Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы

007099 Данное изобретение относится к соединениям, ингибирующим ферментную активность гистондеацетилазы (HDAC). Кроме того, изобретение относится к способу получения этих соединений, к содержащим их композициям, а также к их in vitro и in vivo использованию для ингибирования HDAC и к лекарственному средству, например к лекарственному средству для ингибирования пролиферативных состояний, таких как рак и псориаз. Во всех эукариотических клетках геномная ДНК в хроматине связана с гистонами с образованием нуклеосом. Каждая нуклеосома состоит из белкового октамера, полученного из двух копий каждого гистона Н 2 А, Н 2 В, Н 3 и Н 4. ДНК наматывается вокруг такого белкового ядра путем взаимодействия основных аминокислот гистонов и отрицательно заряженных фосфатных групп ДНК. Наиболее частой посттрансляционной модификацией этих ядерных гистонов является обратимое ацетилирование аминогрупп консервативных, основных N-концевых лизиновых остатков. Устойчивое состояние ацетилирования гистонов определяется динамическим равновесием между конкурирующими гистонацетилтрансферазой(ами) и гистон-деацетилазой(ами), здесь называемой HDAC. Ацетилирование и деацетилирование гистонов долгое время связывали с транскрипционным контролем. Недавнее клонирование генов, кодирующих различные типы гистон-ацетилтрансферазы и гистон-деацетилазы, дало вероятное объяснение взаимосвязи между ацетилированием гистонов и транскрипционным контролем. Обратимое ацетилирование гистонов может быть результатом перестройки хроматина и, по существу, является контролирующим механизмом генной транскрипции. Вообще, гиперацетилирование гистонов способствует генной экспрессии, тогда как деацетилирование гистонов связано с подавлением транскрипции. Было показано, что гистон-ацетилтрансферазы взаимодействуют как транскрипционные коактиваторы,тогда как гистон-деацетилазы связаны с путями, подавляющими транскрипцию. Динамическое равновесие между ацетилированием и деацетилированием является основой нормального клеточного роста. Ингибирование гистон-деацетилазы приводит к остановке клеточного цикла,клеточной дифференциации, апоптозу и реверсии трансформированного фенотипа. В связи с этим ингибиторы HDAC могут иметь большой терапевтический эффект в лечении заболеваний или состояний, связанных с клеточной пролиферацией (Marks et al., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001). Изучение ингибиторов гистон-деацетилазы (HDAC) показало, что эти ферменты действительно играют важную роль в клеточной пролиферации и дифференциации. Ингибитор трихостатин A (TSA) блокирует клеточный цикл как на G1, так и на G2 фазе, вызывая реверсию трасформированного фенотипа различных клеточных линий и индуцируя дифференциацию клеток лейкемии Френда и других клеток. Сообщалось, чтоTSA (и субероиланилид-гидроксаминовая кислота SAHA) ингибирует рост клеток, вызывая окончательную дифференциацию и предотвращая образование опухолей у мыши (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999). Также сообщалось, что трихостатин А эффективен при лечении фиброзов, например фиброза печени и цирроза печени. (Geerts et al., европейская патентная заявка ЕР 0827742, опубликована 11 марта, 1998). В патентной заявке WO01/38322, опубликованной 31 мая 2001, кроме прочих, описаны ингибиторы гистон-деацетилазы общей формулы Cy-L1-Ar-Y1-C(О)-NH-Z, композиции и способы лечения заболеваний и состояний, связанных с клеточной пролиферацией. В патентной заявке WO01/70675, опубликованной 27 сентября 2001, описаны ингибиторы гистондеацетилазы формулы Cy-S(O)2-NH-Y3-W, и также описаны композиции и способы лечения заболеваний и состояний, связанных с клеточной пролиферацией. Задачей, требующей решения, является создание ингибиторов гистон-деацетилазы с высокой ферментативной активностью, а также обладающих полезными свойствами, такими как клеточная активность и повышенная биоактивность, предпочтительно пероральная биоактивность, и не имеющих или имеющих незначительные побочные эффекты. Новые соединения по настоящему изобретению удовлетворяют вышеуказанным требованиям. Соединения отличаются от соединений предшествующего уровня техники структурой. Соединения по настоящему изобретению имеют высокую ингибирующую активность в отношении фермента гистон-деацетилазы in vitro. Соединения по настоящему изобретению обладают полезными свойствами относительно клеточной активности и избирательные свойства в отношении ингибирования клеточного цикла как G1, так и G2 контрольных точек (способность индуцировать р 21). Соединения по настоящему изобретению демонстрируют хорошую метаболическую стабильность и высокую биодоступность и, более конкретно, они обладают биодоступностью при пероральном применении. Кроме того,соединения по настоящему изобретению имеют низкую аффинность в отношении ферментов Р 450, что снижает риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, также обеспечивая значительную безопасность препарату. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) к их N-оксидным формами, к их фармацевтически приемлемым солям добавления кислот и к их стереохимическим изомерным формам,гдеt равно 0, 1, 2, 3 или 4 и, если t равно 0, то имеется в виду прямая связь; каждый Q представляет собой азот или каждый Х представляет собой азот или каждый Y представляет собой азот или каждый Z представляет собой азот илиR10 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, арилС 1-6aлкила, C1-6 алкилпиразинила, пиридинона, пирролидинона или метилимидазолила;R11 независимо выбран из водорода или C1-6 алкила;R2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, трифторметил, ди(C1-6 алкил)амино, гидроксиамино или нафталинилсульфонилпиразинил; каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, и один атом водорода может быть замещен заместителем, выбранным из арила; где каждый s независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый R6 и R7 независимо выбраны из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС 1-6 алкила; тригалогенС 1-6aлкилокси; C1-6 алкила; C1-6 алкила, замещенного арилом и С 3-10 циклоалкилом; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонила; C1-6 алкилоксикарбонила; C1-6 алкилсульфонила; цианоС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилокси; гидроксиС 1-6 алкиламино; аминоС 1-6 алкилокси; ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; ди(гидроксиС 1-6 алкил)амино; (арил)(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкиламино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкиламиноС 1-6 алкила; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилоксиС 1-6 алкила; арилС 2-6 алкендиила; ди(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; ди(C1-6 алкил)амино(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)амино(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил(C1-6(C1-6 алкилпиперидинил)(гидроксиС 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкиламино; (C1-6 алкилпиперидинил)(гидроксиС 1-6 алил) аминоС 1-6 алкиламиноС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилпиперазинила; гидроксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; (гидроксиС 1-6 алкил)(C1-6 алкил)амино; (гидроксиС 1-6 алкил)(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкиламиноС 1-6 алкила; ди(гидроксиС 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; пирролидинилС 1-6 алкила; пирролидинилС 1-6 алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из C1-6 алкила или тригалогенС 1-6 алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного C1-6 алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинила; тетрагидропиримидинилпиперазинила; тетрагидропиримидинилпиперазинилС 1-6 алкила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, нитро, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-4 алкила, трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС 1-4 алкилокси, С 1-4 алкилсульфонила, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилокси, С 1-4 алкилоксикарбонила, аминоС 1-4 алкилокси, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкилокси, ди(С 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкиламиноС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)амино(С 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил)амино(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкил(С 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкил(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, аминосульфониламино(С 1-4 алкил)амино,аминосульфониламино(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминосульфониламино(С 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил)аминосульфониламино(С 1-4 алкил)аминоС 1-6 алкила, циано, пиперидинилС 1-4 алкилокси, пирролидинилС 1-4 алкилокси,аминосульфонилпиперазинила,аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкила,ди(С 1-4 алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С 1-4 алкил)аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкилпиперазинила,гидроксиС 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксипиперидинила, С 1-4 алкилоксипиперидинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилпиперазинила, гидроксиС 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, (гидроксиС 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)амино, (гидроксиС 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, ди(гидроксиС 1-4 алкил)амино, ди(гидроксиС 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, фуранила, фуранила, замещенного -СН=СН-СН=СН-, пирролидинилС 1-4 алкила, пирролидинилС 1-4 алкилокси, морфолинила, морфолинилС 1-4 алкилокси, морфолинилС 1-4 алкила, морфолинилС 1-4 алкиламино, морфолинилС 1-4 алкиламиноС 1-4 алкила, пиперазинила, С 1-4 алкилпиперазинила, С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкилокси,пиперазинилС 1-4 алкила,С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила,С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкиламино, С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкиламиноС 1-6 алкила, тетрагидропиримидинилпиперазинила, тетрагидропиримидинилпиперазинилС 1-4 алкила, пиперидиниламиноС 1-4 алкиламино, пиперидиниламино 1-4 алкиламиноС 1-4 алкила,(С 1-4 алкилпиперидинил)(гидроксиС 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкиламино,(С 1-4 алкилпиперидинил)(гидроксиС 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкиламиноС 1-4 алкила, пиридинилС 1-4 алкилокси,гидроксиС 1-4 алкиламино, гидроксиС 1-4 алкиламиноС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкилокси или тиофенилС 1-6 алкиламино; каждый R6 и R7 могут быть помещены на азот при замене водорода; арил в вышеуказанном представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый независимо выбран из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, трифторметила, циано или гидроксикарбонила. Термин ингибитор гистон-деацетилазы определяет соединение, которое способно взаимодействовать с гистон-деацетилазой и ингибировать ее активность, более конкретно, его ферментивную активность. Ингибирование ферментативной активности гистон-деацетилазы обозначает снижение способности гистон-деацетилазы удалять ацетильную группу с гистона. Предпочтительно, такое ингибирование является специфичным, то есть ингибитор гистон-деацетилазы снижает способность гистон-деацетилазы удалять ацетильную группу с гистона при концентрации, которая ниже концентрации ингибитора, требуемого для возникновения некоего другого, несвязанного с ним биологического эффекта.