Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов

1 Настоящее изобретение относится к новым и известным альфа-аминоамидным соединениям, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения,а также к их применению в качестве терапевтических агентов. В частности, соединения по настоящему изобретению обладают анальгeтическими свойствами и являются особенно полезными для лечения и облегчения хронической и нейропатической боли. Хроническая и нейропатическая боль связана с длительным повреждением тканей или поражениями периферической или центральной нервной системы и является результатом ряда сложных изменений в ноцицептивных путях. Клинические проявления хронической боли включают ощущение жжения или удара электрическим током, ощущение деформации тела, аллодинию и гиперпатию. Несмотря на существование обширного ряда доступных анальгетиков, их применение ограничивается тяжелыми побочными эффектами и малой эффективностью при некоторых болевых состояниях. Таким образом, все еще существует выраженная потребность в разработке новых соединений. Международные патентные заявки WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102 и WO 97/05111 раскрывают замещенные производные бензиламинопропионамида, воздействующие на центральную нервную систему и полезные в качестве антиэпилептических, антипаркинсонических нейрозащитных антидепрессантных антиспастических и гипнотических агентов. Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что соединения, известные из вышеупомянутых международных патентных заявок, а также новые, родственные им соединения обладают анальгeтическими свойствами у млекопитающих, включая человека. Соответственно, одной целью настоящего изобретения является предоставление применения соединения формулы (I) в которой А представляет группу -(СН 2)m-, -(СН 2)n-Хили -(CH2)v-O-, где m является целым числом от 1 до 4, n равно нулю или целому числу от 1 до 4,Х представляет -S- или -NH-, a v равно нулю или целому числу от 1 до 5;R представляет фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо или фенильное кольцо,необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и трифторметила;R1 представляет водород или C1-C4 алкил; 2 один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет водород или C1-C4 алкил,необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-С 6 циклоалкильное кольцо; или R2 и R3 оба представляют метил;R4 представляет водород или C1-C4 алкил или его фармацевтически приемлемой соли; и в которой когда А представляет группу (СН 2)5-O-, тогда s равно 1, R представляет фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила и C1-C4 алкокси, R1 представляет водород, и один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет водород или C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; и в которой когда R2 и R3 оба представляют метил, тогда R является иным, чем фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо, в производстве лекарственных средств для применения в качестве анальгетиков, в частности, для лечения хронической и нейропатической боли. Цепь -(СН 2)m-, -(СН 2)n- или -(CH2)v- может быть разветвленной или прямой цепью. Алкильные и алкокси группы могут быть разветвленными или прямыми группами. Показательные примеры C1-C4 алкильных групп включают метил, этил, н- и изопропил, н-,изо-, втор- и трет-бутил. Показательные примеры C1-C4 алкокси групп включают метокси и этокси.C1-C6 Циклоалкильная группа представляет, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил, в частности, циклопентил или циклогексил. Атом галогена представляет фтор, бром,хлор или йод, в частности, хлор или фтор. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают аддитивные соли (соли присоединения кислот) с неорганическими, например, азотной,хлористо-водородной,бромисто-водородной,серной, хлорной и фосфорной кислотами, или органическими, например, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной,миндальной и салициловой кислотами. Соединения формулы (I) имеют асимметричные атомы углерода и, следовательно, могут существовать или в виде рацемических смесей,или в виде индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров). Соответственно, настоящее изобретение также включает все возможные изомеры и их смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биологические предшественники(известные иначе как пролекарства) соединений формулы (I). Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, в которых А представляет группу, выбранную из-(CH2)v-O-, в которых v представляет целое число от 1 до 5;R представляет фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и циано, или тиенильное кольцо;R1 представляет водород или C1-C4 алкил; один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или R2 и R3 оба представляют метил;R4 представляет водород или C1-C4 алкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами конкретных соединений формулы (I) являются: 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино]пропанамид; 2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксиN-метилпропанамид; 2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-Nметилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3 гидроксипропанамид; 2-[4-(2-(3-фторфенил)этилокси)бензиламино]пропанамид; 2-[4-(2-(3-фторфенил)этил)бензиламино] пропанамид; 2-[N-4-бензилоксибензил-N-метиламино] пропанамид; 2-[2-(4-(3-хлорбензилокси)фенилэтил) амино]пропанамид; 2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид; 2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фeнил-Nмeтилпpoпaнaмид; 2-[4-бензилоксибензиламино]-3-метил-Nметилбутанамид; как в форме отдельного изомера, так и в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли. Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, обладающей анальгетической активностью, в частности, в отношении хронической и нейропатической боли, включающей соединение формулы(I), определенное в настоящем документе, в качестве активного агента, и его фармацевтически приемлемую соль. