2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
Номер патента: 9590
Опубликовано: 28.02.2008
Авторы: Де Бетюн Мари-Пьер Т.М.М.Дж., Де Кок Херман Аугустинус, Версхюэрен Вим Гастон, Вендевилль Сандрин Мари Элен, Тахри Абделлах, Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилейн
Формула / Реферат
1. Соединение, имеющее формулу
его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь, пролекарство или сложный эфир, где
R1 означает водород, C1-6алкил, С2-6алкенил, арилС1-6алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилС1-6алкил, арил, Het или HetC1-6алкил;
R2 означает водород или C1-6алкил;
L означает -С(=O)-, -O-С(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6алкандиил-С(=O)-;
R3 означает C1-6алкил, арил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилС1-4алкил или арилС1-4алкил;
R4 означает C1-6алкил, необязательно замещенный пиридинилом;
R5 означает водород или C1-6алкил;
R6 означает водород или C1-6алкил;
R8 означает водород или С1-6алкил;и
Het означает моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 3-14 членами в кольце, содержащий 1-3 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный на 1-3 атомах углерода метилом, бромом, гидрокси, нитро или циано.
2. Соединение по п.1, где R1L означает Het-O-C(=O)-.
3. Соединение по п.1, где R1-L означает Het-C1-6алкандиил-О-С(=O)-, арил-О-С1-6алкандиил -С(=O)-или арил-С(=O)-.
4. Соединение по п.1, где
R1 означает Het или HetC1-6алкил; где указанный Het включает по меньшей мере один гетероатом, независимо выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу; и
L означает -С(=O)-, -O-С (=O)- или -O-С1-6алкил-С (=O)-.
5. Соединение по п.1, где
R1 означает Het или HetC1-6алкил; где указанный Het включает по меньшей мере два гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей азот, кислород и серу; и
L означает -С(=O)-, -O-С(=O)- или O-C1-6алкандиил-С (=O)-.
6. Соединение по п.2, где R1 означает 2-тиазолилметил- и L означает -O-С(=O)-.
7. Соединение по п.1, где
R1 означает Het или HetC1-6алкил; где указанный Het1 включает по меньшей мере один гетероатом, независимо выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу; и
L означает -С(=O)-, -O-С(=O)- или O-С1-6алкандиил-С (=O)-.
8. Соединение, выбранное из группы, включающей
9. Соединение, имеющее структуру
или его N-оксид, соль, стререоизомерная форма, рацемическая смесь, гидрат, аддитивная форма с растворителем, пролекарство или сложный эфир.
10. Соединение по п.9, имеющее структуру
или его N-оксид, соль, стререоизомерная форма, рацемическая смесь, гидрат, аддитивная форма с растворителем, пролекарство или сложный эфир.
11. Соединение по п.9, имеющее структуру
или его N-оксид, соль, стререоизомерная форма, рацемическая смесь, гидрат, аддитивная форма с растворителем, пролекарство или сложный эфир.
12. Соединение по п.9 в форме сободного основания.
13. Соединение по п.10 в форме сободного основания.
14. Соединение по п.11 в форме сободного основания.
15. Соединение по п.9 в форме соли.
16. Соединение по п.10 в форме соли.
17. Соединение по п.11 в форме соли.
18. Соединение по п.9 в форме гидрата или в виде аддитивной формы с растворителем.
19. Соединение по п.10 в форме гидрата или в виде аддитивной формы с растворителем.
20. Соединение по п.11 в форме гидрата или в виде аддитивной формы с растворителем.
21. Соединение по п.9 в форме N-оксида.
22. Соединение по п.10 в форме N-оксида.
23. Соединение по п.11 в форме N-оксида.
24. Соединение по п.9 в форме пролекарства.
25. Соединение по п.10 в форме пролекарства.
26. Соединение по п.11 в форме пролекарства.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и модулятор метаболического превращения указанного соединения.
29. Фармацевтическая композиция, состоящая из твердой дисперсии, содержащей (а) соединение по п.1 и (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Текст
009590 Настоящее изобретение касается 2-аминобензоксазолсульфонамидов, их применения в качестве ингибиторов аспарагиновой протеазы, в частности, ингибиторов ВИЧ-протеазы широкого спектра, способов их получения, а также фармацевтических композиций и содержащих их диагностических наборов. Настоящее изобретение также касается сочетаний рассматриваемых 2-аминобензоксазолсульфонамидов с другим антиретровирусным агентом. Изобретение также касается применения указанных соединений в качестве эталонных соединений или в качестве реактивов. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммуннодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими вирус Т-лимфоцитов III (HTLV-III) или лимфаденопатический вирус(LAV), либо СПИД-ассоциированный вирус (ARV), либо вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). К настоящему времени идентифицировано два различных семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Здесь далее ВИЧ используется для обозначения указанных вирусов в целом. Одним из решающих путей в цикле жизни ретровируса является процессинг полипротеиновых предшественников аспарагиновой протеазой. Например, в случае с ВИЧ-вирусом, белок gag-pol процессируется ВИЧ-протеазой. Правильный процессинг предшествующих полипротеинов аспарагиновой протеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, что, таким образом, делает аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, при ВИЧ-терапии ВИЧпротеаза является привлекательной мишенью. Ингибиторы ВИЧ-протеазы (PI) обычно вводят зараженным СПИДом пациентам в сочетании с другими анти-ВИЧ-соединениями, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы) (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(РНК-зависимой ДНК-полимеразы (NNRTI), нуклеотидные ингибиторы обратной траскриптазы (РНКзависимой ДНК-полимеразы) (NtRTI) или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на тот факт, что такие антиретровирусные препараты очень полезны, им присуще общее ограничение, а именно ферментымишени ВИЧ-вируса способны мутировать таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже не эффективными против таких мутантных ВИЧ-вирусов. Или,другими словами, ВИЧ-вирус приобретает еще большую устойчивость к имеющимся в наличии лекарственным средствам. Устойчивость ретровирусов и, в частности, ВИЧ-вируса, к ингибиторам является основной причиной неудачной терапии. Например, половина пациентов, проходящих анти-ВИЧ комбинированную терапию, полностью не реагирует на лечение, в основном по причине устойчивости вируса к одному или более используемым лекарственным средствам. Более того, показано, что устойчивый вирус передается вновь инфицированным больным, что приводит к сильно ограниченному выбору терапевтических средств для таких не подвергавшихся действию лекарственных препаратов пациентов. Поэтому в данной области существует потребность в новых соединениях для ретровирусной терапии, в частности, для терапии СПИДа. В особенности в данной области существует острая потребность в соединениях, которые были бы активны не только к ВИЧ-вирусу дикого типа, но также к ВИЧ-вирусам, приобретающим все большую устойчивость. Как указано выше, известные антиретровирусные средства, часто вводимые в схему комбинированной терапии, в конечном счете вызывают устойчивость. Это часто может вынуждать лечащего врача повышать уровни активных лекарственных препаратов в плазме за счет повторной иммунизации (бустинг),чтобы восстанавливать эффективность указанных антиретровирусных средств в отношении мутирующих ВИЧ-вирусов. Следствием чего является весьма нежелательный рост лекарственной нагрузки на организм. Повышенные уровни в плазме могут также приводить к повышению возможности отказа от предписанной терапии. Таким образом, важно не только иметь соединения, обладающие активностью по отношению к широкому диапазону ВИЧ-мутантов, важно также, чтобы существовало незначительное, либо отсутствовало вовсе, расхождение в активности по отношению к мутантному ВИЧ-вирусу и активности по отношению к ВИЧ-вирусу дикого типа (называемое также кратность устойчивости или FR) для всего широкого диапазона мутантных ВИЧ-штаммов. По существу, пациент сможет оставаться на той же самой схеме комбинированной терапии в течение более длительного периода времени, поскольку возрастает вероятность того, что мутантный ВИЧ-вирус окажется чувствительным к активным ингредиентам. Обнаружение соединений с высокой действенностью по отношению к дикому типу и широкому разнообразию мутантов также важно, поскольку лекарственная нагрузка на организм может быть снижена, если терапевтические уровни будут сведены к минимуму. Один из способов снижения такой лекарственной нагрузки на организм состоит в обнаружении анти-ВИЧ-соединений с хорошей биодоступностью, т.е. удобным фармакокинетическим и метаболическим профилем, так что суточная доза может быть сведена к минимуму, а, следовательно, также и число принимаемых таблеток. Другой важной характеристикой анти-ВИЧ-соединения является тот факт, что связывание ингибитора белком плазмы оказывает минимальное влияние или даже не оказывает влияния на эффективность указанного соединения. Итак, существует высокая потребность медицины в ингибиторах протеазы, которые были бы способны бороться с широким спектром мутантов ВИЧ-вируса при незначительном расхождении в кратной-1 009590 устойчивости, характеризовались хорошей биодоступностью и испытывали незначительное влияние или отсутствие влияния на их эффективность в результате связывания с белком плазмы. В настоящее время ряд ингибиторов протеазы находится в продаже или на стадии разработки. Одна из заслуживающих внимания специфических основных структур (указанных ниже) описана в ряде публикаций, таких как WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 и WO 97/18205. Представленные в них соединения описаны в качестве ингибиторов протеазы ретровирусов.WO 99/67254 описывает 4-замещенные-фенилсульфонамиды, способные ингибировать ретровирусные протеазы, обладающие множественной лекарственной устойчивостью. Неожиданно было найдено, что 2-аминобензоксазол-сульфонамиды настоящего изобретения обладают подходящим фармакологическим и фармакокинетическим профилем. Указанные соединения не только являются активными в отношении ВИЧ-вируса дикого типа, но также проявляют широкого спектра активность в отношении различных мутантных ВИЧ-вирусов, обладающих устойчивостью к известным ингибиторам протеазы. Настоящее изобретение касается ингибиторов протеазы на основе 2-аминобензоксазола, имеющих формулуR1 может также означать радикал формулыR9, R10a и R10b означают, каждый независимо, водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил) аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или C1-4 алкил, необязательно замещенный группой, выбираемой из групп, включающих арил, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкил, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил,аминосульфонил, С 