Амиды карбоновых кислот в качестве ингибиторов фактора ха

011245 Настоящее изобретение относится к новым, обладающим ценными свойствами замещенным амидам карбоновых кислот (карбоксамидам) общей формулы их таутомерам, их энантиомерам, их диастереомерам, их смесям и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Соединения приведенной выше общей формулы I, а также их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, и их стереоизомеры обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием и ингибирующим действием на фактор Xa. Объектом настоящего изобретения являются в соответствии с этим новые соединения приведенной выше общей формулы I, их получение, содержащие фармакологически активные соединения лекарственные средства, их получение и применение. В приведенной выше общей формуле заместители в 1-м варианте осуществления изобретения имеют следующие значения: А представляет собой группу общей формулыR6b, в каждом случае независимо, может обозначать атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу,С 1-С 4 алкилоксикарбонильную группу или С 1-С 3 алкилсульфонильную группу, при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных группах А необязательно введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода, или представляет собой группу общей формулы-1 011245 где m обозначает число 1 или 2,X1 обозначает атом кислорода, метиленовую группу, -NR6b-группу, карбонильную группу или сульфонильную группу,X2 обозначает атом кислорода или -NR6b-группу, X3 обозначает метиленовую, карбонильную или сульфонильную группу,X4 обозначает атом кислорода либо серы, -NR6b-группу или карбонильную группу,X5 обозначает карбонильную или сульфонильную группу,X6 обозначает атом кислорода, -NR6b-группу или метиленовую группу,X7 обозначает атом кислорода либо серы или -NR6b -группу,X8 обозначает метиленовую или карбонильную группу,X9 обозначает -NR6b-группу или карбонильную группу,X10 обозначает сульфинильную или сульфонильную группу,R6a, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода, фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, С 1-С 3 алкиламиногруппу, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппу, аминокарбонильную группу, C1-С 3 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу или C1-С 3 алкилкарбониламиногруппу, аR6b, в каждом случае независимо, может обозначать атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу или C1-С 3 алкилсульфонильную группу,при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных группах А необязательно введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода,R1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или представляет собой С 2-С 3 алкенильную группу, С 2-С 3 алкинильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-С 3 алкоксигруппу или моно-, ди- либо трифторметоксигруппу,R2 представляет собой атом водорода, фтора, хлора либо брома или C1-С 3 алкильную группу,R3 представляет собой атом водорода, С 2-С 3 алкенильную группу, С 2-С 3 алкинильную группу, прямоцепочечную либо разветвленную C1-С 6 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена нитрильной группой,гидроксигруппой, С 1-С 5 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, аллилоксигруппой, пропаргилоксигруппой, бензилоксигруппой, C1-С 3 алкилкарбонилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксикарбонилоксигруппой, карбокси-С 1-С 3 алкилоксигруппой,С 1-С 5 алкилоксикарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой, С 1-С 8 алкилоксикарбониламиногруппой, меркаптогруппой, C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфинильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, C1-С 3 алкилкарбониламино-C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилкарбониламино-C1-С 3 алкилсульфинильной группой, C1-С 3 алкилкарбониламино-C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой, C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, аллилоксикарбонильной группой,пропаргилоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой,C1-С 3 алкиламинокарбонильной группой, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильной группой, С 3-С 6 циклоалкилениминокарбонильной группой, аминосульфонильной группой, C1-С 3 алкиламиносульфонильной группой, ди-(C1-С 3 алкил)аминосульфонильной группой, С 3-С 6 циклоалкилениминосульфонильной группой, аминогруппой, C1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппой, С 1-С 5 алкилкарбониламиногруппой,C1-С 3 алкилсульфониламиногруппой,N-(C1-С 3 алкилсульфонил)-C1-С 3 алкиламиногруппой, С 3-С 6 циклоалкилкарбониламиногруппой, аминокарбониламиногруппой, C1-С 3 алкиламинокарбониламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбониламиногруппой, 4-7-членной циклоалкилениминокарбониламиногруппой, бензилоксикарбониламиногруппой, фенилкарбониламиногруппой или гуанидиногруппой, или представляет собой карбоксигруппу, аминокарбонильную группу, С 1-С 4 алкиламинокарбонильную группу, С 3-С 6 циклоалкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу, С 4-С 5 циклоалкилениминокарбонильную группу, фенильную, гетероарильную, фенилкарбонил-C1-С 3 алкильную, фенил-С 1-С 3 алкильную либо гетероарил-С 1 С 3 алкильную группу, которая в фенильном или гетероарильном фрагменте необязательно одно- или многозамещена атомами фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, аминогруппой, C1 С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппой, гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, моно-,ди- либо трифторметоксигруппой, бензилоксигруппой, карбокси-C1-С 3 алкилоксигруппой, C1-С 3 алкилоксикарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой,аминокарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой,C1-С 3 алкиламинокарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонил-С 1-С 3 алкилоксигруппой, 4-7-членной циклоалкилениминокарбонил-C1-С 3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой или C1-С 3 алкилоксикарбониламиногруппой, или 3-7-членную циклоалкильную, циклоалкиленимино-, циклоалкил-C1-С 3 алкильную либо циклоалкиленимино-C1-С 3 алкильную группу, в циклической части которой метиленовая группа может быть заменена на необязательно замещенную C1-С 3 алкильной или C1-С 3 алкилкарбонильной группой -NH-группу или атом кислорода и в которой дополнительно одна из смежных с -NH-группой, -N(C1-С 3 алкилкарбонильной) группой или -N(C1-С 3 алкильной) группой метиленовых групп в каждом случае может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, за-2 011245 исключением приведенной выше циклоалкилениминогруппы, в которой два атома азота отделены друг от друга точно одной -СН 2-группой,R4 представляет собой атом водорода или C1-С 3 алкильную группу либоR3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 7 циклоалкильную группу, одна из метиленовых групп которой может быть при этом заменена на имино-, C1-С 3 алкилимино-, ацилимино- или сульфонилиминогруппу, R5 представляет собой атом водорода или C1-С 3 алкильную группу и В представляет собой группу формулыR8, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода, C1-С 3 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или обозначает С 2-С 3 алкенильную группу, С 2-С 3 алкинильную группу, гидроксигруппу, C1-С 3 алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением "гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной, фенильной или фенил-C1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной, фенильной,амино-С 2-С 3 алкильной, C1-С 3 алкиламино-С 2-С 3 алкильной, ди-(C1-С 3 алкил)амино-С 2-С 3 алкильной группой, 4-7-членной циклоалкиленимино-C1-С 3 алкильной или фенил-C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещеннуюC1-С 3 алкильной или фенил-C1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и с которой через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное атомом фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, гидроксигруппой, C1-С 3 алкилоксигруппой, аминогруппой, C1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппой или С 3-С 6 циклоалкилениминогруппой фенильное кольцо и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода гетероциклической части или сконденсированного фенильного кольца, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные и алкоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное,иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора. В качестве примера моноциклических гетероарильных групп можно назвать пиридильную, Nоксипиридильную, пиразолильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную, [1,2,3]триазинильную, [1,3,5]триазинильную, [1,2,4]триазинильную, пирролильную, имидазолильную, [1,2,4]триазолильную, [1,2,3]триазолильную, тетразолильную, фуранильную, изоксазолильную, оксазолильную,[1,2,3]оксадиазолильную, [1,2,4]оксадиазолильную, фуразанильную, тиофенильную, тиазолильную, изотиазолильную, [1,2,3]тиадиазолильную, [1,2,4]тиадиазолильную или [1,2,5]тиадиазолильную группу. В качестве примера бициклических гетероарильных групп можно назвать бензимидазолильную,бензофуранильную, бензо[с]фуранильную, бензотиофенильную, бензо[с]тиофенильную, бензотиазолильную, бензо[с]изотиазолильную, бензо[d]изотиазолильную, бензооксазолильную, бензо[с] изоксазолильную, бензо[d]изоксазолильную, бензо[1,2,5]оксадиазолильную, бензо[1,2,5]тиадиазолильную, бензо[1,2,3]тиадиазолильную, бензо[d][1,2,3]триазинильную, бензо[1,2,4]триазинильную, бензотриазолильную, циннолинильную, хинолинильную, N-оксихинолинильную, изохинолинильную, хиназолинильную,N-оксихиназолинильную, хиноксалинильную, фталазинильную, индолильную, изоиндолильную или 1 окса-2,3-диазаинденильную группу. В качестве