Аналоги арилпропионамида, арилакриламида, арилпропинамида или арилметилмочевины в качестве ингибиторов фактора xia

АНАЛОГИ АРИЛПРОПИОНАМИДА, АРИЛАКРИЛАМИДА, АРИЛПРОПИНАМИДА ИЛИ АРИЛМЕТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIA Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры,фармацевтически приемлемые соли или сольватные формы, где переменные A, L1, М и R11 определены в настоящем описании. Соединения формулы (I) представляют собой селективные ингибиторы ферментов сериновой протеазы каскадного коагулирования и/или систему контактной активации; например, тромбина, фактора Ха, фактора XIa, фактора IXa, фактора VIIa и/или калликреинов плазмы. В особенности, это относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами фактора XIa. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения тромбэмболических и/или воспалительных расстройств с их использованием. 014245 Область изобретения Настоящее изобретение в целом относится к новым арилпропионамидным, арилакриламидным,арилпропинамидным соединениям или соединениям арилметилмочевины и их аналогам, которые применимы в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновых протеаз каскада свертывания и/или системы контактной активации; например, тромбина, фактора XIa, фактора Ха, фактора IXa и/или фактора VIIa и/или калликреина плазмы. В частности, оно относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами фактора XIa или двойными ингибиторами фактора XIa и калликреина плазмы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и способам их применения. Уровень техники Фактор XIa является сериновой протеазой плазмы, участвующей в регуляции свертывания крови. В то время как свертывание крови является основным в регуляции гемостаза организма, оно также участвует во множестве патологических состояний. В ходе тромбоза кровяной сгусток или тромб может образовываться и блокировать местное кровообращение, вызывая ишемию и повреждение органа. Альтернативно, в процессе, известном, как эмболия, тромб может перемещаться и затем застревать в дистальном сосуде, где он также вызывает ишемию и повреждение органа. Заболевания, развивающиеся в результате патологического тромбообразования, собирательно обозначаются как тромботические или тромбоэмболические расстройства и включают острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоз полостей сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, транзиторную ишемическую атаку и легочную эмболию. Кроме того,тромбоз развивается на искусственных поверхностях при контакте с кровью, включая катетеры и искусственные клапаны сердца. Таким образом, препараты, ингибирующие свертывание крови или антикоагулянты, являются "ключевыми агентами для профилактики и лечения тромбоэмболических расстройств"(Hirsh, J. et al. Blood, 2005, 105, 453-463). Тромбоэмболические расстройства являются основной причиной смертности и инвалидизации в индустриальных странах. Свертывание крови in vivo запускается путем связывания тканевого фактора (ТФ) с фактором VII(ф.IX) и фактор X (ф.Х), который приводит к продукции фактора Ха (ф.Ха). Образовавшийся ф.Ха катализирует трансформацию протромбина в небольшое количество тромбина перед тем, как этот процесс прекращается ингибитором каскада тканевого фактора (TFPI). Процесс свертывания затем распространяется посредством активации по обратной связи факторов V, VII и XI посредством каталитических количеств тромбина (Walsh, P.N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242). Полученный пул тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя структурный каркас кровяного сгустка, и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом свертывания (Hoffman,M. Blood Reviews, 2003, 17, S1-S5). Фактор XIa играет ключевую роль в распространении этого амплификационного шунта и является, таким образом, перспективной мишенью антитромботической терапии. Альтернативным путем запуска свертывания является операция, когда кровь контактирует с искусственными поверхностями (например, во время гемодиализа, сердечно-сосудистых операций с аппаратом искусственного кровообращения, сосудистые протезы, бактериальный сепсис), клеточными поверхностями, клеточными рецепторами и внеклеточным матриксом. Этот процесс также обозначается как контактная активация. Абсорбция на поверхности фактора XII приводит к конформационным изменениям в молекуле фактора XII, таким образом, способствуя активации молекул протеолитически активного фактора XII (фактор XIIa и фактор XIIf). Фактор XIIa (или XIIf) имеет ряд целевых белков, включая прекалликреин плазмы и фактор XI. Активный калликреин плазмы затем активирует фактор XII, что приводит к амплификации контактной активации. Альтернативно, сериновая протеаза пролилкарбоксилпептидаза может активировать калликреин плазмы, состоящий в комплексе с высокомолекулярным кининогеном в мультибелковом комплексе, образованном на поверхности клеток и матрикса (Shariat-Madar et al.Blood, 2006, 108, 192-199). Контактная активация является опосредованным поверхностью процессом,чувствительным отчасти в регуляции тромбоза и воспаления и опосредованным, по меньшей мере частично, фибринолитическим, комплементарным, кининоген/кининовым и другими гуморальными и клеточными реакциями (см. обзор Coleman, R. Contact Activation Pathway, с. 103-122 в Hemostasia andand Hemorrhage, 1998). Биологическая значимость системы контактной активации для тромбоэмболических заболеваний подтверждается фенотипом мышей, дефицитных по фактору XII. Более конкретно,дефицитные по фактору XII мыши были защищены от тромботической окклюзии сосуда в нескольких моделях тромбоза, так же как и моделях инсульта, и фенотип дефицитных по фактору XII мышей был идентичен дефицитным по фактору XI мышам (Renne et al. J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz et al. J. Exp. Medicine, 2006, 203, 513-518). Тот факт, что фактор XI находится ниже по каскаду относительно фактора XIIa, вкупе с идентичным фенотипом XII и XI дефицитных мышей, предполагает,что система контактной активации может играть главную роль в активации фактора XI in vivo. Фактор XI является проферментом трипсиноподобной сериновой протеазы и представлен в плазме в относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация по внутренней связи R369-I370 при-1 014245 водит к образованию тяжелой цепочки (369 аминокислот) и легкой цепочки (238 аминокислот). Последняя содержит типичную трипсиноподобную каталитическую триаду (Н 413, D464 и S557). Активация фактора XI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее часто на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат высокоафинные (0,8 нМ) специфические центры (130-500 в тромбоците) для активированного фактора XI. После активации фактор XIa остается связанным с поверхностью и распознает фактор IX в качестве нормального макромолекулярного субстрата (Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204). В дополнение к механизмам активации по типу обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор тромбин-активируемого фибринолиза (TAFI), карбоксипептидазу плазмы, которая отщепляет С-концевые остатки лизина и аргинина фибрина, снижая способность фибрина стимулировать активацию плазминогена, зависимую от активатора плазминогена тканевого типа (tPA). В присутствии антител к ф.XIa разрушение сгустка может происходить быстрее вне зависимости от концентрации TAFI в плазме (Bouma, В.N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354). Таким образом, ожидается, что ингибиторы фактора XIa являются антикоагулянтами и профибринолитиками. Дальнейшее доказательство антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор XI основано на мышах, дефицитных по фактору XI. Было показано, что полный дефицит fXI защищает мышей от вызванного хлоридом железа (FeCl3) тромбоза сонной артерии (Rosen et al. Thromb Haemost 2002, 87, 11A-Il; Wang et al., J. Thromb Haemost 2005, 3, 695-702). Также, дефицит фактора XI спасает перинатально летальный фенотип полного дефицита (Chan et al., Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479). Более того, перекрестно реагирующие