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,включая человека, нуждающегося в анальгетическом агенте; указанный способ включает введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, состояния нейропатической и хронической боли у млекопитающего могут облегчаться и лечиться. Примеры болевых состояний, которые можно лечить соединением формулы (I), включают:- периферические нейропатии, такие как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия,глоссофарингеальная невралгия, радикулопатия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, adiposis dolorosa и боль при ожогах; и- центральные болевые состояния после удара или инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе."Лечение", в том смысле, в котором оно используется в настоящем документе, включает любое лечение состояния у млекопитающего,особенно человека, и включает:(i) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть к нему предрасположен, но еще не имеет диагноза этого заболевания;(iii) облегчение состояния, т.е. обеспечение регрессии или заболевания. Другой целью настоящего изобретения являются новые соединения формулы (IA)-(СН 2)n-Е-, где m является целым числом от 1 до 4, n равно нулю или целому числу от 1 до 4, а Е представляет -О-, -S- или -NH-;s равно 1 или 2; один из R10 и R11 представляет циано, а другой независимо выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и трифторметила;R1 представляет водород или C1-C4 алкил; один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет водород или C1-C4 алкил,необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или R2 и R3, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-С 6 циклоалкильное кольцо; или R2 и R3 оба представляют метил;R4 представляет водород или C1-C4 алкильное кольцо; или его фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (IA) охватываются объемом соединения формулы (I), определенной в настоящем документе. Таким образом, все определения и биологические свойства, описанные выше для соединения формулы (I), относятся также и к соединению формулы (IA). В частности, предпочтительными соединениями формулы (IA) являются соединения, в которых А представляет группу -СН 2-O- или-CH2-CH2-O-,s равно 1; один из R10 и R11 представляет циано, а другой представляет водород, циано или галоген; и один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; или R2 и R3 оба представляют метил и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретными примерами соединений формулы (IA) являются: 2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид;[2-[4-(3-цианобензилокси)бензил]-2 метиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид,как в виде отдельного изомера, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формул (I) и (IА) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить с помощью хорошо известных способов, описанных в упомянутых выше международных заявках. В частности, соединение формулы (IA) и его соли можно получить с помощью способа,включающего: а) реакцию соединения формулы (II) в которой R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, в присутствии восстанавливающего агента с получением соединения формулыb) реакцию соединения формулы (IV)(IA), в котором R1 представляет C1-C4 алкил; и, если желательно, превращение соединения формулы (IA) в другое соединение формулы (IA) и/или, если желательно, превращение соединения формулы (IA) в фармацевтически приемлемую соль и/или, если желательно, превращение соли в свободное соединение. Все описанные выше процессы являются способами аналогами и могут осуществляться в соответствии с хорошо известными в органической химии методами. Соединение формулы (IV) является соединением формулы (IA), в которой R1 представляет водород. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (IA) или (IV) представляет реакцию восстановительного аминирования,которая может осуществляться в соответствии с хорошо известными способами. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, она может проводиться в атмосфере азота в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, низший спирт, в частности, метанол, или в ацетонитриле, при температуре в пределах приблизительно от 0 до 40 С в присутствии восстанавливающего агента, причем наиболее подходящим является цианоборгидрид натрия. Иногда для облегчения протекания реакции к реакционной смеси могут добавляться молекулярные сита. В соединении формулы (V) галоген W предпочтительно представляет йод. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) соединением формулы (V) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, метанол, этанол или 7 изопропанол, особенно в, этаноле, при температуре приблизительно от 0 до 50 С. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) альдегидом формулы (VI) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, в метаноле, этаноле или ацетонитриле, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, при температуре приблизительно от 0 до 30 С. Соединение формулы (IA) может превращаться, как указывалось выше, в другое соединение формулы (IA) с помощью известных способов. Процесс-вариант b), указанный выше,может рассматриваться как пример необязательного превращения соединения формулы(IA) в другое соединение формулы (IA). Необязательное солеообразование соединения формулы (IA), также как и превращение соли в свободное соединение, может осуществляться обычными способами. Соединения формулы (II) и (III), (V) и (VI) являются известными соединениями или могут быть получены известными способами. Когда в соединениях настоящего изобретения или в их промежуточных продуктах присутствуют группы, которые нуждаются в защите перед подвержением их описанным выше реакциям, их можно защитить перед реакцией, а затем снять защиту согласно способам, хорошо известным в органической химии. Соединения формулы (I), (IA) и их фармацевтически приемлемые соли в настоящем документе определяются как "соединения изобретения" или "активные агенты изобретения". Фармакология Как указано выше, соединения изобретения являются активными в качестве анальгeтических агентов, что доказывается, например, тем что, как было найдено, они активны при проведении формалинового теста. Формалиновый тест является полезным средством при моделировании нейрогенного воспаления и продолжительной боли (Shibata etal., Pain, 38: 347-352, 1989). Формалин дает отчетливую двухфазную ответную реакцию. Ранняя фаза, как представляется, вызывается преимущественно, активированием С-волокон вследствие периферического раздражителя, в то время как поздняя стадия зависит от сочетания воспалительной реакции в периферической ткани и функциональных изменений в дорзальном роге спинного мозга. Эти функциональные изменения, как представляется, инициируются блокадой С-волокон во время ранней фазы (Tjolsen et al., Pain 51, 5-17,1992). В ранней фазе принимает участие вещество Р и брадикинин, в то время как в поздней фазе вовлечены гистамин, серотонин, простагландины и брадикинин. 