Гетероарилзамещенные пиридильные соединения, применимые в качестве модуляторов киназ

В изобретении предусматриваются соединения формулы(IN), Питтс Уильям Дж. (US), Кумар Шриканта Р. (IN), Гарднер Дэниел С., Муругесан Натесан (US), Паиди Венкатрам Рэдди (IN), Сантелла Джозеф Б. (US), Систла Рамеш (IN), У Хун (US) Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Захарова Н.С.,Глухарва А.О., Карпенко О.Ю.,Строкова О.В., Христофоров А.А. или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R2 обозначает моноциклическую гетероарильную группу, a R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значение по определению в данном патенте, применимые в качестве модуляторов киназ, включая ингибирование IRAK-4. Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов киназ,включая модуляцию IRAK-4. В настоящем изобретении предусматриваются моноциклические гетероарилзамещенные пиридильные соединения, композиции, включающие такие соединения, и способы их применения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которые применимы для лечения состояний, связанных с модуляцией киназ, и способам ингибирования активности киназ, включая IRAK-4, у млекопитающего. Сведения о предшествующем уровне техники Члены семейства Toll/IL-1 рецепторов являются важными регуляторами воспаления и резистентности хозяина. Рецепторы семейства Toll-подобных рецепторов (TLR) распознают молекулярные паттерны организмов инфекционного происхождения, включая бактерии, грибы, паразиты и вирусы (см. обзорKawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010. Связывание лиганда с рецептором индуцирует димеризацию и рекрутинг адаптерных молекул в консервативный мотив цитоплазматического домена в рецепторе, называемый Toll/IL-1 рецепторным (TIR) доменом. За исключением TLR3 все TLRs рекрутируют адаптерную молекулу MyD88. Семейство IL-1 рецепторов также содержит цитоплазматический TIR мотив и рекрутирует MyD88 в результате связывания с лигандом (см. обзор Sims, J.E. et al., Nature Rev.Immunol., 10:89-102 (2010. Члены семейства IRAK серин/треонин киназ рекрутируются на рецептор за счет взаимодействия сMyD88. Семейство состоит из четырех членов. Некоторые данные указывают на то, что IRAK4 играет особо важную и незаменимую роль в инициации передачи сигнала членов семейства TLRs и IL-1R поMyD88-зависимому пути. Структурные данные подтверждают, что IRAK4 непосредственно взаимодействует с MyD88, а затем рекрутирует либо IRAKI, либо IRAK2 к рецепторному комплексу, что способствует дальнейшей передаче сигнала (Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010. IRAK4 непосредственно фосфорилирует IRAKI, способствуя последующей передаче сигнала Е 3 убикватин-лигазе TRAF6, что в результате приводит к активации серин/треонин киназы ТАК 1 с последующей активацией NFB пути и МАРК каскада (Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol, 80:1981-1991 (2010. Была идентифицирована популяция пациентов с дефектной экспрессией IRAK4 (Picard, С. et al., Science, 299:2076-2079 (2003. Клетки этих пациентов не в состоянии отвечать на все TLR агонисты за исключением TLR3, а также на членов IL-1 семейства, включая IL-1 и IL-18 (Ku, С. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007. Исключение киназы IRAK4 у мышей приводит к серьезному торможению IL-1-, IL-18- и всех TLR-зависимых реакций (откликов) за исключением TLR3 (Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002. Напротив, исключение либо IRAKI (Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol.,164:4301-4306 (2000, либо IRAK2 (Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009 приводит к частичной потере сигнала. Как было показано, IRAK4 также является единственным членом семействаIRAK, активность которого необходима дли инициации передачи сигнала. Замена IRAK4 дикого типа в геноме мыши неактивной мутантной формой киназы (KDKI) отрицательно влияет на передачу сигнала через все MyD88-зависимые рецепторы, включая IL-1, IL-18 и все TLRs, за исключением TLR3 (Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024(2007); и Fraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008. По сравнению с животными дикого типа у мышей IRAK4 KDKI наблюдается менее тяжелое заболевание на мышиных моделях рассеянного склероза (Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577Comm., 367:642- 648 (2008 и инфаркта миокарда (Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009. Согласно описанию ингибиторы IRAK4 блокируют все MyD88-зависимые сигналы. Было показано, чтоMyD88-зависимые TLRs участвуют в патогенезе рассеянного склероза, ревматоидного артрита, сердечно-сосудистого заболевания, метаболического синдрома, сепсиса, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, аутоиммунного увеита, псориаза, астмы, аллергии, диабета типа I и отторжения трансплантата (Keogh, В. et al., Trends Pharmacol.