блокирующие функцию антитела павиана к человеческому фактору XI защищают от тромбоза артериовенозного шунта у павианов (Gruber et al., Blood, 2003, 102, 953-955). Доказательство антитромботического действия низкомолекулярных ингибиторов фактора XIa также раскрыто в опубликованной патентной заявке США US 20040180855 A1. При совместном рассмотрении эти исследования предполагают, что целевой фактор XI будет снижать предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим заболеваниям. Генетическое доказательство указывает, что фактор XI не требуется для нормального гомеостаза,предполагая более безопасный профиль механизма фактора XI по сравнению с конкурентными антитромботическими механизмами. В отличие от гемофилии А (дефицит фактора VIII) или гемофилии В(дефицит фактора IX), мутации гена фактора XI, вызывающие дефицит фактора XI (гемофилию С), приводят только к слабому или умеренному геморрагическому диатезу, который характеризуется в первую очередь послеоперационным или посттравматическим и реже спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение возникает главным образом в ткани с высокими концентрациями веществ, обладающих эндогенной фибринолитической активностью (например, ротовая полость и мочеполовая система). Большинство случаев, к счастью, выявляется по дооперационному увеличению АЧТВ (внутренний путь) без какого-либо предварительного анамнеза кровотечений. Повышенная безопасность ингибирования XIa в качестве антикоагуляционной терапии также подтверждается тем фактом, что нокаутные по фактору XI мыши, у которых белок фактор XI не определяется, проходят нормальное развитие и имеют нормальную продолжительность жизни. Не получено данных о спонтанных кровотечениях. АЧТВ (внутренний путь) увеличено пропорционально дозе гена. Представляет интерес то, что даже после выраженной стимуляции системы свертывания (пересечение хвоста),время кровотечения существенно не удлинялось по сравнению с диким типом и гетерозиготными особями из того же помета (Gailani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144). При совместном рассмотрении эти наблюдения предполагают, что высокие уровни ингибирования фактора XIa будут хорошо переносимы. Это прямо противоположно данным нацеленных на гены экспериментов с другими факторами свертывания.In vivo активация фактора XI может быть определена по образованию комплекса либо с ингибитором С 1, либо с альфа-1 антитрипсином. В исследовании с 50 пациентами с острым инфарктом миокарда(ОИМ) приблизительно 25% пациентов имели уровни комплекса ELISA выше верхней границы нормы. Это исследование может рассматриваться как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции пациентов с ОИМ, активация фактора XI способствует образованию тромбина (Minnema, М.С. et al.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493). Второе исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью выраженности коронарного артериосклероза и фактора XIa в комплексе с альфа-1 антитрипсином (Murakami, Т. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995, 15, 1107-1113). В другом исследовании уровни фактора XI выше 90-го перцентиля у пациентов, были связаны с 2,2 кратным повышением риска венозного тромбоза (Meijers, J.С.М. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696701). Калликреин плазмы является проферментом трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в концентрации от 35 до 50 мкг/мл. Строение гена сходно с таковым фактора XI. В общем, аминокислотная последовательность калликреина плазмы гомологична на 58% фактору XI. Протеолитическая активация фактором XIIa по внутренней связи I389-R390 приводит к образованию тяжелой цепи(371 аминокислот) и легкой цепи (248 аминокислот). Активный центр калликреина плазмы содержится в легкой цепи. Легкая цепь калликреина плазмы реагирует с ингибиторами протеазы, включая альфа-2-2 014245 макроглобулин и С 1-ингибитор. Представляет интерес то, что гепарин значительно ускоряет ингибирование калликреина плазмы антитромбином III в присутствии высокомолекулярного кининогена(HMWK). В крови большая часть калликреина плазмы циркулирует в комплексе с HMWK. Калликреин плазмы расщепляет HMWK, высвобождая брадикинин. Высвобождение брадикинина приводит к повышению сосудистой проницаемости и к вазодилатации (см. обзор Coleman, R. Contact Activation Pathway,pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams и Wilkins 2001; Schmaier A.H. ContactActivation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998). Белки или пептиды, которые по имеющимся сведениям ингибируют фактор XIa, раскрыты вWO 01/27079. Тем не менее, существуют преимущества в применении малых органических соединений в приготовлении фармацевтических препаратов, например, малые соединения обычно обладают лучшей биодоступностью при приеме внутрь и сочетаемостью в получении препаратов, чтобы способствовать доставке лекарств по сравнению с большими белками или пептидами. Низкомолекулярные ингибиторы фактора XIa раскрыты в опубликованных патентных заявках США, например, US 20040235847 A1, US 20040220206 A1, US 20050228000 A1, US 20060009455 А 1 и US 20050282805 A1. Кроме того, также желательно обнаружить новые соединения с улучшенными фармакологическими характеристиками по сравнению с известными ингибиторами сериновой протеазы. Например, предпочтительно обнаружить новые соединения с улучшенной ингибиторной активностью фактора XIa и селективностью для фактора XIa в сравнении с другими сериновыми протеазами. Также предпочтительно обнаружить новые соединения с улучшенной ингибиторной активностью в отношении калликреина плазмы и селективностью к калликреину плазмы в сравнении с другими сериновыми протеазами. Также желательно и предпочтительно обнаружить соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками в одной или более из следующих категорий, которые приведены в качестве примеров и не должны рассматриваться как ограничивающие: (а) фармакокинетические свойства, включая биодоступность при приеме внутрь; (b) фармацевтические свойства; (с) потребность в дозе; (d) факторы, которые снижают амплитудные характеристики колебания концентрации в крови; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного препарата на рецепторе; (f) факторы, которые снижают склонность к лекарственным взаимодействиям; (g) факторы, которые снижают вероятность неблагоприятных побочных эффектов; и (h) факторы, которые улучшают стоимость или осуществимость производства. Сущность изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новые арилпропионамидные, арилакриламидные, арилпропинамидные или арилметилмочевинные соединения и их аналоги, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновой протеазы, в особенности фактора XIa и/или калликреина плазмы или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. Настоящее изобретение также обеспечивает способы и промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по крайней мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Настоящее изобретение также обеспечивает способ модулирования каскадного коагулирования и/или систему контактной активация, включающей введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения тромбэмболических расстройств, включающего введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера,таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения воспалительных расстройств, включающего введение в организм хозяина, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера,таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Настоящее изобретение также обеспечивает соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства для применения в терапии. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного препарата для лечения тромбозных или тромбэмболических расстройств. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного препарата для лечения воспалительного расстройства.