8 Формалиновый тест Самцам мышей NMRI (22-25 г) инъецировали 20 мл 2,7% раствора формалина в правую заднюю лапу и немедленно помещали их в камеры для наблюдения. Регистрировали общее время вылизывания животным инъецированной лапы в острой фазе (0-5 мин) и в хронической фазе (30-40 мин) ноцицептивного ответа на формалин. Два типичных соединения (S)-2-[4-(3 фторбензилокси)бензиламино]пропанамид, метансульфонат (внутренний код PNU 151774 Е) и(S)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид (внутренний код PNU 156654E), вводили за 60 мин до инъекции формалина в дозах 7,5, 15,0, 30,0 и 60,0 мг/кг; перорально. Морфин (5 мг/кг; подкожно) использовали в качестве положительного стандарта. Данные активности анализировали с помощьюt-теста Даннетта. Локомоторная активность и Rotarod Влияние этих соединений на локомоторную активность и rotarod (тест для оценки координации движений) изучали с целью исключения изменений этих параметров как искажающих факторов при оценке ответа на формалин. Тест на локомоторную активность длился 15 мин. Через пять минут после испытания на локомоторную активность мышей помещали наrotarod на 2 мин и подсчитывали количество мышей, которые падали в течение этого времени. Соединения PNU 151774E и PNU 156654E испытывались в дозах 7,5, 15,0, 30,0 и 60,0 мг/кг; перорально. Эти соединения вводили за 60 мин до начала теста на локомоторную активность. Результаты Соединения PNU 151774E и PNU 156654E дозозависимо уменьшали общее время вылизывания в обеих фазах формалинового теста (табл. 1), демонстрируя анальгeтическую активность без какого-либо влияния на локомоторную илиrotarod активность (табл. 2). Таблица 1 Влияние PNU 151774E и PNU 156654E на формалиновый ноцицептивный тест на мышах Время вылизывания (с) Доза Соединение(мг/кг; п/о) Острая фаза Хроническая фаза носитель 0,0 160,22,6 74,83,7 9 Таблица 2 Влияние PNU 151774E и PNU 156654E на локомоторную активность Подсчет локомо- Координация на Доза торной активности rotarod (упавшие Соединение (мг/кг; С точки зрения биологической активности соединения изобретения полезны для млекопитающих, включая человека, в качестве анальгетических агентов. В частности, они полезны для лечения боли, связанной с повреждением или перманентным изменением периферической или центральной нервной системы, например, с периферической нейропатией, такой как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия, радикулопатия, глоссофарингеальная невралгия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, adiposis dolorosa и боль при ожогах; и с центральными болевыми состояниями после инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе. Состояние пациента, который нуждается в анальгeтическом агенте, может быть, таким образом, улучшено. Соединения изобретения могут вводиться в различных дозировочных формах, например,перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток,покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально, в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно, или путем внутривенной инъекции или инфузии. Дозировка зависит от возраста, веса и состояния пациента, а также от пути введения; например, доза для перорального введения взрослому человеку, например, для типичныхcоединений изобретения (S)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида метансульфоната, (S)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамида и (S)-2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамида может варьировать примерно от 1 до 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз в день. Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы(IA) в качестве активного агента, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем (который может представлять носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, обычно получаются обычными спосо 002763 10 бами и вводятся в фармацевтически удобной форме. Например, твердые формы для перорального введения могут содержать, помимо активного соединения, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты, например, диоксид кремния,тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрийкрахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем,нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным образом, например, с помощью процессов смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия. Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять, например, сиропы,эмульсии и суспензию. Сиропы могут содержать носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. Суспензия и эмульсия могут содержать носитель, например, натуральную камедь, агар,альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, гликоли, например,пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузии могут содержать носитель, например,стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество в виде сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение. Пример 1. (S)-2-[4-(3-Цианобензилокси) бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид. К раствору гидрохлорида N-метилсеринамида (2 г; 0,0129 моль) в метаноле (40 мл) добавляют 2 г порошкообразных 3 А молекуляр 11 ных сит; после перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 0,65 г(0,0102 моль) цианоборгидрида натрия одной порцией, затем 2,85 г (0,012 моль) 4-(3 цианбензилокси)бензальдегида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем фильтруют и остаток после выпаривания разделяют, путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ 98: метанол 2: 30% NH4OH 0,2). Получают 2,6 г (63%) чистого указанного в заголовке соединения (т.