примера упомянутых выше в определении заместителей С 1-С 8 алкильных групп можно назвать метильную, этильную, 1-пропильную, 2-пропильную, н-бутильную, втор-бутильную, третбутильную, 1-пентильную, 2-пентильную, 3-пентильную, неопентильную, 1-гексильную, 2-гексильную,3-гексильную, 1-гептильную, 2-гептильную, 3-гептильную, 4-гептильную, 1-октильную, 2-октильную, 3 октильную или 4-октильную группу. В качестве примера упомянутых выше в определении заместителей С 1-С 8 алкилоксигрупп можно назвать метилокси-, этилокси-, 1-пропилокси-, 2-пропилокси-, н-бутилокси-, втор-бутилокси-, трет-3 011245 бутилокси-, 1-пентилокси-, 2-пентилокси-, 3-пентилокси-, неопентилокси-, 1-гексилокси-, 2-гексилокси-,3-гексилокси-, 1-гептилокси-, 2-гептилокси-, 3-гептилокси-, 4-гептилокси-, 1-октилокси-, 2-октилокси-,3-октилокси- или 4-октилоксигруппу. Под группой, переводимой in vivo в карбоксигруппу, подразумевается, например, этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент предпочтительно представляет собой C1-С 6 алканол, фенил-C1-С 3 алканол, С 3-С 9 циклоалканол, С 5-С 7 циклоалкенол, С 3-С 5 алкенол, фенил-С 3-С 5 алкенол, С 3-С 5 алкинол или фенил-С 3-С 5 алкинол, при условии, что к атому кислорода не отходит связь от атома углерода, несущего двойную или тройную связь, С 3-С 8 циклоалкил-C1-С 3 алканол либо спирт формулы в которойR обозначает С 1-С 8 алкильную, С 5-С 7 циклоалкильную, фенильную или фенил-C1-С 3 алкильную группу, R10 обозначает атом водорода, C1-С 3 алкильную, С 5-С 7 циклоалкильную или фенильную группу иR11 обозначает атом водорода или C1-С 3 алкильную группу. В качестве предпочтительных отщепляемых in vivo от карбоксигруппы остатков можно назвать C1 С 6 алкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, н-пентилокси-, н-гексилокси- или циклогексилоксигруппу, или фенил-С 1-С 3 алкоксигруппу, такую как бензилоксигруппа. Те соединения общей формулы I, в которых R3 содержит группу, переводимую in vivo в карбоксигруппу, представляют собой пролекарства тех соединений общей формулы I, в которых R3 содержит карбоксигруппу. Во 2-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых А представляет собой группу общей формулы или где m обозначает число 1 или 2,R6 а, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода либо фтора, C1-С 3 алкильную группу,гидроксигруппу, аминогруппу, C1-С 3 алкиламиногруппу, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппу, аминокарбонильную группу, C1-С 3 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу или C1 С 3 алкилкарбониламиногруппу, аR6b, в каждом случае независимо, может обозначать атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу или C1-С 3 алкилсульфонильную группу,при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных группах А необязательно введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода, или представляет собой группу общей формулы где m обозначает число 1 или 2,X1 обозначает метиленовую группу, -NR6b-группу, карбонильную группу или сульфонильную группу,X2 обозначает атом кислорода или -NR6b-группу,-4 011245X3 обозначает метиленовую, карбонильную или сульфонильную группу,X4 обозначает атом кислорода либо серы, -NR6b-группу или карбонильную группу,X5 обозначает карбонильную или сульфонильную группу,X8 обозначает карбонильную группу,X9 обозначает карбонильную группу,R6a в каждом случае независимо обозначает атом водорода либо фтора, C1-С 3 алкильную группу,гидроксигруппу, аминогруппу, C1-С 3 алкиламиногруппу, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппу, аминокарбонильную группу, C1-С 3 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу или C1 С 3 алкилкарбониламиногруппу, аR6b, в каждом случае независимо, может обозначать атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу или C1-С 3 алкилсульфонильную группу,при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных циклических группах А введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода,R1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или представляет собой С 2-С 3 алкенильную группу, С 2-С 3 алкинильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-С 3 алкоксигруппу или моно-, ди- либо трифторметоксигруппу,R2 представляет собой атом водорода, фтора, хлора либо брома или С 1-С 3 алкильную группу,R3 представляет собой С 2-С 3 алкенильную группу, С 2-С 3 алкинильную группу, прямоцепочечную либо разветвленную C1-С 6 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена нитрильной группой, гидроксигруппой, С 1-С 5 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, аллилоксигруппой, пропаргилоксигруппой, бензилоксигруппой, С 1-С 5 алкилкарбонилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксикарбонилоксигруппой, карбокси-C1-С 3 алкилоксигруппой, C1-С 5 алкилоксикарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой, С 1-С 8 алкилоксикарбониламиногруппой, меркаптогруппой, C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфинильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, C1 С 3 алкилкарбониламино-C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилкарбониламино-C1-С 3 алкилсульфинильной группой, С 1-С 3 алкилкарбониламино-C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой,C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, аллилоксикарбонильной группой, пропаргилоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, C1-С 3 алкиламинокарбонильной группой,ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильной группой,С 3-С 6 циклоалкилениминокарбонильной группой, аминосульфонильной группой, C1-С 3 алкиламиносульфонильной группой, ди-(C1 С 3 алкил)аминосульфонильной группой, С 3-С 6 циклоалкилениминосульфонильной группой, аминогруппой, C1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппой, С 1-С 5 алкилкарбониламиногруппой, C1 С 3 алкилсульфониламиногруппой, N-(C1-С 3 алкилсульфонил)-C1-С 3 алкиламиногруппой, С 3-С 6 циклоалкилкарбониламиногруппой, аминокарбониламиногруппой, C1-С 3 алкиламинокарбониламиногруппой, ди-(C1 С 3 алкил) аминокарбониламиногруппой, 4-7-членной циклоалкилениминокарбониламиногруппой, бензилоксикарбониламиногруппой, фенилкарбониламиногруппой или гуанидиногруппой, или представляет собой карбоксигруппу, аминокарбонильную группу, С 1-С 4 алкиламинокарбонильную группу, С 3-С 6 циклоалкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу, С 4-С 6 циклоалкилениминокарбонильную группу, фенильную, гетероарильную,фенилкарбонил-С 1-С 3 алкильную, фенил-С 1-С 3 алкильную либо гетероарил-С 1-С 3 алкильную группу, которая в фенильном или гетероарильном фрагменте необязательно одно- или многозамещена атомами фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, аминогруппой, С 1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1 С 3 алкил)аминогруппой, гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, моно-, ди- либо трифторметоксигруппой, бензилоксигруппой, карбокси-C1-С 3 алкилоксигруппой, C1-С 3 алкилоксикарбонил-С 1-С 3 алкилоксигруппой,аминокарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой,C1-С 3 алкиламинокарбонил-С 1-С 3 алкилоксигруппой, ди-(C1-С 3 алкил) аминокарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой, 4-7-членной циклоалкилениминокарбонил-C1-С 3 алкоксигруппой, карбоксигруппой, С 1-С 3 алкилоксикарбонильной группой или C1-С 3 алкилоксикарбониламиногруппой, или 3-7-членную циклоалкильную, циклоалкиленимино-, циклоалкил-С 1 С 3 алкильную или циклоалкиленимино-С 1-С 3 алкильную группу, в циклической части которой метиленовая группа может быть заменена на необязательно замещенную C1-С 3 алкильной или C1-С 3 алкилкарбонильной группой -NH-группу или атом кислорода и в которой дополнительно одна из смежных с -NHгруппой, -N(C1-С 3 алкилкарбонильной) группой или -N(С 1-С 3 алкильной) группой метиленовых групп в каждом случае может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, за исключением приведенной выше циклоалкилениминогруппы, в которой два атома азота отделены друг от друга точно одной -СН 2-группой,R4 представляет собой атом водорода или C1-С 3 алкильную группу,R5 представляет собой атом водорода илиC1-С 3 алкильную группу и В представляет собой группу формулыR8, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода, C1-С 3 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или обозначает С 2-С 3 алкенильную группу, С 2-С 3 алкинильную группу, гидроксигруппу, C1-С 3 алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или нитрильную группу, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением "гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной, фенильной или фенил-C1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной, фенильной,амино-С 2-С 3 алкильной, C1-С 3 алкиламино-С 2-С 3 алкильной, ди-(C1-С 3 алкил)амино-С 2-С 3 алкильной, 4-7 членной циклоалкиленимино-C1-С 3 алкильной или фенил-С 1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную C1 С 3 алкильной или фенил-С 1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и с которой,кроме того, через два смежных атома углерода может быть сконденсировано необязательно замещенное атомом фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, гидроксигруппой, C1-С 3 алкилоксигруппой,аминогруппой, C1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппой или С 3-С 6 циклоалкилениминогруппой фенильное кольцо и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода гетероциклической части или сконденсированного фенильного кольца, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные и алкоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 3-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых А представляет собой