Замещенные индолы, способ их получения и применения

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Иващенко Андрей Александрович (RU),Ткаченко Сергей Евгеньевич, Хват Александр Викторович (US), Митькин Олег Дмитриевич (RU), Окунь Илья Матусович,Киселев Александр Сергеевич (US), Кисиль Володимир Михайлович (UA), Савчук Николай Филиппович, Иващенко Александр Васильевич (US)[он-лайн] [Найдено из базы данных ACS on STN],CA: 65:10554c-fA (YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES,LTD.) 04.08.1988 [он-лайн] [Найдено из базы данных ACS on STN] CA: 110:94995[Найдено из базы данных ACS on STN] CA: 145:62780[он-лайн] [Найдено из базы данных ACS on[Найдено из базы данных ACS on STN], CA: 142:355161XINYAO ZAZHI, 2004, 13(4), 335-337 [онлайн] [Найдено из базы данных ACS on STN][Найдено из базы данных ACS on STN] CA: 147:189029DE-2462471 ГРИНЕВ А.В. Синтез и изучение антитуберкулезной активности диалкиламиноалкилпроизводных 5-гидроксииндол, 5-гидроксибензиндол, 5-гидроксибензофуран и 5-гидроксинафтофуран. Химикофармацевтический журнал, 1970, 4(1), 26-32WO-A1-2005087729 Основные лекарственные средства. Медицинский центр при Правительстве Российской федерации, Москва, 1994, с. 30, строки 7-9(57) Настоящее изобретение относится к новым замещенным индолам и их применению в качестве активных субстанций фармацевтических композиций и использованию последних для получения лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения вирусных заболеваний,особенно вызываемых вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), иммунодефицита человека (HIV), атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа. Предложены новые замещенные индолы общей формулы 1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где R1, R14 и R24 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, или R14 и R24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R14 и R24 необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил; R2 представляет собой заместитель алкильный, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R3 представляет собой низший алкил; R5 представляет собой атом водорода или R5 вместе с атомом кислорода, с которым он связан, и R24 вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через R5 и R24 оксазиновый цикл; R6 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила. 016633 Область техники Настоящее изобретение относится к новым замещенным индолам и их применению в качестве субстанций фармацевтических композиций и использованию последних для получения лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), иммунодефицита человека (HIV), атипичной пневмонии(SARS) и птичьего гриппа. Предшествующий уровень техники Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239; b) Hayden F.G. Respiratory viralthreats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым птичьим гриппом [a) Liu J.P. Avian influenza-a pandemic waitingCytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006, 367(9513), 870-873. Review]. Согласно статистическим данным 60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде вирус - организм хозяина - лекарство большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества[http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностей профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [DeClercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drags. Curr Opin Microbiol. 2005, 5(5), 552560]. Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, в особенности, обладающих новым механизмом противовирусного действия, высокой активностью и низкой токсичностью. Известны противовирусные фармацевтические композиции, включающие в качестве активной субстанции гидрохлорид этилового эфира 6-бром-4-(диметиламино)метил-5-гидрокси-1-метил-2[(фенил)тио]метил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты (арбидол) [Arbidol, PCT Int. Appl. WO 9008135,1990] Арбидол используется для лечения и профилактики заболеваний, обусловленных вирусами гриппа. Арбидол обладает эффектом индуцирования интерферона и проявляет иммуномодулирующий эффект[Arbidol. Drugs R.D. 1999, Sep; 2(3), 171-172. Gluskova, Т.; Glushkov, R. Arbidol - Interferon inductor, immunomodulator, antioxidant. Rev. Esp. Quimioter. 2000, 13(Suppl. 2), Abstr. M182]. Недавно показана противовирусная активность арбидола по отношению к вирусам птичьего гриппа А/Н 5 [Федякина И.Т.,Ленева И.А., Ямникова С.С., Ливов Д.К., Глушков Р.Г., Шустер A.M. Чувствительность вирусов гриппа А/Н 5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK. Вопр. вирусологии. 2005, 50(6), 32-35] и обнаружена подавляющая активность арбидола по отношению к вирусам гепатита С (HCV) [Y.S. Boriskin, E.I. Pcheur, S.J. Polyak. Arbidol: a broad-spectrum antiviral that inhibits acute and chronic HCV infection. Virology Journal 2006, 3:56 (http://www.virologyj.com/home)]. Однако основным недостатком арбидола является высокая клеточная токсичность (СС 50=10-20 мМ) и в силу этого малое терапевтическое окно или низкий индекс селективности (SI50). Например, при вирусе гриппа оно составляет всего 2,69 (на клеточной линии MDCK ТС 50=62,5 мкг/мл и IC50=23,2 мкг/мл)[PCT Int Appl. WO 2005/087729 A1, 2005]. На других клеточных линиях его токсичность еще выше-1 016633 Известны противовирусные фармацевтические композиции, включающие в качестве активной субстанции аналоги арбидола общей формулы А [РСТ Int Appl. WO 2004060873, 2004; РСТ Int Appl. WO 2005/087729 A1, 2005. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14(4), 911-917] где R1 представляет собой алкил или циклоалкил; R14 и R24 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, или R14 и R24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R14 и R24 необязательно замещенный азагетероциклил; W представляет собой замещенную меркаптогруппу. Аналоги арбидола общей формулы А обнаруживают также подавляющую активность по отношению к вирусам гриппа А и Б, а также к вирусам гепатита В (HBV) и иммунодефицита человека (HIV)[Bioorg. Med. Chem. 2006, 14(4), 911-917. РСТ Int Appl. WO 2005/087729 A1, 2005]. Однако аналоги арбидола общей формулы А, так же как и арбидол, имеют высокую клеточную токсичность и вследствие этого низкий индекс селективности. Так, например, индекс селективности этого ряда соединений в случае гепатита В (HBV), как правило, 10 (SI50=1,81-10,8) [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14(4), 911-917]. Известны также замещенные индолы, представляющие собой 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2f][1,3]бензоксазины, проявляющие свойства селективных антагонистов М-4 мускариновых рецепторов,потенциально пригодные для лечения болезни Паркинсона [Augelli-Szafran, C.E.; Jaen, J.C.; Moreland,D.W.; Nelson, СВ.; Penvose-Yi, J.R.; Schwarz, R.D. Identification and characterization of m4 selective muscarinic antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(15), 1991]. Различными видами биологической активности обладают также эфиры 6-метил-1,2,3,7 тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот В [DE 2408603, 1974; DE 2462471, 1977] Однако замещенные 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазины, обладающие противовирусной активностью, до настоящего времени не были известны. Поиск высокоэффективных противовирусных препаратов в настоящее время является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций. В этой связи актуальной является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также способов их получения и применения. Раскрытие изобретения Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы. Алифатический радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероцикленил. Алкенил означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп,таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей,-2 016633 например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-,RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил,арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил,метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, нпентенил и циклогексилбутенил. Алкенилокси означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси. Алкенилоксиалкил означает алкенил-О-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе. Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил,гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси,аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-,RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNC(=S)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил,циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил,карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил,гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Алкилоксиалкил означает алкил-О-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изопропилоксиэтил. Алкилоксикарбонил означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил,этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил. Алкилтио означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе. Алкокси означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси. Алкоксикарбонилалкил означает алкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил. Аминогруппа означает RkaRk+1aN-группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы Rka и Rk+1a, значение которых определено в данном разделе, например амино-(H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино. Аминокислота означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты,содержащие - или -аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются -аминокислоты,ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин. Аннелированный цикл (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он аннелирован, имеют, как минимум,два общих атома.-3 016633 Аннелированный арилгетероциклоалкенил означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил,значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклоалкенил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы,находящиеся в гетероциклоалкенильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или Sдиоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1 Н-2 оксохинолинил, 2 Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п. Аннелированный арилгетероциклоалкил означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклоалкил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,3-бензодиоксолил и т.п. Аннелированный арилциклоалкенил означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2 дигидронафталенил, инденил и т.п. Аннелированный арилциклоалкил означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданинил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 5,6,7,8 тетрагидронафт-1-ил и т.п. Аннелированный гетероарилциклоалкенил означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил,значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероарил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Hбензимидазолил и т.п. Аннелированный гетероарилциклоалкил означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероарил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил,4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-бензимидазолил и т.п. Аннелированный гетероарилгетероцикленил означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероарил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота,находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3 Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п. Аннелированный гетероарилгетероциклил означает аннелированные гетероарил и гетероциклил,значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероарил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы со-4 016633 ответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3 дигидро-1 Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п. Аралкенил означает арилалкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой. Аралкил означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами,в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил. Аралкиламино означает арилалкил-NH-группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Аралкилсульфинил означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Аралкилсульфонил означает аралкил-SO2-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Аралкилтио означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Аралкокси означает аралкил-О-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкоксильными группами. Аралкоксиалкил означает аралкил-О-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил. Аралкоксикарбонил означает аралкил-О-С(=О)-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. Аралкоксикарбонилалкил означает аралкил-О-С(=О)-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкоксикарбонилалкильных групп являются бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил. Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Арилкарбамоил означает арил-NHC(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Арилокси означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси. Арилоксикарбонил означает арил-О-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2 нафтоксикарбонил. Арилсульфинил означает арил-SO-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Арилсульфонил означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Арилтио означает арил-S-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио. Ароиламино означает ароил-NH-группу,в которой значение ароил определено в данном разделе. Ароил означает арил-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил. Ароматический радикал означает радикал,полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. Ароматический радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. Ароматический цикл означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае гетероароматических циклов в системе сопряжения участвуют электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более заместителей циклической системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом,-5 016633 гетероароматической или гетероциклической системой. Ацил означает Н-С(=О)-, алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)-арилалкил-С(=О)-, гетероарил-С(=О)- или гетероарилалкил-С(=О)-группу, в которых алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил определены в данном разделе. Ациламино означает ацил-NH-группу, в которой значение ацил определено в данном разделе. 1,2-Винильный радикал означает -СН=СН-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных, значения которых определены в данном разделе. Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром. Гетероаннелированный цикл означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит, как минимум, один гетероатом. Гетероаралкенил означает гетероарилалкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. Гетероаралкил означает гетероарилалкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил,имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. Гетероарилалкилокси означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2 тиенилметилокси и т.п. Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка аза,окса или тиа перед гетероарил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксаазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил,имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. Гетероарилсульфонилкарбамоил означает гетероарил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Гетероароил означает гетероарил-С(=О)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п. Гетероцикленил означает неароматическуюмоноциклическую или полициклическую систему,включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка аза, окса или тиа перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или Sдиоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. Гетероциклил означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода,в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил,тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и другие. Гетероциклилокси означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.-6 016633 Гидрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя. Гидроксиалкил означает НО-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту),например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определены в данном разделе. Заместитель алкильный означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил,или Rka и Rk+1a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси,алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-,RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей алкильных определено в данном разделе. Заместитель аминогруппы означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил,ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение заместителей аминогруппы определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе,значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными заместителями карбамоильными являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил,алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+1aN-,RkaRk+1aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей карбамоильных определено в данном разделе. Заместитель нуклеофильный означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов. Заместитель циклической системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил,аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил,галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил,алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, RkaRk+1aN-, RkaN=, RkaRk+1aN-алкил-, RkaRk+1aNC(=O)- илиRkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a представляют собой независимо друг от друга заместители аминогруппы,значение которых определено в данном разделе, например водород, необязательно замещенный алкил,необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель RkaRk+1aN-, в котором Rka может быть ацил или ароил, а значение Rk+1a определено выше, или заместителями циклической системы являются RkaRk+1aNC(=O)- илиRk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Заместитель электрофильный означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов. Замещенная аминогруппа означает RkaRk+1aN-группу, в которой Rka и Rk+1a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе. Замещенный карбоксил означает C(O)OR-группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R,включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. Замещенная