Экзо/экзо-трицикло [5, 2, 1, 02,6] дец-9-ил-ксантогенат, способ его получения и применение в качестве противовирусного средства

007100 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим экзо/экзотрицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат, лекарственным средствам для лечения генитального герпеса,лабиального герпеса, синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД), опухолей или аутоиммунных заболеваний, которые содержат экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат в качестве биологически активного вещества, а также к способам получения чистых стереоизомеров трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола и трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогената. Борьба с вирусными заболеваниями вызывает значительные проблемы, так как вирусы для своего размножения используют аутогенные механизмы. Кроме того, эффективные сначала лечебные средства вирусы способны делать неэффективными в течение очень короткого времени за счет быстрой мутации. Поэтому существует постоянная потребность в новых и более эффективных лекарственных средствах против вирусных заболеваний. В патенте США 4602037 описываются ксантогеновые производные общей формулы (I): причем R1 означает в случае необходимости замещенный арильный или алкильный остаток, и их применение в качестве противовирусных средств. В качестве примеров значений R1 указаны циклододецил,додецил, бензил, циклогексил, адамантил, трицикло[5,2,1,02,6]децил, 4-изоборнилциклогексил и бицикло[2,2,11,4]гептил. В патенте США 4981869 описываются те же самые соединения, что и в патенте США 4602037, в качестве противоопухолевых средств. В патенте США 4851435 описывается использование ионных детергентов в качестве адъювантов,усиливающих действие ксантогеновых производных формулы (I). В международной заявке WO-96/14841 описывается включение ксантогенатов формулы (I) и адъювантов в носители на липидной или стероидной основе. Введение в носитель должно улучшать переносимость средств. Неопубликованный предварительно патент ФРГ 10117728 раскрывает фармацевтические композиции, содержащие ксантогенат, в случае необходимости, повышающий активность адъювант и эмульгатор, который уменьшает раздражающее действие ксантогената и повышающего активность адъюванта. Эмульгатор по своей природе соответствует носителю, названному в заявке WO-96/14841. Однако в противоположность заявке WO-96/14841, согласно патенту ФРГ 10117728 биологически активное вещество и эмульгатор только смешиваются. Включение биологически активного вещества в носитель является излишним, за счет чего способ значительно упрощается. Во всех этих публикациях трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат относят к предпочтительным соединениям. Трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат может находиться в виде четырех различных изомеров: экзо/экзо, экзо/эндо, эндо/экзо и эндо/эндо. Согласно вышеназванным публикациям были использованы смеси изомеров не определенного точно состава. В патенте США 4602037 описываются как экзо-, так и эндо-изомер бицикло[2,2,11,4]гептила и противовирусное действие указывается как идентичное. Неожиданно было обнаружено, что изомерно чистый трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат обладает отчетливо улучшенной противовирусной активностью по сравнению с описанной в уровне техники смесью изомеров эффективностью. Чистый экзо/экзо-изомер проявляет примерно в 4-10 раз более сильное противовирусное действие, чем смесь из 83% экзо/экзо-изомера и 17% экзо/эндо-, эндо/экзо- и эндо/эндо-изомера. Эту смесь получают при взаимодействии коммерчески доступного трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола со щелочным металлом и CS2 в инертных растворителях. Настоящее изобретение касается ксантогената формулы (I) причем R1 означает трицикло[5,2,1,02,6]децил и R2 означает атом металла, алкильную, алкоксильную,амино- или аммониевую группу или атом галогена, в форме чистого экзо/экзо-изомера. Предпочтительно R2 означает атом натрия или калия или группу сложного диметилглицилового или метилового эфира. Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим композициям и включающим их лекарственным средствам, которые содержат чистый экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат в качестве биологически активного вещества. Предлагаемые согласно изобретению лекарственные средства пригодны для лечения вирусных, опухолевых и аутоиммунных заболеваний. Чистым изомером в дан-1 007100 ном случае называются такие соединения, которые наряду с указанным изомером содержат не более чем 5%, предпочтительно не более, чем 1%, и в особенности менее чем 0,1%, других возможных изомеров. Неожиданно было показано, что экзо/экзо-, экзо/эндо-, эндо/экзо- и эндо/эндо-изомеры трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола разделяются путем фракционной перегонки и чистые изомеры также сохраняются при превращении с получением ксантогенатов. Таким образом, изобретение относится также к получению чистых изомеров трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола и трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогената. Лекарственные средства, согласно изобретению, наряду с биологически активным веществом могут также содержать обычные носители и вспомогательные вещества. Также могут содержаться другие биологически активные вещества, если они не ухудшают ни действия, ни стабильности ксантогената согласно изобретению. В особенности добавляются известные из патента США 4851435 адъюванты, предпочтительно ионные детергенты, особенно предпочтительно жирная кислота с 6-19 С-атомами или ее соль. В особенности предпочтительны калиевые соли декановой, ундекановой или лауриновой кислоты. Повышающим активность адъювантом может быть также сульфат с алифатическим остатком с 8-18 С-атомами. Особенно предпочтительным является лауринсульфат натрия. Далее, в качестве адъюванта принимается во внимание дезоксихолиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или фосфоновая кислота. Далее, биологически активное вещество и, в случае необходимости, адъювант согласно Международной заявке WO-96/14841, могут быть включены в носители на липидной или стероидной основе, в особенности в стероид такой, как холестерин, холестанол, холановая кислота, хондрилластерол и, , систерин. В особенности, биологически активное вещество и, в случае необходимости, адъювант согласно патенту ФРГ 10117728, смешиваются с носителем. Особенно предпочтительным является холестерин. В качестве носителя пригодны также фосфолипиды, в особенности фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол или стеариламин. Особенно предпочтительной является композиция, содержащая экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9 ил-ксантогенат вместе с натриевой или калиевой солью декановой кислоты в качестве повышающего активность адъюванта и холестерин. В особенности на одну часть ксантогената приходится одна часть калиевой соли декановой кислоты и 4 части холестерина. Другая предпочтительная композиция содержит экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогенат,фосфатидилхолин и в качестве повышающего активность адъюванта натриевую или калиевую соль декановой кислоты. В особенности на одну часть ксантогената приходится одна часть декановой кислоты и 4 части фосфатидилхолина. Лекарственные средства, согласно изобретению, могут быть приготовлены в виде оральных, парентеральных и локальных форм применения, а также в виде растворов для инъекций. Предпочтительным является локальное применение в форме мазей, причем в качестве основы мази используется липофильное вещество. В качестве основы мази предпочтительно используется вазелин. Дозировку выбирают в зависимости от тяжести и течения болезни, причем за счет более высокой активности предлагаемого согласно изобретению изомерно чистого ксантогената доза может быть уменьшена по сравнению с введением смеси изомеров. Обычно, на обрабатываемую поверхность кожи ежедневно неоднократно наносятся мази с концентрациями ксантогената от 0,5 до 10%, в особенности от 1 до 5%. Следующие примеры поясняют изобретение далее, однако, не ограничивают его. Пример 1. Получение экзо/экзо-трицикло[5, 2,1,02,6]декан-9-ола. Коммерчески доступную смесь изомеров трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола перегоняют при температуре 49 С в вакууме (10-4 торр). В качестве первой фракции собирают чистый экзо/экзо-изомер. Изомеры могут быть идентифицированы по ЯМР-спектру. На фиг. 1 представлена часть 1 Н-ЯМР-спектра первой фракции. Спектр снимают с помощью спектрометра Bruker DRX 250 в растворе CDCl3 с СНСlз в качестве стандарта при 250 МГц. Видно, что экзо/экзо-изомер имеет двойной пик между 3,7 и 3,8 ppm. На фиг. 2 представлен соответствующий спектр смеси изомеров. Другие изомеры имеют пики примерно при 4,0ppm и между 4,1 и 4,3 ppm. Пример 2. Получение экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогената. 457 г (примерно 3 моль) экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола в атмосфере защитного газа (азот) при температуре 150-160 С при перемешивании порционно смешивают в целом с 19,55 г калия с удаленной окалиной. Смесь выдерживают при этой температуре до тех пор, пока металл полностью не прореагирует. Затем избыточный спирт отгоняют в вакууме. Алкоголят высушивают в вакууме и растворяют в 500 мл тетрагидрофурана. При охлаждении постепенно добавляют 31 мл (0,5 моль) CS2 в 150 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 40 С. Ксантогенат осаждают путем добавления 1 л сухого диэтилового эфира, отфильтровывают на нутч-фильтре и фильтр тщательно промывают эфиром. После перекристаллизации из этанола получают 104 г (78% от теор.) продукта в виде тонких игл желтого цвета. Чистота подтверждалась с помощью ЯМР-спектроскопии. Пример 3. Подавление увеличения герпеса за счет экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-илксантогената устанавливали путем измерения цитопатогенного эффекта. Для этого производили посев-2 007100 клеток почек обезьян (штамм Rita) в планшеты Linbro. Спустя 24 ч к каждой культуре добавляли 50 бляшкообразующих