-5 007099 Как используется в вышеуказанных определениях и ниже, галоген обычно относится к фтору, хлору, брому и йоду; С 1-4 алкил определен как прямая и разветвленная цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, таких как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1 метилэтил, 2-метилпропил и тому подобное; C1-6 алкил включает в себя C1-4 алкил и высшие его гомологи,содержащие от 5 до 6 углеродных атомов, таких как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2 метилпентил и тому подобное; C1-6 алкандиил определен как бивалентная прямая и разветвленная цепь насыщенных углеводородных радикалов, содержащая от 1 до 6 углеродных атомов, таких как, например,метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, и его разветвленные изомеры, такие как 2-метилпентандиил, 3-метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3 диметилбутандиил и тому подобное; тригалогенС 1-6 алкил определен как C1-6 алкил, содержащий три одинаковых или различных галоген заместителей, например трифторметил; С 2-6 алкендиил определен как бивалентная прямая и разветвленная цепь углеводородных радикалов, содержащая одну двойную связь и содержащая от 2 до 6 углеродных атомов, таких как, например, этендиил, 2-пропендиил, 3-бутендиил, 2 пентендиил, 3-пентендиил, 3-метил-2-бутендиил и тому подобное; аминоарил определен как арил, замещенный амино; и С 3-10 циклоалкил включает в себя циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 углеродов, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и тому подобное. Термин еще одна Zn-хелатирующая группа относится к группе, которая способна взаимодействовать с Zn-ионом, который может присутствовать в сайте связывания фермента. Фармацевтически приемлемые соли добавления включают в себя фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и фармацевтически приемлемые соли добавления оснований. Под фармацевтически приемлемыми солями добавления кислот, как указано ранее, понимают терапевтически активные нетоксические соли добавления кислот, которые способны образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), которые имеют основные свойства, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли добавления кислот путем обработки указанной основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например,уксусная, трифторуксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть, бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, маликовая, винная, лимонная,метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. Соединения формулы (I), которые обладают кислотными свойствами, могут быть преобразованы в их фармцевтически приемлемые соли добавления оснований обработкой указанной кислотной формы подходящим органическим или неорганическим основанием. Подходящие основные соли включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли лития,натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли органических оснований, например бензатин, Nметил-D-глюкамин, соль гидрабамина, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и тому подобное. Термин соли добавления кислот или оснований включают в себя гидраты и формы добавления растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Термин стереохимические изомерные формы соединений формулы (I), как используется здесь,относится ко всем возможным соединениям, состоящим из тех же атомов, соединенных в той же последовательности связывания, но имеющим отличные трехмерные структуры, являющиеся неравноценными, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или обозначено иное, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, которые могут иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений формулы (I), как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в состав настоящего изобретения. Под N-оксидными формами соединений формулы (I) подразумевают те соединения формулы (I),где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, особенно те N-оксиды, гдеN-окислены один или несколько азотов пиперидина, пиперазина или пиридазинила. Некоторые соединения формулы (I) могут также находиться в своих таутомерных формах. Такие формы, хотя и не показаны на вышепредставленной формуле, входят в состав настоящего изобретения. Всякий раз, используя термин соединения формулы (I), понимают, что он включает в себя также фармацевтически приемлемые соли добавления и все стереоизомерные формы. Как используется здесь, термины гистон-деацетилаза и HDAC относятся к любому из ферментов семейства, удаляемых ацетильные группы с -аминогрупп лизиновых остатков на N-конце гистона. Если в контексте неуказанно иначе, под термином гистон понимают любой гистоновый белок, включая H1, H2A, Н 2 В, Н 3, Н 4, и Н 5, любого вида. Белки HDAC человека или продукты генов включают, но-6 007099 ими не ограничиваются, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8,HDAC-9 и HDAC-10. Гистон-деацетилаза также может быть получена из протозойного или грибкового источника. Первая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеприведенных ограничений:d) R1 представляет собой -C(O)NH(OH) или -NR11C(О)C=N(ОН)R10, где R10 представляет собой арилС 1-6 алкил, и R11 представляет собой водород;f) каждый R3 независимо представляет собой атом водорода;j) каждый s независимо представляет собой 0 или 1;k) каждый R6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-4 алкила, С 1-4 алкилсульфонила или ди(С 1-4 алкил)амино; 1) каждый R7 независимо выбран из водорода. Вторая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеследующих ограничений:e) R2 представляет собой водород или C1-6 алкил;f) каждый R3 независимо представляет собой атом водорода;h) R5 представляет собой водород или С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил;j) каждый s независимо представляет собой 0 или 1;k) каждый R6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-4 алкила или ди(С 1-4 алкил)амино. Третья группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где R2 представляет собой водород. Четвертая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где R1 представляет собой -С(O)NН(ОН). Пятая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где R1 представляет собой -C(O)NH(OH), и R2 представляет собой водород. Шестая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеследующих ограничений:b) R1 представляет собой -C(O)NR8R9, -С(О)-С 1-6 алкандиилSR10, -NR11C(О)N(ОН)R10, -NR11C(О)С 1-6 алкандиилSR10, -NR11C(О)C=N(ОН)R10 или другую Zn-хелатирующую группу,где R8 и R9, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкила или аминоС 16 ал-кила;g) каждый s независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;C1-6 алкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6 алкила или тригалогенС 1-6 алкила; пиридинил; пиридинил, замещенный C1-6 алкилокси, арилокси или арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила;i) R7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС 1-6 алкил; тригалогенС 1-6 алкилокси; C1-6 алкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилсульфонил; гидроксиС 1-6 алкил; арилокси; ди(C1-6 алкил)амино; циано; пиридинил; фенил; или фенил,замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила. Седьмая группа интересующих соединений состоит из соединений формулы (I), где используется одно или несколько нижеследующих ограничений:a) каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкила, аминоС 1-6 алкила или аминоарила;d) каждый R6 и R7 независимо выбран из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС 16 алкила; тригалогенС 1-6 алкилокси; C1-6 алкила; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси; C1-6 ал-килкарбонил;C1-6 алкилсульфонил; цианоС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилокси; гидроксиС 1-6 алкиламино; аминоС 1-6 алкилокси; ди(C1-6 алкил) аминокарбонила; ди(гидроксиС 1-6 алкил)амино; арил(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкиламино; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилС 2-6 алкендиила; ди(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилом, ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилом, С 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкилом или ди(гидроксиС 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилом; фуранила; имидазолила; C1-6 алкилтриазолила; тетразолил; пирролидинила; пиперидинилС 1-6 алкилокси; морфолинила; C1-6 алкилморфолинила; морфолинилС 1-6 алкилокси; морфолинилС 1-6 алкила; C1-6 алкилпиперазинила; С 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкилокси; С 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; C1-6 алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС 1-6 алкилокси; аминосульфонилпиперазинила; аминосульфонилпиперазинилС 1-6 алкила; ди(C1-6 алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(C1-6 алкил)аминосульфонилпиперазинилС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилпиперазинила; гидроксиС 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; C1-6 алкилоксипиперидинила; С 1-6 алкилоксипиперидинилС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилпипераэинила; гидроксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; (гидроксиС 1-6 алкил)(C1-6 алкил)амино; (гидроксиС 1-6 алкил)(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; пирролидинилС 1-6 алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из C1-6 алкила или тригалогенС 1-6 алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного C1-6 алкилокси или арилом; пиримидинила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкила,трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС 1-4 алкилокси, С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилокси, аминоС 1-4 алкилокси,ди(С 1-4 алкил) аминоС 1-4 алкилокси, ди(С 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминоС 14 алкил(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, пиперидинилС 1-4 алкилокси, пирролидинилС 1-4 алкилокси, аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С 1-4 алкил) аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкилпиперазинила, гидроксиС 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксипиперидинила, С 1-4 алкилоксипиперидинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилпиперазинила, гидроксиС 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, (гидроксиС 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)амино, (гидроксиС 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, пирролидинилС 1-4 алкилокси, морфолинилС 1-4 алкилокси, морфолинилС 1-4 алкила, С 1-4 алкилпиперазинила, С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкилокси, С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкиламино, ди(гидроксиС 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил) аминоС 1-4 алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкилокси или тиофенилС 1-4 ал-киламино. Группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС 1-4 алкила, аминоС 1-4 алкила или аминоарила; R5 представляет собой водород, C1-6 алкил, С 3-10 циклоалкил, гидроксиС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил; представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а 9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24),(а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а 40), (а-41), (а-42), (а-43) или (а-44); каждый R6 и R7 независимо выбран из водорода; галогена; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС 1-6 алкила; тригалогенС 1-6 алкилокси; C1-6 алкила; C1-6 алкилокси; С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонила; C1-6 алкилсульфонила; цианоС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилокси; гидроксиС 1-6 алкиламино; аминоС 1-6 алкилокси; ди(C1-6 алкил)аминокарбонила; ди(гидроксиС 1-6 алкил)амино; арил(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкиламино; арилсульфонила; арилсульфониламино; арилокси; арилС 2-6 алкендиила; ди(C1-6 алкил)амино; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; циано; тиофенила; тиофенила, замещенного ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилом, ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилом, С 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкилом или ди(гидроксиС 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилом; фуранила; имидазолила; C1-6 алкилтриазолила; тетразолила; пирролидинила; пиперидинилС 1-6 алкилокси; морфолинила; C1-6 алкилморфолинила; морфолинилС 1-6 алкилокси; морфолинилС 1-6 алкила; C1-6 алкилпиперазинила; С 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкилокси; С 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; C1-6 алкилпиперазинилсульфонила; аминосульфонилпиперазинилС 1-6 алкилокси; аминосульфонилпиперазинила; аминосульфонилпиперазинилС 1-6 алкила; ди(C1-6 алкил)аминосульфонилпиперазинила; ди(C1-6 алкил)аминосульфонилпиперазинилС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилпиперазинила; гидроксиС 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; C1-6 алкилоксипиперидинила; С 1-6 алкилоксипиперидинилС 1-6 алкила; гидроксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилпиперазинила; гидроксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилпиперазинилС 1-6 алкила; (гидроксиС 1-6 алкил)(C1-6 алкил)амино; (гидроксиС 1-6 алкил)(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкила; пирролидинилС 1-6 алкилокси; пиразолила; тиопиразолила; пиразолила, замещенного двумя заместителями, выбранными из C1-6 алкила или тригалогенС 1-6 алкила; пиридинила; пиридинила, замещенного C1-6 алкилокси или арилом; пиримидинила; хинолинила; индола; фенила; фенила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, амино, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-4 алкила; трифторметила, трифторметилокси, гидроксиС 1-4 алкилокси,С 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилокси, аминоС 1-4 алкилокси, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкилокси, ди(С 1-4 алкил)амино,ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкил(C1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, пиперидинилС 1-4 алкилокси, пирролидинилС 1-4 алкилокси; аминосульфонилпиперазинила, аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкила, ди(С 1-4 алкил)аминосульфонилпиперазинила, ди(С 1-4 алкил)аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкилпиперазинила, гидроксиС 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксипиперидинила, С 1-4 алкилоксипиперидинилС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилпиперазинила, гидроксиС 1-4 алкилоксиС 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила, (гидроксиС 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)амино, (гидроксиС 1-4 алкил)(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкила, пирролидинилС 1-4 алкилокси, морфолинилС 1-4 алкилокси, морфолинилС 1-4 алкила, С 1-4 алкилпиперазинила,С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкилокси,С 1-4 алкилпиперазинилС 1-4 алкила,гидроксиС 1-4 алкиламино,ди(гидроксиС 1-4 алкил)амино, ди(С 1-4 алкил)аминоС 1-4 алкиламино, аминотиадиазолила, аминосульфонилпиперазинилС 1-4 алкилокси или тиофенилС 1-4 алкиламино. Другая группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где t равно 0;aлкандиилSR10, -NR11C(О)C=N(ОН)R10 или другая Zn-хелатирующая группа, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкила или аминоС 1-6aлкила;R5 представляет собой водород; представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9),(а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а 25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а 41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) или (а-51); каждый s независимо представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;C1-6 алкилоксипиперидинил; пиразолил; пиразолил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными изC1-6 алкила или тригалогенС 1-6aлкила; пиридинил; пиридинил, замещенный C1-6 алкилокси, арилокси или-9 007099 арилом; пиримидинил; хинолинил; индол; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила; иR7 представляет собой водород; галоген; гидрокси; амино; нитро; тригалогенС 1-6 алкил; тригалогенС 1-6 алкилокси; C1-6 алкил; C1-6 алкилокси; C1-6 алкилкарбонил; C1-6 алкилоксикарбонил; C1-6 алкилсульфонил; гидроксиС 1-6 алкил; арилокси; ди(С 1-6 алкил)амино; циано; пиридинил; фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила. Группа более предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где n равно 0, 1 или 2; t равно 0, 1, 2 или 3; каждый Q представляет собойR1 представляет собой -C(O)NH(OH) или -NR11C(О)C=N(ОН)R10, где R10 представляет собой арилС 1-6 алкил, и R11 представляет собой водород; R2 представляет собой водород, C1-6 алкил или нафталинилсульфонилпиразинил; каждый R3 независимо представляет собой атом водорода; R4 представляет собой водород, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил или C1-6 алкилокси; R5 представляет собой водород, C1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил или С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил; представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-7) или (а-20); каждый s независимо представляет собой 0 или 1; каждый R6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из C1-6 алкила,C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-4 алкила, С 1-4 лкилсульфонила или ди(С 1-4 алкил)амино; и каждый R7 независимо выбран из водорода. Группа еще более предпочтительных соединений состоит из соединений формулы (I), где n равно 1 или 2; t равно 0, 1, 2 или 3; каждый Q представляет собойR1 представляет собой -C(O)NH(OH); R2 представляет собой водород или C1-6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой атом водорода; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или С 1-6aлкилоксиС 1-6 алкил; представляет собой радикал, выбранный из (а-1) или (а-20); каждый s независимо представляет собой 0 или 1; и каждый R6 независимо выбран из водорода; тиофенила; фуранила; бензофуранила; фенила; или фенила, замещенного одним заместителем, независимо выбранным из C1-6 алкила, C16 алкилокси, гидроксиС 1-4 алкила или ди(С 1-4 алкил)амино. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения No. 13, No. 15, No. 2, No. 5, No. 21, No. 4, No. 24, No. 32, No. 26, No. 36, No. 38, No. 39, No. 40, No. 41, No. 42, No. 43, No. 44 и No. 35. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды, и их стереохимические изомерные формы могут быть получены обычными способами. Два обычных пути синтеза включают в себя, например: 1 а) гидроксамовые кислоты формулы (I), где R1 представляет собой -C(O)NH(OH), указанные соединения были обозначены как соединения формулы (I-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соотвествующей кислотой, такой как например, трифторуксусная кислота. Указанное взаимодействие осуществляют в соответствующем растворителе, таком как,например, метанол. 1b) промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии соответствующих агентов, таких как N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамин, моногидрохлорид (EDC) и 1-гидрокси-1H-бензотриазол (НОВТ). Взаимодействие может осуществляться в подходящем растворителе, таком как смесь ДХМ и ТГФ. 1 с) промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с соответствующим основанием, таким как NaOH в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол. 2) Соединения формулы (I), где R1 представляет собой -NHC(O)C=N (OH)R10, где R10 представляет собой арилС 1-6 алкил, указанные соединения были обозначены как соединения формулы (I-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с соответствующей кислотой, такой как например, метансульфоновая кислота. Указанное взаимодействие осуществляли в соответствующем растворителе, таком как, например, метанол. Соединения формулы (I) могут также быть легко получены способами твердофазного синтеза. Как правило, способы твердофазного синтеза включают в себя взаимодействие промежуточного соединения в синтезе с полимерной основой. Это промежуточное соединение на полимерной основе затем можно проводить через некоторое число стадий синтеза. После каждой стадии, полимер фильтровали и промывали несколько раз различными растворителями для удаления примесей. На каждой стадии полимер может отделяться для взаимодействия с различными промежуточными веществами следующей стадии, таким образом, что позволяет синтезировать большое количество соединений. После последней стадии способа полимер обрабатывают агентом, или обрабатывают для отщепления полимера от образца. Более подробное описание способов, используемых в твердофазном синтезе, приведено, например, в TheCombinatorial Index (В. Bunin, Academic Press) и Novabiochem's 1999 CataloguePeptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland), которые приведены здесь в качестве ссылки. Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения могут иметь по крайней мере один стерический центр в своей структуре. Этот стерический центр может быть в R или S конфигурации. Соединения формулы (I), полученные как описано в способах выше, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга нижеследующим способом разделения, хорошо известным в данной области. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные соли путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные соли затем разделяли, например, путем селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяли с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных продуктов, при условии, что взаимодействие проводят стереоспецифически. Предпочтительно, когда необходимы конкретные стереоизомеры, указанное соединение должно быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно используются энантиомерно чистые исходные продукты. Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и их стереоизомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами, так как они обладают ингибиторным эффектом в отношении гистон-деацетилазы (HDAC). Данное изобретение относится к способу ингибирования патологического роста клеток, включая трансформированные клетки, путем введения эффективного количества соединения по данному изобретению. Патологический рост клеток относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Способ включает в себя ингибирование опухолевого роста, как непосредственно останoвку роста, окончательную дифференцировку и/или апоптоз опухолевых клеток, так и опосредованно, ингибируя неоваскуляцию опухолей. Данное изобретение также относится к способу ингибирования опухолевого роста путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, например, млекопитающему (и, более предпочтительно, человеку) при необходимости такого лечения. В частности, данное изобретение относится к способу ингибирования роста опухолей путем введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры опухолей, которые могут быть ингибированы, но ими не ограничиваются, включают в себя рак легкого (например, аденокарцинома, и в том числе немелкоклеточный рак легких), различные типы рака поджелудочной железы (например, карцинома поджелудочной железы, такая как, например, экзокринная карцинома поджелудочной железы), различные типы рака прямой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как, например, аденокарционома прямой кишки и аденома прямой кишки), рак простаты, включая рак простаты с метастазами, гематопоэтические опухоли лимфоидной линии (например, острая лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная лимфома, лимфома Беркита), миелоидная лейкемия (например, острая миеломная лейкемия (АМЛ, фолликулярный рак(например, фибросаркома и рабдомиосаркома), меланома, тератокарцинома, нейробластома, глиома,доброкачественная опухоль кожи (например, кератоакантома), карцинома молочной железы (например,рак молочной железы с метастазами), карцинома почки, карцинома яичника, карцинома мочевого пузыря и эпидермальная карцинома. Соединение по данному изобретению может быть использовано для других терапевтических целей,например:a) для сенсибилизации опухолей для радиотерапии путем введения соединения по данному изобретению перед, во время или после облучения опухоли при лечении опухоли;b) для лечения артропатий и остеопатологических состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, юношеский артрит, подагра, полиартрит, артрит при псориазе, анкилозирующий спондилит и системную красную волчанку;c) для ингибирования пролиферации гладких мышечных клеток, включая заболевания, связанные с пролиферацией сосудов, атеросклероз и рестеноз;d) для лечения воспалительных состояний и кожных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, реакция трансплантат против хозяина, конъюктивит, астма, ARDSe) для лечения эндометриоза, фиброза матки, дисфункции, сопровождающейся маточными кровотечениями и гиперплазии эндометрия;f) для лечения васкуляризации тканей глаза, включая васкулопатию, затрагивающую сосуды сетчатки и сосудистой оболочки глаза;g) для лечения сердечной дисфункции;h) для ингибирования иммуносупрессивных состояний, таких как лечение ВИЧ инфекции;i) для лечения почечной дисфункции;j) для лечения эндокринных заболеваний;k) дли ингибирования дисфункции глюконеогенеза;l) для лечения нейропатологии, например, болезни Паркинсона или нейропатологии, которая приводит к расстройству когнитивной функции, например болезни Альцгеймера или нервных заболеваний,связанных с полиглютамином;m) для ингибирования нейромышечной патологии, например амилотрофического латерального склероза;n) для лечения спинальной мышечной атрофии; о) для лечения других патологических состояний, которые поддаются лечению путем потенцирования генной экспрессии; р) для усиления генной терапии. Следовательно, настоящее изобретение включает в себя соединения формулы (I) для использования в качестве лекарственного препарата, а также для использования этих соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения одного или нескольких вышеуказанных состояний. Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли добавления кислот и стереоизомерные формы могут иметь полезные диагностические свойства, поэтому они могут использоваться для определения или идентификации HDAC в биологическом образце, содержащем обнаруживаемое или измеряемое образование комплекса между меченным соединением и HDAC. В способах обнаружения или идентификации могут использоваться соединения, которые метят метками, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентными веществами, светящимися веществами и тому подобное. Примеры радиоизотопов включают в себя 125I, 131I, 3H и 14 С. Ферменты, которые могут быть детектированы, обычно получают путем конъюгации соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемое взаимодействие. Примеры таких ферментов включают в себя, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфотазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу,предпочтительно пероксидазу хрена. Светящиеся вещества включают в себя, например, люминол, производные люминола, луциферин, экворин и люциферазу. Биологическими примерами, которые могут быть определены, являются ткани или жидкости организма. Примеры жидкостей организма включают в себя цереброспинальную жидкость, кровь, плазму,сыворотку крови, мочу, мокроту, слюну и тому подобное. Ввиду эффективности их фармакологических свойств могут быть получены композиции, содержащие соединения по данному изобретению, в виде различных фармакологических форм для различных целей введения. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество определенного соединения в форме соли добавления основания или кислоты, в виде активного ингредиента, объединяли в виде тщательно перемешиваемой смеси с фармацевтически приемлемым носителем,- 14007099 где носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы желательного препарата для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, предпочтительно, для перорального, ректального, чреcкожного введения или введения парентеральной инъекцией. Например, при получении композиции в виде лекарственной формы для перорального применения может использоваться любая обычно используемая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как различные крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее эффективной лекарственной формой для перорального применения, в этом случае, понятно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно включает в себя стерильную воду, по крайней мере, в большинстве случаев, однако парентеральные композиции могут включать в себя другие ингредиенты, облегчающие растворение. Могут быть получены растворы для инъекционного введения инъекцией, где носитель включает в себя солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекционного введения, и в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель, необязательно, включает в себя агент,улучающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, объединенный с подходящими адъювантами любой природы в небольших пропорциях, где адъюванты не вызывают значительного вредного действия на кожу. Указанные адъюванты могут улучшать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например, в виде чреcкожного пластыря, непосредственно или в виде мази. Особенно предпочтительно получение вышеуказанных фармацевтических композиций в виде лекарственной формы, которую просто вводить, и с одинаковым дозированием. Дозированная лекарственная форма, как используется в подобном описании и формуле изобретения, здесь относится к физически дискретной единичной форме, подходящей для однократного дозирования, каждая доза содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в смеси с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких лекарственных форм включают в себя таблетки (включая рифленые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, порошки в пачках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, формы для приема в количестве одной чайной ложки, одной столовой ложки и тому подобное, и их разделяемые дробные дозы. Специалист в данной области сможет легко определить эффективное количество на основании результатов исследований, приведенных далее. Обычно полагают, что терапевтически эффективное количество составляет от 0,005 до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Может быть уместным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные субдозы могут быть получены в виде единичной лекарственной формы, например, содержащей