меркаптогруппа означает SR-группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. Защитная группа (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях,включая, но не ограничивая, амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил(например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например трет-бутил,бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Защищенный первичный или вторичный амин означает группу формулы RkaRk+1aN-, в которой Rka представляет собой защитную группу PG, a Rk+1a представляет собой водород, заместитель аминогруппы, значение которого определено в данном разделе, например алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил,аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. Иминогруппа означает RkaN= группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы Rka, значение которого определено в данном разделе, например имино(HN=), метилимино (CH3N=),этилимино(C2H5N=), бензилимино(PhCH2N=) или фенетилимино(PhCH2CH2N=). Инертный заместитель (или не мешающий, "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая, С 1-С 7 алкил, С 2-С 7 алкенил, С 2-С 7 алкинил,C1-С 7 алкокси, С 7-С 12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С 7-С 12 гетероциклилалкил,замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С 7-С 12 алкарил, С 3-С 10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С 2-С 12 алкоксиалкил, C2 С 10 алкилсульфинил, С 2-С 10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(С 1-С 7 алкил), -(CH2)m-N(С 1-С 7 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси,фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными инертными заместителями являются С 1-С 7 алкил, С 2-С 7 алкенил, С 2-С 7 алкинил, С 1-С 7 алкокси, С 7-С 12 аралкил, С 7-С 12 алкарил, С 3-С 10 циклоалкил,С 3-С 10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями С 1-С 7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(С 1-С 7 алкил), -(CH2)m-N(С 1-С 7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил. Карбамоил означает C(=O)NRkaRk+1a-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей карбамоильных Rka и Rk+1a, включая водород, алкенил, алкил, арил,гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. Карбамоилазагетероцикл означает азагетероцикл, содержащий в качестве заместителя циклической системы по крайней мере одну карбамоильную группу, значение азагетероцикл, заместитель циклической системы и карбамоил определены в данном разделе. Карбоксил означает НОС(=О)-(карбоксильную)группу. Карбоксиалкил означает НОС(=О)-алкил-группу, в которой значение алкил определено в данном разделе. Карбоцикл означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода.-8 016633 Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спирокарбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1] нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть насыщенными, например, как циклогексан, или частично насыщенными, например, как тетралин. Комбинаторная библиотека означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов. Метиленовый радикал означает -CH2-группу, которая содержит один или два одинаковых или различных заместителя алкильных, значение которых определено в данном разделе. Неароматический цикл (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более заместителей циклической системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенных циклов - циклогексен или пиперидеин. Ненатуральная аминокислота означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примерами ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных -аминокислот,аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, -аминомасляная кислота, Nалкилированные аминокислоты, 2,2-диалкиламинокислоты, 1-аминоциклоалкилкарбоновые кислоты, -аланин, 2-алкил-аланины, 2-циклоалкилаланины, 2-арилаланины, 2-гетероарилаланины, 2-гетероциклил-аланины и (1-аминоциклоалкил)уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе. Необязательно ароматический цикл означает цикл, который может быть как ароматическим, так и неароматическим циклом, значение которого определено в данном разделе. Необязательно замещенный радикал означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей. Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл означает конденсированный, неконденсированный цикл, значения которого определено в данном разделе. Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. Параллельный синтез означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений. 1,3-Пропиленовый радикал означает -CH2-CH2-CH2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных, значение которых определено в данном разделе. Соединение-лидер (лидер) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни. Соединение-хит (хит) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность. Сульфамоильная группа означает RkaRk+1aNSO2-группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы Rka и Rk+1a, значения которых определены в данном разделе. Сульфонил означает R-SO2-группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил,аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. Темплейт означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в комбинаторную библиотеку. Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания. Тиокарбамоил означает RkaRk+1aNC(=S)-группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей аминогруппы Rka и Rk+1a, значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил. Циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются-9 016633 циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются алкил, аралкокси, гидрокси или RkaRk+1aN, значение которых определено в данном разделе. Циклоалкилкарбонил означает циклоалкил-С(=О)-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил. Циклоалкокси означает циклоалкил-О-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей,вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты,загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза,метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального,внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала,одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы,пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные,внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты,нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты,пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэти- 10016633 ламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин,трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин,орнитин и аргинин. Фрагмент (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в комбинаторную библиотеку. 