единиц вируса 1 простого герпеса. После адсорбции в течение одного часа добавляли свежую культуральную среду, значение рН которой устанавливали равным 6,8. Соответственно, 4 культуры обрабатывали либо чистым экзо/экзо-изомером, либо смесью изомеров, содержащей 83% экзо/экзо-изомера, в следующих концентрациях: 0, 5, 10, 15 или 20 мкг/мл. Спустя шесть дней культуры оценивали под микроскопом. Результат представлен на фиг. 3. Необработанные культуры из-за размножения вируса были полностью лизированы (цитопатогенный эффект). Все культуры, которые были обработаны экзо/экзо-изомером, не проявили никакого цитопатогенного эффекта. Это означает, что размножение вируса полностью подавляется уже при концентрации 5 мкг/мл. Смесь изомеров проявляет такой эффект лишь при концентрации 20 мкг/мл. Пример 4. Подавление увеличения герпеса за счет экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогената устанавливали путем измерения размножения вируса. Для этого производили посев клеток почек обезьян (штамм Rita) в планшеты Linbro. Спустя 24 ч к каждой культуре добавляли 100 бляшкообразующих единиц вируса 1 простого герпеса. После адсорбции в течение одного часа добавляли свежую культуральную среду, значение рН которой устанавливали равным 6,8. Соответственно, 4 культуры обрабатывали либо чистым экзо/экзо-изомером, либо смесью изомеров, содержащей 83% экзо/экзоизомера, в следующих концентрациях: 0, 5, 10 или 15 мкг/мл. Спустя четыре дня определяли концентрацию вируса в супернатантах культур путем анализа бляшкообразования. Рассчитывали средние значения для каждой концентрации и наносили на фиг. 4 на кривую доза-действие. Из кривых определяли концентрацию, при которой размножение вируса подавлялось на 50% (ИК 50). Для экзо/экзо-изомера ИК 50 составляет 0,6 мкг/мл. Для смеси изомеров ИК 50 составляет 7,6. Это означает, что размножение вируса снижается наполовину за счет чистого экзо/экзо-изомера в более, чем десятикратно уменьшенной концентрации, чем в случае смеси изомеров. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Ксантогенат формулы (I) причем R1 означает трицикло[5,2,1,02,6]децил и R2 означает атом металла, алкильную, алкоксильную,амино- или аммониевую группу или атом галогена, в форме чистого экзо/экзо-изомера. 2. Ксантогенат формулы (I) по п.1, где R2 означает атом натрия или калия или группу сложного диметилглицилового или метилового эфира. 3. Фармацевтическая композиция с противовирусной активностью, содержащая ксантогенат формулы (I) причем R1 означает трицикло[5,2,1,02,6]децил и R2 означает атом металла, алкильную, алкоксильную,амино- или аммониевую группу или атом галогена, в форме чистого экзо/экзо-изомера. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит ксантогенат формулы (I), где R2 означает атом натрия или калия или группу сложного диметилглицилового или метилового эфира. 5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит стероид или фосфолипид для уменьшения раздражающего действия ксантогената. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве стероида она содержит холестерин. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве фосфолипида она содержит фосфатидилхолин. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, отличающаяся тем, что на одну часть ксантогената она содержит 1-10, предпочтительно 2-4, частей стероида или фосфолипида. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит адъювант для повышения активности ксантогената. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-8, отличающаяся тем, что в качестве адъюванта она содержит ионный детергент, предпочтительно жирную кислоту с 6-19 С-атомами или алкилсульфат с 8-18 С-атомами.-3 007100 11. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что в качестве адъюванта она содержит дезоксихолиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. 12. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что в качестве адъюванта она содержит фосфоновую кислоту. 13. Способ получения чистого экзо/экзо-изомера трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогената, отличающийся тем, что изомерно чистый трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ол подвергают взаимодействию со щелочным металлом или гидридом металла с образованием алкоголята и из него после растворения в инертном растворителе путем добавления CS2 получают ксантогенат. 14. Способ получения чистых стереоизомеров трицикло[5,2,1,02,6]декан-9-ола, отличающийся тем,что смесь стереоизомеров подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении. 15. Лекарственное средство для лечения генитального герпеса, лабиального герпеса, СПИДа, опухолей или аутоиммунных заболеваний, содержащее биологически активное вещество, отличающееся тем, что в качестве биологически активного вещества оно содержит ксантогенат формулы (I) по п.1 или 2. 16. Лекарственное средство по п.15, отличающееся тем, что оно представляет собой мазь или крем. 17. Применение чистого экзо/экзо-трицикло[5,2,1,02,6]дец-9-ил-ксантогената формулы (I) по п.1 в качестве противовирусного средства.