от 0,5 до 500 мг и, в частности, от 10 до 500 мг активного ингредиента на лекарственную форму. Еще одним аспектом настоящего изобретения является сочетание HDAC-ингибитора с другим противоопухолевым агентом, особенно для использования в качестве лекарственного средства, более конкретно, для лечения рака или связанных с ним заболеваний. Для лечения вышеуказанных состояний, соединения по данному изобретению могут эффективно использоваться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными агентами, более конкретно, с другими противоопухолевыми агентами. Примеры противоопухолевых агентов включают в себя: координационные соединения платины, например цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; таксановые соединения, например паклитаксел или доцетаксел; ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например иринотекан или топотекан; ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопосид или тенипосид; противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин, идаруцини или митоксатрон; антитела HER2, например трастузумаб; антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, например тамоксифен, торемифен, дролоксифен, фаслодекс или ралоксифен;- 15007099 ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол и ворозол; агенты дифференциации, такие как ретиноиды, витамин D и агенты, блокирующие метаболизм ретиновой кислоты (RAMBA), например аккутан; инигибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол, иматиниб мезилат или гефитиниб; ингибиторы фарнезилтрансферазы; или другие ингибиторы HDAC. Использующийся здесь термин координационное соединение платины обозначает любое координационное соединение платины, ингибирующее рост опухолевых клеток, в котором платина находится в форме иона. Термин таксановые соединения обозначает класс соединений, имеющих таксановую кольцевую систему и имеющих отношение или получаемых из экстрактов определенных видов тиса (Taxus). Использующийся здесь термин ингибиторы топоизомеразы обозначает ферменты, которые способны изменять топологию ДНК в эукариотических клетках. Они необходимы для важнейших функций клетки и клеточной пролиферации. У эукариотических клеток существует два класса топоизомераз, называемых тип I и тип II. Топоизомераза I представляет собой мономерный фермент с молекулярной массой, приблизительно равной 100000. Фермент присоединяется к ДНК и вносит временный разрыв на одной из нитей, разматывает двойную спираль (или дает ей возможность размататься) и перед отрывом от нити ДНК соединяет разрыв. Топоизомераза II имеет сходный механизм действия, который включает в себя образование разрывов нити ДНК или образование свободных радикалов. Использующийся здесь термин соединения камптотецина обозначает соединения, которые имеют отношение или получают из маточного камптотецинового соединения, который представляет собой водорастворимый алкалоид, полученный из китайского дерева Camptothecin acuminata и индийского дереваNothapodytes foetida. Использующийся здесь термин соединения подофиллотоксина обозначают соединения, которые имеют отношение или получают из маточного подофиллотоксина, который экстрагируют из мандрагоры. Использующийся здесь термин противоопухолевые алкалоиды барвинка обозначает соединения,которые имеют отношение или получают из экстрактов барвинка малого (Vinca rosea). Термин алкилирующие агенты включает в себя разнообразную группу химических соединений,общим свойством которых является способность при физиологических условиях предоставлять алкильные группы для обеспечения биологической жизнеспособности макромолекул, таких как ДНК. Что касается наиболее важных агентов, таких как азотистый иприт и нитрозомочевина, то активные алкилирующие группы образуются in vivo после реакций разложения комплекса, некоторые из которых являются ферментативными. Наиболее важными фармакологическими эффектами алкилирующих агентов являются эффекты, затрагивающие главные механизмы, связанные с клеточной пролиферацией, в частности,синтезом ДНК и клеточным делением. Способность алкилирующих агентов влиять на функцию ДНК и интегрировать в быстро пролиферирующие ткани дает основание для их терапевтического применения и для использования их разнообразных токсических свойств. Термин противоопухолевые производные антрациклина включают в себя антибиотики, полученные из грибов Strep. peuticus var. caesius, и их производные, характеризующиеся тем, что имеют структуру тетрациклинового кольца с редким сахаром, дауносамином, присоединенным с помощью гликозидной связи. Было показано, что амплификации белка рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2) в первичной карциноме молочной железы связана с плохим клиническим прогнозом у некоторых пациентов. Трастузумаб представляет собой высокоочищенные рекомбинантные гуманизированные моноклональные каппа-антитела, производные ДНК, которые с высокой аффинностью присоединяются и взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора HER2. Многие виды рака молочных желез имеют рецепторы эстрогена и рост этих опухолей может быть стимулирован эстрогенами. Использующиеся термины антагонисты рецептора эстрогена и селективные модуляторы рецептора эстрогена обозначают конкурентные ингибиторы эстрадиола, присоединяющиеся к рецептору эстрогена (ER). Селективные модуляторы рецептора эстрогена, которые присоединяются к ER, вызывают изменения трехмерной структуры рецептора, ингибируя его присоединение к эстроген ответственным элементам (ERE) на ДНК. У женщин в постклимактерическом периоде главным источником циркулирующего эстрогена являются адренальные и овариальные андрогены (андростендион и тестостерон), которые преобразуются до эстрогенов (эстрон и эстрадиол) с помощью ароматазного фермента в периферических тканях. Производное эстрагена, ингибируя или инактивируя ароматазу, является эффективным и селективным средством для лечения у некоторых пациентов с гормоно-зависимым раком молочной железы в постклимактерическом периоде. Использующийся здесь термин антиэстрогенный агент включает в себя не только антагонисты рецептора эстрогена и селективные модуляторы рецептора эстрогена, но и ингибиторы ароматазы, как описано выше.- 16007099 Термин агенты дифференциации включают в себя соединения, которые могут различными путями ингибировать клеточную пролиферацию и индуцировать дифференциацию. Известно, что витамин D и ретиноиды играют основную роль в регуляции роста и дифференциации большого количество нормальных и малигнизированных типов клеток. Агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты(RAMBA), увеличивают уровни эндогенной ретиноевой кислоты, ингибируя катаболизм ретиноевой кислоты, опосредованный цитохромом Р 450. Изменения метилирования ДНК являются одними из наиболее частых отклонений при неоплазиях у человека. Гиперметилирование промоторов определенных генов обычно связано с инактивацией этих генов. Под термином ингибиторы ДНК-метилтрансферазы понимают соединения, которые взаимодействуют путем фармакологического ингибирования ДНК-метилтрансферазы и реактивируют экспрессию генов, супрессирующих опухоль. Термин ингибиторы киназы включают в себя эффективные ингибиторы киназ, которые вовлечены в последовательность клеточного цикла и программируют клеточную смерть (апоптоз). Под термином ингибиторы фарнезилтрансферазы понимают соединения, которые были созданы для предотвращения фарнезилирования Ras и других внутриклеточных белков. Было показано, что они влияют на пролиферацию и жизнеспособность малигнизированных клеток. Термин другие ингибиторы HDAC включают в себя, но ими не ограничиваются: жирные кислоты с короткой цепью, например бутират, 4-фенилбутират или вальпроевую кислоту; гидроксаминовую кислоту, например субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), биарилгидроксамат А-161906, бициклические арил-N-гидроксикарбоксамиды, пироксамид, CG-1521, PXD-101,сульфонамид гидроксамовая кислота, LAQ-824, трихостатин A (TSA), оксамфлатин, скриптаид, мкарбокси коричневая кислота, бисгидроксамовая кислота или аналог трапоксин-гидроксамовой кислоты; циклические тетрапептиды, например трапоксин, апидицин или депсипептид; бензамиды, например MS-275 или СI-994, или депудецин. Для лечения злокачественных новообразований соединения по настоящему изобретению могут вводиться пациенту, как указано выше, в сочетании с облучением. Облучение подразумевает ионизирующее излучение и, в частности, гамма-излучение, особенно излучаемое линейными ускорителями или радионуклидами, которые используются в настоящее время. Облучение опухоли радионуклидами может быть наружным или внутренним. Настоящее изобретение также относится к сочетанию в соответствии с данным изобретением противоопухолевого агента и ингибитора HDAC по данному изобретению. Настоящее изобретение также относится к сочетанию в соответствии с данным изобретением для использования в терапии, например, для ингибирования роста опухолевых клеток. Настоящее изобретение также относится к сочетаниям в соответствии с данным изобретением для ингибирования роста опухолевых клеток. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток у больного человека, который включает в себя введение больному эффективного количества сочетания по данному изобретению. Кроме того, данное изобретение относится к способу ингибирования патологического роста клеток,включая трансформированных клеток, путем введения эффективного количества сочетания по данному изобретению. Дополнительный медицинский агент и ингибитор HDAC могут вводиться одновременно (например,раздельно или одной композицией) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два соединения могут вводиться в течение периода, в количестве и способом, достаточными для обеспечения достигаемого эффективного или синергетического действия. Понятно, что предпочтительный способ и порядок введения, соответствующее дозируемое количество и режим введения каждого компонента сочетания будет зависеть от конкретного вводимого дополнительного медицинского агента и ингибитора HDAC, их пути "введения, от конкретной опухоли, на которую воздействуют, и от конкретного субъекта, которому требуется лечение. Наилучший способ и последовательность введения, дозируемое количество и режим введения могут быть легко определены специалистом в данной области, используя обычные способы и принимая во внимание представленную здесь информацию. Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например 50-400 мг/м 2, в частности, для циспластина в дозе около 75 мг/м 2 и для карбоплатина в дозе около 300 мг/м 2 на курс лечения. Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например 75-250 мг/м 2, в частности, для паклитакселя в дозе около 175-250 мг/м 2 и для доцетакселя в дозе около 75-150 мг/м 2 на курс лечения. Соединение камптотецина преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например 1-300 мг/м 2, в частности, для иринотекана в дозе около 100-350 мг/м 2 и для топотекана в дозе около 1-2 мг/м 2 на курс лечения.- 17007099 Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например, 50-250 мг/м 2, в частности, для этопозида в дозе около 35-100 мг/м 2 и для тенипозида в дозе около 50-250 мг/м 2 на курс лечения. Противоопухолевые алкалоиды барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например в дозе около 3-12 мг/м 2, в частности, для винкристина в дозе около 1-2 мг/м 2 и для винорелбина в дозе около 10-30 мг/м 2 на курс лечения. Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например, 700-1500 мг/м 2, в частности, для 5-FU в дозе около 200-500 мг/м 2 и для гемцитабина в дозе около 800-1200 мг/м 2 и для капецитабина в дозе около 1000-2500 мг/м 2 на курс лечения. Алкилирующие агенты, такие как азотистый иприт и нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например, 120-200 мг/м 2, в частности, для циклофосфамида в дозе около 100-500 мг/м 2, для хлорамбуцила в дозе около 0,1-0,2 мг/кг,для кармустина в дозе около 150-200 мг/м 2 и для ломустина в дозе около 100-150 мг/м 2 на курс лечения. Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, например 15-60 мг/м 2, в частности, для доксорубицина в дозе около 40-75 мг/м 2, для даунорубицина в дозе около 25-45 мг/м 2, и для идаруцинина в дозе около 10-15 мг/м 2 на курс лечения. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг на квадратный метр (мг/м 2) области на поверхности тела, предпочтительно 2-4 мг/м 2 на курс лечения. Антиэстрогенный агент преимущественно вводят в дозе около 1-100 мг в день в зависимости от конкретного агента и условий лечения. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг,предпочтительно, 10-20 мг дважды в день, терапию проводят в течение достаточного времени для достижения и-поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе 60 мг 1 раз в день, терапию проводят в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе около 1 мг 1 раз в день. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе около 20-100 мг 1 раз в день. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе около 60 мг 1 раз в день. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе около 25 мг 1 раз в день. Эти дозы могут вводиться, например, одним, двумя, тремя или несколькими курсами лечения, который может повторяться, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней. Ввиду их эффективных фармакологических свойств, компоненты комбинаций в соответствии с изобретением, то есть дополнительный медицинский агент и ингибитор HDAC могут быть получены в виде фармацевтических форм для целей введения. Компоненты могут входить в состав индивидуальных фармацевтических композиций или в состав одной фармацевтической композиции, содержащей оба компонента. Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей дополнительный медицинский агент и ингибитор HDAC вместе с одним или несколькими терапевтическими носителями. Настоящее изобретение также относится к сочетанию в соответствии с данным изобретением в форме фармацевтической композиции, содержащей противоопухолевый агент и ингибитор HDAC по данному изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию сочетания по данному изобретению при производстве фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему, во-первых, активный ингредиент ингибитор HDAC по данному изобретению и, во вторых, активный ингредиент противоопухолевый агент, в виде объединенного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования для лечения пациентов, страдающих различными видами злокачественных опухолей. Экспериментальная часть Нижеследующие примеры даны в иллюстративных целях. Далее BINAP обозначает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, БСА обозначает эмбриональную бычью сыворотку, ДХМ обозначает дихлорметан, ДИК обозначает диизопропилкарбодиимид, ДИЭА обозначает диизопропилэтиламин, ДИПЭ обозначает диизопропиловый эфир, ДМАП обозначает диметиламинопиридин, ДМФ обозначает диметилфомамид, EDC обозначает N'(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамин, моногидрохлорид ДМСО обозначает диметилсульфоксид,EtOAc обозначает этилацетат,Hepes обозначает 4-(2-гидроксиэтил)-1 пиперазинэтансульфоновую кислоту, iPrOH обозначает изопропил, НОВТ обозначает 1-гидрокси 1 Н-бензотриазол, МеОН обозначает метанол, EtOH обозначает этанол, NMP обозначает Nметилпирролидинон, ТЭА обозначает триэтиламин, ТФУ обозначает трифторуксусную кислоту,ТИС обозначает триизопропилсилан, ТГФ обозначает тетрагидрофуран и ТГП обозначает тетрагидропиранил.a) К раствору этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,044 моль, 7,6 г) в ДХМ(110 мл) добавляли ТЭА (0,088 моль, 12,4 мл) при 10 С в потоке N2. По каплям добавляли раствор 2 нафталинсульфонидхлорида (0,044 моль) в ДХМ (50 мл). Смесь перемешивали при 10 С в течение 1 ч и 30 мин, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушилиb) Смесь промежуточного соединения 1 (0,072 моль) в 12 н. НСl (290 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и подщелачивали NH4OH. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили, получая 15,78 г (76%) N-4-пиперидинил-2-нафталинсульфонамида, точка плавления 172 С, промежуточное соединение 2.c) К раствору промежуточного соединения 2 (0,0033 моль) в NUA (10 мл) в потоке N2 порциями добавляли 60% NaH (0,0066 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0 С. Быстро по каплям добавляли раствор этилового эфира 2(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0043 моль) в ТГФ (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (1,64 г) кристаллизовали из СН 3 ОН/диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,925 г (63%) этилового эфира 2-[4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1-пиперидинил]-5-пиримидинкарбоновой кислоты, промежуточное соединение 3.d) Смесь промежуточного соединения 3 (0,0021 моль) и гидроксида калия (0,0084 моль) в этаноле(20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и подкисляли с помощью 3 н. НСl. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,66 г (76%) 2-[4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1-пиперидинил]-5 пиримидинкарбоновой кислоты, точка плавления 260 С, промежуточное соединение 4.e) К раствору промежуточного соединения 4 (0,0014 моль) в ДХМ/ТГФ 50/50 (20 мл) добавляли ТЭА (0,0019 моль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,0019 моль), 1 гидроксибензотриазола (0,0019 моль) и О-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)гидроксиламина (0,0019 моль) при комнатной температуре в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч,выливали в ледяную воду. Добавляли ДХМ. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с выходом 0,261 г (34%) 2-[4-[(2-нафталинилсульфонил)амино]-1-пиперидинил]-N-[(тетрагидро-2 Н-пиран-2 ил)окси]-5-пиримидинкарбоксамида, точка плавления 226 С, промежуточное соединение 5. Пример А 2. а) Получение промежуточного соединения 6. К смеси -оксо-бензолпропановой кислоты (0,0078 моль) в пиридине (12 мл) и EtOH (23 мл) добавляли О-(тетрагидро-2 Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,0085 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали досуха. Остаток (2,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН/NН 4OН 85/15/1 70/30/3). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с выходом 1,7 г (83%) промежуточного соединения 6.b) Получение промежуточного соединения 7. К смеси 1-(4-нитрофенил)-4-пиперидинамина (0,0071 моль) и ТЭА (0,0085 моль) в ДХМ (15 моль) добавляли [1,1'-бифенил]-4-сульфонилхлорид (0,0085 моль) при 5 С в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, добавляли 10% К 2 СО 3. Смесь экстрагировали ДХМ. Органи- 19007099 ческий слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с выходом 4,1 г(100%) промежуточного соединения 7. с) Получение промежуточного соединения 8. К смеси промежуточного соединения 7 (0,0071 моль) в ТГФ (140 мл) добавляли хлорид титана(0,0568 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выливали на лед, подщелачивали 3 н. NaOH, экстрагировали ДХМ и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток выливали в диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,9 г (31%) промежуточного соединения 8, точка плавления 200 С.d) Получение промежуточного соединения 9. К смеси промежуточного соединения 8 (0,0009 моль), промежуточного соединения 6 (0,0012 моль) и НОВТ (0,0012 моль) добавляли EDC (0,0012 моль) в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли 10% К 2 СО 3. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (0,94 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН/NН 4OН 98,5/1,5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток (0,5 г, 78%) кристаллизовали из СН 3 СN/диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с выходом 0,426 г (66%) промежуточного соединения 9, точка плавления 190 С. Пример A3. а) Получение промежуточного соединения 10. Раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,015 моль) в ДХМ (30 мл) добавляли при 0 С к раствору 4(аминометил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 1,1-диметилэтилового эфира (0,014 моль) и ТЭА (0,022 моль) в ДХМ (30 мл) в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 10% К 2 СО 3, сушили(MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (6 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 4,8 г (84%) промежуточного соединения 10, точка плавления 148 С.b) Получение промежуточного соединения 11. Смесь промежуточного соединения 10 (0,0114 моль) в 3 н. НСl (50 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 80 С в течение 12 ч, выливали в ледяную воду, подщелачивали NH4OH и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали с получением 2,6 г- 20007099 с) Получение промежуточного соединения 12. К смеси промежуточного соединения 11 (0,0049 моль) в ДМФ (20 мл) порциями добавляли 60% гидрид натрия (0,0098 моль) при 0 С в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор этилового эфира 6-хлор-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,0064 моль) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивали при 80 С в течение 12 ч, затем охлаждали, выливали в ледяную воду и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок фильтровали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,2 г (54%) промежуточного соединения 12, точка плавления 172 С. Пример А 4. Получение промежуточного соединения 13. К смеси 1-(2-нафталинилсульфонил)пиперазина (0,0075 моль) в ТГФ (35 мл) порциями добавляли 60% гидрид натрия (0,015 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин в потоке N2. По каплям добавляли раствор этилового эфира 4-хлор-2(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0098 моль) в ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и 30 мин, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (4,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: циклогексан/EtOAc от 80/20 до 20/80). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 0,9 г (24%) промежуточного соединения 13, точка плавления 80 С. Пример А 5. а) Получение промежуточного соединения 14. Смесь 1-(1,1-диметилэтил) 3-этилового эфира 4-оксо-1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты (0,02 моль), бензолметанамина (0,022 моль) и Pd/C (1 г) в EtOH (100 мл) гидрировали при 50 С в течение 48 ч под давлением 3 бар, затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали досуха. Остаток (5,9 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН/NН 4OН 93/7/0,5). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 2,6 г (48%) промежуточного соединения 14 (CIS).b) Получение промежуточного соединения 15. К смеси промежуточного соединения 14 (0,0095 моль) и ТЭА (0,0134 моль) в ДХМ (30 мл) добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,0105 моль) в ДХМ (10 мл) при 5 С. Смесь перемешивали- 21007099 при комнатной температуре в течение ночи, выливали в 10% К 2 СО 3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с получением 5,1 г(100%) промежуточного соединения 15 (CIS). Данный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакции. с) Получение промежуточного соединения 16. К смеси тетрагидроалюмината(1-) лития (0,0098 моль) в ТГФ (40 мл) по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 15 (0,0089 моль) в ТГФ (40 моль) при 5 С в потоке N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли EtOAc, затем холодную воду. Смесь экстрагировали EtOAc и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, сушили(MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (3,6 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,6 г (71%) промежуточного соединения 16 (CIS), точка плавления 190 С.d) Получение промежуточного соединения 17. Смесь промежуточного соединения 16 (0,0061 моль) в HCl/iPrOH (50 мл) перемешивали при 50 С в течение 8 ч. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,6 г (73%) промежуточного соединения 17 (CIS), точка плавления 206 С. Пример А 6. а) Получение промежуточного соединения 18. К смеси -гидроксибензолацетата 1,1-диметилэтил (3S-транс)-4-(аминометил)-3-гидрокси-1 пиперидин карбоксилата (1:1) (0,013 моль) и ТЭА (0,04 моль) в ДХМ (100 мл) по каплям добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,016 моль) в ДХМ (40 мл) при 0 С в потоке N2. Температуру смеси доводили до комнатной, смесь перемешивали в течение ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 10% К 2 СО 3, сушили (МgSO4), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток (5,5 г) кристаллизовали из СН 3 СN/DIPE. Осадок фильтровали и сушили. Часть (1 г) остатка (4,4 г, 80%) кристаллизовали в горячем СН 3 СN. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,3 г промежуточного соединения 18 (3S-TRANS), точка плавления 160 С.b) Получение промежуточного соединения 19. К смеси промежуточного соединения 18 (0,0036 моль) в iPrOH (20 мл) добавляли HCl/iPrOH (15 мл) при 0 С. Температуру смеси доводили до комнатной, смесь перемешивали и растворитель упаривали. Добавляли лед и воду. Органический слой подщелачивали NH4OH. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,9 г (78%) промежуточного соединения 19 (3S-TRANS), точка плавления 200 С.- 22007099 Пример А 7. а) Получение промежуточного соединения 20. К смеси этилового эфира 4-(аминометил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,0198 моль) и ТЭА (0,036 моль) в ДХМ (100 моль) по каплям добавляли раствор 2-нафталинсульфонилхлорида(0,0238 моль) в ДХМ (40 мл) при 0 С. Температуру смеси доводили до комнатной в течение ночи, смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали 10% К 2 СО 3, сушилиb) Получение промежуточного соединения 21. Смесь промежуточного соединения 20 (0,0076 моль) в 6 н. НСl (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель упаривали. Смесь подщелачивали 3 н. NaOH. Добавляли EtOAc. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,5 г (100%) промежуточного соединения 21. Пример А 8. а) Получение промежуточного соединения 22. К смеси 1,4-диокса-8-азаспиро[4,6]ундекана (0,02 моль) в ДМФ (30 мл) порциями добавляли гидрид натрия 60% в масле (0,024 моль) при 5 С в потоке N2. Температуру смеси доводили до комнатной и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этиловый эфир 6-хлор-3-пиридинкарбоновой кислоты(0,024 моль). Смесь перемешивали при 90 С в течение 2 ч. Добавляли воду. Смесь несколько раз экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали и растворитель упаривали досуха с выходом 4,7 г (77%) промежуточного соединения 22.b) Получение промежуточного соединения 23. Смесь промежуточного соединения 22 (0,0153 моль) в 3 н. НСl (45 мл) и МеОН (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, выливали на лед, подщелачивали NH4OH и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (2,3 г, 57%) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-35 мкм)(элюент: циклогексан/EtOAc 60/40). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 1,1 г (27%) промежуточного соединения 23. с) Получение промежуточного соединения 24. К смеси промежуточного соединения 23 (0,0041 моль) в МеОН (10 мл) добавляли боргидрид натрия(0,0046 моль) при 5 С в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали,и растворитель упаривали досуха с получением 1,2 г (100%) промежуточного соединения 24.d) Получение промежуточного соединения 25. Смесь промежуточного соединения 24 (0,041 моль), 1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-диона (0,0054 моль) и трифенилфосфина (0,0054 моль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в потоке N2.- 23007099 По каплям добавляли бис(1-метилэтиловый) эфир диазендикарбоновой кислоты (0,0054 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 10% К 2 СО 3. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (4,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/EtOAc 70/30; 15-40 мкм). Две фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 0,55 г (33%) промежуточного соединения 25. е) Получение промежуточного соединения 26. К смеси промежуточного соединения 25 (0,0014 моль) в EtOH (6 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,54 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор NaCl. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4),фильтровали и растворитель упаривали досуха с получением 0,4 г (100%) промежуточного соединения 26. Пример А 9. Получение промежуточного соединения 37. К смеси N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-морфолинсульфонамида (0,0055 моль) в 1,2 дихлорэтане (20 мл) добавляли 1-хлорэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,0088 моль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривали досуха. Остаток помещали в МеОН. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение выходных. Растворитель упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из EtOH/диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,95 г (60%) промежуточного соединения 37, точка плавления 240 С. Пример А 10. а) Получение промежуточного соединения 38. К раствору гидробромида 3-бром-1-пропанамина (0,01 моль) в ДХМ (25 мл) добавляли ТЭА (0,03 моль), затем раствор 2-нафталинсульфонилхлорида (0,01 моль) в ДХМ (20 мл) при 5 С в потоке N2. Температуру смеси доводили до комнатной, затем смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель упаривали при 40 С досуха с получением 3,28 г (100%) промежуточного соединения 38.b) Получение промежуточного соединения 39. Смесь промежуточного соединения 38 (0,01 моль), 1,1-диметилэтилового эфира 1 пиперазинкарбоновой кислоты (0,011 моль) и карбоната калия (0,03 моль) в ацетонитриле (40 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили(МgSO4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток(5,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 3,7 г (85%) промежуточного соединения 39. с) Получение промежуточного соединения 40.- 24007099 К смеси промежуточного соединения 39 (0,0083 моль) в ТГФ (10 мл) добавляли 3 н. НСl (35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали досуха. Остаток помещали в EtOH. Растворитель упаривали досуха. Остаток выливали в диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,8 г (91%) промежуточного соединения 40, точка плавления 190 С. Пример A11. а) Получение промежуточного соединения 41.(50 мл) при 10 С в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали. Oстаток (46 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2045 мкм) (элюент: от ДХМ/EtOAc 90/10 до ДХМ/МеОН 95/5). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 18 г (100%) промежуточного соединения 41.b) Получение промежуточного соединения 42. Смесь промежуточного соединения 41 (0,046 моль) в 3 н. НСl (180 мл) и ТГФ (45 мл) перемешивали при 80 С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подщелачивали NH4OH и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (17 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 9,33 г (73%) промежуточного соединения 42, точка плавления 158 С. с) Получение промежуточного соединения 43. К раствору промежуточного соединения 42 (0,015 моль) и карбонату калия (0,03 моль) в ацетонитриле (100 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5 пиримидинкарбоновой кислоты (0,0195 моль) в ацетонитриле (40 мл) при 10 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и 30 мин, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (7,64 г) кристаллизовали из СН 3 СN/диэтилового эфира. Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 2,21 г (35%) промежуточного соединения 43, точка плавления 180 С. Пример А 12. Получение промежуточного соединения 44.