группу общей формулы или где m обозначает число 1 или 2,R6a, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода либо фтора, C1-С 3 алкильную группу,гидроксигруппу, аминогруппу, C1-С 3 алкиламиногруппу, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппу, аминокарбонильную группу, C1-С 3 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу или C1 С 3 алкилкарбониламиногруппу, а R6b, в каждом случае независимо, может обозначать атом водорода, С 1 С 4 алкильную группу, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу или C1-С 3 алкилсульфонильную группу, при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных группах А необязательно введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода, или представляет собой группу общей формулыX1 обозначает метиленовую группу, -NR6b-группу, карбонильную группу или сульфонильную группу,X2 обозначает атом кислорода или -NR6b -группу,X3 обозначает метиленовую, карбонильную или сульфонильную группу,X4 обозначает атом кислорода либо серы или -NR6b -группу, X5 обозначает карбонильную или сульфонильную группу, R6a в каждом случае независимо обозначает атом водорода либо фтора, C1-С 3 алкильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, С 1-С 3 алкиламиногруппу, ди-(C1-С 3 алкил)аминогруппу, аминокарбонильную группу, C1-С 3 алкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу или C1-С 3 алкилкарбониламиногруппу, а R6b в каждом случае независимо может обозначать атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу, С 1-С 4 алкоксикарбонильную группу или C1-С 3 алкилсульфонильную группу, при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных циклических группах А введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода, R1 представляет собой атом фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или представляет собой нитрогруппу, C1-С 3 алкоксигруппу или моно-, ди- либо трифторметоксигруппу,R2 представляет собой атом водорода,R3 представляет собой прямоцепочечную либо разветвленную C1-С 6 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена нитрильной группой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, аллилоксигруппой,С 1-С 5 алкилкарбонилоксигруппой,С 1-С 5 алкилоксикарбонилоксигруппой,карбокси-С 1-С 3 алкилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксикарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой, С 1-С 8 алкилоксикарбониламиногруппой, C1 С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой, C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, C1-С 3 алкиламинокарбонильной группой, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильной группой, С 3-С 6 циклоалкилениминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, C1-С 3 алкиламинокарбониламиногруппой или ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбониламиногруппой, или представляет собой аминокарбонильную группу, С 1-С 4 алкиламинокарбонильную группу,С 3-С 6 циклоалкиламинокарбонильную группу, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу, фенильную, гетероарильную, фенилС 1-С 3 алкильную или гетероарил-С 1-С 3 алкильную группу, которая в фенильном или гетероарильном фрагменте необязательно одно- или многозамещена атомами фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, аминогруппой, C1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил) аминогруппой, гидроксигруппой, С 1 С 4 алкилоксигруппой, моно-, ди- либо трифторметоксигруппой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, или 3-7-членную циклоалкильную группу, в циклической части которой метиленовая группа может быть заменена на необязательно замещенную C1-С 3 алкильной или C1-С 3 алкилкарбонильной группой -NH-группу или атом кислорода,R4 представляет собой атом водорода,R5 представляет собой атом водорода и В представляет собой группу формулыR8 обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома либо иода, метильную, С 2-С 3 алкинильную или метоксигруппу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением"гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа,которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5 членной, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные и алкоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 4-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общейA, R1, R2, R4, R5 и В имеют указанные в 3-м варианте значения, а R3 представляет собой прямоцепочечную либо разветвленную C1-С 6 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена нитрильной группой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, аллилоксигруппой, С 1-С 5 алкилкарбонилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксикарбонилоксигруппой, карбокси-С 1-С 3 алкилоксигруппой, С 1-С 5 алкилоксикарбонил-C1-С 3 алкилоксигруппой, С 1-С 8 алкилоксикарбониламиногруппой, C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой, C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, C1-С 3 алкиламинокарбонильной группой, ди-(C1-С 3 алкил)аминокарбонильной группой, С 3-С 6 циклоалкилениминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, C1-С 3 алкиламинокарбониламиногруппой или ди(C1-С 3 алкил)аминокарбониламиногруппой, или аминокарбонильную, С 1-С 4 алкиламинокарбонильную,С 3-С 6 циклоалкиламинокарбонильную или ди-(С 1-С 3 алкил)аминокарбонильную группу, при этом упомянутые выше в определениях заместителей алкильные и алкоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 5-м варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулыI, в которых A, R1 , R2 , R4 , R5 и В имеют указанные в 3-м варианте значения, а R3 представляет собой фенильную, гетероарильную, фенил-С 1-С 3 алкильную или гетероарил-С 1-С 3 алкильную группу, которая в фенильном или гетероарильном фрагменте необязательно одно- или многозамещена атомами фтора,хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, аминогруппой, C1-С 3 алкиламиногруппой, ди-(C1-С 3 алкил) аминогруппой, гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, моно-, ди- либо трифторметоксигруппой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, или 3-7-членную циклоалкильную группу, в циклической части которой метиленовая группа может быть заменена на необязательно замещенную C1 С 3 алкильной или C1-С 3 алкилкарбонильной группой -NH-группу или атом кислорода, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением "гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные группы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 6-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых А представляет собой группу общей формулы где m обозначает число 1 или 2,R6a, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода либо фтора или C1-С 3 алкильную группу, а R6b может обозначать атом водорода или C1-С 3 алкильную группу, при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных группах А необязательно введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода, или представляет собой группу общей формулы или где m обозначает число 1 или 2,X1 обозначает метиленовую группу, -NR6b-группу, карбонильную группу или сульфонильную группу,X2 обозначает атом кислорода или -NR6b-группу, X3 обозначает метиленовую, карбонильную или сульфонильную группу,X4 обозначает атом кислорода либо серы или -NR6b-группу,X5 обозначает карбонильную группу или сульфонильную группу,R6a в каждом случае независимо обозначает атом водорода либо фтора или C1-С 3 алкильную группу,6b а R в каждом случае независимо может обозначать атом водорода или C1-С 3 алкильную группу, при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных циклических группах А введенные в качестве заместителей гетероатомы не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода, R1 представляет собой атом хлора либо брома, метильную или метоксигруппу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или нитрогруппу,R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой прямоцепочечную либо разветвленную С 1-С 4 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, фенильную, гетероарильную, фенил-С 1-С 3 алкильную группу или гетероарил-C1 С 3 алкильную группу, которая в фенильном или гетероарильном фрагменте необязательно одно- или многозамещена атомами фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, моно-,ди- либо трифторметоксигруппой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой,R4 представляет собой атом водорода,R5 представляет собой атом водорода и В представляет собой группу формулыR8 обозначает атом хлора либо брома или этинильную группу, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением "гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещеннуюC1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные группы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 7-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых A, R1, R2, R4, R5 и В имеют указанные в 6-м варианте значения, а R3 представляет собой прямоцепочечную либо разветвленную С 1-С 4 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, С 1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, при этом упомянутые выше в определениях заместителей алкильные и алкоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их-9 011245 соли. В 8-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых A, R1 , R2 , R4 , R5 и В имеют указанные в 6-м варианте значения, а R3 представляет собой фенильную, гетероарильную, фенил-C1-С 3 алкильную или гетероарил-C1-С 3 алкильную группу, которая в фенильном или гетероарильном фрагменте необязательно одно- или многозамещена атомами фтора, хлора либо брома, C1-С 3 алкильной группой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, моно-, ди- либо