-3 014245 Эти и другие возможности изобретения будут изложены в форме подробного изложения как раскрытие продолжений. Подробное описание изобретения В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает, в том числе, соединение формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где А представляет собой C3-10 карбоцикл, замещенный 0-1 R1 и 0-3 R2, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-1 R1 и 0-3 R2; при условии, что, когда А представляет собой гетероцикл, содержащий один или большее число атомов азота, А не является присоединенным к L1 через любые атомы азота на кольце А;L1 представляет собой -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, -C(R5)=CH-, -СС-, -OCH2-, -CR5R6NH-,-CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2, -CH2NR10- или -NHNH-; при условии, что когда L1 представляет собой -CH2O-, тогда А отличается от незамещенного фенила; М представляет собойR1 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa,-(CH2)rSRa, CN, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9 или C1-6 алкил, замещенный 0-1R2 при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2,-(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9,-(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,C1-6 алкил, замещенный 0-1 R2a, состящий из 3-7 -(CH2)r-членов карбоцикл, необязательно замещенный 02 R2b, или состоящий из 5-7 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов,выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R2b; альтернативно, когда R1 и R2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенный 0-2 Rg;R2b независимо при каждом появлении представляет собой =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)rORa,-(CH2)rSRa,-(CH2)rCN,-(CH2)rNR7R8,-(CH2)rC(O)ORa,-(CH2)rOC(O)Ra,-(CH2)rC(O)NR8R9,8R3 при каждом появлении независимо представляет собой -(CH2)r-С 3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 3aR и 0-1 R3d, или состоящий из 5-12 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3a и 0-1 R3d;R3a при каждом появлении независимо представляет собой =O, =NR8, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3,-(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(O)C1-4 алкил,-SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8CO2R3c,-(CH2)rS(O)pNR8R9,-(CH2)rNR8S(O)pR3c,-NHSO2CF3,-S(O)R3c,-S(O)2R3c,-(CH2)rOC(O)R3b,8 9 8 9 3c 3bC1-4 галогеналкилокси-, C1-6 алкил, замещенный R3e, С 2-6 алкенил, замещенный R3e, C1-6 алкинил, замещенный R3e, С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-1 R3d, -(CH2)r-C6-10 карбоцикл, замещенный 0-3 R3d, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных изN, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3d; альтернативно, когда две R3a группы замещены на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать C3-10 карбоцикл, замещенный 0-2 R3d, или состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N,О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R3d;R3b при каждом появлении независимо представляет собой Н, C1-6 алкил, замещенный 0-2 R3d,C2-6 алкенил, замещенный 0-2 R3d, C2-6 алкинил, замещенный 0-2 R3d, -(CH2)r-С 3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 R3d, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3d;R3c при каждом появлении независимо представляет собой C1-6 алкил, замещенный 0-2 R3d,C2-6 алкенил, замещенный 0-2 R3d, C2-6 алкинил, замещенный 0-2 R3d, -(CH2)r-C3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 R3d, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3d;R3d при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8,-(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8,-NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, С 1-6 алкил, замещенный 0-2 Re, C2-6 алкенил, замещенный 0-2 Re, C2-6 алкинил, замещенный 0-2 Re, -(CH2)r-С 3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Rd, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 Rd;R3e при каждом появлении независимо представляет собой Н, -(CH2)rORa, F, =O, CN, NO2,-(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9,-NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, -(CH2)r-C3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Rd, или состоящий из 5-10-(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p,где указанный гетероцикл замещен 0-3 Rd;R4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2,-(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa,-(CH2)rC(O)NR8R9,-(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9,-S(O)pNR8R9,8R4a при каждом появлении независимо представляет собой Н, F, =O, С 1-6 алкил, ORa, SRa, CF3, CN,NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc илиR5 при каждом появлении независимо представляет собой Н, F, CF3, -(CH2)rORa, =O, -(CH2)rNR7R8,-S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9 или C1-4 алкил;R6 при каждом появлении независимо представляет собой Н, F или С 1-4 алкил;R7 при каждом появлении независимо представляет собой Н, C1-6 алкил, -(CH2)n-C3-10 карбоцикл, состоящий из 5-10 -(CH2)n-членов гетероарил, -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc,-C(O)O(C1-4 алкил)ОС(O)-(C1-4 алкил) или -С(O)O-(C1-4 алкил)ОС(O)-(C6-10 арил), где указанный алкил, карбоцикл, гетероарил и арил замещены 0-2 Rf, где указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p;R8 при каждом появлении независимо представляет собой Н, C1-6 алкил, -(CH2)n-фенил или состоящий из 5-10 -(CH2)n-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных изN, О и S(O)p, где указанный алкил, фенил и гетероцикл необязательно замещены 0-2 Rf; альтернативно, R7 и R8, когда присоединены к тому же самому атому азота, объединяются, чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 Rf;R9 при каждом появлении независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или -(CH2)n-фенил, где указанный алкил и фенил необязательно замещены 0-2 Rf; альтернативно, R8 и R9, когда присоединены к тому же самому атому азота, объединяются, чтобы образовать состоящий из 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 Rd;R10 при каждом появлении независимо представляет собой Н или C1-6 алкил, замещенный 0-3 R10a;R10a при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, C1-4 алкил, ORa, SRa, F, CF3, CN,NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc или -S(O)pRc;R11 представляет собой C1-4 галогеналкил, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9,-C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 алкил, замещенный 0-3 R11c, С 2-6 алкенил, замещенный 0-3 R11a, C2-6 алкинил, замещенный 0-3 R11a,-(CH2)r-C3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 R11b, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл за-5 014245 мещен 0-3 R11b;R11a независимо при каждом появлении представляет собой Н, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2,-C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9,-NR8S(O)pRc,-S(O)pRc,C1-4 алкил,С 3-6 циклоалкил,C1-4 галогеналкил,C1-4 галогеналкилокси-,-(CH2)r-C3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Rd, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенный 0-3 Rd;R11b при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br,CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb,-NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-6 циклоалкил,C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилокси-, -(CH2)rC3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Rd, или состоящий из 510 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О иS(O)p, и замещенный 0-3 Rd; альтернативно, когда две R11b группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенный 0-2R11c независимо при каждом появлении представляет собой Н, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2,7 8-NR R , -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-4 алкил,C3-6 циклоалкил, C1-4 галогеналкил, C1-4 галогеналкилокси-, -(CH2)r-C3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Rd, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенный 0-3 Rd;Ra при каждом появлении независимо представляет собой Н, CF3, C1-6 алкил, -(CH2)r-C3-7 циклоалкил,-(CH2)r-C6-10 арил или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный циклоалкильные, арильные или гетероциклильные группы необязательно замещены 0-2 Rf;Rb при каждом появлении независимо