(2013), doi: 10.1038/jid.2013.57; Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi: 10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); and Cario, E.,Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010. В диффузных крупноклеточных В-клеточных лимфомах были идентифицированы активные с точки зрения онкогенеза мутации в MyD88, восприимчивые к ингибированию IRAK4 (Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011. Секвенирование целого генома также выявило мутации в MyD88, ассоциируемые с хроническим лимфолейкозом и макроглобулинемией Вальденстрема, это наводит на мысль, что ингибиторы IRAK4 также могут найти применение при лечении лейкозов (Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011); Treon, S.P. et.al., New Engl. J. Med., 367:826-833 (2012. Помимо блокады передачи сигнала через TLR ингибиторы IRAK4 также блокируют передачу сигналов членов семейства IL-1. Было показано, что нейтрализация IL-1 является эффективной при многих заболеваниях, включая подагру и подагрический артрит; диабет типа 2; аутовоспалительные заболева-1 024940 ния, включая криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), периодические синдромы,ассоциированные с рецептором TNF (TRAPS), семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), болезнь Стилла у взрослых; системный ювенильный идиопатический артрит; апоплексический инсульт; GVHD; вялотекущую множественную миелому; рецидивирующий перикардит; остеоартрит; эмфизему(2009. У мышиной модели болезни Альцгеймера блокада IL-1 рецептора положительно влияла на когнитивные расстройства, уменьшала тау-патологию и снижала содержание олигомерных форм амилоида (Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011. Также было показано, что IL-1 является важнейшим связующим звеном с приобретенным иммунитетом, управляющим дифференцировкой ТН 17 клеток в субпопуляцию эффекторных Т клеток (Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009. В связи с этим предполагается, что ингибиторы IRAK4 будут эффективны при заболеваниях, обусловленных ТН 17, включая рассеянный склероз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный увеит и ревматоидный артрит (Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011. Если принять во внимание заболевания, на которые может благотворно подействовать терапия,включающая модуляцию протеинкиназ, становится совершенно очевидно, что новые соединения, способные модулировать протеинкиназы, такие как IRAK-4, и способы применения таких соединений могут оказать значительное благоприятное терапевтическое действие на самых разных пациентов. Настоящее изобретение относится к новому классу гетероциклил-замещенных пиридильных соединений, которые, как оказалось, являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, включая IRAK-4. Сущность изобретения В настоящем изобретении предусматриваются модуляторы киназной активности, которые в целом можно описать как гецероциклил-замещенные пиридильные соединения. Изобретение относится к соединениям формулы I, которые применимы в качестве ингибиторовIRAK-4 и пригодны для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам. В настоящем изобретении также предусматриваются способы и интермедиаты для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. В настоящем изобретении предусматриваются также фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства. В настоящем изобретении также предусматривается способ ингибирования IRAK-4, включающий введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающий введение хозяину,нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. Предпочтительный вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, причем лечение воспалительных заболеваний является даже более предпочтительным. В частности, воспалительные и аутоиммунные заболевания включают, но без ограничения, болезнь Крона, язвенный колит, астму, гомологичную болезнь (реакцию трансплантат против хозяина), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких; болезнь Грейвса,ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз; CAPS, TRAPS, FMF, болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, нейропатическую боль,подагру и подагрический артрит. Другой предпочтительный вариант воплощения изобретения представляет собой способ лечения метаболических заболеваний, включающих диабет типа 2 и атеросклероз. В настоящем изобретении предусматриваются также соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, для применения в терапии. В настоящем изобретении предусматриваются также соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, для получения лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний. Эти и другие признаки изобретения будут представлены в развернутом виде в нижеприведенном описании. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В настоящем изобретении предусматривается по меньшей мере одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы (I)R1a, в каждом случае независимо, обозначает =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb,-(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11,-(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,C1-6 алкил, замещенный 0-2 группами Ra, С 1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ra, или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий углеродные атомы и 1-4 гетероатома,выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 группами Ra;R2a, в каждом случае независимо, обозначает водород, =O, галоген, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb,-(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11,-(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,C1-6 алкил, замещенный 0-2 группами Ra, С 1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 группой Ra, или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 группами Ra;-NR S(O)pR , -S(O)R , -S(O)2R , C1-6 алкил, замещенный 0-3 группами R , C1-6-галогеналкил, -(СН 2)r-3-14 членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ra, или -(СН 2)r-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 группами Ra;R4 и R5, независимо, обозначают водород или С 1-4 алкил, замещенный 0-1 группой Rf;R, -(СН)r-фенил, замещенный 0-3 группами Rd, или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 группами Rd; или(ii) один заместитель R11 вместе со вторым заместителем R11 и атомом азота, с которым они оба связаны, могут соединяться с образованием азетинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, морфолинильного или 4-(C1-6 алкил)пиперазинильного цикла;-NR S(O)pR , -S(O)R , -S(O)2R , C1-6 алкил, замещенный 0-3 группами R , C1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14 членный карбоцикл или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома,выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 группами Rf, или же два заместителя Ra при прилегающих атомах углерода или при одном и том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -O(СН 2)n-O- или -O-CF2-O-, где n обозначает 1 или 2;r обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,или его стереоизомер или фармацевтически приемлема соль. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает пиридил, тиазолил, пиримидинил,пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил,оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя,выбранных из R2a. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где как R4, так и R5 обозначают водород. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I), имеющее структуру формулы (II) где R1 обозначает C1-6 алкил, -(СН 2)rC3-10 циклоалкил, -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или -(СН 2)r-фенил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя R1a;-NR S(O)pR , -S(O)R , -S(O)2R , C1-6 алкил, замещенный 0-2 R , C1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ra (водородом или -C(O)NHCH2), или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 группами Ra;R2 обозначает пиридил, тиазолил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя, выбранных из R2a;R2a, в каждом случае независимо, обозначает водород, =O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb,-(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11,-(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,C1-6 алкил, замещенный 0-2 группами Ra, C1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 группой Ra, или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-1 группой Ra;-NR S(O)pR , -S(O)R , -S(O)2R , C1-6 алкил, замещенный 0-3 группами R , C1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14 членный карбоцикл, замещенный 0-3 группами Ra, или -(СН 2)r-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 группами Ra;R11, в каждом случае независимо, обозначает водород, C1-6 алкил, замещенный 0-1 группой Rf, CF3,С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-1 группой Rf, -СН 2-фенил, замещенный 0-3 группами Rd, или -(СН 2)-5-7 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rd;-(CH2)rNR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -S(O)pNR R , -NR S(O)pR , -S(O)R , -S(O)2Rc, С 1-6 алкил,С 1-6 галогеналкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p; или(ii) два заместителя Ra при