пл. 130-134 С).(S)-2-[4-(3-Цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид (2 г; 0,0059 моль) растворяют в метаноле (30 мл) и к раствору добавляют 1,8 г (0,013 моль) безводного карбоната калия. В смесь добавляют по каплям метилйодид (1,5 мл; 0,025 моль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха. Сырой остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; 95/5). Получают 1,88 г (90%) (S)[2-[4-(3-цианобензилокси)бензил]-2-метиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамида. Элементный анализ: Атом Рассчитано Найдено С 67,97 67,69 Н 6,56 6,48N 11,89 11,98 Пример 3. С помощью обычных способов фармацевтических технологий приготавливают препарат в форме капсул, имеющий следующий состав:(S)-2-[4-(3-Цианобензилокси) бензиламино]-3-гидрокси-Nметилпропанамид 50 мг Тальк 2 мг Кукурузный крахмал 2 мг Микрокристаллическая целлюлоза 6 мг Стеарат магния 1 мг ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение в производстве лекарственного средства для использования в качестве анальгетика соединения, которое представляет альфа-аминоамид формулы (I) в которой А представляет группу -(СН 2)m-, -(СН 2)n-Хили -(СН 2)v-О-, где m является целым числом от 1 до 4, n равно нулю или целому числу от 1 до 4,Х представляет -S- или -NH-, a v равно нулю или целому числу от 1 до 5;R представляет фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо или фенильное кольцо,необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и трифторметила;R1 представляет водород или C1-C4 алкил; один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет водород или C1-C4 алкил,необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или R2 и R3, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-С 6 циклоалкильное кольцо; или R2 и R3 оба представляют метил;R4 представляет водород или C1-C4 алкил,или его фармацевтически приемлемой соли; при условиях, что когда А представляет группу (СН 2)5-O-, тогда s равно 1, R представляет фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила и C1-C4 алкокси, R1 представляет водород, и один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет водород или C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; и когда R2 и R3 оба представляют метил, тогда R является иным, чем фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо. 2. Применение по п.1, при котором лекарственное средство предназначено для лечения или облегчения хронической и нейропатической боли. 3. Применение по п.1, при котором в формуле (I) А представляет группу, выбранную из-(CH2)v-O-, в которых v представляет целое число от 1 до 5;R представляет фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и циано, или тиенильное кольцо;R1 представляет водород или C1-C4 алкил; один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или R2 и R3 оба представляют метил;R4 представляет водород или C1-C4 алкил. 4. Применение по п.1, при котором соединение выбрано из следующей группы: 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2 метилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид; 2-[4-(2-фторбeнзилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3 гидрокси-N-метилпропанамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино] пропанамид; 2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксиN-метилпропанамид; 2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-Nметилпропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3 гидроксипропанамид; 2-[4-(2-(3-фторфенил)этилокси)бензиламино]пропанамид; 2-[4-(2-(3-фторфенил)этил)бензиламино]пропанамид; 2-[N-4-бензилоксибензил-N-метиламино]пропанамид; 2-[2-(4-(3-хлорбензилокси)фенилэтил) амино]пропанамид; 2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид; 2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино] пропанамид; 2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-Nметилпропанамид; 2-[4-бензилоксибензиламино]-3-мeтил-Nмeтилбyтaнaмид; в виде отдельного изомера или в виде их смеси и их фармацевтически приемлемых солей. 5. Применение фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый наполнитель, и соединение по п.1 в качестве активного агента, в качестве анальгетического средства. 6. Способ лечения млекопитающего,включая человека, нуждающегося в анальгетическом агенте, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.-(СН 2)n-Е-, где m является целым числом от 1 до 4, n равно нулю или целому числу от 1 до 4, а Е представляет -О-, -S- или -NH-;s равно 1 или 2; один из R10 и R11 представляет циано, а другой независимо выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и трифторметила;R1 представляет водород или C1-C4 алкил; один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет водород или C1-C4 алкил,необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-С 6 циклоалкильное кольцо; илиR4 представляет водород или C1-C4 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.7, в котором А представляет группу -СН 2-O- или -CH2CH2-O-,s равно 1; один из R10 и R11 представляет циано, а другой представляет водород, циано или галоген; и один из R2 и R3 представляет водород, а другой представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; или R2 и R3 оба представляют метил. 9. Соединение, выбранное из 2-[4-(3 цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-Nметилпропанамида и [2-[4-(3-цианобензилокси) бензил]-2-метиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамида, или в виде отдельного изомера, или в виде их смеси и их фармацевтически приемлемых солей. 10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного агента соединение по п.7. 11. Применение соединения по п.7 для терапевтического лечения человека или животного. 12. Применение соединения по п.11 в качестве анальгетического агента.