представляет собой CF3, ОН, C1-4 алкокси, С 1-6 алкил, -(CH2)rC3-10 карбоцикл, замещенный 0-2 Rd, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенный 0-3 Rd;Rc при каждом появлении независимо представляет собой CF3, C1-6 алкил, замещенный 0-2 Rf,C3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 Rf, C6-10 арил, состоящий из 5-10 членов гетероарил,(C6-10 арил)-C1-4 алкил или (состоящий из 5-10 членов гетероарил)-C1-4 алкил, где указанный арил замещен 0-3 Rf и указанный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p,и замещен 0-3 Rf;Rd при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2,7 8Re при каждом появлении независимо представляет собой =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8,-C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 алкил,-NR8SO2CF3, -NR8SO2-фенил, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 алкил, -S(O)р-фенил или -(CF2)rCF3;Rf при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2,g g-NR R , -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-C1-4 алкил,-NRgSO2CF3, -NRgSO2-фенил, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 алкил, -S(O)р-фенил, -(CF2)rCF3, C1-6 алкил,C2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, -(CH2)n-фенил или состоящий из 5-10 -(CH2)n-членов гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p,Rg при каждом появлении независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или -(CH2)n-фенил;n при каждом появлении выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4; р при каждом появлении выбирают из 0, 1 и 2 иr при каждом появлении выбирают из 0, 1, 2, 3 и 4; при условии, что когда М представляет собой имидазольное кольцо, L1 представляет собой -C(R5R6)NH- или -CH2O3 и R представляет собой незамещенный фенил, тогда R11 отличен от -CH2-(3-индолил); М представляет собой имидазольное кольцо,L1 представляет собой -CH=CH-,А представляет собой фенил, замещенный галогеном, иR11 представляет собой -CH2-(пиридил), тогда R3a отличен от морфолил, который является необязательно замещенным. Во втором аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта, гдеR3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 R3a и 0-1 R3d,нафтил, замещенный 0-3 R3a и 0-1 R3d, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3 R3a и 0-1 R3d, или со-6 014245 стоящий из 5-12 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3a и 0-1 R3d;R4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN,NO2, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa,-(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc или -S(O)2Rc;R11 представляет собой C1-4 галогеналкил, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra,-CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 алкил, замещенный 0-2 R11c, C2-6 алкенил, замещенный 0-2 R11a, C2-6 алкинил, замещенный 0-2 R11a, -(CH2)r-C3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 R11b, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R11b. В третьем аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или их стереоизомеры,таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта,гдеR1 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et,NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 или -SO2NH2;R2 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa,-(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc,-NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 алкил, замещенный 0-1 R2a, или содержащий 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R2b; альтернативно, когда R1 и R2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов карбоцикл или гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, и замещенный 0-2 Rg;R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d,нафтил, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d, где указанный гетероцикл выбирают из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2 оксиндола, изоиндолина, индазола, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, фталазина, дигидрофталазина,дигидроизохинолина, дигидрохинолина, дигидрохинолинона, дигидроиндола, дигидробензимидазола,дигидробензоксазина, дигидрохиназолина, дигидрохиноксалина, бензотиазина, бензоксазина, тетрагидробензазепина, дигидроазабензоциклогептена и тетрагидрохинолина;R3a при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, Me, CN, ОН, ОМе,-ОС(O)(трет-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me,-CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et,-NHCO2(изо-Pr),-NHCO2(трет-Bu),-NHCO2(трет-Bu),-NHCO2Bn,-NHCH2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2OMe,NHCO2CH2CH2CH2OMe,-NHCO2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2OH,-NHCO2CH2CH2NH2,-NHCO2CH2-тетрагидрофуран-2-ил,NHCO2CH2CH2C(O)NH2,-NHC(O)NHCH2CH2-морфолино-,-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe-,NHC(O)NHCH2-пирид-4-ил, -NHCO2CH2-пирид-4-ил, -NHCO2CH2-пирид-3-ил, -NHCO2CH2-пирид-2-ил,-NHCO2CH2-(пиперидин-4-ил),-NHC(O)NHCH2CH2-пирид-4-ил,-NHCO2CH2CH2-пирид-4-ил-,NHCO2CH2CH2-морфолино, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe,4-[(1-карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH-,SO2NHCH2CH2OMe-, CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -СО(Nморфолино), -NHCH2CH2(N-морфолино), -NR7R8, -NH-(1 Н-имидазол-2-ил), 1H-тетразол-5-ил, тетразол-1 ил, пиримидин-5-ил, N-морфолино или состоящий из 5-6 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-1 R3d;R4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, ОН, ОМе, NH2, Me, Et, CF3,-CH2OH-, C(O)2H, CO2Me, CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, C(O)N(Me)2 или -CH2CO2H; иR11 представляет собой C1-4 галогеналкил, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra,-CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 алкил, замещенный 0-2 R11c, -(CH2)rC3-7 циклоалкил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-инданил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-инденил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-фенил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-нафтил, замещенный 0-2 R11b, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R11b. В четвертом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где А замещен 0-1 R1 и 0-3 R2 и выбран из С 3-7 циклоалкила, фенила, нафтила, 1,2,3,4 тетрагидронафтила, пирролидинила, пиридила, индазолила, индолила, имидазолила, фуранила, тиенила,бензимидазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, 3,4-метилендиоксифенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и пиразолила;R1 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2,-C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa или C1-6 алкил, замещенный 0-1 R1a;R2 при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2,7 8-CH2NHC(O)NHR или содержащий 5-7 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R и выбранный из пирролидинила, 2-оксо-1-пирролидинила, пиперидинила, пиразолила, триазолила и тетразолила; альтернативно, когда R1 и R2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-6 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p;R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a, нафтил, замещенный 0-2 R3a, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3 R3a и 0-1 R3d, или состоящий из 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-2 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R3a;R3a при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, Me, CN, ОН, ОМе,-OC(O)(трет-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me-, CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et,-CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et,-NHCH2CH2CO2H-,NHCO2(изо-Pr)-,NHCO2(изо-Bu)-,NHCO2(трет-Bu)-,NHCO2Bn-,NHCO2CH2CH2OMe,-NHCO2CH2CH2CH2OMe,-NHCO2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2OH-,NHCO2CH2CH2NH2-,NHCO2CH2-тетрагидрофуран-2-ил-,NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe,-NHCO2CH2CH2C(O)NH2,-NHC(O)NHCH2CH2-морфолино-,NHC(O)NHCH2-пирид-4-ил, -NHCO2CH2-пирид-4-ил, -NHCO2CH2-пирид-3-ил, -NHCO2CH2-пирид-2-ил,-NHCO2CH2-(пиперидин-4-ил),-NHC(O)NHCH2CH2-пирид-4-ил,-NHCO2CH2CH2-пирид-4-ил,NHCO2CH2CH2-морфолино, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe,4-[(1-карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH,-SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -СО(Nморфолино), -NHCH2CH2(N-морфолино), -NR7R8, -NH-(1 