прилегающих атомах углерода или при одном и том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -O-(СН 2)n-O- или -O-CF2-O, где n обозначает 1 или 2;r обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; р обозначает 0, 1 или 2,или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение, или его изомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает тиазолил, пиридил или пиримидинил, причем каждая из этих групп содержит 0-4 заместителя R2a. Согласно предпочтительному варианту в изобретении предусматривается соединение, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где Ra, независимо, обозначает =O, F, Cl, CN,-(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rNR11R11, С 1-6 алкил, замещенный 0-2 группами Ra, или пиридил. Согласно особенно предпочтительному варианту в настоящем изобретении предусматривается соединение, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где Rb обозначает этил или метил, R11 обозначает водород и r обозначает 0. Согласно более предпочтительному варианту в изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R2 обозначает Согласно еще одному более предпочтительному варианту в настоящем изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 обозначает C1-6 алкил, -(СН 2)rC3-10 циклоалкил, -(СН 2)r-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, или -(СН 2)r-фенил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя(ii) C1-6 алкил, С 3-10 циклоалкил (предпочтительно циклопропил или циклобутил), фенил или 5-7 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из N и О (предпочтительно пирролидинил или морфолинил), причем каждая группа содержит 0-4 заместителя Ra;Rb обозначает водород или метил;R11, в каждом случае независимо, обозначает водород или C1-4 алкил;r обозначает 0, 1, 2, 3 или 4. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает C1-6 алкил или циклогексил, причем каждая группа содержит 0-4 заместителя R1a. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которых(ii) С 1-6 алкил, -(СН 2)r-фенил, С 3-10 циклоалкил или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, причем каждая группа содержит 0-3 заместителя Ra;R11, независимо, обозначает водород, С 3-10 циклоалкил, -CF3 или С 1-4 алкил, необязательно замещенный группой ОН;r обозначает 0, 1, 2, 3 или 4. Согласно другому предпочтительному варианту в изобретении предусматриваются соединения формулы (I), или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, в которых R3 обозначает метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил, необязательно замещенных 0-2 группами, независимо выбранными из F и -CF3. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I), где R3 выбран из следующих групп: -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2, -CH2CF3, Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает С 1-6 алкил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых содержит 0-4 заместителя R1a. Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где-СН(фенил) Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -СН 3 или -CH2CHFC(CH3)2OH. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -CH2CHFC(CH3)2OH. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -CH2CHFC(CH3)2OH. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 0-4 группами R2a. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом азота и 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, замещенный 0-4-7 024940 группами R2a. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает тиазолил, пиридил, пиримидинил,каждый из которых содержит 0-4 заместителя R2a. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначаетI Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает С 1-6 алкил, замещенный 0-3 группами R3a, C1-6 галогеналкил, С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 группами R3a, или тетрагидропиранил, замещенный 0-3 группами R3a. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2 или -CH2CF3. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает -СН 2 СН 3 или -СН(СН 3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает -СН(СН 3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает циклопропил, циклобутил, Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает циклопропил или циклобутил. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает -СН(фенил)СН(ОН)СН 2(ОН). Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает С 1-6 алкил, замещенный 0-4 группами R1a; R2 обозначает пиримидинил, причем каждая группа имеет 0-1 заместитель, выбранный из R2a; R3 обозначает С 1-4 алкил, замещенный 0-3 группами R3a; каждый R1a, независимо, обозначает F, Cl, ОН,OCF3, CF3, CHF2 или CN; R2a обозначает CN или -NR11R11; каждый R3a, независимо, обозначает F, Cl, Br,OCF3, CF3, CHF2 или CN. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает С 4-6 алкил, замещенный 0-2 группами R1a; каждый R1a, независимо, обозначает F или ОН; R2 обозначает пиримидинил,замещенный группой CN; R3 обозначает С 2-3 алкил. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает С 1-6 алкил, замещенный 0-4 группами R1a; R2 обозначает пиримидинил, причем каждая группа содержит 0-1 заместитель, выбранный из R2a; R3 обозначает C1-6 алкил, замещенный 0-3 группами R3a. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -СН 3 или -CH2CHFC(CH3)2OH; R2 обозначаетR3 обозначает -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2 или -CH2CF3. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -СН 3 или -CH2CHFC(CH3)2OH; R2 обозначаетR3 обозначает -СН 2 СН 3 или -СН(СН 3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -CH2CHFC(CH3)2OH; R2 обозначаетR3 обозначает -СН 2 СН 3, -СН(СН 3)2 или -CH2CF3. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -СН 3 или -CH2CHFC(CH3)2OH; R2 обозначаетR3 обозначает -СН(СН 3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -СН 3 или -CH2CHFC(CH3)2OH; R2 обозначаетR3 обозначает -СН(СН 3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -CH2CHFC(CH3)2OH; R2 обозначаетR3 обозначает -СН(СН 3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II), имеющее Согласно одному варианту в изобретении соединение формулы (II), имеющее нижеприведенную формулу, предусматривается в виде соли HCl Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где(д) циклогексил, имеющий 0-2 заместителя, независимо выбранных из -ОН, -ОСН 3, С 1-6 алкила,С 1-6 гидроксиалкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 алкила), -C(O)NH(C1-6 гидроксиалкила), -C(O)NH(С 3-6 циклоалкила), -C(O)NH(С 3-6 фторалкила), -NHC(O)(C1-3 алкила), -NHC(O)O(C1-3 алкила), -NHS(O)2CH3,-S(O)2NH2, -S(O)2(C1-3 алкила), -S(C1-3 алкила), тиазолила, метилпиразолила и C1-3 алкила, замещенного группой -ОН и циклопропил;(е) -(СН 2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группой -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 алкил) илиR2 обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил,каждый из которых имеет 0-2 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, -ОН, -CN, C1-3 алкила,-СН 2 С(O)ОСН 3, -O(C1-3 алкила), -NH2, -NH(C1-3 алкила), -NH(циклопропила), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-3 алкила), -NH(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, =O, -О(пиперидинила) и пиридинила;(а) С 1-6 алкил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, -СН 3, -CF3 и С 3-6 циклоалкила;(б) С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН,C1-3 гидроксиалкила, -СН 3, -CF2H, -NH2 и -С(O)ОСН 2 СН 3;(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -CN, -O(C1-3 алкила),C1-3 гидроксиалкила, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(O)2(C1-3 алкила), пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где(а) C1-3 алкил, замещенный группой -O(C1-3 алкил) и 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, -ОН и -CF3;(б) С 4-8 алкил, замещенный 0-5 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2,-CF3, -CN, -ОСН 3, циклопропила и -ОР(O)(ОН)2;(г) циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН 3,C1-3 алкила, -ОСН 3, C1-3 гидроксиалкила, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 алкила), -C(O)NH(C3-5 циклоалкила),-С(O)NH(фторциклопропила), -NHC(O)(C1-3 алкила), -NHC(O)О(C1-3 алкила), -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-2 алкила), -S(C1-2 алкила), тиазолила, метилпиразолила и C1-3 алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил;(д) -(СН 2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группой -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) илиR2 обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, причем каждая из этих групп содержит 0-2 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, -ОН, -CN, C1-3 алкил,-CH2C(O)OCH3, -O(C1-3 алкил), -NH2, -NH(C1-3 алкила), -NH(циклопропила), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-3 алкила), -NH(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, -О(пиперидинила) и пиридинила; или пиридазинил, замещенный группой =О;(а) С 1-5 алкил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, -СН 3, -CF3 и циклопропила;(б) С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН,C1-3 гидроксиалкила, -СН 3, -CF2H, -NH2 и -С(O)ОСН 2 СН 3;(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -CN, -ОСН 3,C1-2 гидроксиалкила, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(O)2CH3, пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где