1-4 алкилS(О)t, гидрокси, циано, галоген или амино, необязательно моно- или дизамещенный, где каждый из заместителей независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил,арилC1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил и Het2 С 1-4 алкил; где R9,R10a и атомы углерода, с которыми они связаны, могут также образовывать радикал С 3-7 циклоалкил; когда L означает -O-C1-6 алкандиил-С(=O)- или -NR8-C1-6 алкандиил-С(=O)-, то R9 может также означать оксо;R11a означает водород, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-7 циклоалкил, арил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-4 алкилкарбонилокси, С 1-4 алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, Het1 оксикарбонил, Het2 оксикарбонил, арилоксикарбонилС 1-4 алкил,-2 009590 С 1-4 алкилкарбонил,С 3-7 циклоалкилкарбонил,С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкиларилС 1-4 алкилоксикарбонил,оксикарбонил, С 3-7 циклоалкилкарбонилокси, карбоксилС 1-4 алкилкарбонилокси, С 1-4 алкилкарбонилокси,арилС 1-4 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, арилоксикарбонилокси, Het1 карбонил, Het1 карбонилокси,Het1C1-4aлкилоксикарбонил, Het2 карбонилокси, Het2C1-4aлкилкарбонилокси, Het2 С 1-4 алкилоксикарбонилокси или С 1-4 алкил, необязательно замещенный группой, выбираемой из групп, включающих арил, арилокси, Het2 или гидрокси; где каждый из заместителей на аминогруппах независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил и Het2 С 1-4 алкил;R11b означает водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил, Het1, Het2 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный группой, выбираемой из групп, включающих галоген, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арил, С 3-7 циклоалкил, Het1, Het2, амино, необязательно моно- или дизамещенный, где каждый из заместителей независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил и Het2 С 1-4 алкил; при этом R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу; каждый из t независимо означает нуль, 1 или 2;R2 означает водород или C1-6 алкил;NR2; где группа C1-6 алкандиил необязательно замещена заместителем, выбираемым из группы, включающей гидрокси, арил, Het1 и Het2;R3 означает C1-6 алкил, арил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил или арилС 1-4 алкил;R4 означает водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых выбирают из группы, включающей арил, Het1,Het2, С 3-7 циклоалкил, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-4 алкилS(=O)t, гидрокси, циано, галоген и амино, необязательно моно- или дизамещенный, где каждый из заместителей независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил иR5 означает водород или C1-6 алкил;R6 означает водород или C1-6 алкил. Основный азот, присутствующий в рассматриваемых соединениях, может быть кватернизован с помощью любого агента, известного специалисту в данной области, например, низших алкилгалогенидов, диалкилсульфатов, длинноцепочечных алкилгалогенидов и аралкилгалогенидов. Когда термин "замещенный" используется при определении соединений формулы (I), это означает,что один или более водородов на атоме, указанном в выражении, использующем "замещенный", замещены группой, выбранной из числа указанных групп, при условии, что не превышается указанная обычная валентность атома и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению,которое достаточно устойчиво для того, чтобы сохраняться при выделении из реакционной смеси в достаточной степени чистоты форме и в форме композиции в терапевтическом средстве. Как использовано здесь, термин "гало" или "галоген", в качестве группы или части группы, служит общим названием для фтора, хлора, брома или йода. Термин "С 1-4 алкил", в качестве группы или части группы, означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпропил. Термин "C1-6 алкил", в качестве группы или части группы, означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как группы, указанные для С 1-4 алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и тому подобные. Термин "C1-6 алкандиил", в качестве группы или части группы, означает двухвалентные линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, гексан-1,6 диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и тому подобное. Термин "С 2-6 алкенил", в качестве группы или части группы, означает линейные или разветвленные углеводородные радикалы с 2-6 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну двойную связь,такие как, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и тому подобное. Термин "С 2-6 алкинил", в качестве группы или части группы, означает линейные или разветвленные углеводородные радикалы с 2-6 атомами углерода, содержащие по меньшей мере одну тройную связь,такие как, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное. Термин "С 3-7 циклоалкил", в качестве группы или части группы, является общим термином, обозначающим циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Подразумевается, что термин "арил", в качестве группы или части группы, включает фенил и нафтил, которые оба могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбираемыми из-3 009590 группы, включающей C1-6 алкил, необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-6 алкил, C1-6 алкилокси,галоген, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 3-7 циклоалкил, Het1, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил и фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей C1-6 алкил, необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 31 7 циклоалкил, Het , необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио и метилсульфонил; где необязательные заместители на любой аминогруппе независимо выбирают из группы, включающей C1-6 алкил, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Het1 С 1-6 алкил, Het1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-А-, Het1 оксиС 1-4 алкил-А-,фенил-А-,фенилокси-А-,фенилоксиС 1-4 алкил-А-,фенилС 1-6 алкил-А-,C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкил и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая из аминогрупп может быть, необязательно, моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом и где А определяется какC1-6 алкандиил, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-; C1-6 алкандиил-С (=O)-, C1-6 алкандиил-С(=S) или C1-6 алкандиилS(=O)2-, где точкой присоединения А к остатку молекулы является группа C1-6 алкандиил для тех групп,которые содержат указанную группу. Представляющая интерес подгруппа в понятии "арил", в качестве группы или части группы, включает фенил и нафтил, которые оба могут быть необязательно замещены одним или более заместителями,независимо выбираемыми из группы, включающей C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген, гидрокси, необязательно моно-или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил,С 3-7 циклоалкил, Het1, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил и фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы,включающей C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 3-7 циклоалкил, Het1, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио и метилсульфонил; где необязательные заместители на любой аминогруппе независимо выбирают из группы, включающей C1-6 алкил, C1-6 алкилокси-А-, He1A-, Het1 С 1-6 алкил, Het1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-А-, Het1 оксиС 1-4 алкил-А-, фенил-А-, фенилокси-А-, фенилоксиС 1-4 алкил-А-, фенилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкил и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая из аминогрупп может быть, необязательно, моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом и где А принимает вышеуказанные значения. Термин "галогенС 1-6 алкил", в качестве группы или части группы, означает C1-6 алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно, атомами хлора или фтора, более предпочтительно,атомами фтора. Предпочтительные группы галогенС 1-6 алкил включают, например, трифторметил и дифторметил. Термин "гидроксиС 1-6 алкил", в качестве группы или части группы, означает C1-6 алкил, замещенный одной или более гидроксигруппами. Термин "Het1", в качестве группы или части группы, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 3-14 членами в кольце,предпочтительно 5-10 членами в кольце и более предпочтительно 5-8 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный по одному или более атомам углерода группами, выбираемыми из группы, включающей С 1-6 алкил, необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 3-7 циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил, и насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 3-14 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и где необязательные заместители на любой из аминогрупп независимо выбирают из групп, включающих C1-6 алкил, C1-6 алкилокси-А-, Het2-A-, Het2 С 1-6 алкил, Het2 С 1-6 алкил-А-, Het2 окси-A-, Het2 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-,арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкил и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая из аминогрупп может быть, необязательно, моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом и где А принимает вышеуказанные значения. Представляющая интерес подгруппа в понятии "Het1", в качестве группы или части группы, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл предпочтительно с 3-12 членами в кольце, более предпочтительно, 5-10 членами в кольце и,более предпочтительно, 5-8 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный по одному или более атомам углерода группами, выбираемыми из группы, включающей C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген,гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 3-7 циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил, и насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бицикли-4 009590 ческий или трициклический гетероцикл с 3-12 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и где необязательные заместители на любой из аминогрупп независимо выбирают из групп, включающих C1-6 алкил, C1-6 алкилокси-А-,Het2-A-, Het2 С 1-6 алкил, Het2 С 1-6 алкил-А-, Het2 окси-А-, Het2 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкил и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая из аминогрупп может быть, необязательно, моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом и где А принимает вышеуказанные значения. Термин "Het2", в качестве группы или части группы, означает ароматический моноциклический,бициклический или трициклический гетероцикл с 3-14 членами в кольце, предпочтительно, 5-10 членами в кольце и, более предпочтительно, 5-6 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный по одному или более атомам углерода группами, выбираемыми из группы, включающей C1-6 