82:8404, Miyajima et al. Gene. 1987, 58:273, and Martin et al. DNA. 1988, 7:99]. Многочисленные бакуловирусные штаммы и варианты и соответствующие пермиссивные клетки хозяина у насекомых описаны в [Luckow et al. Bio/Technology. 1988, 6:47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING,Setlow, J.K. et al. eds., vol. 8, Plenum Publishing, 1986, 277-279 and Maeda et al. Nature. 1985, 315:592-594]. Экспрессию генов млекопитающих можно осуществить, как описано в работах [Dijkema et al.EMBO. J. 1985, 4:761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982, 79:6777, Boshart et al. Cell. 1985,41:521 and U.S. Pat. No. 4,399,216]. Другие признаки экспрессии у млекопитающих могут быть упрощены, как описано в работах [Ham et al. Melh. Enz. 1979, 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980, 102:255],патентах США 4767704, 4657866, 4927762, 4560655, заменяющем патенте СШАRE 30985 и в международных публикациях WO 90/103430 и WO 87/00195. Получение рекомбинантных аденовирусных векторов описано в патенте США 6485958. Токсин ботулинуса типа А можно получать путем помещения культур Clostridium botulinum в ферментер и выращивания их в ферементере, а затем сбора и очистки ферментированной смеси по известным методикам. Любой из описанных выше способов получения белков можно использовать для создания биопрепаратов, которые полезны по настоящему изобретению. Фармакология и полезность. Соединения по изобретению являются селективными ингибиторами цистеинпротеаз, таких как катепсин S, K, В и/или F, и конкретно катепсин S, и соответственно применимы для лечения заболеваний, в патологию и/или симптоматику которых вносят вклад цистеинпротеазы. Например, соединения по изобретению применимы в лечении атеросклероза, аутоиммунных нарушений, включающих (но не ограниченных ими) юношеский диабет, псориаз, рассеянный склероз, вульгарный пемфигус, базедову болезнь,астенический бульбарный паралич, системную волчанку, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото,аллергические заболевания, включающие (но не ограниченные ими) астму, аллогенные иммунные ответы, включающие (но не ограниченные ими) трансплантаты органов или кожные лоскуты, и эндометриоз. Катепсин S также органически связан с заболеваниями, обусловленными избыточным эластолизом,такими как хроническое обструктивное заболевание легких (например, эмфизема), бронхиолит, избыточный эластолиз дыхательных путей при астме и бронхите, пневмонитах и сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как разрыв бляшки и атерома. Катепсин S связан с образованием волокон, и, следовательно, ингибиторы катепсинов S применимы в лечении системного амилоидоза. Ингибирующая активность в отношении цистеиновых протеаз для соединений формулы (I) может быть определена способами, известными специалистам средней квалификации в данной области техники. Известны подходящие in vitro анализы для измерения активности протеаз и ее ингибирования испытываемыми соединениями. Обычно анализируют индуцированный протеазами гидролиз субстрата на основе пептидов. Подробности анализов для измерения ингибирующей активности в отношении протеаз излагаются ниже в разделе "Биологические примеры 1-5". Введение и фармацевтические композиции. Вообще соединения формулы (I) должны вводиться в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, известными в данной области техники, или отдельно,или в комбинации с одним или несколькими лечебными средствами. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и показателей состояния здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) могут составлять от около 10 мкг/кг в день до около 100 мг/кг в день, обычно от около 100 мкг/кг/день до около 10 мг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для пациента (человека) с массой тела 80 кг может находиться в интервале от около 1 мг/день до около 8 г/день, обычно от около 1 до около 800 мг/день. Вообще средний специалист в данной области, действующий, опираясь на собственные знания и данное описание, сможет определить терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для лечения определенного заболевания. Соединения формулы (I) можно вводить в виде фармацевтических композиций одним из следующих путей: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или используя суппозитории) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, рецептур с замедленным высвобождением, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любой другой соответствующей компо- 28017874 зиции и содержат обычно соединение формулы (I) в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты являются нетоксичными, способствуют введению и не оказывают отрицательного влияния на терапевтическую полезность активного ингредиента. Такой эксципиент может быть любым твердым, жидким, полутвердым или в случае аэрозольной композиции - газообразным, который обычно доступен специалисту в данной области техники. Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу,сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, высушенное снятое молоко и т.п. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включающих минеральные масла, масла животного растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п.). Предпочтительные жидкие носители, конкретно для растворов для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную медицинскую глюкозу и гликоли. Количество соединения формулы (I) в композиции может широко варьироваться в зависимости от вида рецептуры, размера стандартной лекарственной формы, вида эксципиентов и других факторов, известных специалистам в области фармацевтики. Вообще композиция соединения формулы (I) для лечения данного заболевания будет содержать от 0,01 до 90 мас.%, предпочтительно 5-50 мас.% активного ингредиента, а остальное будет представлять собой эксципиент или эксципиенты. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в виде стандартной лекарственной формы для длительного лечения или в виде стандартной лекарственной формы ad libitum, когда конкретно требуется облегчение симптомов. Типичные фармацевтические рецептуры, содержащие соединение формулы (I), описаны ниже. Примеры Настоящее изобретение дополнительно поясняется следующими примерами (но не ограничивается ими), которые иллюстрируют получение соединений формулы (I) (примеры) и промежуточных соединений (ссылки) по настоящему изобретению. Ссылочный пример А. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этилового эфира - трифторметансульфоновой кислоты Стадия 1. К перемешиваемому раствору 2,2,2,4'-тетрафторацетофенона (10 г, 52,1 ммоль) в метаноле (50 мл) прибавляют NaBH4 (0,98 г, 26,5 ммоль) при 0 С. После перемешивания при 25 С в течение 2 ч реакционную смесь гасят путем прибавления 1 н. HCl (100 мл) и затем экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат MgSO4 и концентрируют, получая 2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этанол (11,32 г), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2. Гидрид натрия NaH (640 мг, 16 ммоль, 60% в минеральном масле) дважды промывают гексаном(20 мл) и затем суспендируют в сухом диэтиловом эфире (20 мл). Прибавляют раствор 2,2,2-трифтор-1(4-фторфенил)этанола (1,94 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при 0 С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре прибавляют раствор трифторметансульфонилхлорида (1,68 г,10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь гасят путем прибавления раствораNaHCO3 и продукт экстрагируют этиловым эфиром. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат, растворитель удаляют и получают 2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этиловый эфир трифторметансульфокислоты (3,3 г). Ссылочный пример В. Синтез 2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фторфенил)этанола(25 мл) и 1 М раствора катализатора S-метил CBS оксазоборолидина (1,3 мл, 1,3 ммоль) при -78 С прибавляют свежеперегнанный катехолборан (1,66 мл, 15,62 ммоль). Поддерживают температуру реакционной смеси -78 С в течение 16 ч, во время которых прибавляют 4 н. HCl (5 мл в диоксане), затем реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния,фильтруют, концентрируют и получают твердое вещество. Твердое вещество суспендируют в смеси гексанов и отфильтровывают. Гексановый фильтрат, содержащий целевой продукт, концентрируют, остаток подвергают флэш-хроматографии (смесь гексанов:этилацетат (10:1 и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,2 г, выход 87%). Отношение энантиомеров (95:5) определяют