(200 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира 2-(метилсульфонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,0434 моль) в ацетонитриле (100 мл) при 10 С в потоке N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (14,18 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/NH4OН от 90/10/1 до 80/20/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 3,7 г (32%) промежуточного соединения 44. Пример А 13. а) Получение промежуточного соединения 45.(0,035 моль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при 5 С в потоке N2. Добавляли раствор 2 нафталинсульфонилхлорида (0,0275 моль) в ДХМ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили(МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (11,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-45 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН 98/2). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 7,5 г (77%) промежуточного соединения 45.b) Получение промежуточного соединения 46. К смеси промежуточного соединения 45 (0,0028 моль) в ДМФ (15 мл) порциями добавляли гидрид натрия 60% в масле (0,0033 моль) при комнатной температуре в потоке N2. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли йодметан (0,0033 моль). Смесь перемешивали при 80 С в течение 3 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (1,24 г) растворяли в ацетонитриле. Смесь кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,64 г (56%) промежуточного соединения 46, точка плавления 130 С. с) Получение промежуточного соединения 47. К смеси промежуточного соединения 46 (0,0015 моль) в ДХМ (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, выливали в лед иNH4OH и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (МgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха с выходом 0,474 г (100%) промежуточного соединения 47. Пример А 14. а) Получение промежуточного соединения 48.(5 ммоль) растворяли в ДХМ (25 мл), и суспензию встряхивали в течение 1 ч. Затем добавляли натрий ацетокси боргидрид (5 ммоль), и полученную реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Полимер фильтровали и дважды промывали ДХМ (10 мл) и дважды МеОН (10 мл),затем 1 раз ДХМ с 2% (об./об.) диизопропилэтиламином (10 мл) и, наконец, дважды ДХМ (10 мл). Полимер сушили в вакууме при 50 С в течение 2 ч с получением 1,825 г (количеств.) промежуточного соединения 48.b) Получение промежуточного соединения 49. К охлажденной (0 С, ледяная баня) и перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 48(1 ммоль и ТЭА (1,5 ммоль) в ДХМ (25 мл) медленно добавляли раствор 2-йодбензолсульфонилхлорида(1,5 ммоль, 454 мг) в ДХМ (10 мл). Суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Затем полимер фильтровали, дважды промывали ДХМ (10 мл) и дважды МеОН (10 мл), и затем еще 1 раз ДХМ (10 мл). Полимер сушили в вакууме при 50 С в течение 2 ч с получением 2,0675 г(количеств.) промежуточного соединения 49. с) Получение промежуточного соединения 50. Промежуточное соединение 49 разделяли на порции 0,1 ммоль, каждая в отдельной пробирке(0,02 ммоль), растворенный в NMP (0,5 мл), и смесь встряхивали в течение ночи при 80 С. Систему оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и полимер фильтровали, промывали ДМФ (3 х 2 мл),водой (3 х 2 мл), ДМФ(Зх 2 мл), МеОН (3 х 2 мл), ДХМ (3 х 2 мл). Затем в каждый сосуд добавляли смесь трифторуксусной кислоты/дихлорметана/триизопропилсилана 49/49/2 (6 мл) и Bohdan Miniblock встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смеси фильтровали, полимер промывали ДХМ (2 мл), и фильтрат концентрировали. Продукт затем обрабатывали смесью ТГФ (1 мл) и водного NaOH (1 мл, 1 н.) в течение 48 ч при комнатной температуре. Наконец, смесь нейтрализовали путем добавления водного НСl (1 мл, 1 н.) и сушили при 70 С в потоке азота с получением промежуточного соединения 50.d) Получение промежуточного соединения 51. К промежуточному соединению 50 (0,1 ммоль) затем добавляли НОВТ (0,13 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (1 мл), EDCI (0,13 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (1 мл) и ТЭА (0,15 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли тетрагидропиран-Oзащищенный гидроксиламин (0,13 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (1 мл), и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители упаривали, и продукт очищали,используя ВЭЖХ с нормальной фазой, получая промежуточное соединение 51. В. Получение конечных соединений. Пример В 1. а) Получение полимера (1). Смесь коммерчески доступного полимера Novabiochem 01-64-0261 (200 мг, загрузка: 0,94 ммоль/г),моно N-Boc-4-аминопиперидина (188 мг) и изопропоксида титана (IV) (Ti(OiOr)4 (277 мкл) в ДХМ (4 мл) аккуратно встряхивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Добавляли натрий триацетоксиборгидрид (199 мг), и реакционную смесь аккуратно встряхивали в течение ночи при комнатной температуре, затем полимер фильтровали, 1 раз промывали ДХМ, 1 раз МеОН, затем 2 раза 10% ДХМ/DIEA, 3- 27007099 раза промывали сначала ДХМ, затем 3 раза метанолом, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Промывка давала полимер, определенный как полимер (1), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.b) Получение полимера (2). Полимер (1) промывали 3 раза ДХМ. К полимеру (1) добавляли 2-нафталинсульфонилхлорид (215 мг) в 4 мл ДХМ и DIEA (307 мкл), полимер аккуратно встряхивали в течение ночи, полимер фильтровали, промывали 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Все это давало полимер (2), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.(1 М/1,5 М) в ДХМ, полимер аккуратно встряхивали в течение 3 ч при комнтаной температуре, полимер фильтровали, промывали 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Все это давало полимер (3), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.d) Получение полимера (4). Полимер (3) 3 раза промывали толуолом. К полимеру (3) добавляли 4-бром метилбензоат (606 мг) в 3 мл толуола и BINAP (117 мг) и Сs2 СО 3 (326 мг), полимер аккуратно встряхивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 в 1 мл толуола. Полимер аккуратно встряхивали в течение 18 ч при 110 С в атмосфере азота. Теплый полимер фильтровали, промывали 3 х ДМФ при 80 С, 3 х Н 2O при 80 С, 3 х ДМФ при 80 С, промывали 3 х ДМФ при комнатной температуре, 3 х H2O, 3 х ДМФ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ. Все это давало полимер (4), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.(КOSiМе 3) (240 мг) в 4 мл NMP, полимер аккуратно встряхивали в течение 24 ч при 50 С, полимер фильтровали, промывали 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН, 3 х ДХМ, 3 х МеОН. Все это давало полимер (5), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.f) Получение промежуточного соединения 27. Полимер (5) 3 раза промывали ДХМ. К полимеру (5) добавляли 5 мл ТФУ/ТIS/ДХМ (5:2:93), полимер аккуратно встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре, полимер фильтровали, промывали ДХМ. Фильтрат продували в атмосфере азота при 50 С, добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50 С, добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50 С. Все это давало свободную карбоновую кислоту (промежуточное соединение 27) в виде ТФУ-соли с выходом 66 мг.(SOCI2) (1 мл), добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50 С, добавляли ДХМ (2 мл) и продували в атмосфере азота при 50 С. Добавляли ДХМ (3 мл), и раствор добавляли к коммерчески доступному полимеру Novabiochem 01-64-0425 (300 мг, загрузка: 1,3 ммоль/г), к смеси добавляли 1 мл 2,6 лутидина и 1 мл ДХМ. Полимер аккуратно встряхивали в течение 1 ч, полимер фильтровали, промывали 3 х ДМФ, 3 х ДХМ, 3 х ДМФ. Все это давало полимер (7), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.h) Получение полимера (6), способ В. Промежуточное соединение 27 обрабатывали ДХМ, NEt3 и Н 2O, и добавляли несколько капель МеОН. Смесь сушили над 3 н. Extrelute и продували в атмосфере азота при 50 С. Добавляли 3 раза ДХМ (3 мл) и продували в атмосфере азота при 50 С. Свободное основание растворяли в ДХМ/ДМФ 4 мл/1 мл, и раствор добавляли к коммерчески доступному полимеру Novabiochem 01-64-0425 (300 мг, загрузка: 1,3 ммоль/г), к смеси добавляли DMAP (10 мг). Полимер аккуратно встряхивали в течение 15 мин при комнатной температуре, добавляли DIPCDI (70 мкл). Полимер аккуратно встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре, полимер фильтровали, промывали 3 х ДМФ, 3 х ДХМ, 3 х ДМФ. Все это давало полимер (7), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.i) Получение промежуточного соединения 28. К полимеру (6) добавляли О-(тетрагидро-2 Н-пиранил)гидроксиламин (60 мг) в 4 мл ДХМ, полимер аккуратно встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре, полимер фильтровали, промывали ДХМ (2 мл), фильтровали и продували в атмосфере азота при 50 С. Все это давало промежуточное соединение 28 с выходом 32 мг.j) Получение соединения 1. Промежуточное соединение 28 перемешивали в течение ночи в 5% ТФУ в МеОН (5 мл), реакционную смесь выливали в 4 мл Н 2O и NаНСО 3 (300 мг), продукт 2 раза экстрагировали ДХМ (5 мл), слой ДХМ сушили над МgSO4, фильтровали и продували в атмосфере азота при 50 С. Все это давало соединение 1 в количестве 10 мг. Замечание: удаление защиты у ТНР-защищенного пиридина гидроксамовой кислоты проводили 2 х. Иногда соединение 1 суспендировали в DIPE с удалением THP-ONH2. К раствору промежуточного соединения 5 (0,0004 моль) в МеОН (20 мл) и ДХМ (20 мл) добавляли ТФУ (4 мл) при 0 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,137 г (72%) соединения 2, точка плавления 200 С. Пример В 3. Получение соединения 3. К смеси промежуточного соединения 9 (0,0003 моль) в МеОН (3 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,25 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли метансульфоновую кислоту (0,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли лед. Смесь подщелачивали 10% К 2 СО 3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель упаривали досуха. Остаток(71%) соединения 3, точка плавления 262 С. Пример В 4. Получение соли натрия промежуточного соединения 29. а) Смесь промежуточного соединения 12 (0,0024 моль) и NaOH (0,0048 моль) в EtOH (60 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали. Осадок фильтровали,промывали EtOH, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 0,95 г (89%) промежуточного соединения 29 (Na).