алкил, необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 3-7 циклоалкил, необязательно моно-или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил, Het1 и ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 312 членами в кольце, где необязательные заместители на любой из аминогрупп независимо выбирают из групп,включающих C1-6 алкил, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Het1 С 1-6 алкил, Het1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-A-, Het1 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкил и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая из аминогрупп может быть, необязательно, моно- или,где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом и где А принимает вышеуказанные значения. Представляющая интерес подгруппа в понятии "Het2", в качестве группы или части группы, означает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 3-12 членами в кольце, предпочтительно, 5-10 членами в кольце и, более предпочтительно, 5-6 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный по одному или более атомам углерода группами, выбираемыми из группы, включающей С 1-6 алкил, C1-6 алкилокси, галоген, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкил, карбоксил, C1-6 алкоксикарбонил, С 3-7 циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил, Het1 и ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 3-12 членами в кольце; где необязательные заместители на любой из аминогрупп независимо выбирают из групп, включающих С 1-6 алкил, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Het1 С 1-6 алкил, Het1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-A-, Het1 оксиС 1-4 алкил-А-,арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, аминоА-, аминоС 1-6 алкил и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая из аминогрупп может быть, необязательно, моноили, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом и где А принимает вышеуказанные значения. Как использовано здесь, группа, обозначенная (=O), образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому она присоединена. Группа, обозначенная (=O), образует сульфоксид с атомом серы, к которому она присоединена. Группа, обозначенная (=O)2 образует сульфонил с атомом серы, к которому она присоединена. Как использовано здесь, группа, обозначенная (=S), образует тиокарбонильную группу с атомом углерода, к которому она присоединена. Как использовано выше, термин "один или более" охватывает возможность всех доступных атомов,где это уместно, быть замещенными, предпочтительно, одного, двух или трех. Когда любые переменные (например, галоген или С 1-4 алкил) встречаются более одного раза в какой-либо составляющей, каждое определение является независимым. Термин "пролекарство", как использован по всему тексту, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так что образующийся in vivo в ходе биопревращения продукт этого производного является активным лекарственным средством, относящимся к соединениям формулы (I). Статья Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed,McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), описывающая пролекарства, включена здесь во всей полноте посредством ссылки. Пролекарства соединения настоящего изобретения получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что продукты модификации расщепляются, либо стандартным способом, либо in vivo, до исходного соединения. Пролекарства включают соединения настоящего изобретения, в которых гидроксигруппа, например,гидроксигруппа на асимметричном атоме углерода, или аминогруппа, связана с какой-либо группой, которая, когда пролекарство вводят пациенту, расщепляется с образованием свободного гидроксила или свободной аминогруппы, соответственно. Типичные примеры пролекарств описаны, например, в WO 99/33795, WO 99/33815, W0 99/33793 иWO 99/33792, которые все включены здесь посредством ссылки. Пролекарства характеризуются превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко превращаются в процессе метаболизма в активные ингибиторы in vivo. Солями соединений формулы (I) для терапевтических целей служат такие соли, в которых противо-5 009590 ион является фармацевтически и физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут использоваться, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, независимо от того, фармацевтически приемлемые или нет, входят в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые аддитивные формы солей, которые соединения настоящего изобретения способны образовывать, могут обычно быть получены с применением подходящих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как уксусная, аспарагиновая,додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, паминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. Напротив, указанные формы кислотно-аддитивных солей могут быть превращены обработкой подходящим основанием в форму свободного основания. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть превращены в нетоксичную форму солей металла или амино-аддитивных солей путем обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например,аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия,магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, Nметила, -D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. Напротив, указанные формы основно-аддитивных солей могут быть превращены обработкой подходящей кислотой в форму свободной кислоты. Термин "соли" также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Подразумевается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы(I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Настоящие соединения могут также существовать в таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя и не указаны явно в приведенных выше формулах, входят в объем настоящего изобретения. Термин стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, как использовано выше, означает все возможные соединения, построенные из тех же атомов, соединенных той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которыми соединения настоящего изобретения могут обладать, не являющиеся равнозначными. За исключением особо оговоренных или указанных случаев, химическое название соединения охватывает все возможные стереохимически изомерные формы, которыми указанные соединения могут обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения, как в чистой форме, так и в виде смесей друг с другом, входят в объем настоящего изобретения и приложенной формулы изобретения. Как употребляется здесь, чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений означают изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям со стереоизомерным избытком, по меньшей мере, от 90% (т.е. минимум 90% одного из изомеров и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера при отсутствии другого), в частности, соединения или промежуточные соединения со стереоизомерным избытком 90-100%, в особенности, со стереоизомерным избытком 94-100% и наиболее предпочтительно со стереоизомерным избытком 97-100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" следует понимать как равноценные, но тогда, если обращается внимание на энантиомерный избыток, соответственно идет речь и о диастереомерном избытке. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены с использованием известных из уровня техники методик. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга путем избирательной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таковых являются винная кислота,дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно,энантиомеры могут быть разделены хроматографическими способами с применением хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что взаимодействие осуществляется стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется-6 009590 конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. Для таких способов предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные материалы. Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены отдельно общепринятыми способами. Подходящими физическими способами разделения, которые удобно использовать, являются, например, избирательная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография. Специалисту в данной области понятно, что соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметричный центр и поэтому могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Такой асимметричный центр обозначен на приведенной ниже фигуре звездочкой . Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может быть указана стереохимическими условными обозначениями R и S, такоеR и S обозначение отвечает правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Атом углерода,обозначенный звездочкой , предпочтительно имеет R конфигурацию. Подразумевается также, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в данных соединениях. Изотопы включают те же самые атомы, с тем же атомным номером, но с различными массовыми числами. В качестве примера, не являющегося ограничивающим, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14. Всякий раз, когда используется термин "соединения формулы (I)" или "настоящие соединения", или подобный термин, подразумевается, что указанный термин включает соединения общей формулы (I), ихN-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, а также их кватернизированные азотные аналоги. Заслуживающей внимания группой соединений являются те соединения формулы (I), гдеR9, R10a и R10b означают, каждый независимо, водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный группой, выбираемой из групп, включающих арил, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкил, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди (С 1-4 алкил) аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-4 алкилS(О)t, гидрокси, циано, галоген или амино, необязательно моно- или дизамещенный, где каждый из заместителей выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил и Het2 С 1-4 алкил; где R9, R10a и атомы углерода, с которыми они связаны, могут также образовывать радикал С 3-7 циклоалкил;R11b означает водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил, Het1, Het2 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный группой, выбираемой из групп, включающих галоген, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арил, С 3-7 циклоалкил, Het1, Het2, амино, необязательно моно- или дизамещенный, где каждый из заместителей независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил и Het2 С 1-4 алкил; где R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу;L означает -С(=O)-, -O-С(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6 алкандиил-С(=O) -, -NR8-C1-6 алкандиил-С (=O)-,-S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2, посредством либо группы C(=O), либо группы S(=O)2 присоединенный к группе NR2;R4 означает водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых выбирают из группы, включающей арил, Het1,Het2, С 3-7 циклоалкил, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди (C1-4 алкил)аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-4 алкилS(=O)t, гидрокси, циано, галоген и амино, необязательно моно- или дизамещенный, где заместители выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, арилС 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил, Het1, Het2, Het1 С 1-4 алкил и Het2C1-4aлкил; Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), где выполняется одно или более следующих ограничений:R1 означает водород, Het1, Het2, арил, Het1 С 1-6 алкил, Het2 С 1-6 алкил, арилС 1-6 алкил, в частности, R1 означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл с 5-8 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный, или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями;-O-C1-6 алкандиил-С(=O)-, где в каждом случае группа С(=O) присоединена к группе NR2;R4 означает необязательно замещенный C1-6 алкил, в частности, незамещенный C1-6 алкил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей арил, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкил, и амино, необязательно моно- или дизамещенный, где заместители выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, арил, Het1 и Het2;R5 означает водород или метил;R6 означает водород или метил. Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), где R1-L означает Het1-O-C(=O), Het2-С 1-6 алкандиил-О-С(=O), арил-O-С 1-6 алкандиил-С(=O) или арил-С(=O). Также особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), где NR5R6 означает амино, монометиламино или диметиламино. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), где R1 означает водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, арилС 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил, арил, Het1, Het1 С 1-6 алкил, Het2, Het2 С 1-6 алкил, в особенности, R1 означает водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, арилС 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил, арил, Het2, Het2 С 1-6 алкил. Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), где R1 означает водород, С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, арилС 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил, арил, Het1, Het1C1-6aлкил,Het2, Het2 С 1-6 алкил, где Het1 означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл с 5 или 6 членами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в качестве членов кольца,выбираемых из азота, кислорода или серы,и необязательно замещенный по одному или более атомам углерода. Другую представляющую интерес группу соединений представляют те соединения формулы (I), гдеL означает -O-C1-6 алкандиил-С (=O)-. Предпочтительную группу соединений представляют те соединения, где сульфонамидная группа присоединена к бензоксазол-группе в положении 6. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R1 означает арил или арилС 1-6 алкил; в особенности, где арильная группа, обозначающая R1, дополнительно замещена по одному или более членам кольца, где каждый из заместителей независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, гидрокси, галоген, необязательно моно- или дизамещенный амино, необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-4 алкил, нитро и циан; предпочтительно заместитель выбирают из группы, включающей метил, этил, хлор, йод, бром, гидрокси и циан, в особенности, где арильная группа содержит 612 членов кольца, более предпочтительная арильная группа в определении R1 содержит 6 членов в кольце. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R1 означает Het2 или 2Het C1-6 алкил, где Het2 в значении R1 содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности, группа Het2 в значении R1 является дополнительно замещенной по одному или более членам кольца, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, гидрокси, галоген, необязательно моно- или дизамещенный амино и циан; предпочтительно заместитель выбирают из группы, включающей метил, этил, хлор, йод, бром,гидрокси, амино и циан. Другую группу соединений представляют те соединения формулы (I), где R1 означает Het2 или 2Het C1-6 алкил, L означает -С(=O)-, -O-С(=O)-, -O-C1-6 алкандиил-С(=O)-; в частности, группа Het2 в понятии R1 означает ароматический гетероцикл с 5 или 6 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода или серы; в особенности, группа Het2 означает ароматический гетероцикл с 5 или 6 членами в кольце, который содержит два или более гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из указанных гетероатомов независимо выбирают из азота, кислорода или серы. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R1 означает Het1 или 1Het C1-6 алкил, где Het1 в значении R1 содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности, группа Het1 в значении R1 является дополнительно замещенной по одному или более атомам углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, гидрокси, галоген, необязательно моно- или дизамещенный амино и циан; предпочтительно заместитель выбирают из группы, включающей метил, этил, хлор, йод, бром,гидрокси, амино и циан. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R1 означает Het1C1-6 алкил, Het1, где указанный Het1 в понятии R1 означает моноцикл с 5 или 6 членами в кольце, где Het1 содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности, группа Het1 в значении R1 является дополнительно замещенной по одному или более атомам углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, гидрокси, галоген, необязательно моно- или дизамещенный амино и циан; предпочтительно заместитель-8 009590 выбирают из группы, включающей метил, этил, хлор, йод, бром, гидрокси, амино и циан. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R1 означает Het1, где указанный Het1 означает бицикл с 8-10 членами в кольце, где Het1 содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности, группа Het1 в значении R1 является дополнительно замещенной по одному или более атомам углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, гидрокси, галоген, необязательно моно- или дизамещенный амино и циан; предпочтительно заместитель выбирают из группы, включающей метил, этил, хлор, йод, бром, гидрокси, амино и циан, в частности, группа Het1 содержит 2 или более гетероатомов, которые выбирают из азота, серы и кислорода. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R1 означает Het1, где указанный Het1 означает насыщенную бициклическую группу с 5-10 членами в кольце, где Het1 содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода и серы; в частности, группа Het1 в значении R1 является дополнительно замещенной по одному или более атомам углерода, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей С 1-4 алкил, гидрокси,галоген, необязательно моно- или дизамещенный амино и циан; предпочтительно заместитель выбирают из группы, включающей метил, этил, хлор, йод, бром, гидрокси, амино и циан; в частности, Het1 содержит 5-8 членов в кольце; в частности, группа Het1 содержит 6-8 членов в кольце, где Het1 содержит 2 или более гетероатомов, которые выбирают из азота, серы и кислорода. Интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), где R1 означает G или GC1-6 алкил, где G выбирают из группы, включающей тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, диоксазолил, пиразолил, пиразинил, имидазолинонил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пиридазинил,пиридинил, пирролил, пиранил, пиримидинил, фуранил, триазолил, тетразолил, бензофуранил, бензоксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тиофенил, тетрагидрофурофуранил, тетрагидропиранофуранил, бензотиофенил, карбазоил, имидазолонил, оксазолонил, индолизинил, триазинил, хиноксалинил,пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пиразинил, тиенил, тетрагидрохинолинил,тетрагидроизохинолинил, -карболинил, диоксанил, дитианил, оксоланил, диоксоланил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил; где G является необязательно бензоконденсированным; где G является необязательно дополнительно замещенным по одному или более членам кольца; предпочтительно G выбирают из группы, включающей тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридинил, необязательно замещенный по одному или более членам кольца. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R2 означает водород;R3 означает алкиларил и R4 означает С 1-4 алкил; в частности, R2 означает водород; R3 означает метиларил и R4 означает изобутил. Подходящую группу соединений составляют те соединения формулы (I) в виде соли, где соль выбирают из группы, включающей трифторацетат, фумарат, хлорацетат и метансульфонат. Представляющую интерес группу соединений составляют соединения формулы (I), имеющие кратность устойчивости, определенную описанными здесь способами, в пределах 0,01-100 по отношению к ВИЧ-вирусам с по меньшей мере одной мутацией в ВИЧ-протеазе по сравнению с последовательностью дикого типа (например, М 38432, K03455, gi 327742), в положении, выбираемом из 10, 71 и 84; в частности по меньшей мере две мутации, выбираемые из 10, 71 и 84, присутствуют в ВИЧ-протеазе; в частности, соединения имеют кратность устойчивости в пределах 0,1-100, в особенности, в пределах 0,1-50,предпочтительно в пределах 0,2-35. Группа представляющих интерес соединений включает соединения 1-8, 10, 12-13, 18-21, 23-24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58-59, как указано в настоящем изобретении. Подходящую группу соединений составляют соединения 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 и 61, как указано в настоящем изобретении. Настоящее изобретение касается также фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, включающую (а) соединение по одному из пп.1-10, (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. В частности, соединение выбирают из соединений 1-3, 5-8, 18,21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 и 61. Удобный водорастворимый полимер включает гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (PVP-VA = ПВП-ВА). Соединениями, обладающими представляющими интерес фармакокинетическими характеристиками, являются соединения формулы (I), содержащие по меньшей мере один заместитель, независимо выбираемый из группы, включающей тиазол, имидазол и пиридин. Соединения формулы (I) обычно могут быть получены с применением методик, аналогичных описанным в W0 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, W0 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 и WO 97/18205. Конкретные реакционные методики для получения настоящих соединений описаны ниже. В описанных ниже способах получения настоящих соединений реакционные продукты могут быть выделены из реакционной среды и, по