Н-имидазол-2-ил), 1H-тетразол-5-ил, тетразол-1 ил, пиримидин-5-ил или N-морфолино либо состоящий из 5-6 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-1R3d; альтернативно, две R3a группы, расположенные на соседних атомах, могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R3d;R4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et,CO2H, CO2Me или CO2Et;R11 представляет собой C1-4 галогеналкил, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra,-CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 алкил, замещенный 0-2 R11c, -CH2OBn, -CH2SBn,-(CH2)rC3-7 циклоалкил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-фенил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-инданил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-инденил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-нафтил, замещенный 0-2 R11b, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, замещенный 0-2 R11b, и выбран из тиазолила, оксазолила,пиразолила, триазолила, тетразолила, тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо-2,3-дигидро-1H-26-бензо[с]тиофенила;R11b при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, F, Cl, Br, CF3, ОН, OMe, OEt,-CH2OH, -С(CH3)2 ОН, -CH2OMe, O(изо-Pr), OCF3, OCHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa,-C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 алкил или-(CH2)rC3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 Rd; и альтернативно, когда две R11b группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-7 членов гете-8 014245 роцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O), и замещенный 0-2Rg. В пятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры,таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где А замещен 0-2 R2 и выбран изR2 при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, Me, CF3, ОМе, OEt, OPh,OBn, SMe, SEt, S(н-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, NH2, -CH2NH2, NO2, CO2H, CO2Me, CONH2,-CH2NHCOPh, -NHCO2Me, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(изо-Pr), -CH2NHCO2(трет-Bu), -CH2NHCO2Bn,-CH2NHCO(CH2)2CO2H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH(CH2)2CO2Et,-CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHSO2Me, -CH2NHSO2Me, -CH2NHSO2Et,-CH2NHSO2(н-Pr), -CH2NHSO2(изо-Pr), -CH2NHSO2(н-пентил), -CH2NHSO2Ph, -CH2NHSO2(4-NHCOMePh), -CH2NHSO2(4-Cl-Bn)-, CH2NHSO2CH2CH2Ph-, CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(3-ClPh)-, CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph), -CH2NHSO2(3,4-диметилизоксазол-4-ил), 1-пирролидинил, 2-оксо-1 пирролидинил, 3-карбокси-N-пиперидинил, пиразол-1-ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил,1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 4-карбокси-1,2,3-триазол-1-ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол 1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 5-Ме-тетразол-1-ил, 5-CF3-тетразол-1-ил или -OCH2(2 тетрагидрофуранил);R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a, нафтил, замещенный 0-2 R3a, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 R3a, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R3a и выбранный из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридинона,пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолин-1-она, индазола, 1H-индазол-3-она, 7 азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, 3H-хиназолин-4-она, фталазина, 2H-фталазин-1-она, 2H-3,4-дигидрофталазин-1-она,1H-хинолин-4-она, 1H-хинолин-2-она, 2H-3,4-дигидроизохинолин-1-она, 3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она,1,3-дигидроиндол-2-она, 3H-бензоксазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2-она, 1,4-дигидро-3,1 бензоксазин-2-она,3,4-дигидро-1H-хиназолин-2-она,1,3-дигидрохиназолин-2,4-диона,1,4 дигидрохиноксалин-2,3-диона, 4H-бензо[1,4]тиазин-3-она, 2H-бензо[1,4]тиазин-3(4H)-она, 4H-1,4 бензоксазин-3-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2-она,8,9-дигидро-5H-7-окса-5-азабензоциклогептен-6-она, бензимидазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2 она, 3H-бензоксазол-2-она, 3H-хиназолин-4-она и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; иR4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me илиCO2Et. В шестом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта, где А представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил,3-бромфенил,3-метилфенил,2-метоксифенил,3-метоксифенил,3-аминометилфенил,4 аминометилфенил, 2-карбокси-5-хлорфенил, 2-метоксикарбонил-5-хлорфенил, 2-(N-(метоксикарбонил)амино)-5-хлорфенил, 2-(N-(этоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(изопропоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(фенилкарбонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(бензоксикарбонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-N-(3 пропионовая кислота)карбонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(3-метилуреидо)-5-хлорфенил, 2-(3 этилуреидометил)-5-хлорфенил,2-[3-(2-этоксикарбонилэтил)уреидометил]-5-хлорфенил,2-(3 фенилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-3-(4-хлорфенил)уреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-3-бензилуреидо)метил)-5-хлорфенил, 2-(N-(метилсульфонил)амино)-5-хлорфенил, 2-(N-(метилсульфонил)аминометил)-5 хлорфенил, 2-(N-(этилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(н-пропилсульфонил)аминометил)-5-9 014245 хлорфенил, 2-(N-(изопропилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(н-пентилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(фенилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-N-(4-метилкарбониламинофенил)сульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(4-хлорбензилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(фенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(2-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5 хлорфенил, 2-(N-(3-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 2-(N-(4-хлорфенэтилсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(3,4-диметилизоксазол-4-ил)аминометил)-5-хлорфенил,2-(N-(3,4 диметилизоксазол-4-илсульфонил)аминометил)-5-хлорфенил, 3-карбамоилфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5 дифторфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-4 метилфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 2-этокси-5-хлорфенил, 2-бензилокси-5 хлорфенил, 2-метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2-бензилтио-5 хлорфенил, 2-метилтиометил-5-хлорфенил, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)-5-хлорфенил, 3-трифторметил-2 фторфенил, 2-трифторметил-5-хлорфенил, 5-бром-2-фторфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5 хлорфенил, 2-метилсульфонил-5-хлорфенил, 2-метилсульфонамид-5-хлорфенил, 2-фенилкарбамоил-5 хлорфенил, 2-(3-карбокси-N-пиперидинил)-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2-хлор-6-фтор-3 метилфенил, 2-фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6-аминофенил, 2,3 дихлор-6-нитрофенил, 2-феноксифенил, 2-фенокси-5-хлорфенил, 2-(N-пирролидинил)-5-хлорфенил, 2(пиразол-1-ил)-5-хлорфенил,2-(4-карбоксипиразол-1-ил)-5-хлорфенил,2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5 метилфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1 ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]5-хлорфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил,2-(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол-5-ил)-5-хлорфенил, 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил, 2-(5-метилтетразол-1-ил)5-хлорфенил-2-(5-трифторметилтетразол-1-ил)-5-хлорфенил,2-(2-тетрагидрофуранилметокси)-5 хлорфенил, 3,4-метилендиоксифенил, циклопентил, 2-оксо-1-пирролидинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 3 тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 