трифторметоксигруппой, карбоксигруппой или С 1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, или 3-7-членную циклоалкильную группу, в циклической части которой метиленовая группа может быть заменена на необязательно замещенную C1-С 3 алкильной или C1-С 3 алкилкарбонильной группой -NH-группу или атом кислорода, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением"гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа,которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5 членной, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные группы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 9-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых А представляет собой группу формулыR6a, в каждом случае независимо, обозначает атом водорода либо фтора или C1-С 3 алкильную группу, при условии, что в вышеуказанных замещенных 5-7-членных циклических группах А введенные в качестве заместителей атомы фтора не отделены от другого гетероатома точно одним атомом углерода,R1 представляет собой атом хлора либо брома, метильную или метоксигруппу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, или нитрогруппу,R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой прямоцепочечную либо разветвленную С 1-С 4 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, или фуранильную, тиофенильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную,оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную,пиридинил-C1-С 2 алкильную либо имидазолил-С 1-С 2 алкильную группу, которая в гетероарильной части необязательно может быть замещена одной или двумя C1-С 3 алкильными группами, C1-С 3 алкилоксигруппами, карбоксигруппами или C1-С 3 алкилоксикарбонильными группами,R4 представляет собой атом водорода,R5 представляет собой атом водорода и В представляет собой группу формулыR8 обозначает атом хлора либо брома или этинильную группу, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением "гетероарильная группа" подразумевается- 10011245 моноциклическая 5- или 6-членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещеннуюC1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную С 1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные группы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 10-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых A, R1, R2, R4, R5 и В имеют указанные в 9-м варианте значения, а R3 представляет собой прямоцепочечную либо разветвленную С 1-С 4 алкильную группу, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора и которая необязательно замещена гидроксигруппой, С 1-С 4 алкилоксигруппой, в которой атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, C1-С 3 алкилсульфанильной группой, C1-С 3 алкилсульфонильной группой, карбоксигруппой или C1-С 3 алкилоксикарбонильной группой, при этом упомянутые выше в определениях заместителей алкильные и алкоксигруппы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например, диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.B 11-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения общей формулы I, в которых A, R1, R2, R4, R5 и В имеют указанные в 9-м варианте значения, а R3 представляет собой фуранильную, тиофенильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, оксазолильную,изоксазолильную, тиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиридинил-С 1-С 2 алкильную либо имидазолил-С 1-С 2 алкильную группу, которая в гетероарильной части необязательно может быть замещена одной или двумя C1-С 3 алкильными группами, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, C1-С 3 алкилоксигруппами, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, карбоксигруппами или C1-С 3 алкилоксикарбонильными группами, при этом, если не указано иное, под упомянутым выше в определениях заместителей выражением "гетероарильная группа" подразумевается моноциклическая 5- или 6 членная гетероарильная группа, которая, если она является 6-членной, содержит один, два или три атома азота, а если является 5-членной, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу, атом кислорода либо серы, либо содержит необязательно замещенную C1-С 3 алкильной группой иминогруппу или атом кислорода либо серы и дополнительно атом азота, либо содержит необязательно замещенную С 1-С 3 алкильной группой иминогруппу и два или три атома азота и которая далее присоединена через атом азота или через атом углерода, упомянутые выше в определениях заместителей алкильные группы, содержащие более двух атомов углерода, могут, если не указано иное, иметь прямую или разветвленную цепь, а алкильные группы в указанных выше диалкилированных остатках, например,диалкиламиногруппах, могут быть идентичными или различными и атомы водорода упомянутых выше в определении заместителей метильных или этильных групп полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. В 12-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, в которых группа X1 представляет собой метиленовую группу. В 13-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, в которых группа X1 представляет собой карбонильную группу. В 14-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 13, в которых группа X3 представляет собой метиленовую группу. В 15-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 13, в которых группа X3 представляет собой карбонильную группу. В 16-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14 и 15, в которых группа X4 представляет собой атом кислорода. В 17-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей В 18-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 и 16, в которых остаток В представляет собой группу В 19-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 и 16, в которых остаток В представляет собой группу В 20-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 и 19, в которых остаток R8 представляет собой атом хлора. В 21-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 и 19, в которых остаток R8 представляет собой атом брома. В 22-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 и 19, в которых остаток R8 представляет собой этинильную группу. В 23-м варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются те соединения общей формулы I согласно вариантам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 22, которые соответствуют общей формуле Ia В качестве примера предпочтительных соединений общей формулы I следует назвать следующие:N-[3-(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]-3-метил-4-(морфолин-3-он-4 ил)бензамид,(150) N-[1-(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)-3-(пирролидин-1-илкарбонил)пропил]-3-метил-4-(морфолин-3-он-4-ил)бензамид,(151) N-[1-(5-этинил-1H-бензимидазол-2-ил)этил]-3-метил-4-(морфолин-3-он-4-ил)бензамид,(152) N-[1-(5-этинил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-3-метил-4-(морфолин-3-он-4-ил)бензамид,(153) N-[1-(5-этинил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-3-метил-4-(пиперидин-2-он-1-ил)бензамид,(154) 3-бром-N-[l-(5-этинил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-4-(морфолин-3-он-4-ил)бензамид,(155) N-[1-(5-этинил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-3-метил-4-(4-метил-оксазолидин-2-он 3-ил)бензамид,(156) N-[1-(5-этинил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-3-метил-4-([1,4]оксазепан-5-он-4-ил) бензамид,(157) N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-3-метил-4-(2-метилтетрагидропири- 16011245 дазин-1-ил)бензамид,их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли, при этом особенно предпочтительны следующие соединения:N-[(1R)-1-(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)-2-метоксиэтил]-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензамид,(57) N-[(1S)-1-(7-хлоримидазо[1,2 а]пиридин-2-ил)-3-метилбутил]-3-метил-4-(морфолин-3-он-4-ил) бензамид,их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли. Встречающиеся в некоторых случаях в настоящем описании понятия "изомеры", "стереоизомеры","диастереомеры", "энантиомеры", "хиральный", "рацемат" или "рацемическая смесь" имеют следующие значения. Соединения, имеющие одинаковую брутто-формулу, но различающиеся между собой типом или расположением связи их атомов, соответственно порядком связи атомов либо пространственным расположением атомов в молекуле, называют "изомерами". Изомеры, которые при одинаковом типе и порядке связи их атомов различаются между собой пространственным расположением атомов в молекуле и молекулы которых не совмещаются друг с другом, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры,молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга, называют "диастереомерами", а стереоизомеры, молекулы которых являются зеркальными отражениями друг друга, называют "энантиомерами". При наличии асимметрического центра или атома (называемого также стереоцентром или центром хиральности), например, замещенного четырьмя различными заместителями атома углерода, молекула обладает свойством "хиральности", и возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией его стереоцентра. Для описания абсолютной кон- 18011245 фигурации используются символы (R) и (S), определяемые путем применения правил последовательностей Кана, Ингольда и Прелога, или направление вращения плоскости поляризации света при его взаимодействии с молекулой, обозначаемой как правовращающая или левовращающая (т.е. обозначаемой соответственно символом (+) или (-. Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера либо в виде смеси соответствующих энантиомеров. Смесь, содержащая оба энантиомера одного соединения в равных количествах, называют "рацематом" или "рацемической смесью". Согласно изобретению предлагаемые в нем соединения общей формулы I получают известными методами, например, следующими методами.