необходимости, дополнительно очищены обычно используемыми, известными в данной области приемами, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. Производное 2-амино-6-хлорсульфонилбензоксазола (промежуточное соединение а-2) получают согласно методике, описанной в ЕР-А-0445926. Промежуточные соединения а-4 получают взаимодействием промежуточного соединения а-3, полученного по методике, описанной в WO 97/18205, а также представленной схемой В, с промежуточным соединением а-2 в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при низкой температуре, например, при 0 С. Группа Boc в промежуточном соединении а-3 является защитной третбутилоксикарбонильной группой. Указанную группу может быть удобно заменить другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо или бензилоксикарбонил. Защита из промежуточных соединений а-4 может быть снята кислотой, такой как хлористоводородная кислота в изопропаноле или трифторуксусной кислотой, в зависимости от природы аминогруппы в положении 2 бензоксазола, в подходящем растворителе, таком как этанол и диоксан, при этом получают промежуточное соединение а-5. Указанное промежуточное соединение а-5 может быть далее подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением формулы R1-L- (уходящая группа) в присутствии основания, такого как триэтиламин (для спиртов с целью получения карбамата), и, необязательно, в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид хлористо-водородной кислоты(EDC) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (для карбоновых кислот с целью получения амида), или спирта, такого как трет-бутанол, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан; при этом образуются промежуточные соединения а-6. В особенности, промежуточные соединения формулы R1-C(=O)-OH подходят для дальнейшего взаимодействия с промежуточным соединением а-5. Удобный способ получения соединений формулы (I), где оба, R5 и R6, означают водород, может быть выполнен с применением методики, подобной описанной схемой А, где один из R5 или R6 заменен подходящей защитной группой, такой как, например, ацетильная или алкилоксикарбонильная группа. В таком случае снятие защиты можно осуществлять одновременно со снятием защиты с атома азота на левой стороне молекулы. Ряд промежуточных соединений и исходных материалов, используемых в вышеуказанных препаративных примерах, представляет собой известные соединения, тогда как остальные могут быть получены по известным из уровня техники методикам получения указанных или подобных соединений. Схема В Промежуточное соединение b-2, соответствующее промежуточному соединению а-3 на схеме А,может быть получено присоединением амина формулы H2N-R4 к промежуточному соединению b-1 в подходящем растворителе, таком как изопропанол. По схеме В энантиомерно чистые соединения формулы b-2 получают, только если b-1 является энантиомерно чистым. Если b-1 является смесью стереоизомеров, то b-2 будет также состоять из смеси стереоизомеров. Один конкретный пример получения промежуточных соединений формулы R1-L-(уходящая группа), используемых по схеме А, представлен на схеме С. Соединения формулы (I) могут также быть превращены в соответствующие формы N-оксидов по известным из уровня техники методикам превращения трехвалентного азота в форму его N-оксида. Указанная реакция N-окисления как правило может быть выполнена путем осуществления взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислоту или галоген-замещенную бензолкарбопероксокислоту, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислоту, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Настоящие соединения могут, таким образом, быть использованы для животных, предпочтительно млекопитающих и, в особенности, для человека, в качестве фармацевтических средств сами по себе, в смесях с другими средствами или в форме фармацевтических препаратов. Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов, которые в качестве активных составляющих содержат эффективную дозу по меньшей мере одного из соединений формулы (I) в дополнение к стандартным фармацевтически безвредным эксципиентам и вспомогательным веществам. Фармацевтические препараты обычно содержат 0,1-90 мас.% соединения формулы (I). Фармацевтические препараты могут быть получены способом, известным специалисту в данной области. Для этих целей по меньшей мере одно из соединений формулы (I), вместе с одним или более твердым или жидким фармацевтическими эксципиентами и/или вспомогательными веществами и, по желанию, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, переводят в подходящую для введения форму или дозированную форму, которая может затем быть использована в качестве фармацевтического средства в здравоохранении или ветеринарии. Фармацевтические средства, содержащие соединение настоящего изобретения, могут быть введены перорально, парентерально, например, внутривенно, ректально, путем ингаляции или местно, предпочтительный способ введения зависит от конкретного случая, например, от течения требуемого лечения заболевания. Пероральное введение предпочтительно. Квалифицированному специалисту в данной области хорошо знакомы вспомогательные средства,которые полезны для требуемой фармацевтической композиции. Помимо растворителей, гельобразующих средств, основ для суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других носителей активного соединения могут также быть использованы антиоксиданты, диспергирующие средства,эмульгаторы, противопенные средства, корригенты запаха и вкуса, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, буферные средства или красители. Благодаря их подходящим фармакологическим характеристикам, в особенности активности по отношению к ферментам ВИЧ-протеазы с множественной лекарственной устойчивостью, соединения настоящего изобретения полезны при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов и для профилактического лечения таких индивидуумов. В целом, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении теплокровных, зараженных вирусами, существование которых опосредовано или зависит от фермента протеазы. Состояния, поддающиеся профилактике или лечению с помощью соединений настоящего изобретения, в особенности, состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессирующую генерализованную лимфоденопатию (PGL), а также хронические заболевания ЦНС, вызванные ретровирусами,такие как, например, ВИЧ-опосредованные деменция и рассеянный склероз. Соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа могут, следовательно, быть использованы в качестве лекарственных средств против вышеуказанных патологий. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение ВИЧинфицированным пациентам количества препарата, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в особенности, ВИЧ-1. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при изготовлении лекарственного средства, полезного для лечения состояний, ассоциированных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в особенности, лекарственных средств, полезных для лечения пациентов, зараженных ВИЧ-вирусом с множественной лекарственной устойчивостью. В предпочтительном варианте осуществления изобретение касается применения соединения фор- 11009590 мулы (I) или любой подгруппы указанного соединения при изготовлении лекарственного средства для лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с ретровирусной инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью у млекопитающих, в особенности инфекции ВИЧ-1. Таким образом, настоящее изобретение также касается способа лечения ретровирусной инфекции или заболевания, ассоциированного с ретровирусной инфекцией с множественной лекарственной устойчивостью, включающего введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или подгруппы указанных соединений. По другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) или любой подгруппы указанных соединений при изготовлении лекарственного средства для ингибирования протеазы ретровируса с множественной лекарственной устойчивостью у млекопитающего, зараженного указанным ретровирусом, в особенности ретровирусом ВИЧ-1. По еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) или любой подгруппы указанных соединений при изготовлении лекарственного средства для ингибирования репликации ретровируса с множественной лекарственной устойчивостью, в особенности, репликации ВИЧ-1. Соединения настоящего изобретения могут также найти применение при ингибировании ex vivo проб, содержащих ВИЧ или проверяемых на контакт с ВИЧ. Следовательно, настоящие соединения могут быть использованы для ингибирования ВИЧ, присутствующего в пробе жидкого компонента организма, содержащей ВИЧ или проверяемой на контакт с ВИЧ. В медицине может также использоваться сочетание антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также касается продукта, содержащего(а) соединение настоящего изобретения и (b) другое антиретровирусное соединение, в качестве сочетанного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, в особенности, лечения инфекционных заболеваний с ретровирусами с множественной лекарственной устойчивостью. Таким образом, для подавления или лечения ВИЧ-инфекций или инфекции и болезни, ассоциированной с ВИЧ-инфекциями, такой как синдром приобретенного иммуннодефицита (СПИД) или СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), соединения настоящего изобретения могут быть введены совместно в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, например, декстрансульфат, сурамин, полианионы, растворимый CD4, PRO-542, BMS-806; ингибиторами слияния, такими как, например, Т 20, Т 1249, 5-геликс, D-пептид ADS-J1; со-рецепторными ингибиторами связывания, такими как, например, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (бицикламы), ТАК 779;A, SJ-1366, TSAO, 4"-деаминированный TSAO, MV150, MV026048; RNAse H ингибиторами, такими как,например, SP1093V, PD126338; ТАТ ингибиторами, такими как, например, RO-5-3335, K12, K37; ингибиторами интегразы, такими как, например, L 708906, L 731988, S-1360; ингибиторами протеазы, такими как, например, ампренавир и пролекарство GW908, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, BMS 186316, атазанавир, DPC 681, DPC 684, типранавир, AG1776, мозенавир,GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390,PD178392, PNU 140135, ТМС 114 maslinic кислота, U-140690; ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин, деоксиноджиримицин. Сочетание может в некоторых случаях обеспечивать синергический эффект, тем самым вирусная инфективность и ассоциированные с ней симптомы могут быть предупреждены, существенно снижены или полностью устранены. Соединения настоящего изобретения могут также быть введены в сочетании с иммуномодуляторами (например, такими как бропиримин, антитело к альфа-интерферону человека, IL-2, метионинэнкефалин, альфа-интерферон, НЕ-2000 