1,2-Этиленовый радикал означает -СН 2-СН 2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных, значение которых определено в данном разделе. Целью настоящего изобретения являются новые замещенные индолы и способ их получения. Поставленная цель достигается замещенными индолами общей формулы 1, или их рацематами, или их оптическими изомерами, или их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами где R1, R14 и R24 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, алкила, алкила, замещенного фенилом, галогеном, алкенилокси, аминогруппой циклоалкила,циклоалкила, замещенного С 1-С 4 алкилом, фенилом, галогеном, алкенилокси, аминогруппой арила или гетероциклила, гетероциклила, замещенного галогеном, С 1-С 4 алкилом, фенилом, цианогруппой, гидроксигруппой, алкоксигруппой, или R14 и R24 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R14 и R24 необязательно замещенный С 1-С 4 алкилом, гидроксигруппой, алкоксигруппой, фенилом азагетероциклил или гуанидил; R2 представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода; меркаптогруппы, замещенной фенилом, или фенилом, замещенным галогеном, или С 1-С 4 алкилом; цианогруппы необязательно аннелированного и необязательно замещенного пяти- или шестичленного ароматического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из азота или серы; сульфонильной группы, замещенной фенилом, фенилом, замещенным галогеном или С 1-С 4 алкилом; аминогруппы, необязательно замещенной галогеном, фенилом, алкенилокси, арилом, С 1-С 4 алкилом; R3 представляет собой необязательно замещенный фенилом С 1-С 4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил; R5 представляет собой атом водорода или R5 вместе с атомом кислорода, с которым он связан, и R24 вместе с атомом азота, с которым он связан, замыкают через R5 и R24 оксазиновый цикл; R6 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, исключая соединения общей формулы А. Более предпочтительными замещенными индолами являются эфиры 5-гидрокси-1 Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1 и эфиры 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где R1, R2, R3, R14, R24 и R6 имеют вышеуказанные значения; R7 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, С 1-С 4 алкила, фенила, фенила, замещенного галогеном или C1 С 4 алкилом, необязательно замещенного галогеном или С 1-С 4 алкилом, пяти- или шестичленного ароматического гетероциклила, содержащего в качестве гетероатома азот или кислород. Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 4-аминометил-6-арил(или гетероциклил)-5 гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1 или этиловые эфиры 9-арил(или гетероциклил)-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где R1, R2, R14, R24 и R7 имеют вышеуказанные значения; Ar представляет собой арил или 5-6-членный гетероциклил, включающий по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О или S. Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 4-аминометил-6-арил(или пиридил)-5 гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1.2 или этиловые эфиры 9-арил(или пиридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где R2, R14, R24 и R7 имеют вышеуказанные значения, Ar1 представляет собой арил или пиридил. Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4 бис(аминометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1.3 и этиловые эфиры 6-аминометил-9-арил(или пиридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5 карбоновых кислот общей формулы 1.2.3 где R14, R24, R7 и Ar1 имеют вышеуказанные значения, R34 и R44 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкила, замещенного гидроксигруппой или галогеном; фенила, фенила, замещенного галогеном или С 1-С 4 алкилом, шестичленного ароматического азагетероциклила, или R34 и R44 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленный необязательно замещенный галогеном, С 1-С 4 алкилом необязательно замещенный гидроксигруппой, цианогруппой, галогеном, фенилом насыщенный N-гетероциклил, возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода, 2-метилимидазол-1-ил или гуанидил. Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 4 аминометил-6-арил(или пиридил)-2-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1.4 и этиловые эфиры 9-арил(или пиридил)-6-диметиламинометил-7-метил-1,2,3,7 тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2.4 где R14, R24, R7 и Ar1 имеют вышеуказанные значения. Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1 метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1.5 и этиловые эфиры 9-арил(или пиридил)-3,7 диметил-6-диметиламинометил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот где Ar1 имеет вышеуказанное значение. Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловый эфир 2,4-бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(1) и этиловый эфир 3,7-диметил-6-диметиламинометил-9-(3-пиридил)-1,2,3,7 тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты формулы 1.2.5(1). Более предпочтительными замещенными индолами являются этиловый эфир 2 диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-4-(пирролидин-1-илметил)индол-3 карбоновой кислоты формулы 1.1.5(2), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-(1 имидазолилметил)-1-метил-6-(3-пиридинил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(3), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-гуанидинилметил-1-метил-6-(3-пиридинил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(4), этиловый эфир 4-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3 пиридинил)-2-(пирролидин-1-илметил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(5) Согласно данному изобретению способ получения замещенных эфиров 4-аминометил-5-гидрокси 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии замещенных 5 гидрокси-1 Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 2 с формальдегидом или параформом и аминами общей формулы 3 по нижеследующей схеме 1. Схема 1 где R1, R2, R3, R14, R24 и R6 имеют вышеуказанное значение. Предметом данного изобретения является также способ получения эфиров 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2 взаимодействием эфиров 5- 13016633 гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 2 с альдегидами общей формулы 4 и первичными аминами общей формулы 5 по нижеследующей схеме 2. Схема 2 где R1, R2, R3, R14, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение. Предметом данного изобретения является способ получения эфиров 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2 взаимодействием эфиров 4 аминометил-5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1, в которых R24=Н, с альдегидами общей формулы 4 по нижеследующей схеме 3. Схема 3 где R1, R2, R3, R14, R6 и R7 имеют значение, указанное выше. Замещенные эфиры индолов общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота. Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или водосодержащих растворителей. В соответствии с данным изобретением замещенные индолы общей формулы 1 применяют в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих противовирусной активностью,в том числе по отношению к вирусам инфекционных гепатитов (HCV, HBV), атипичной пневмонии(SARS), птичьего гриппа и иммунодефицита человека (HIV). Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, в том числе по отношению к вирусам инфекционных гепатитов (HCV, HBV),атипичной пневмонии (SARS), птичьего гриппа и иммунодефицита человека (HIV), содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1,или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один из эфиров 5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1 или эфиров 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.2, или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один этиловый эфир 4-аминометил-6-арил(или гетероциклил)-5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1.1 или этиловый эфир 9-арил(или гетероциклил)-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.2.1, или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один этиловый эфир 4-аминометил-6-арил(или пиридил)-5 гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1.2 или этиловый эфир 9-арил(или пиридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.2.2, или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один этиловый эфир 6-арил(или пиридил)-2,4- 14016633 бис(аминометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1.3 и этиловый эфир 6-аминометил-9-арил(или пиридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5 карбоновой кислоты общей формулы 1.2.3, или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один этиловый эфир 4-аминометил-6-арил(или пиридил)-5 гидрокси-2-диметиламинометил-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1.4 и этиловый эфир 9-арил(или пиридил)-6-диметиламинометил-7-метил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.2.4, или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один этиловый эфир 6-арил(или пиридил)-2,4 бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1.5 и этиловый эфир 9-арил(или пиридил)-3,7-диметил-6-диметиламинометил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.2.5, или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции по крайней мере один из этиловых эфиров 2,4-бис(диметиламинометил)-5 гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(1), 3,7-диметил-6 диметиламинометил-9-(3-пиридил)-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты формулы 1.2.5(1), 2-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-4-(пирролидин-1 илметил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(2), 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-(1 имидазолилметил)-1-метил-6-(3-пиридинил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(3), 2 диметиламинометил-5-гидрокси-4-гуанидинилметил-1-метил-6-(3-пиридинил)индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.1.5(4) или 4-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-2-(пирролидин 1-илметил)индол-3-карбоновой кислоты общей формулы 1.1.5(5), или их рацемат, или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агентыи/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с азагетероциклическими соединениями общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы, или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты,корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций. Поставленная цель достигается смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используется по крайней мере одно из азагетероциклических соединений общей формулы 1, или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат. В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активной субстанции по крайней мере одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1, или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, применяют для получения лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных вирусных заболеваний,в том числе заболеваний, обусловленных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), атипичной пневмонии (SARS), птичьего гриппа и иммунодефицита человека (HIV). Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), атипичной пневмонии (SARS), птичьего гриппа и иммунодефицита человека (HIV),включающий в качестве одного из компонентов лекарственное средство, полученное на основе фарма- 15016633 цевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции по крайней мере одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1, или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения гепатита С (HCV), наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать ингибиторы инозин-5-монофосфат дегидрогеназы, например рибавирин (разрешен) и рибамидин; ингибиторы NS3 протеазы гепатита С, например телапревир, силупревир и SCH-503034; ингибиторы РНК-полимеразы NS5B, например XTL-2125; ингибиторы -глюкозидазы, например аминоуглевод селгозивир; а также агонисты TLR-рецепторов, гепатопротекторы, циклоспорины, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения гепатита В (HBV) наряду с лекарственными средствами по данному изобретению могут включать ингибиторы реверс-транскриптазы, например ламивудин (Lamivudine) и тенофовир (Tenofovir); ингибиторы ДНК-полимеразы, например телбивудин(Telbivudine), энтекавир (Entecavir) и адефовир (Adefovir dipivoxil); иммуностимуляторы, например сероцион (Serocion); а также ингибиторы ангиогенеза, гепатопротекторы, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д. В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей, в том числе вызванных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), иммунодефицита человека (HIV), птичьего гриппа и атипичной пневмонии (SARS), заключается во введении теплокровному животному или человеку лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащих в качестве активной субстанции по крайней мере одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1, или его рацемат, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или терапевтических коктейлей, включающих эти лекарственные средства. Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно,подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка активной субстанции азагетероциклического соединения общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг азагетероциклического соединения общей формулы 1, предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Изобретение поясняется чертежами. Фиг. 1 - Вэстерн-анализ эффективности арбидола (аналог); фиг. 2 - Вэстерн-анализ эффективности субстанций 1.1(15) и 1.2.5(1 с); фиг. 3 - Вэстерн-анализ эффективности субстанций 1.1.2(42) и 1.1(20); фиг. 4 - Вэстерн-анализ эффективности субстанций 1.2.2(14) и 1.1.2(35); фиг. 5 - Вэстерн-анализ эффективности субстанций 1.1.3(7) и 1.2(29); фиг. 6 - Вэстерн-анализ эффективности субстанций 1.1.5(5 с) и 1.1.5(2 с); фиг. 7 - концентрационные зависимости ингибирования вирусных белков (NS3+NS5a) некоторыми субстанциями общей формулы 1; фиг. 8 - концентрационные зависимости цитотоксичности некоторых субстанций общей формулы 1. Пример 1. Получение комбинаторной библиотеки замещенных эфиров 2-аминометил-5-гидрокси 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1. Нагревают при 70-80 С и при перемешивании 0,357 ммоль эфира 2, 0,43 ммоль вторичного амина 3 и 0,43 ммоль формальдегида в виде формалина в 3 мл диоксана в течение 12-48 ч. Контроль за прохождением реакции осуществляют с помощью хромато-масс-спектрометрии. После завершения реакции реакционную массу разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают с помощью хроматографии. В результате параллельного синтеза получают комбинаторную библиотеку замещенных эфиров 1 Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1, в том числе гидрохлорид этилового эфира 4-(диметиламино)метил-5 гидрокси-1-метил-2-гидроксиметил-6-бром-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1(1), LCMS, m/z 386(s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (q, J=5.3 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 1.36 (t, J=5.3 Гц, 3H); этиловый эфир 4 диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-2-фенилсульфанилметил-6-пиримидин-5-ил-1 Н-индол-3 карбоновой кислоты 1.1.1(7), LCMS, m/z 477 (M+H); этиловый эфир 4-диметиламинометил-5-гидрокси- 16016633 1-метил-2-фенилсульфанилметил-6-пиридин-3-ил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.2(5), LCMS, m/z 476 (М+Н); гидрохлорид этилового эфира 4-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-2-фенилсульфанилметил-6-пиридин-4-ил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.2(6), LCMS, m/z 476 (М+Н); этиловый эфир 5-гидрокси-4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-илметил)-1-метил-6-пиридин-3-ил-2-фенилсульфанилметил 1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.2(23), LCMS, m/z 546 (М+Н); гидрохлорид 5-гидрокси-4(метиламино)метил-1-метил-6-пиридин-3-ил-2-фенилсульфонилметил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.2(29), LCMS, m/z 494 (М+Н),1 Н ЯМР (DMSO): 9.53 (br.s, 1H), 9.11 (s, 1H); 8.88 (br.m, 2 Н); 8.85 (d, J=5.9 Гц, 1H), 8.77 (d, J=8.1 Гц,1H), 8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.611-7.65 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (t, J=5.9 Гц, 2H), 4.11H ЯМР (DMSO-D6): 9.57 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.88 (d, J=3.9 Гц, 1H), 8.76 (d, J=5.7 Гц,1H), 8.10 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.16 (q, J=5.1 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 1.32 (t, J=5.1 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 5-гидрокси-2-гидроксиметил-1-метил-4-(метиламино)метил-6 пиридин-3-ил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.2(37), LCMS, m/z 370 (М+Н),1 Н ЯМР (DMSO): 9.35 (br.s, 1 Н), 9.10 (s,1H); 8.84 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.78 (br.m, 2H); 8.73 (d, J=8.4 Гц,1H), 8.08 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.63 (br.t, 2H), 4.33 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H); 2.61 (br.t, 3H),1.36 (t, J=7.0 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 5-гидрокси-1-метил-4-(метиламино)метил-6-(пиридин-3-ил)-2(пирролидин-1-илметил)-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.3(16), LCMS, m/z 423 (M+H),1(t, J=7.0 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 5-гидрокси-1-метил-4-(метиламино)метил-2-(морфолин-4-ил)метил 6-пиридин-3-ил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.3(18), LCMS, m/z 439 (M+H),1H ЯМР (DMSO): 11.46 (br.m, 1H); 9.57 (br.s, 1H), 9.12 (d, J-1.5 Гц, 1 Н); 8.96 (br.m, 2H), 8.87 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.91 (br.s, 2H), 4.71 (t, J=5.5 Гц, 2H), 4.42 (q, J=7.0 Гц, 2H),4.07 (s, 3H); 3.85-4.05 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 4H); 2.60 (t, J=5.1 Гц, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 2-(диметиламино)метил-5-гидрокси-1-метил-4-(метиламино)метил-6 