(а) Для получения соединения общей формулы в которой R3 -R5 имеют указанные в начале описания значения, Z1 обозначает атом водорода или защитную группу, а В' обозначает группу формулы где R7 и R8 имеют указанные в начале описания значения, образовавшееся при определенных условиях непосредственно в реакционной смеси соединение общей формулы в которой R3 -R5 , R7 и R8 имеют указанные в начале описания значения, a Z1 обозначает атом водорода или защитную группу, подвергают циклизации с последующем отщеплением возможно присутствующей защитной группы. Подобную циклизацию целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, монометиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диметилформамид, тетралин,диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, например, при температуре в интервале от 0 до 250C, предпочтительно, однако, от 20 до 100C, необязательно в присутствии агента конденсации, такого как оксихлорид фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусная кислота, уксусный ангидрид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), или необязательно также в присутствии основания, такого как метилат калия или трет-бутилат калия. Вместе с тем циклизацию можно проводить и без растворителя и/или агента конденсации. Соединения общей формулы (IV) можно получать ацилированием соединения общей формулы в которой R3 , R4 и R5 имеют указанные в начале описания значения, Q обозначает атом галогена или гидрокси-, С 1-С 4 алкокси- или С 1-С 4 ацилоксигруппу, a Z1 обозначает защитную группу, описанным ниже в варианте (д) методом.(б) В этом варианте соединение общей формулы в которой R3-R5 имеют указанные в начале описания значения, Z1 обозначает атом водорода или защитную группу, например, С 1-С 5 алкилоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, а В' обозначает группу формулы в которой R7 и R8 имеют указанные в начале описания значения, получают одним из следующих путей.I) В этом случае соединение общей формулы в которой R3 обозначает фенильную или гетероарильную группу, R4 обозначает атом водорода, a R5 имеет указанные в начале описания значения, подвергают катализируемому переходным металлом сочетанию и циклизации взаимодействием с соединением общей формулы в которой R8 имеет указанные в начале описания значения, a Z1 обозначает защитную группу, например, ацетильную или метилсульфонильную группу, с последующим отщеплением этой защитной группы. Указанную последовательность реакций целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, монометиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, например, при температуре в интервале от 0 и 250C, предпочтительно, однако, от 20 до 120C, предпочтительно в присутствии катализаторов на основе переходных металлов, таких как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), хлорид бис-(трициклогексилфосфин)палладия(II), хлорид бис(триэтилфосфин)палладия(II) или хлорид бис-(три-о-толилфосфин)палладия(II), и необязательно в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как иодид меди(I), бромид меди(I) или ацетат меди(I), а также предпочтительно в присутствии основания, такого как тетраметилгуанидин, тетраметилэтилендиамин или N,N'-диметилэтилендиамин, и необязательно в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).II) В этом случае соединение общей формулы в которой R7 и R8 имеют указанные в начале описания значения, a Y обозначает атом галогена, С 1 С 4 алкокси-, С 1-С 4 алкоксиамино- или N-С 1-С 4 алкокси-N-С 1-С 4 алкиламиногруппу, подвергают алкилированию взаимодействием с соединением общей формулы в которой R4 имеет указанные в начале описания значения, a M обозначает такой металл, как, например, литий, натрий или калий, либо такой металл, как, например, магний, кадмий, медь или цинк, с приемлемым противоионом, таким, например, как хлорид, бромид или иодид, или же комбинацию двух металлов, такую, например, как магний и медь, литий и медь или цинк и медь, с приемлемыми противоионами, такими, например, как цианид, хлорид, бромид или иодид, а также содержащую их комбинации группировку, с последующим гидроаминированием полученного таким путем соединения. Указанное алкилирование целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или тетрагидрофуран,например, при температуре в интервале от -100 до +100C, предпочтительно, однако, от -100 до 30C, с использованием соответствующих алкилирующих агентов, таких как реагенты Гриньяра, литийорганические реагенты, купраты Гилмана (Gilman) или Кнохеля (Knochel), которые можно получать известными из литературы методами, необязательно в атмосфере инертного газа (азота или аргона). Последующее гидроаминирование образовавшихся после алкилирования кетонов проводят путем их взаимодействия,например, с аммиаком, гидроксиамином, алкоксиаминами, первичными аминами, гидроксиалкиламинами или алкоксиалкиламинами, с последующим или сопутствующим восстановлением, например, донорами гидридов, такими как боргидрид натрия, алюмогидрид лития, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или диизобутилалюмогидрид, в растворителе или смеси растворителей, таких как- 20011245 этанол, изопропанол, бензол, толуол, пиридин, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, N-алкилморфолин, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран,гексан или циклогексан, или путем гидрирования, необязательно под давлением и предпочтительно в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, палладий, палладий на угле, платина или оксид платины, в растворителе или смеси растворителей, таких как этилацетат, этанол, изопропанол, бензол, толуол, пиридин, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, N-C1 С 5 алкилморфолин, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, гексан или циклогексан.(в) В этом варианте для получения соединения общей формулы в которой R3-R5 имеют указанные в начале описания значения, Z1 обозначает атом водорода или защитную группу, например, С 1-С 5 алкилоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, а В' обозначает группу формулы в которой n и R8 имеют указанные в начале описания значения, подвергают сочетанию и последующей циклизации взаимодействием с соединением общей формулы в которой R3-R5 имеют указанные в начале описания значения, Z1 обозначает защитную группу, например, С 1-С 5 алкилоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу, a Z4 обозначает нуклеофугную уходящую группу, например, атом хлора, брома либо иода, тозилатную, трифлатную или мезилатную группу, с последующим отщеплением защитной группы Z1 известными из литературы методами. Указанную последовательность реакций целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, этанол, изопропанол, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид, N-метилпирролидинон,тетралин, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан или же Nэтилдиизопропиламин, N-C1-С 5 алкилморфолин, N-С 1-С 5 алкилпиперидин, N-С 1-С 5 алкилпирролидин, триэтиламин, пиридин, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако,от 0 до 150C, предпочтительно, но не обязательно, в присутствии оснований, таких как карбонат калия,карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, трет-бутилат калия, этанолят натрия, гексаметилдисилазан калия, гидрид натрия или диизопропиламид лития.(г) В этом варианте соединение общей формулы в которой A, R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, a Q обозначает атом галогена или гидрокси-, С 1-С 4 алкокси- либо С 1-С 4 ацилоксигруппу, получают одним из следующих путей. I) В этом случае соединение общей формулы в которой А' представляет собой указанную в начале описания в качестве значения заместителя А 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, подвергают нуклеофильному замещению по ароматическому ядру соединения общей формулы в которой R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, a Z2 представляет собой нитрильную или С 1-С 5 алкоксикарбонильную группу, с последующим омылением нитрильной или С 1-С 5 алкоксикарбонильной группы Z2 и возможным дальнейшим превращением полученной из нее карбоксильной группы в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Указанное нуклеофильное замещение целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан или же N-этилдиизопропиламин, N-С 1-С 5 алкилморфолин, N-С 1-С 5 алкилпиперидин, N-C1-С 5 алкилпирролидин, триэтиламин либо пиридин, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 150C, предпочтительно, но не обязательно, в присутствии оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутилат калия, этанолят натрия, гексаметилдисилазан калия, гидрид натрия или диизопропиламид лития.II) В этом случае соединение общей формулы в которой А' представляет собой указанную в начале описания в качестве значения заместителя А 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, подвергают катализируемой переходным металлом реакции сочетания с ароматическим соединением общей формулы в которой R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, Z2 представляет собой нитрильную или C1-С 5 алкоксикарбонильную группу, a Z3 обозначает атом хлора, брома либо иода или трифлатную группу, с последующим омылением нитрильной или С 1-С 5 алкоксикарбонильной группы Z2 и возможным дальнейшим превращением полученной из нее карбоксильной группы в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Указанную реакцию целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 150C, предпочтительно в присутствии таких катализаторов на