и налтрексон) с антибиотиками (например, такими как пентамидинизотиорат) , цитокинами (например, такими как Th2), модуляторами цитокинов, хемокинами или их рецепторами (например, такими как CCR5) или гормонами (например, такими как гормон роста), для снижения интенсивности, подавления или устранения ВИЧ-инфекции и связанных симптомов. Такие сочетанные средства для терапии в виде различных композиций могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно. Альтернативно, такие комбинации могут быть введены в виде одной композиции,из которой активные ингредиенты высвобождаются одновременно или отдельно. Согласно применению лекарственного средства пациентом, соединения настоящего изобретения могут также быть введены в сочетании с модуляторами метаболического процесса. Такие модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболическому превращению на цитохромах, таких как Р 450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром Р 450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р 450, одним из которых является Р 450 3 А 4. Ритонавир служит примером модулятора метаболизации через цитохром Р 450. Такие сочетанные средства для терапии в виде различных компо- 12009590 зиций могут быть введены одновременно, раздельно или последовательно. Альтернативно, такие комбинации могут быть введены в виде одной композиции, из которой активные ингредиенты высвобождаются одновременно или отдельно. Такой модулятор может быть введен в той же самой или иной пропорции, что и соединение настоящего изобретения. Предпочтительно, массовое соотношение такого модулятора и соединения настоящего изобретения (модулятор:соединение настоящего изобретения) равно 1:1 или меньше, более предпочтительно, соотношение равно 1:3 или меньше, удобно соотношение 1:10 или меньше, более удобно соотношение 1:30 или меньше. Для пероральной формы введения соединения настоящего изобретения смешивают с подходящими добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и переводят, посредством традиционных способов, в удобные для введения формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием,жесткие капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в особенности, кукурузный крахмал. В указанном случае препарат может выпускаться как в виде сухих,так и влажных гранул. Подходящими масляными эксципиентами или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящими растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также полезны в качестве вспомогательных средств для других форм введения. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если требуется, с обычно используемыми для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные средства, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (I) могут также быть лиофилизованы и полученные лиофилизаты использованы, например, для получения препаратов, вводимых инъекцией или инфузией. Подходящими растворителями являются, например,вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, и, кроме того, также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, либо, альтернативно, смеси различных вышеуказанных растворителей. Подходящими фармацевтическими композициями для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смеси указанных растворителей. Если требуется, композиция может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации приблизительно от 0,1 до 50%, в особенности, приблизительно от 0,3 до 3 мас.%. С целью повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, удобно использовать -, или -циклодекстрины или их производные. Также совместные растворители (сорастворители), такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При получении водных композиций аддитивные соли рассматриваемых соединений обычно более стабильны ввиду их повышенной водорастворимости. Подходящими циклодекстринами являются -,или -циклодекстрины (CD) или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C1-6 алкилом, в особенности, метилом, этилом или изопропилом, например, произвольно метилированный -CD; гидроксиС 1-6 алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС 1-6 алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, в частности, ацетилом; С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкилом или карбоксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилом, в частности, карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С 1-6 алкилкарбонилоксиС 1-6 алкилом, в частности, 2-ацетилоксипропилом. В особенности заслуживают внимания в качестве комплексообразующих веществ и/или солюбилизаторов -CD, произвольно метилированный CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилCD и (2 карбоксиметокси)пропилCD, и в частности, 2-гидроксипропил-CD (2-HPCD). Термин смешенный простой эфир означает производные циклодекстрина, где по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например,гидроксипропил и гидроксиэтил. Интересный способ составления композиций настоящего изобретения в комбинации с циклодекстрином или его производным описан в ЕР-А-721331. Хотя описанные там композиции получают с противогрибковыми активными ингредиентами, способы в равной степени интересны для получения композиций соединений настоящего изобретения. Описанные там композиции в особенности удобны для перорального введения и включают противогрибковое средство в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который значительно упрощает получение композиции. Указанным композициям может быть также придан более приятный вкус путем- 13009590 добавления фармацевтически приемлемых подсластителей и/или корригентов. Другие общепринятые способы повышения растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в WO 94/05263, WO 98/42318, ЕР-А-499299 и WO 97/44014,которые все включены здесь посредством ссылок. Более конкретно, настоящие соединения могут быть составлены в фармацевтические композиции,включающие терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей (а) соединение формулы (I) и (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин "твердая дисперсия" означает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по меньшей мере два компонента, где один из компонентов диспергирован более или менее однородно в другом компоненте или компонентах. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система оказывается полностью химически или физически однородной или гомогенной, или состоит из одной фазы в термодинамическом понятии, такую твердую дисперсию называют "твердым раствором". Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку компоненты в них обычно легко биологически усваиваются тем организмом, в который указанные растворы вводятся. Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которые менее гомогенны, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются полностью химически или физически однородными или включают более, чем одну фазу. Водорастворимым полимером в частицах является обычно полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа, когда растворен в 2% водном растворе при температуре раствора 20 С. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС (ГМПЦ). НРМС, имеющие степень метоксизамещения приблизительно от 0,8 до 2,5 и гидроксипропил-молярного замещения приблизительно от 0,05 до 3,0, являются обычно водорастворимыми. Степень метоксизамещения означает среднее число групп простого метилового эфира, приходящихся на звено ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Молярное гидроксипропильное замещение означает среднее число молей пропиленоксида, прореагировавших с каждым звеном ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Вышеуказанные частицы могут быть получены первоначальным получением твердой дисперсии компонентов и затем необязательным измельчением или размалыванием этой дисперсии. Существуют различные способы получения твердых дисперсий, включающие экструзию из расплава, распылительную сушку и выпаривание из раствора, экструзия из расплава является предпочтительной. Кроме того, может быть удобно получать настоящие соединения в форме наночастиц, которые содержат на своей поверхности адсорбированный модификатор поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Подразумевается, что полезные модификаторы поверхности включают такие модификаторы, которые физически связаны с антивирусным агентом, но не образуют химической связи с антивирусным агентом. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры низкой молекулярной массы, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные или анионные поверхностно-активные вещества. Еще один представляющий интерес способ получения композиций настоящих соединений включает фармацевтическую композицию, посредством которой рассматриваемые соединения включены в гидрофильные полимеры, и применение такой смеси в качестве пленки для покрытия многочисленных небольших гранул, таким образом получают композицию с хорошей биодоступностью, которая удобна для изготовления и подходит для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения. Указанные гранулы включают (а) центральную, округленную или сферическую внутреннюю часть,(b) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) изолирующий полимерный слой. Материалы, подходящие для применения в качестве внутренней части гранул, многообразны, при условии, что указанные материалы фармацевтически приемлемые и обладают подходящими размерами и стабильностью. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды, и их производные. Способ введения может зависеть от состояния пациента, совместно применяемых лекарственных препаратов и тому подобного. Еще один аспект настоящего изобретения касается набора или контейнера, включающего соединение формулы (I) в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в тесте или анализе на определение способности потенциального фармацевтического средства ингибировать ВИЧ-протеазу, ВИЧ-рост или то и другое. Данный аспект настоящего изобретения может находить свое применение в фармацевтических исследовательских программах.