пиридин-3-ил-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.4(2), LCMS, m/z 397 (M+H),1H ЯМР (DMSO): 10.84 (br.s, 1H), 9.57 (br.s, 1H), 9.12 (d, J=1.8 Гц, 1H); 8.96 (br.m, 2H); 8.87 (d, J=5.5 Гц, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.89 (br.s, 2H), 4.72 (dr.t, J=5.1 Гц, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Гц,2H), 3.73 (s, 3H); 2.81 (br.s, 6H); 2.60 (t, J=5.5 Гц, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 2-(диметиламино)метил-5-гидрокси-1-метил-6-(пиридин-3-ил)-4(пирролидин-1-илметил)-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.5(2 с), LCMS, m/z 437 (M+H),1 Н ЯМР (DMSO): 10.72 (br.s (m), 1H), 9.84 (br.m, 1H), 9.67 (br.s (m), 1H); 9.18 (d, J=1.8 Гц, 1H); 8.88(q, J=7.0 Гц, 2H), 4.04 (s, 3H); 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.0 Гц, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),1.41 (t, J=7.0 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 4-(диметиламино)метил-5-гидрокси-1-метил-6-(пиридин-3-ил)-2(пирролидин-1-ил)метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты 1.1.5(5 с), LCMS, m/z 437 (M+H),1H ЯМР (DMSO): 11.06 (br.m, 1 Н); 9.63 (br.m, 1H), 9.40 (br.s, 1H), 9.16 (s, 1H); 8.87 (d, J=5.5 Гц, 1H),8.78 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.04 (d, J=4.0 Гц, 2H), 4.95 (d, J-4.4 Гц, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Гц, 2H), 4.05 (s, 3H); 3.47 (m, 2H), 3.25 (m, 2H); 2.76 (d, J=4.0 Гц, 6H), 1.9-2.1 (m, 4H); 1.40 (t, J=7.0 Гц, 3 Н) и другие эфиры 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1, некоторые из них представлены в табл. 1. Пример 2. Получение комбинаторной библиотеки эфиров 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.2. А. Нагревают при 70-80 С и при перемешивании 0,357 ммоль эфира 2, 0,89 ммоль альдегида 4 и 0,43 моль первичного амина 5 в 3 мл диоксана в течение 12-48 ч. Контроль за прохождением реакции осуществляют с помощью хромато-масс-спектрометрии. После завершения реакции реакционную массу разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают с помощью хроматографии. В результате параллельного синтеза получают комбинаторную библиотеку замещенных пирроло[3,2f][1,3]бензоксазинов общей формулы 1.2, в том числе: метилсульфанат этилового эфира 3,7-диметил-9 пиридин-3-ил-6-фенилсульфонилметил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты 1.2.2(14), LCMS, m/z 506 (М+Н),1 Н ЯМР (DMSO-D6): 9.16 (s, 1H), 8.89 (d, J=5.7 Гц, 1H), 8.75 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.94 (s,1H), 7.62-7.83 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (s,- 17016633 3H), 2.36 (s, 6H), 1.30 (t, J=7.1 Гц, 3H); метилсульфанат этилового эфира 3,7-диметил-9-пиридин-3-ил-6-гидроксиметил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты 1.2.2(16), LCMS, m/z 482 (М+Н),1 Н ЯМР (DMSO-D6): 9.12 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.66 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.03 (dd, J1=7.5 Гц,J2=6.0 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.34 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.97 (s,3H), 2.55 (t, J=5.4 Гц, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.38 (t, J=7.0 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 3,7-диметил-9-(пиридин-3-ил)-6-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,7 тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты 1.2.3(4), LCMS, m/z 435 (М+Н),1 Н ЯМР (DMSO): 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H),4.71 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.5 Гц, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (m,4H), 1.29 (t, J=7.5 Гц, 3H); гидрохлорид этилового эфира 3,7-диметил-6-диметиламинометил-9-пиридин-3-ил-1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты 1.2.5(1 с), LCMS, m/z 409 (М+Н),1 Н ЯМР (DMSO): 10.41 (br. s, 1 Н), 9.06 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.80 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.56 (d, J=7.3 Гц, 1H),7.96 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.82 (s, 4H), 4.39 (q, J=7.5 Гц, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (s,6H), 1.41 (t, J=7.5 Гц, 3H); этиловый эфир 7-бензил-9-бром-3-метил-6-(1-метилпиперазин-4-илметил)-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазина-5-карбоновой кислоты 1.2(6), LCMS, m/z 542 (М+Н); этиловый эфир 9-бром-6-диметиламинометил-3-метил-7-фенил-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2f][1,3]бензоксазина-5-карбоновой кислоты 1.2(21), LCMS, m/z 394 (М+Н); этиловый эфир 9-бром-3,7-диметил-6-(пиридин-4-иламинометил)-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2f][1,3]бензоксазина-5-карбоновой кислоты 1.2(18), LCMS, m/z 460 (М+Н); этиловый эфир 3,7-диметил-6-фенилсульфанилметил-9-циано-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2f][1,3]бензоксазина-5-карбоновой кислоты 1.2(27), LCMS, m/z 422 (М+Н); этиловый эфир 9-бром-3,7-диметил-6-фениламинометил-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазина-5-карбоновой кислоты 1.2(23), LCMS, m/z 459 (М+Н); этиловый эфир 3,7-диметил-9-пиридин-4-ил-6-фенилсульфанилметил-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазина-5-карбоновой кислоты 1.2(5), LCMS, m/z 474 (М+Н) и другие пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазины общей формулы 1.2, некоторые из них представлены в табл. 1. В. Нагревают при 70-80 С и при перемешивании 0,357 ммоль соответствующего эфира 1.1 и 0,43 ммоль альдегида 4 в 3 мл диоксана 3-48 ч. Контроль за прохождением реакции осуществляют с помощью хромато-масс-спектрометрии. После завершения реакции реакционную массу разбавляют водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают с помощью хроматографии. В результате параллельного синтеза получают комбинаторную библиотеку замещенных пирроло[3,2-f][1,3]бензоксазинов 1.2, в том числе 9-бром-2-бутил-3,7-диметил-6-фениламинометил 2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновой кислоты 1.2(24), LCMS, m/z 515 (М+Н); 9-бром-3,7-диметил-2-фенил-6-фениламинометил-2,3,4,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5 карбоновой кислоты 1.2(25), LCMS, m/z 535 (М+Н). Таблица 1 Замещенные индолы общей формулы 1