5-хлор-3-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4 имидазолил, 3-хлор-5-изоксазолил, 4-пиридил, 3-фтор-2-пиридил, 2(1H)-оксо-5-хлорпиридин-1-ил, 1 индолил, 3-индолил, 2-бензимидазолил, 6-хлорбензимидазол-4-ил, 2-метил-6-хлорбензотиазол-4-ил или 2,6-дихлорбензотиазол-4-ил;R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, 3-бифенил, 4-бифенил, 3 аминофенил, 4-аминофенил, 3-N,N-диметиламинофенил, 4-феноксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-(третбутоксиметил)фенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-фторфенил, 4 фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил,2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3 карбоксифенил,4-карбоксифенил,3-метоксикарбонилфенил,4-метоксикарбонилфенил,3 карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-метоксикарбонилметилфенил, 3-этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилметилфенил, 4-этоксикарбонилэтилфенил, 3-карбамоилфенил, 4 карбамоилфенил,3-аминокарбонилметилфенил,4-аминокарбонилметилфенил,4-метиламинокарбонилфенил, 4-диметиламинокарбонилметилфенил, 4-амидинофенил, 3-метилкарбониламинофенил,4-метилкарбониламинофенил,4-метоксикарбониламинофенил,4-аминосульфонилфенил,3 метилсульфониламинофенил, 4-метилсульфониламино, 2,4-дифторфенил, 3-фтор-4-цианофенил, 4 амино-3-карбоксифенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-циано-5-фторфенил, 3 фтор-4-карбамоилфенил,3-карбокси-4-цианофенил,3-фенил-4-карбамоилфенил,4-(2-оксо-1 пиперидино)фенил, тиазол-2-ил, тиен-2-ил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил, 4-карбамоилтиазол-2-ил, 1 бензилпиразол-4-ил, 5-фенилоксазол-2-ил, 5-карбамоилтиен-2-ил, 5-карбокситиен-2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил,пирид-4-ил,6-аминопирид-3-ил,бензимидазол-2-ил,6-метоксипирид-3-ил,1 метилбензимидазол-2-ил,бензоксазол-2-ил,бензотиазол-2-ил,3-аминобензизоксазол-6-ил,3 аминобензизоксазол-5-ил, индазол-5-ил, индазол-6-ил, 3-аминоиндазол-5-ил,R4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, СМе или(1 В седьмом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в рамках первого аспекта, где А представляет собой 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 2,5 дихлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 5-бром-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2 метокси-5-хлорфенил, 2-метилтио-5-хлорфенил, 2-этилтио-5-хлорфенил, 2-пропилтио-5-хлорфенил, 2 бензилтио-5-хлорфенил, 2-амино-5-хлорфенил, 2-аминометил-5-хлорфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2 хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2-фтор-6-хлор-3-метилфенил, 2,6-дифтор-3-хлорфенил, 2,3-дихлор-6 нитрофенил,5-хлор-2-тиенил,3,4-метилендиоксифенил,2-метоксикарбонил-5-хлорфенил,6 хлорбензимидазол-4-ил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(1,2,4-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1 ил]-5-хлорфенил,2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил,2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3 триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол 1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил, 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил или 2-(5-метилтетразол-1-ил)-5 хлорфенил;R3 при каждом появлении независимо представляет собойR11 представляет собой метил, н-бутил, карбоксиметил, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил,(бензилоксикарбонил)метил, 3-карбоксибензил, 3-карбамоилбензил, 3-(N-метилкарбамоил)бензил, 3(N,N-диметилкарбамоил)бензил,(1-метилпиразол-3-ил)метил,(1-метилпиразол-4-ил)метил,(1 этилпиразол-4-ил)метил,(1-н-пропилпиразол-4-ил)метил,(1-изопропилпиразол-4-ил)метил,1 этилпиразол-3-илметил,3-пиразолилметил,[1-(4-метоксибензил)пиразол-3-ил]метил,(1,5 диметилпиразол-3-ил)метил, (1,3-диметилпиразол-5-ил)метил, [1-(4-метоксибензил)-5-метилпиразол-3 ил]метил,(3-трифторметилпиразол-5-ил)метил,[1-(4-метоксибензил)-3-трифторметилпиразол-5 ил]метил, (3-метилпиразол-5-ил)метил, (1-метилпиразол-5-ил)метил, (2-метоксипиридин-3-ил)метил, (6 метоксипиридин-3-ил)метил, (4-(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)метил, морфолин-4-илкарбонилметил,N-5-метилпиразин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, N-пиридин-2-ил)метил)аминокарбонилметил, Nпиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил,N-пиридин-4-ил)метил)аминокарбонилметил,Nпиридин-2-ил)этил)аминокарбонилметил,4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил,4 метилкарбонилпиперазин-1-илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, 2-метоксипирролидин 1-илкарбонилметил,азиридин-1-илкарбонилметил,2-гидроксиэтиламинокарбонилметил,2 метоксиэтиламинокарбонилметил,бис-(2-метоксиэтил)аминокарбонилметил,4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонилметил, 4-хлорфениламинокарбонилметил, 3-хлорфенилкарбонилметил, Nметил-N-бензиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, циклопропилметиламинокар- 16014245 бонилметил, циклопентиламинокарбонилметил, (транс-2-фенилциклопропил)аминокарбонилметил, N,Nдиметиламиноэтиламинокарбонилметил, 1-(1,1-диоксо-16-тиоморфолин-4-ил)карбонилметил, N-(третбутоксикарбонил)-1 Н-индол-3-илметил,1 Н-индол-3-илметил,2,2-диоксо-2,3-дигидро-1H-26 бензо[с]тиофен-5-илметил, (4-гидрокси)циклогексилметил или 4-оксоциклогексилметил, циклогексилметил, фенэтил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2-хлорбензил, 3-(N-этилкарбамоил)бензил, 3-метилбензил, 4 метилбензил,3-метоксибензил,3-дифторметоксибензил,3-трифторметоксибензил,3 метоксикарбонилбензил,3-метилкарбониламинобензил,3-бензилкарбониламинобензил,3(бензоилметиламино)бензил, 3-(2-фенилэтил)карбониламинобензил, 2-фенилсульфониламинобензил, 3 фенилсульфониламинобензил,3-[N-метил-N-фениламиносульфонил]бензил,3(бензолсульфонилметиламино)бензил,3-(2-метилфенил)карбамоилбензил,3-(3 метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-метилфенил)карбамоилбензил, 3-(4-фторфенил)карбамоилбензил, 3(1-нафтил)карбамоилбензил, 3-бензилкарбамоилбензил, 3-(4-хлорфенил)метилкарбамоилбензил, 3-(4 метоксифенил)метилкарбамоилбензил,3-(2-фенилэтил)карбамоилбензил,3-[2-(4 метоксифенил)этил]карбамоилбензил,3-[2-(2-хлорфенил)этил]карбамоилбензил,3-[2-(3 хлорфенил)этил]карбамоилбензил,3-[2-(4-хлорфенил)этил]карбамоилбензил,3-[метил(пиридин-2 илэтил)]карбамоилбензил, 3-(3-фенилпропил)карбамоилбензил, 3-(этилметилкарбамоил)бензил, 3(изопропилметилкарбамоил)бензил,3-(изобутилметилкарбамоил)бензил,3(метилфенилкарбамоил)бензил,3-[метил(3-метилфенил)карбамоил]бензил,3-[метил(4 метилфенил)карбамоил]бензил,3-(бензилметилкарбамоил)бензил,3-[(3 хлорбензил)метилкарбамоил]бензил,3-[(4-хлорбензил)метилкарбамоил]бензил,3-[(метилфенэтилкарбамоил)]бензил, 3-(этилфенилкарбамоил)бензил, 3-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил, 3-(3,4 дигидро-2H-хинолин-1-илкарбонил)бензил,3-[(2-метоксиэтил)метилкарбамоил]бензил,3-(4 метоксипиперидин-1-илкарбонил)бензил,3-(морфолин-4-илкарбонил)бензил,3-(морфолин-4 илсульфонил)бензил,3-[(N-(2-метоксиэтил),N-метиламино)сульфонил]бензил,3-(N,Nдиметиламиносульфонил)бензил,3-(азетидин-1-илкарбонил)бензил,3-(3-метоксиазетидин-1 илкарбонил)бензил,3-(3-гидроксипирролидин-1-илкарбонил)бензил,3-[(4 тетрагидропиранил)метилкарбонил]бензил,3-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]бензил,3-(3 гидроксиазетидин-1-илкарбонил)бензил,3-(4-гидроксипиперидин-1-илкарбонил)бензил,3-[4-(N,Nдиметиламино)пиперидин-1-илкарбонил]бензил, 3-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)бензил, 3-[3-(N,Nдиметиламино)пирролидин-1-илкарбонил]бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, тиазол-4-илметил,пирид-2-илметил, пирид-3-илметил, пирид-4-илметил, 1-бензилимидазол-4-илметил, бензотиазол-2 илметил, 3-(2,6-диметилморфолин-1-илкарбонил)бензил, (бензилоксикарбонил)метил, (4-хлор-3-метил 5-пиразолил)метил, (4-хлор-1,5-диметил-3-пиразолил)метил, (4-хлор-1,3-диметил-5-пиразолил)метил,[(1-метил-5-метоксикарбонил)пиразол-3-ил]метил, [(1-метил-5-карбокси)пиразол-3-ил]метил, [(1-метил 5-карбамоил)пиразол-3-ил]метил, [(5-метоксикарбонил)пиррол-2-ил]метил, тиазол-2-илметил, тиазол-4 метил, 2-гидроксииндан-5-илметил, 2-этоксиэтиламинокарбонилметил, 4,4,4-трифторбутил, N-6-оксо 1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)аминокарбонилметил,(тиоморфолин-4-ил)карбонилметил,(2,6 диметилморфолин-4-ил)карбонилметил,пиперазин-1-илкарбонилметил,(4-хлор-1-метил-3 пиразолил)метил, В восьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из представленных примеров или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. В девятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формул их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, где A,R3, R4 и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV) или их HCl или TFA солей, где R3, R4 и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; с карбоновыми кислотами формул (V), (VI) или (VII): где А и R5 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IV) с соответствующими карбонилгалоидами, предпочтительно карбонилхлоридами или с соответствующими смешанными ангидридами карбоновых кислот формул (V), (VI) или (VII) в инертных растворителях, если требуется, в присутствии агента активирования или связывания и/или основания, дает соединения общих формул (VIII), (IX) или (X) соответственно. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формул или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А,М и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IVa) или их HCl или TFA солей, где М и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; с карбоновыми кислотами формул (V), (VI) или (VII): где А и R5 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IVa) с соответствующими карбонилгалоидами, предпочтительно карбонилхлоридами или с соответствующими смешанными ангидридами карбоновых кислот формул (V), (VI) или (VII) в инертных растворителях, если требуется, в присутствии агента активирования или связывания и/или основания, дает соединения общих формул (VIIIa), (IXa) или (Ха) соответственно. В десятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где A,R3, R4 и R11 имеют то же самое значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV) или их HCl или TFA солей, где R3, R4 и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте;- 18014245 в инертном растворителе с п-нитрохлорформиатом или карбонилдимидазолом с образованием активированных ациламиновых частиц, которые в дальнейшем взаимодействуют, или in situ или после выделения, в инертном растворителе, если требуется, в присутствии основания, с аминами формулыACH2NH2, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте; альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IV) с изоцианатными реагентами формулыACH2M=C=O, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте, дает соединения общей формулы XII. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А,М и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IVa) или их HCl или TFA солей, где М и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; в инертном растворителе с п-нитрохлорформиатом или карбонилдимидазолом с образованием активированных ациламиновых частиц, которые в дальнейшем взаимодействуют, или in situ или после выделения, в инертном растворителе, если требуется, в присутствии основания, с аминами формулыACH2NH2, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте; альтернативно, взаимодействие соединений формулы (IVa) с изоцианатными реагентами формулыACH2H=C=O, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте, дает соединения общей формулы XII. В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (XI) или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где A,R3, R4 и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IV) или их HCl или TFA солей, где R3, R4 и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; с хлорформиатными реагентами формулы ACH2OC(O)Cl, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где А,М и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; который включает взаимодействие соединений формулы (IVa) или их HCl или TFA солей, где М и R11 имеют то же значение, как определено в первом аспекте; с хлорформиатными реагентами формулы ACH2OC(O)Cl, где А имеет то же значение, как определено в первом аспекте. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где А замещен 0-1 R1 и 0-3 R2 и выбран из фенила и пиридила; М представляет собойR1 при каждом появлении независимо представляет собой Cl, Br, ОМе или Me;R2 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, Me, ОМе или содержащий 5-7 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R2b и выбранный из пиразолила, триазолила или тетразолила; альтернативно, когда R1 и R2 группы являются заместителями на соседних атомах, они могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-6 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 0-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p;R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a, или состоящий из 5-12 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-2 гетероатомов, выбранные из N, О иS(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R3a;R3a при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, Me, CN, ОН, ОМе,-ОС(O)(трет-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2H, CO2Me, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et,-CH2CH2CO2Et, -CH2CN3NH2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2H,-NHCO2(изо-Pr),-NHCO2O(-Bu)-,NHCO2(-Bu),-NHCO2Bn,-NHCO2CH2CH2OMe,-NHCO2CH2CH2CH2OMe,-NHCO2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2CO2H,-NHCO2CH2CH2OH,-NHCO2CH2CH2NH2,-NHCO2CH2-тетрагидрофуран-2-ил,-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe,-NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-морфолино-, NHC(O)NHCH2-пирид-4-ил, -NHCO2CH2 пирид-4-ил,-NHCO2CH2-пирид-3-ил,-NHCO2CH2-пирид-2-ил,-NHCO2CH2-(пиперидин-4-ил),-NHC(O)NHCH2CH2-пирид-4-ил,-NHCO2CH2CH2-пирид-4-ил,-NHCO2CH2CH2-морфолино,-CH2NHCO2Me,-NHC(O)NHMe,-NHC(O)N(Me)2,-NHC(O)NHCH2CH2OMe,4-[(1 карбамоилциклопропанкарбонил)амино]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHCH2CH2OH,-SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -СО(Nморфолино), NHCH2CH2(N-морфолино), -NR7R8, -NH-(1H-имидазол-2-ил), 1 Н-тетразол-5-ил, тетразол-1 ил, пиримидин-5-ил, или N-морфолино, или -(CH2)r, состоящий из 5-6 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-1 R3d; альтернативно, две R3a группы, расположенные на соседних атомах, могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, чтобы образовать состоящий из 5-10 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R3d;R4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, Me, Et, CO2H, CO2Me илиR11 представляет собой -CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)ORa, C1-6 алкил, замещенный 0-2 R11c,-(CH2)r-C3-7 циклоалкил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-фенил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-инданил, замещенный 0-2 R11b, -(CH2)r-нафтила, замещенный 0-2 R11b, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероарил, замещенный 0-2 R11b и выбранный из тиазолила, оксазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила,тиадиазолила, изоксазолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, индолила, индазолила, изоиндолила, индолинила, изоиндолинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, изохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила и 2,2-диоксо 2,3-дигидро-1H-26-бензо[с]тиофенила; иR11b при каждом появлении независимо представляет собой Н, =O, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt, OCF3,OCHF2, CN, NH2, -CH2ORa, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc,-S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-4 алкил или -CH2-фенил, где указанный фенил замещен 0-3 Rd. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где А замещен 0-2 R2 и выбран изR2 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, пиразол-1 ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 4-карбокси-1,2,3 триазол-1-ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил, тетразол-1-ил или тетразол-5-ил;R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R3a и выбранный из пиридина, пиридинона, индола, индолин-2-она, индазола, 7-азаиндола, хиназолина, хинолина, 1H-хинолин-2-она, 3,4-дигидро-1H-хинолин 2-она; иR4 при каждом появлении независимо представляет собой Н, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me илиCO2Et. В другом воплощении настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где А представляет собой 2-(пиразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(4-карбоксипиразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2(1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилфенил,2-(1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорфенил,2-(1,2,3-триазол-2-ил)-5 хлорфенил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-[(4-карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-метилфенил, 2-[(4 карбокси)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2-[(4-этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил]-5-хлорфенил, 2(тетразол-1-ил)-5-метилфенил, 2-(тетразол-1-ил)-5-хлорфенил, 2-(тетразол-5-ил)-5-хлорфенил, 2(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-хлорфенил или 2-(тетразол-1-ил)-3-фтор-5-метилфенил;R3 при каждом появлении независимо представляет собой В другом воплощении R2 при каждом появлении независимо представляет собой F, Cl, Br, CF3, NO2,-(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9,-NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 алкил, замещенный 0-1 R2a, или содержащий 5-7 членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-2 R2b. В другом воплощении R2 при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, CF3,Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa, -CH2NR7R8, -SO2NH2, -SO2Me,-NHSO2Rc, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -CH2NHC(O)ORc,-NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc или содержащий 5-7 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R2b и выбранный из пирролидинила, 2-оксо-1-пирролидинила, пиперидинила, пиразолила, триазолила и тетразолила. В другом воплощении R2 замещен 0-2 R2b и выбран из пиразолила, триазолила и тетразолила. В другом воплощении R2 при каждом появлении независимо представляет собой =O, F, Cl, Br, Me,CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(н-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, NH2, -CH2NH2, NO2, CO2H, CO2Me,CONH2, -CH2NHCOPh, -NHCO2Me, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(изо-Pr), -CH2NHCO2(трет-Bu),-CH2NHCO2Bn,-CH2NHCO(CH2)2CO2H,-CONHPh,-NHCONHMe,-CH2NHCONHEt,-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et, CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-Cl-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHSO2Me,-CH2NHSO2Me,-CH2NHSO2Et,-CH2NHSO2(н-Pr),-CH2NHSO2(изо-Pr),-CH2NHSO2(н-пентил),-CH2NHSO2Ph,-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph),-CH2NHSO2(4-Cl-Bn),-CH2NHSO2CH2CH2Ph-,CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)-, CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph), -CH2NHSO2(3,4 диметилизоксазол-4-ил), 1-пирролидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-карбокси-N-пиперидинил, пиразол 1-ил, 4-карбоксипиразол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 4-карбокси 1,2,3-триазол-1-ил, 4-(этоксикарбонил)-1,2,3-триазол-1-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 5-Ме-тетразол 1-ил, 5-CF3-тетразол-1-ил или -OCH2(2-тетрагидрофуранил).- 24014245 В другом воплощении R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 R3a и 0-1 R3d, нафтил, замещенный 0-3 R3a и 0-1 R3d, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-3R3a и 0-1 R3d, или состоящий из 5-10 -(CH2)r-членов гетероцикл, включающий атомы углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)p, где указанный гетероцикл замещен 0-3 R3a и 0-1R3d. В другом воплощении R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d, нафтил, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2R3a и 0-1 R3d, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R3a и 0-1 R3d, где указанный гетероцикл выбирают из тиофена, фурана, тиазола, тетразола, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола,пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолина, индазола, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, фталазина,дигидрофталазина, дигидроизохинолина, дигидрохинолина, дигидрохинолинона, дигидроиндола, дигидробензимидазола, дигидробензоксазина, дигидрохиназолина, дигидрохиноксалина, бензотиазина, бензоксазина, тетрагидробензазепина, дигидроазабензоциклогептена и тетрагидрохинолина. В другом воплощении R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, замещенный 0-2 R3a, нафтил, замещенный 0-2 R3a, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, замещенный 0-2 R3a, или содержащий 5-12 членов гетероцикл, замещенный 0-2 R3a и выбранный из тиофена, фурана, тиазола, тетразола,пиридина, пиридинона, пиримидина, пиррола, пиразола, индола, 2-оксиндола, изоиндолин-1-она, индазола, 1H-индазол-3-она, 7-азаиндола, бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензизоксазола, бензоксазола, хиназолина, хинолина, изохинолина, 3H-хиназолин-4-она, фталазина, 2H-фталазина-1-она, 2H3,4-дигидрофталазин-1-она, 1H-хинолин-4-она, 1H-хинолин-2-она, 2H-3,4-дигидроизохинолин-1-она, 3,4 дигидро-1H-хинолин-2-она, 1,3-дигидроиндол-2-она, 3H-бензоксазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2 она, 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она, 3,4-дигидро-1H-хиназолин-2-она, 1,3-дигидрохиназолин-2,4 диона, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона, 4H-бензо[1,4]тиазин-3-она, 2H-бензо[1,4]тиазин-3(4H)-она, 4H1,4-бензоксазин-3-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-она, 1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2 она,8,9-дигидро-5H-7-окса-5-азабензоциклогептен-6-она,бензимидазол-2-она,1,3 дигидробензимидазол-2-она, 3H-бензоксазол-2-она, 3H-хиназолин-4-она и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина. В другом воплощении R3 при каждом появлении независимо представляет собой фенил, 3-бифенил,4-бифенил,3-аминофенил,4-аминофенил,3-N,N-диметиламинофенил,4-феноксифенил,4 бензилоксифенил, 4-(трет-бутоксиметил)фенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил,3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3-гидроксифенил, 4 гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4 трифторметилфенил,3-карбоксифенил,4-карбоксифенил,3-метоксикарбонилфенил,4 метоксикарбонилфенил, 3-карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-метоксикарбонилметилфенил,3-этоксикарбонилметилфенил,4-этоксикарбонилметилфенил,4-этоксикарбонилэтилфенил,3 карбамоилфенил, 4-карбамоилфенил, 3-аминокарбонилметилфенил, 4-аминокарбонилметилфенил, 4 метиламинокарбонилфенил,4-диметиламинокарбонилметилфенил,4-амидинофенил,3 метилкарбониламинофенил,4-метилкарбониламинофенил,4-метоксикарбониламинофенил,4 аминосульфонилфенил, 3-метилсульфониламинофенил, 4-метилсульфониламино, 2,4-дифторфенил, 3 фтор-4-цианофенил, 4-амино-3-карбоксифенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3 циано-5-фторфенил, 3-фтор-4-карбамоилфенил, 3-карбокси-4-цианофенил, 3-фенил-4-карбамоилфенил,4-(2-оксо-1-пиперидино)фенил,тиазол-2-ил,тиен-2-ил,4-метоксикарбонилтиазол-2-ил,4 карбамоилтиазол-2-ил, 1-бензилпиразол-4-ил, 5-фенилоксазол-2-ил, 5-карбамоилтиен-2-ил, 5-карбокситиен-2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 6-амино-пирид-3-ил, бензимидазол-2-ил, 6 метоксипирид-3-ил,1-метилбензимидазол-2-ил,бензоксазол-2-ил,бензотиазол-2-ил,3 аминобензизоксазол-6-ил, 3-аминобензизоксазол-5-ил, индазол-5-ил, индазол-6-ил, 3-аминоиндазол-5-ил,3-гидроксииндазол-5-ил, 3-аминоиндазол-6-ил, 3-амино-1-метилиндазол-6-ил, 3-амино-4-фториндазол-6 ил, 3-амино-5-фториндазол-6-ил, 3-амино-7-фториндазол-6-ил, 4-имино-3,4-дигидро-2H-фталазин-1-он 7-ил, 3-(5-тетразолил)фенил, 2,3-дигидроизоиндол-1-он-6-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-8-ил,изохинолин-5-ил, 2 Н-изохонолин-1-он-6-ил, 2,4-диаминохиназолин-7-ил, 4-NH2-хиназолин-7-ил,В другом воплощении R3 при каждом появлении независимо представляет собой