- 14009590 Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для контрольных исследований фенотипической устойчивости, таких как известные анализы на рекомбинантность, при клиническом контроле резистентно-зависимых заболеваний, таких как ВИЧ. В особенности полезной системой контроля устойчивости является тест на рекомбинантность, известный как Antivirogram. Antivirogram является высокоавтоматизированным, высокопроизводительным второго поколения тестом на рекомбинантность,который позволяет оценивать чувствительность, в особенности вирусную чувствительность, к соединениям настоящего изобретения. (Hertogs K., de Bethune MP, Miller V. et al. Antimicrob Agents Chemother.,1998; 42 (2):269-276, включенный посредством ссылки). Интересно, что соединения настоящего изобретения могут включать химически активные группы,способные образовывать ковалентные связи с локализованными сайтами, так что указанное соединение имеет повышенное удерживание в ткани и полупериоды существования. Термин "химически активная группа", как использован здесь, означает химические группы, способные образовывать ковалентную связь. Активные группы обычно стабильны в водной среде и как правило означают карбокси, фосфорил или подходящую ацильную группу, либо в виде сложного эфира, либо смешанного ангидрида, или имидат, или малеимидат, способные к образованию ковалентной связи с такими функциональными группами, как аминогруппа, гидрокси или тиол, на участке-мишени, например, на компонентах крови, таких как альбумин. Соединения настоящего изобретения могут связываться с малеимидом или его производными, образуя конъюгаты. Вводимая доза рассматриваемых соединений или их физиологически приемлемых солей зависит от конкретного случая и, как правило, должна быть адаптирована к конкретному случаю для достижения оптимального эффекта. Так, доза зависит, конечно, от частоты введения и эффективности и длительности действия соединений, используемых в каждом конкретном случае для терапии или профилактики, а также от природы и тяжести инфекционного заболевания и симптомов, от пола, возраста, массы, совместно принимаемых лекарственных средств и индивидуальной восприимчивости проходящего лечение человека или животного, и от того, является терапия срочной или профилактической. Обычно суточная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту, при массе порядка 75 кг, составляет 1 мг-3 г,удобно 1 мг-1 г, предпочтительно 3 мг-0,5 г, более предпочтительно 5 мг-300 мг. Доза может быть введена в форме разовой дозы или подразделенной на несколько разовых доз, например, две, три или четыре. Экспериментальная часть Пример 1. Получение соединения 3 К смеси из 300 мг 5-гидроксиметилтиазола и 789 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 735 мг DSC (N,N'-дисукцинимидилкарбоната). После 6 ч перемешивания при комнатной температуре органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната. После высушивания над MgSO4 растворитель фильтруют, затем добавляют 525 мг триэтиламина и 1,1 г промежуточного соединения а-5 (R2,R5 и R6 означают водород и R4 = -СН 2-СН(СН 3)2]. После перемешивания в течение ночи растворитель выпаривают в вакууме. Очистка колоночной хроматографией дает 800 мг соединения 3. Пример 2. Получение соединения 5 Смесь 1 г промежуточного соединения а-5 [R2, R5 и R6 означают водород и R4 = -СН 2-СН(СН 3)2], 78 мг НОВТ (гидроксибензотриазола), 488 мг EDC и 416 мг 2-(2,6-диметилфенокси)уксусной кислоты в 120 мл дихлорэтана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают 5% НCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией. Получают 1,3 г соединения 5 с выходом 98%. Пример 3. Получение соединения 7 К смеси 259 мг промежуточного соединения а-5 [R2, R5 и R6 означают водород и R4 = -СН 2 СН(СН 3)2] и 60 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 163 мг 1-(3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описан в WO 99/67417). Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении сырой продукт очищают на диоксиде кремния, получая 340 мг соединения 7 (96%). Пример 4. Получение соединения 8 и солейa) К смеси 289 мг промежуточного соединения а-5 [R2 и R5 означают водород, R6 означает СН 3 и R4 = -СН 2 СН(СН 3)2] и 70 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 176 мг 1-(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3b]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описан в WO 99/67417). Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении сырой продукт очищают на диоксиде кремния, получая 343 мг соединения 8 (94%).b) 1 г соединения 8 растворяют в тетрагидрофуране при нагревании. Добавляют 160 мг метансульфоновой кислоты в тетрагидрофуране. Спустя 5 мин наблюдают выпадение осадка. После 30 мин перемешивания и охлаждения до комнатной температуры осадок фильтруют. Сушка при пониженном давлении дает 889 мг соединения 48 (77%). Соли, гидрохлорид (соединение 49) и фумарат (соединение 50) получают аналогичным способом.a) Смесь 1,7 г N-оксида 4-нитропиридин-3,5-лутидина (получен, как описано в WO 99/10326 или ЕР 0103 553 А 1), 2,1 г этилгликолята и 1,4 г карбоната калия нагревают до 60 С в течение 4 ч (ч). Указанный сырой материал непосредственно очищают колоночной хроматографией, получая 1,8 г (80%) этил-3,5 диметилпиридин-N-оксид-4-оксиуксусной кислоты. Указанное соединение перемешивают в течение 1 ч в 20 мл смеси этанол/вода 1/1 и 1,1 г карбоната калия. Получают твердый продукт и фильтруют, что дает 1,5 г (95%) 2,4-диметилпиридин-N-оксид-3-оксиуксусной кислоты (см. схему С).b) Смесь 0,43 г промежуточного соединения а-5 [R2, R5 и R6 означают водород и R4=-СН 2 СН(СН 3)2], 50 мг НОВТ (гидроксибензотриазола), 197 мг EDC и 197 мг 3,5-диметилпиридин-N-оксид-4 оксиуксусной кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, затем промывают 5% HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая 300 мг соединения 45 (50%). Пример 6. Получение соединения 46 Смесь 250 мг соединения 45, 250 мг гидроксида палладия и 1 г формиата аммония в 10 мл метанола перемешивают в течение ночи при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный сырой продукт фильтруют на декалите и фильтрат упаривают и очищают колоночной хроматографией, получая 72 мг (28%) соединения 46. Пример 7. Смесь 2,5 г 2-аминофенола (7-1) и 20 мл этилацетата нагревают до 45 С. К смеси добавляют 3 г цианбромида. Смесь перемешивают при 45-50 С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1,5 г гидроксида натрия в 15 мл воды. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли до нейтрального рН. Добавляют толуол (5 мл) и растворитель удаляют, получая 2,71 г (88%) 2-аминобензоксазола (7-2). 7,5 мл хлорсульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере(азот). Добавляют небольшими порциями 5 г 2-аминобензоксазола (7-2). Температуру во время добавления 7-2 поддерживают в пределах 30-60 С. Смесь нагревают до 80 С в течение 2 ч. Добавляют по каплям 5,3 г тионилхлорида, выдерживая температуру при 65 С. Смесь перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения до 0 С добавляют 10 мл этилацетата и 10 мл раствора карбоната натрия (1 н.). Органический слой отделяют от водного слоя и последний экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над хлоридом кальция, получая 7,8 г (90%) 2-амино-6-хлорсульфонилбензоксазола (7-3). Пример 8. Смесь 1 г метилата натрия и 10 мл толуола перемешивают при 0 С в атмосфере азота. Смесь 1,9 г метилхлорацетата (8-1) и 1,1 г метилформиата добавляют по каплям, поддерживая температуру в пределах 5-10 С. Смесь перемешивают 2 ч при 0 С. После промывания водой органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-3-оксопропионовой кислоты (8-2). Смесь 2,4 г метилового эфира 2-хлор-3-оксопропионовой кислоты (8-2), воды 20 мл и 1,75 г тиомочевины нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0,25 г норита и фильтруют. К фильтрату добавляют раствор 2,5 н. гидроксида натрия до нейтрального рН. Фильтрованием получают 1,23 г (44%) метилового эфира 2 аминотиазол-5-карбоновой кислоты (8-3).- 16009590 Смесь 2,15 г изоамилнитрита и 10 мл диоксана перемешивают при 80 С в атмосфере азота. Добавляют по каплям раствор 1,23 г метилового эфира 2-аминотиазол-5-карбоновой кислоты (8-3) в 20 мл диоксана. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 30 мл этилацетата. Смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на диоксиде кремния, получая 0,54 г (48%) метилового эфира тиазол-5-карбоновой кислоты (8-4). Смесь 0,54 г метилового эфира тиазол-5-карбоновой кислоты (8-4) и 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают при 0 С в атмосфере азота. Добавляют по каплям смесь 0,16 г литийалюминийгидрида и 5 мл диэтилового эфира. Спустя 1 ч при 0 С добавляют воду и 20% гидроксид натрия и перемешивают в течение 30 мин (мин). Смесь фильтруют через декалит и растворитель удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, получая 0,3 г (69%) тиазол-5-илметанола (8-5). Пример 9. Смесь 1,15 г тиазол-5-илметанола (9-1) и 1,2 г триэтиламина (TEA) в 25 мл дихлорметана (DCM) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляют 2,56 г N,N'дисукцинимидилкарбоната и полученную смесь перемешивают 10-15 мин. Раствор перемешивают дополнительно 2 ч. Полученный промежуточный продукт (9-2) используют непосредственно в последующем взаимодействии с амином (9-3). Вместо аминов могут также быть использованы соли. Триэтиламин 2 г и амин 5 г (9-3) добавляют к 40 мл дихлорметана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют по каплям часть раствора, содержащего (9-2). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой и затем сушат, получая (9-4). По аналогии с приведенными выше примерами получают следующие соединения: Таблица 1. Соединения (соед.) по настоящему изобретению, полученные вышеуказанными способами. Если стереохимия не указана, соединение присутствует в виде рацемической смеси. Испытания антивирусной активности Соединения настоящего изобретения исследуют на антивирусную активность путем клеточного анализа. Испытание показывает, что данные соединения обладают сильной анти-ВИЧ-активностью по отношению к лабораторному ВИЧ-штамму дикого типа (LAI ВИЧ-1-штамм). Испытание на клетках проводят по следующей методике. Экспериментальные методики испытаний на клетках: ВИЧ- или ложно-инфицированные МТ 4 клетки инкубируют в течение пяти дней в присутствии различных концентраций ингибитора. В конце инкубационного периода все ВИЧ-инфицированные клетки в контрольных культурах, где отсутствовал ингибитор, погибали под действием реплицирующего вируса. Жизнеспособность клеток определяют, измеряя концентрации МТТ, желтого, водорастворимого тетразолиевого красителя, который превращается в пурпурный водонерастворимый формазан исключительно в митохондриях живых клеток. После растворения полученных кристаллов формазана в изопропаноле оптическую плотность раствора измеряют при 540 нм. Значения коррелируют непосредственно с числом живых клеток, оставшихся в культуре после завершения пятидневного периода инкубации. Контроль ингибирующей активности соединения осуществляют на вирус-инфицированных клетках и представляют в виде ЕС 50 и ЕС 90. Указанные величины означают количество соединения, требуемое для защиты, соответственно, 50 и 90% клеток от цитопатогенного действия вируса. Токсичность соединения измеряют на ложно-инфицированных клетках и выражают в виде CC50, ЧТО означает концентрацию соединения, требуемую для ингибирования роста клеток на 50%. Индекс селективности (SI) (соотношение CC50/EC50) означает показатель селективности анти-ВИЧ активности ингибитора. Везде, где результаты представлены, например, в виде значений pEC50 илиpCC50, результат выражен в виде отрицательного логарифма значения ЕС 50 или CC50 соответственно.SI для испытуемых соединений находится в пределах от свыше 10 до свыше 10000.