обозначаетR3 обозначает С 2-5 алкил, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CHFCH3, -CH(CH3)CH2F,-CH(CH3)CH2H2F, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -СН(СН 3)(циклопропил),С 3-4 циклоалкил, Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его сте- 13024940 реоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает:(а) C1-3 алкил, замещенный группой -O(C1-3 алкил) и 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, -ОН и -CF3;(б) С 4-8 алкил, замещенный 0-5 заместителями Ra, где Ra независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2,-CF3, -CN, -ОСН 3, циклопропила и -ОР(O)(ОН)2; или(в) -(CH2)2-4NHC(O)(C1-3 алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3 алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3 алкил) или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3 алкил)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН 3, C1-3 алкила, -ОСН 3, C1-3 гидроксиалкила, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-3 алкила), -C(O)NH(C3-5 циклоалкила), -С(O)NH(фторциклопропила), -NHC(O)(C1-3 алкила),-NHC(O)О(C1-3 алкила), -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-2 алкила), -S(C1-2 алкила), тиазолила, метилпиразолила иC1-3 алкила, замещенного группой -ОН, и циклопропила. Согласно одному варианту предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает С 2-5 алкил, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F,-CH(CH3)CHFCH3,-CH(CH3)CH2F,-CH(CH3)CH2CH2F,-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OH,-CH2CF2C(CH3)2OH или -СН(СН 3)(циклопропил). Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает С 3-4 циклоалкил, Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем указанное соединение выбрано из примеров 2-168. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает (а) С 2-3 гидроксиалкил, замещенный 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, О, -ОН, -CHF2, -CN, -CF3, -ОСН 3 и циклопропила;R1a независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CHF2, -CF3, -CN, -ОСН 3, и -ОР(O)(ОН)2. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых R1 обозначает C1-3 алкил, замещенный группой -O(C1-3 алкил) и 0-4 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, -ОН и -CF3; или С 4-8 алкил, замещенный 0-5 заместителями R1a, где R1a независимо выбран из F, О, -ОН, -CHF2, -CF3, -CN, -ОСН 3, циклопропила и-ОР(O)(ОН)2. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых R1 обозначает-CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CHFC(CH3)2OCH3, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFCH2OCH3, -(СН 2)3 ОСН 3,-(СН 2)3 ОС(СН 3)3, -CH2CF2C(CH3)2OH или -CH2CHFC(СН 3)2 ОР(O)(ОН)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -(CH2)2-4NHC(O)(C1-6 алкил),-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6 алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6 алкил) или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4 алкил)2. Настоящее изобретение включает соединения, в которых R1 обозначает-(CH2)2-4NHC(O)(C1-3 алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-3 алкил), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(C1-3 алкил) или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-3 алкил)2. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых R1 обозначает -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3 или -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН 3, С 1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-3 алкила), -C(O)NH(C1-6 гидроксиалкила), -C(O)NH(C3-6 циклоалкила), -C(O)NH(C3-6 фторциклоалкила), -NHC(O)(C1-3 алкила), -NHC(O)O(C1-3 алкила), -NHS(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-3 алкила),-S(C1-3 алкила), тиазолила, метилпиразолила и C1-3 алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил. Настоящее изобретение включает соединения, в которых R1 обозначает циклогексил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -ОСН 3, C1-3 алкила, -ОСН 3, C1-3 гидроксиалкила,-C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 алкила), -C(O)NH(C3.5 циклоалкила), -C(O)NH (фторциклопропила), -NHC(O)(C1-3 алкила), -NHC(O)О(C1-3 алкила), -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-2 алкила), -S(C1-2 алкила), тиазолила, метилпиразолила и C1-3 алкила, замещенного группами -ОН и циклопропил. Настоящее изобретение включает также соединения, в которых R1 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -(СН 2)2(фенил), где указанный фенил замещен группами -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-3 алкил) или -S(O)2NH2; или пиперидинил замещен группой -C(O)(C1-3 алкил). Настоящее изобретение включает соединения, в