основе переходных металлов, как никель на активированном угле, палладий на угле, тетракис(трифенилфосфин) палладий(0), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), хлорид бис-(трициклогексилфосфин)палладия(II), хлорид бис(триэтилфосфин)палладия(II), хлорид бис-(три-о-толилфосфин)палладия(II), необязательно в присутствии лигандов, таких как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, ксантфос, и предпочтительно в присутствии основания, такого как метанолят натрия, этанолят натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, трет-бутилдиметилсиланоат натрия, гексаметилдисилазан калия, диизопропиламид лития, карбонат калия, карбонат рубидия, карбонат цезия, фосфат калия,гидрид натрия, необязательно в присутствии комплексообразователя, такого как 18-краун-6-эфир, а также предпочтительно в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона) и необязательно под давлением.III) B этом случае циклоалкилениминогруппу в соединениях общей формулы в которой А' представляет собой указанную в начале описания в качестве значения заместителя А 5-7-членную, необязательно также замещенную 2-оксоциклоалкилениминовую группу, R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, a Z2 обозначает карбоксильную группу, подвергают селективному окислению с возможным последующим превращением полученного соединения в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Превращение, например, полученного описанными выше методами соединения общей формулыXIII, а которой А представляет собой циклоалкилениминогруппу, a Q представляет собой гидроксигруп- 22011245 пу, в соответствующий лактам путем окисления смежной с азотом метиленовой группы осуществляют с использованием, например, таких окислителей, как перманганат калия, хромат калия, дихромат калия,оксид хрома(VI), хлорид ртути(II), оксид селена(IV), оксид свинца(IV), оксид свинца(II,IV), пероксомоносульфат калия, пероксид водорода или гипохлорит натрия, необязательно в присутствии пригодного для этой цели катализатора, такого как хлорид никеля(II), хлорид кобальта(II), хлорид рутения(III), оксид осмия(VIII) или оксид ванадия(IV), и/или в присутствии краун-эфира, такого как 18-краун-6-эфир, в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, муравьиная кислота, уксусная кислота, этилацетат,бензол, пиридин, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, необязательно в 2-фазных условиях в присутствии приемлемого межфазного катализатора, такого, например, как хлорид тетрабутиламмония,бромид тетрабутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид метилтриоктиламмония, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, гидросульфата натрия, дигидрофосфата натрия и/или основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, пиридин, фосфат калия, дикалийгидрофосфат или ацетат натрия, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 150C. Подобное превращение можно, например, осуществлять по методу, описанному у J.H. Markgraf,C.A. Stickney в J. Heterocycl. Chem., 37(1), 2000, с. 109.IV) В этом случае соединение общей формулы в которой А' представляет собой указанную в начале описания в качестве значения заместителя А 5-7-членную, необязательно замещенную 2-оксоциклоалкилениминогруппу, подвергают катализируемой переходным металлом реакции сочетания с ароматическим соединением общей формулы в которой R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, Z2 представляет собой нитрильную или С 1-С 5 алкоксикарбонильную группу, a Z3 представляет собой атом хлора, брома либо иода или трифлатную группу, с последующим омылением нитрильной или С 1-С 5 алкоксикарбонильной группы Z2 и возможным дальнейшим превращением полученной из нее карбоксильной группы в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Указанную реакцию целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 200C, предпочтительно в присутствии таких катализаторов на основе переходных металлов, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис-(дибензилиденацетон) дипалладий(0), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II),хлорид бис-(трициклогексилфосфин)палладия(II), хлорид бис-(триэтилфосфин)палладия(II), хлорид бис(три-о-толилфосфин)палладия(II), необязательно в присутствии лигандов, таких как трифенилфосфин,три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, ксантфос, или, например, в присутствии такого катализатора на основе переходного металла, как иодид меди(I), бромид меди(I) или ацетат меди(I),и предпочтительно в присутствии основания, такого как тетраметилгуанидин, тетраметилэтилендиамин или N,N'-диметилэтилендиамин, а также предпочтительно в присутствии такого основания, как метанолят натрия, этанолят натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, трет-бутилдиметилсиланоат натрия, гексаметилдисилазан калия, диизопропиламид лития, карбонат калия, карбонат рубидия, карбонат цезия, фосфат калия, гидрид натрия, необязательно в присутствии комплексообразователя, такого как 18 краун-6-эфир, и предпочтительно в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона), необязательно под давлением.V) В этом случае соединение общей формулы в которой R1 И R2 имеют указанные в начале описания значения, a Z2 представляет собой нитрильную или С 1-С 5 алкоксикарбонильную группу, подвергают ацилированию/сульфонилированию взаимодействием с соединением общей формулы в которой E обозначает карбонильную, оксикарбонильную, сульфонильную или необязательно за- 23011245 мещенную по атому азота указанными в начале описания заместителями сульфамоильную группу, G обозначает атом хлора, брома либо иода или ангидридную группу, С 1-С 5 алкокси- либо бензотриазолоксигруппу или E и G совместно обозначают изоцианогруппу, Z4 обозначает нуклеофугную уходящую группу, например, атом хлора, брома либо иода, тозилатную, трифлатную или мезилатную группу, а п обозначает число от 3 до 5, при этом отдельные метиленовые группы дополнительно могут быть замещены согласно приведенному в начале описанию или заменены на гетероатомы, с последующей внутримолекулярной циклизацией путем алкилирования анилидного атома азота с отщеплением нуклеофугной уходящей группы Z4, последующим омылением нитрильной или C1-С 5 алкоксикарбонильной группы Z2 и возможным дальнейшим превращением полученной из нее карбоксильной группы в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Указанное ацилирование/сульфонилирование целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как бензол, хлорбензол,толуол, ксилол, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид, Nметилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, N-этилдиизопропиламин, N-С 1-С 5 алкилморфолин, N-C1-С 5 алкилпиперидин, N-С 1-С 5 алкилпирролидин, триэтиламин, пиридин, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно однако, от 0 до 150C, предпочтительно в присутствии оснований, таких как пиридин, триэтиламин, nдиметиламинопиридин, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутилат калия, метанолят натрия, этанолят натрия, или основного ионнообменника. Последующее внутримолекулярное алкилирование целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, тетрахлорметан, N-этилдиизопропиламин, N-С 1-С 5 алкилморфолин, N-С 1-С 5 алкилпиперидин, N-С 1-С 5 алкилпирролидин, триэтиламин, пиридин, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 150C, предпочтительно в присутствии оснований, таких как пиридин, триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутилат калия, метанолят натрия, этанолят натрия, гидрид натрия, гексаметилдисилазан калия или диизопропиламид лития.VI) В этом случае соединение общей формулы в котором R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, a Z2 представляет собой нитрильную или С 1-С 5 алкоксикарбонильную группу, и которое можно получать известными из литературы методами из соединения общей формулы XVIII, например, его взаимодействием с фосгеном в толуоле, подвергают карбамоилированию/образованию мочевины взаимодействием с соединением общей формулы в которой Z4 представляет собой нуклеофугную уходящую группу, например, атом хлора, брома либо иода, тозилатную, трифлатную или мезилатную группу, E представляет собой функциональную гидрокси-, амино- или C1-С 3 алкиламиногруппу, а n обозначает число от 2 до 4, при этом отдельные метиленовые группы дополнительно могут быть замещены согласно приведенному в начале описанию, с последующей внутримолекулярной циклизацией путем алкилирования анилидного атома азота с отщеплением нуклеофугной уходящей группы Z4 , последующим омылением нитрильной или С 1-С 5 алкоксикарбонильной группы Z2 и возможным дальнейшим превращением полученной из нее карбоксильной группы в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Указанное карбамоилирование целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей,таких как бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, сульфолан, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, N-этилдиизопропиламин, N-С 1-С 5 алкилморфолин, N-С 1-С 5 алкилпиперидин, N-С 1-С 5 алкилпирролидин, триэтиламин, пиридин, например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 150C. Последующее внутримолекулярное алкилирование проводят, например, аналогично варианту V).VII) В этом случае соединение общей формулы в которой R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, Z2 представляет собой нитрильную,С 1-С 5 алкоксикарбонильную или карбоксильную группу, E представляет собой необязательно замещенную согласно приведенному в начале описанию аминокарбонильную, аминосульфонильную либо амино- 24011245 группу или представляет собой карбонильную либо сульфонильную группу, атом кислорода либо серы или связь, a m и о независимо друг от друга обозначают одинаковые или различные числа от 1 до 3, подвергают метатезису с замыканием цикла проведением последовательности реакций, состоящей из алкилирования и ацилирования/сульфонилирования/карбамоилирования/сульфамоилирования, с использованием соответствующих реагентов по уже рассмотренным выше в настоящем описании или известным из литературы методам с последующим омылением нитрильной или C1-С 5 алкоксикарбонильной группы Z2 и возможным дальнейшим превращением полученной из нее карбоксильной группы в реакционноспособное производное карбоновой кислоты общей формулы XIII. Замыкание цикла по реакции метатезиса целесообразно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, метанол, этанол, пропанол, диэтиловый эфир,трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид, N-метилпирролидинон, тетралин, диметилсульфоксид, сульфолан,метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, пиридин, в присутствии катализатора, такого как бензилиден-бис-(трициклогексилфосфин)дихлоррутений (катализатор Груббса 1-го поколения) или бензилиден[1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден]дихлор(трициклогексилфосфин)рутений (катализатор Груббса 2-го поколения), например, при температуре в интервале от -30 до 250C, предпочтительно, однако, от 0 до 150C, предпочтительно в атмосфере инертного газа, например, аргона.