- 20009590 Антивирусный спектр В связи с ростом возникновения лекарственно устойчивых ВИЧ-штаммов настоящие соединения исследуют на их эффективность в отношении клинически выделенных ВИЧ-штаммов, содержащих некоторые мутации (табл. 2 и 3). Такие мутации связаны с устойчивостью к ингибиторам протеазы и приводят к вирусам, проявляющим различные степени фенотипической перекрестной резистентности к коммерческим, выпускаемым в последнее время лекарственным средствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир. Таблица 2. Перечень мутаций, представленных в гене протеазы используемых ВИЧ-штаммов (A-F) Результаты: В качестве оценки широкого спектра активности рассматриваемых соединений определяют значение кратности устойчивости (FR), определяемое как FR=EC50 (мутантный штамм)/ЕС 50(LAI ВИЧ-1 штамм). В табл. 3 приведены результаты исследования антивирусной активности, выраженные через кратность устойчивости. Как видно из данной таблицы, рассматриваемые соединения эффективны при ингибировании широкого спектра мутантных штаммов: колонка А: значение FR для мутанта А, колонка В: FR для мутанта В, колонка С: FR для мутанта С, колонка D: FR для мутанта D, колонка Е: FR для мутанта Е, колонка F: FR для мутанта F. Токсичность (Тох) выражают в виде значения pCC50, определенное на ложно-инфицированных клетках. Колонка WT представляет значение pEC50 в отношении ВИЧ-LAIштамма дикого типа. Таблица 3. Результаты исследования на токсичность и испытания на устойчивость в отношении штаммов A-F (выражена через FR). Испытание проницаемости Сасо-2 по кишечной абсорбции Проницаемость различных соединений оценивают по протоколу Сасо-2-теста, как описано Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm., 166, 45-54), согласно которому Сасо-2 клетки клеточных пассажей номеров между 32 и 45 культивируют в 24-ячеечных transwell планшетах для культивирования клеток в течение 21-25 дней. Целостность клеточного монослоя контролируют путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER). Испытание проводят при рН 7,4 и при концентрации донорного соединения 100 мкМ. Отбирают последовательные пробы со стороны рецептора для расчета кумулятивных количеств и эффективной проницаемости. Водорастворимость при различных рН Равновесная растворимость в растворах, моделирующих желудочно-кишечные растворы при термодинамических условиях, является хорошей оценкой профиля растворимости соединения в желудке и различных участках кишечника. Модельную жидкость желудка (SGF) (без пепсина) приводят к рН 1,5. Модельные жидкости кишечника (SIF) (без солей желчных кислот) приводят к рН 5, рН 6,5, рН 7 и рН 7,5. Согласно экспериментальной методике используют 96-луночные плоскодонные микропланшеты, в которые добавляют 1 мг соединения на ячейку (исходный раствор в метаноле) и упаривают досуха. Соединения вновь растворяют в SGF и SIF и инкубируют в течение ночи, встряхивая на горизонтальной качалке при 37 С. После фильтрации определяют концентрации соединений методом УФспектрофотометрии. Оценка доступности при перорадьном введении на крысах и собаках Доступность при пероральном введении ряда выбранных соединений оценивают, используя стандартную серию кинетических экспериментов, сначала на самцах и самках крыс и затем на самцах и самках собак. Соединения используют в виде 20 мг/мл раствора или суспензии в ДМСО, PEG400 (ПЭГ 400) или 40%-циклодекстрине (CD40%) в воде. Для большинства экспериментов на крысах формируют три группы дозирования: 1/однократная интраперитонеальная доза в 20 мг/кг с использованием композиции в ДМСО; 2/ однократная пероральная доза в 20 мг/кг с использованием композиции в PEG400 и 3/ однократная пероральная доза в 20 мг/кг с использованием композиции в циклодекстрине. На собаках используют только пероральный способ введения. Отбирают пробы крови через регулярные интервалы времени после введения доз и определяют концентрацию лекарственного средства в сыворотке, используя LC-MS биоаналитический метод. Повышение системной биодоступности В отношении описанного типа соединений (ингибиторы протеазы) известно, что ингибирование метаболических процессов разложения может заметно повысить системную биодоступность за счет снижения пресистемного метаболизма в печени и метаболического клиренса из плазмы. Такой принцип"повышения" может быть использован при клиническом испытании фармакологического действия ле- 22009590 карственного средства. Указанный принцип может также быть изучен как на крысах, так и на собаках путем одновременного введения соединения, которое ингибирует метаболические ферменты Cyt-p450. Известными блокаторами являются, например, ритонавир и кетоконазол. Введение однократной пероральной дозы ритонавира (RTV) в 5 мг/кг крысе или собаке может вызвать заметное повышение системной биодоступности (отражаемой в повышенном AUC) вводимого соединения настоящего изобретения. Испытания на связывание белком Известно, что белки сыворотки человека, такие как альбумин (HSA) или кислый гликопротеид -1(AAG), связывают многие лекарственные средства, что может вредно сказываться на эффективности указанных соединений. Анти-ВИЧ активность соединений измеряют в присутствии сыворотки человека,оценивая таким образом эффект связывания ингибиторов протеазы с указанными белками. МТ 4 клетки инфицируют ВИЧ-1 LAI при множественности заражения (MOI) 0,001-0,01 CCID50 (50% инфекционная доза в клеточной культуре на клетку, CCID50). После инкубирования в течение 1 ч клетки промывают и помещают в 96-луночный планшет, содержащий серийные разведения соединения в присутствии 10%FCS (околоплодная сыворотка теленка), 10% FCS + 1 мг/мл AAG (кислый гликопротеин 1), 10% FCS + 45 мг/мл HSA (альбумин сыворотки человека) или 50% сыворотки человека (HS). После инкубации в течение 5 или 6 дней рассчитывают ЕС 50 (50% эффективная концентрация в испытаниях на основе клеток) путем определения жизнеспособности клетки или путем количественного определения уровня ВИЧрепликации. Жизнеспособность клетки измеряют, используя вышеуказанное испытание. В 96-луночный планшет, содержащий серийные разведения соединения в присутствии 10% FCS или 10% FCS + 1 мг/млAAG, добавляют ВИЧ (дикий тип или резистентный штамм) и МТ 4 клетки до конечной концентрации 200-250 ССID50/ячейка и 30000 клеток/ячейка, соответственно. После инкубации (37 С, 5% СО 2) в течение 5 дней определяют жизнеспособность клеток путем тетразолий-колориметрического метода (Pauwelset al. J. Virol. Methods 1988, 20, 309-321), основанного на применении МТТ (3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]2,5-дифенилтетразолийбромид). Композиция соединения 3 Соединение 3 растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно, в смеси этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (PVP-VA - ПВП-ВА) или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС ГПМЦ), обычно 5 мПа, растворяют в органических растворителях, таких как этанол, метанол, метиленхлорид. Удобно растворять полимер в этаноле. Растворы полимера и соединения смешивают и затем сушат распылительной сушкой. Соотношение соединение/полимер выбирают в пределах 1/1-1/6. Промежуточные интервалы составляют 1/1,5-1/3. Подходящим соотношением является 1/6. Высушенный распылительной сушкой порошок, твердую дисперсию, заполняют затем в капсулы для введения. Лекарственная загрузка на капсулу варьируется в пределах 50-100 мг в зависимости от размера используемой капсулы. Таблетки, покрытые пленкой Получение внутренней части таблетки Смесь 100 г активного ингредиента, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором 5 г натрийдодецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и вновь просеивают. Затем к смеси добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Все хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента. Оболочка К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 7 5 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля плавят и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому и затем добавляют 2,5 г магнийоктадеканоата, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и все гомогенизируют. Внутреннюю часть таблетки покрывают полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытия. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее формулу его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь, пролекарство или сложный эфир,гдеR2 означает водород или C1-6 алкил;R3 означает C1-6 алкил, арил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил или арилС 1-4 алкил;R5 означает водород или C1-6 алкил;R6 означает водород или C1-6 алкил;R8 означает водород или С 1-6 алкил;иHet означает моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл с 3-14 членами в кольце, содержащий 1-3 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбирают из азота, кислорода или серы, и необязательно замещенный на 1-3 атомах углерода метилом, бромом, гидрокси, нитро или циано. 2. Соединение по п.1, где R1L означает Het-O-C(=O)-. 3. Соединение по п.1, где R1-L означает Het-C1-6 алкандиил-О-С(=O)-, арил-О-С 1-6 алкандиил -С(=O)или арил-С(=O)-. 4. Соединение по п.1, гдеR1 означает Het или HetC1-6 алкил; где указанный Het включает по меньшей мере один гетероатом,независимо выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу; иR1 означает Het или HetC1-6 алкил; где указанный Het включает по меньшей мере два гетероатома,независимо выбираемых из группы, включающей азот, кислород и серу; иR1 означает Het или HetC1-6 алкил; где указанный Het1 включает по меньшей мере один гетероатом,независимо выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу; и или его N-оксид, соль, стререоизомерная форма, рацемическая смесь, гидрат, аддитивная форма с растворителем, пролекарство или сложный эфир. 10. Соединение по п.9, имеющее структуру или его N-оксид, соль, стререоизомерная форма, рацемическая смесь, гидрат, аддитивная форма с растворителем, пролекарство или сложный эфир.
МПК / Метки
МПК: C07D 417/12, C07D 491/04, A61K 31/423, C07D 513/04, C07D 493/04, C07D 417/14, C07D 263/58, C07D 413/14, C07D 413/12, C07D 498/04
Метки: широкого, 2-аминобензоксазолсульфонамидные, спектра, вич-протеазы, ингибиторы
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-9590-2-aminobenzoksazolsulfonamidnye-ingibitory-vich-proteazy-shirokogo-spektra.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра</a>
Предыдущий патент: Производные морфолина для применения в качестве агонистов допамина при лечении половой дисфункции
Следующий патент: Производные пиридо[2, 1 - а]изохинолина в качестве ингибиторов dpp – iv
Случайный патент: Инъекционная система с базовой станцией