(д) В этом варианте для получения соединения общей формулы в которой B и R3-R5 имеют указанные в начале описания значения, a Z1 обозначает атом водорода,подвергают ацилированию взаимодействием с карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным общей формулы в которой A, R1 и R2 имеют указанные в начале описания значения, a Q обозначает гидрокси- либо С 1-С 4 алкоксигруппу, атом галогена или ацилоксигруппу. Указанное ацилирование целесообразно проводить с использованием соответствующего галогенангидрида или ангидрида в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилформамид, раствор едкого натра или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического или органического основания, при температуре в интервале от -20 до 200C, предпочтительно, однако, при температуре в интервале от -10 до 160C. Однако указанное ацилирование можно проводить и с использованием свободной кислоты, необязательно в присутствии активатора кислоты или обезвоживающего средства, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, хлористого водорода, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, трихлорида фосфора, пентаоксида фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), N,N'-дициклогексилкарбодиимида/N-гидроксисукцинимида, 1-гидроксибензотриазола, N,N'-карбонилдиимидазола, тетрафторбората O-(бензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония/N-метилморфолина, тетрафторбората O(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония/N-этилдиизопропиламина, гексафторфосфата О-пентафторфенил-N,N,N',N'-тетраметилурония/триэтиламина, N,N'-тионилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, при температуре в интервале от -20 до 200C, предпочтительно, однако,при температуре в интервале от -10 до 160C. Другие методы амидного сочетания описаны, например, у P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan в(е) В этом варианте для получения соединения общей формулы (II), (XXIV), (VII), (VIII), (XI) или(XXIII), где А, В и R1-R7 имеют указанные в начале описания значения, a R8 обозначает С 2 С 3 алкинильную группу, которая через атом углерода связана с ароматическим соединением, которое одновременно содержит тройную связь, из соответствующего соединения, в котором R8 обозначает атом- 25011245 брома либо иода, трифлатную группу, остаток бороновой кислоты или остаток эфира бороновой кислоты, соединение общей формулы в которой Z5 обозначает атом водорода, метильную группу или защитную группу, такую, например,как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная или триизопропильная группа, которую затем можно отщеплять, подвергают катализируемой переходным металлом реакции сочетания с соединением общей формулы (II), (XXIV), (VII), (VIII), (XI) или (XXIII), где А, В иR1-R7 имеют указанные в начале описания значения, a R8 обозначает атом брома либо иода, трифлатную группу, остаток бороновой кислоты или остаток эфира бороновой кислоты. Указанную реакцию предпочтительно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, вода или диметилформамид, в присутствии палладиевого катализатора, такого, например, как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), палладий(II)-[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]хлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и в присутствии основания, такого как триэтиламин, N-изопропилдиэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин,трет-бутилат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, а также необязательно в присутствии лигандов,таких как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, ксантфос, и необязательно в присутствии соединения переходного металла, такого как галогенид меди, например, иодид меди(I), при температуре в интервале от 20 до 120C, предпочтительно от 20 до 90C, в атмосфере аргона или азота (см. также К. Sonogashira, "Comprehensive Organic Synthesis", изд-во Pergamon Press, Oxford,1991, т. 3, cc. 52 и далее). Возможно присутствующую силильную защитную группу, такую, например, как триметилсилил,предпочтительно отщеплять в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, метанол, этанол,изопропанол, ацетон, диоксан, тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, карбонат калия или метилат натрия. Для отщепления защитной группы в органических растворителях, таких, например, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан, пригодны также фторидные реагенты, такие, например, как фторид тетрабутиламмония, фторид лития или фторид калия, необязательно с добавлением комплексообразователя,такого как 18-краун-6-эфир. При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции. В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать метоксигруппу, бензилоксигруппу, триметилсилильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, трет-бутильную группу, тритильную группу, бензильную группу или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для карбоксильной группы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, а в качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать ацетильную, трифторацетильную,бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную,метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы -дополнительно фталильную группу. Другие защитные группы и методы их отщепления описаны у T.W. Greene, P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", изд-во Wiley, 1991 и 1999. Использовавшуюся на время протекания реакции защитную группу в последующем при необходимости можно отщеплять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде,изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или путем отщепления простого эфира, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре в интервале от 0 до 100C,предпочтительно при температуре в интервале от 10 до 50C. Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота,необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре в интервале от 0 до 50C, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода в интервале от 1 до 7 бар, но предпочтительно в интервале от 1 до 5 бар. Метоксибензильную группу можно отщеплять также в присутствии окислителя, такого как аммо- 26011245 нийнитрат церия(IV), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температуре в интервале от 0 до 50C, предпочтительно, однако, при комнатной температуре. Метоксигруппу целесообразно отщеплять в присутствии трибромида бора в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре в интервале от -35 до -25 С. 2,4-диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола. трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан или диэтиловый эфир. Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина,такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре в интервале от 20 до 50C. Аллилоксикарбонильную группу отщепляют обработкой каталитическим количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и предпочтительно в присутствии избытка основания, такого как морфолин или 1,3-димедон, при температуре в интервале от 0 до 100C, предпочтительно при комнатной температуре, и в атмосфере инертного газа,либо обработкой каталитическим количеством хлорида трис-(трифенилфосфин)родия(I) в растворителе,таком как водный этанол, и необязательно в присутствии основания, такого как 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, при температуре в интервале от 20 до 70C. Соединения общей формулы (II), в которой группа В' представляет собой остаток общей формулыOhtani в Agr. Biol. Chem. 40, 1976, cc. 791-799. Помимо этого полученные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов,можно разделять по известным методам (см. N.L. Allinger и E.L. Eliel, "Topics in Stereochemistry", изд-воWiley Interscience, 1971, т. 6) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий их физико-химических свойств разделять по известным методам, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять,как указано выше, на энантиомеры. Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например, на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать D- и L-формы винной кислоты либо дибензоилвинной кислоты, ди-О-n-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонил. Полученные соединения формулы I можно, кроме того, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту,фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту. Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия,гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Соединения общей формулы I, а также их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось в начале описания, ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием, которое основано преимущественно на влияющем на тромбин или фактор Xa действии, например, на ингибирующем тромбин или фактор Xa действии, на удлиняющем частичное активированное тромбопластиновое время действии и/или на ингибирующем действии на родственные серинпротеазы, такие, например, как урокиназа, фактор- 27011245 Ингибирующее действие представленных ниже в разделе "Экспериментальная часть" соединений на фактор Xa исследовали по описанной ниже методике. Методика Исследование кинетики ферментов проводят с использованием хромогенного субстрата. Высвобождающееся из бесцветного хромогенного субстрата под действием человеческого фактора Xa количество паранитроанилина (nHA) определяют фотометрически при 405 нм. Это количество пропорционально активности используемого фермента. Ингибирование ферментативной активности тестируемым веществом (в сравнении с растворителем в качестве контроля) определяют при различных концентрациях тестируемого вещества и на основе полученных данных рассчитывают значение IC50, которое соответствует той концентрации тестируемого вещества, при которой тестируемое вещество ингибирует активность фактора Xa на 50%. Материалы Трис(гидроксиметил)аминометановый буфер (100 ммолей) и хлорид натрия (150 ммолей), рН 8,0,плюс фракция V человеческого альбумина в концентрации 1 мг/мл, без протеаз. Фактор Xa (фирма Calbiochem): удельная активность 217 МЕ/мг, конечная концентрация 7 МЕ/мл в каждой реакционной смеси. Субстрат S 2765 (фирма Chromogenix): конечная концентрация 0,3 мМ/л (1 KM) в каждой реакционной смеси. Тестируемое вещество: конечная концентрация 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 мкмоля/л. Проведение экспериментов 10 мкл исходного раствора тестируемого вещества в 23,5-кратной концентрации, соответственно растворитель (контроль), 175 мкл трис/ЧСА-буфера и 25 мкл рабочего раствора фактора Xa в концентрации 65,8 ед./л инкубируют в течение 10 мин при 37C. После добавления 25 мкл рабочего раствора субстрата S 2765 (2,82 ммоля/л) образец в течение 600 с анализируют при 37 С в фотометре (SpectraMax 250) при 405 нм. Анализ и обработка результатов 1. Определяют максимальное увеличение (ОП/мин) по 21 экспериментальной точке. 2. Определяют ингибирование в % в сравнении с растворителем, используемым в качестве контроля. 3. Строят кривую доза-эффект (график зависимости ингибирования в % от концентрации тестируемого вещества). 4. Определяют концентрацию IC50 путем интерполяции значения на оси X (соответствует концентрации тестируемого вещества) кривой доза-эффект при значении на оси Y, соответствующем ингибированию активности фактора Xa на 50%. Значения IC50 У всех соединений, которые тестировали в этом опыте, составили менее 100 мкмолей/л. Предлагаемые в изобретении соединения обладают в целом хорошей переносимостью. Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны для профилактики и лечения тромботических заболеваний вен и артерий, например, для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей,для предотвращения реокклюзии сосудов после наложения анастомоза или ангиопластики (чрескожной катетерной коронаропластики (ЧК(К)А, а также окклюзии при заболеваниях периферийных артерий,для профилактики и лечения эмболии легочной артерии, распространенного внутрисосудистого свертывания крови и тяжелого сепсиса, предотвращения и профилактики тромбозов глубоких вен у пациентов с обострением хронического обструктивного заболевания легких, лечения язвенного колита, профилактики и лечения коронарных тромбозов, профилактики апоплексического удара и предотвращения окклюзии шунтов. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для антитромботической поддерживающей терапии при тромболитической терапии, например, альтеплазой, ретеплазой, тенектеплазой,стафилокиназой или стрептокиназой, для предотвращения длительного рестеноза после ЧК(К)А, для профилактики и лечения случаев ишемии у пациентов со всеми формами коронарной болезни сердца,для предотвращения метастазирования и роста опухолей и распространения воспалительных процессов,например, при лечении пневмосклерозов, для профилактики и лечения ревматоидного артрита, для предупреждения или предотвращения фибринзависимого спайкообразования и/или образования рубцовой ткани, а также для стимуляции процессов заживления ран. Предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли могут использоваться в терапевтических целях в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как антагонисты фибриногенового рецептора (например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, роксифибан), с физиологическими активаторами и ингибиторами системы свертывания крови и их рекомбинантными аналогами (например, протеином С, TFPI, антитромбином), с ингибиторами АДФ-индуцированной агрегации (например, клопидогрелем, тиклопидином), с антагонистами Р 2 Т-рецептора (например, кангрелором) или с комбинированными агонистами тромбоксанового рецептора/ингибиторами синтетазы (например, тер- 28011245 богрелем). Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг, предпочтительно от 0,03 до 1,0 мг/кг, а при пероральном введении составляет от 0,03 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем. Экспериментальная часть Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их температуре плавления, ИК-спектре, УФ-спектре, 1 Н-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений Rf использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии(TCX) типа "Силикагель 60 F254" (фирма E. Merck, Дармштадт, артикул 1.05714) без насыщения в камере. Значения Rf, которые определяли с использованием материала, обозначенного как "алокс", получали с применением готовых пластин для TCX типа "Оксид алюминия 60 F254" (фирма E. Merck, Дармштадт, артикул 1.05713) без насыщения в камере. Значения Rf, которые определяли с использованием материала, обозначенного как "обращенная фаза RP-8", получали с применением готовых пластин дляTCX типа "RP-8 F254s" (фирма E. Merck, Дармштадт, артикул 1.15684) без насыщения в камере. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемой фирмой Millipore (MATREX, 35-70 мкм). При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или смесях энантиомеров/диастереомеров. В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:(а) Данные ЖХВР/МС для соединений из примеров 35-38 получали с использованием следующих условий и оборудования:Waters ZMD, ЖХВР-хроматограф Alliance 2690, автоматическое устройство для ввода проб Waters 2700, детектор на диодной матрице Waters 996. В качестве подвижной фазы использовали следующую: А: вода с 0,1%ТФУК Б: ацетонитрил с 0,1% ТФУК В качестве стационарной фазы использовали колонку Waters X-Terra MS C18, 3,5 мкм, 4,650 мм(температура колонки: постоянная 25 С). Обнаружение детектором на диодной матрице проводили в диапазоне длин волн от 210 до 500 нм. Диапазон масс-спектрометрического обнаружения: от m/z 120 до m/z 950.(б) Данные ЖХВР/МС, если они указаны, для соединений из остальных примеров получали с использованием следующих условий и оборудования: прибор HP 1100 с насосом четверного действия, автоматическое устройство для ввода проб GilsonG215, детектор на диодной матрице HP. В качестве подвижной фазы использовали следующую: А: вода с 0,1% ТФУК Б: ацетонитрил с 0,08% ТФУК В качестве стационарной фазы использовали колонку Waters X-TerraMC C18, 2,5 мкм, 2,150 мм(температура колонки: постоянная 25 С). Обнаружение детектором на диодной матрице проводили в диапазоне длин волн от 210 до 550 нм. Диапазон масс-спектрометрического обнаружения: от m/z 120 до m/z 1000. Пример 1. 3-Хлор-N-[(1S)-1-(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)этил]-4-([1,4]диазепан-1-ил)бензамид(а) 4-(4-N-Ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-3-хлорбензонитрил. 4,67 г (30 ммолей) 3-хлор-4-фторбензонитрила и 4,27 г (30 ммолей) N-1-ацетил-[1,4]диазепана перемешивают в течение 6 ч при 90C в 5,0 мл ДИПЭА. После этого концентрируют в вакууме и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток без дополнительной очистки используют в последующей реакции. Выход: 7,50 г (90%). Значение Rf: 0,20 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 50:1).(б) 3-хлор-4-([1,4]диазепан-1-ил)бензойная кислота. Полученный в примере 1a остаток (7,50 г, 27,0 ммолей) в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником в 50 мл 25%-ного раствора гидроксида калия. После этого значение рН устанавливают на 5 с помощью конц. соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, сушат и без дополнительной очистки используют в последующей реакции. Выход: 5,60 г (81%). Значение Rf: 0,0 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).(в) Метиловый эфир 3-хлор-4-([1,4]диазепан-1-ил)бензойной кислоты. Полученный в примере 1 б остаток (3,00 г, 11,8 ммоля) суспендируют в 100 мл метанола и в течение 1 ч при перемешивании и кипячении с обратным холодильником барботируют хлористым водородом. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Полученный после концентрирования в вакууме остаток без дополнительной очистки используют в последующей реакции. Выход: 2,25 г (71%). Значение Rf: 0,10 (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 4:1 + 2% аммиака).