которых R1 обозначает-(СН 2)2(фенил), причем указанный фенил замещен группами -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) или -S(O)2NH2; или пиперидинил замещен группой -C(O)(C1-3 алкил). Также настоящее изобретение включает соединения, в которых R1 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает -CH2CHFC(CH3)2OH,-CH2CHFC(CH3)2OCH3, -CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFCH2OCH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3OC(CH3)3,-CH2CF2C(CH3)2OH, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)NHCH(CH3)2, -CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2, Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает С 2-5 алкил, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F,-CH(CH3)CHFCH3,-CH(CH3)CH2F,-CH(CH3)CH2CH2F,-CH(CH3)CH2OH,-CH2C(CH3)2OH,-CH2CF2C(CH3)2OH, -СН(СН 3)(циклопропил), С 3-4 циклоалкил,Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает фенил, пиридинил, пиридазинил,пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых содержит 0-2 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, -ОН, -CN, С 1-3 алкила, -CH2C(O)OCH3, -O(C1-3 алкила), -NH2, -NH(C1-3 алкила),-NH(циклопропила), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-3 алкила), -NH(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, =O, -О(пиперидинила) и пиридинила. Согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых R2 обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил или триазолил, каждый из которых содержит 0-2 заместителя, независимо выбранных из F, Cl, -ОН, -CN, C1-3 алкила,-СН 2 С(O)ОСН 3, -O(C1-3 алкила), -NH2, -NH(C1-3 алкила), -NH(циклопропила), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-3 алкила), -NH(тетрагидропиранила), гидроксипирролидинила, -О(пиперидинила) и пиридинила; или пиридазинил, замещенный группой =O. Также согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых R2 обозначает Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (II) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 обозначает (а) C1-6 алкил, замещенный 0-4 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, -СН 3, -CF3 и С 3-6 циклоалкила; (б) С 3-6 циклоалкил, содержащий 0-2 заместителя, независимо выбранных из F, -ОН, C1-3 гидроксиалкила, -СН 3, -CF2H, -NH2 и Согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых R3 обозначает (а) С 1-5 алкил,содержащий 0-3 заместителя, независимо выбранных из F, -ОН, -СН 3, -CF3 и циклопропила;(б) С 3-6 циклоалкил, содержащий 0-2 заместителя, независимо выбранных из F, -ОН, C1-3 гидроксиалкила,-СН 3, -CF2H, -NH2, и -С(O)ОСН 2 СН 3; (в) оксетанил, тетрагидропиранил или фтортетрагидропиранил;(г) фенил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОН, -CN, -ОСН 3, C1-2 гидроксиалкила, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(O)2CH3, пиразолила, имидазолила и метилтетразолила; или Также согласно этому варианту изобретение включает соединения, в которых R3 обозначает С 2-5 алкил,-CH2CF3,-CH2C(CH3)2F,-CH(CH3)CHFCH3,-CH(CH3)CH2F,-CH(CH3)CH2CH2F,- 19024940-CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -СН(СН 3)(циклопропил), С 3-4 циклоалкил, Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из 6-5-циано-2-пиридинил)амино)-4-1S,2S)-2,3-дигидрокси-1-фенилпропил)амино)-Nметилникотинамида (1); 6-5-циано-2-пиридинил)амино)-N-2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (2); 6-5-циано-2-пиридинил)амино)-N-2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-2,2,2 трифторэтил)амино)никотинамида (3); 6-5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(этиламино)-N-2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)никотинамида (4); 6-5-циано-2-пиридинил)амино)-4-(изопропиламино)-N-(транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)никотинамида (5); 6-5-цианопиридин-2-ил)амино)-N-1R,4R)-4-(циклопропилкарбамоил)циклогексил)-4(изопропиламино)никотинамида (6); 6-5-циано-2-пиридинил)амино)-N-(транс-4-1S,2R)-2 фторциклопропил)карбамоил)циклогексил)-4-(изопропиламино)никотинамида (7);N-2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)-6-2-(3-фтор-1-пирролидинил)-4-пиримидинил)амино)4-(изопропиламино)никотинамида (26); 6-5-циано-6-3S)-3-гидрокси-1-пирролидинил)-2-пиридинил)амино)-N-2R)-2-фтор-3-гидрокси 3-метилбутил)-4-(изопропиламино)никотинамида (27). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, применимым для лечения заболеваний, ассоциированных с модуляцией киназ, включая модуляцию (предпочтительно ингибирование) IRAK-4, содержащим соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Изобретение относится также к способам лечения заболеваний, ассоциированных с модуляцией киназ, включая модуляцию IRAK-4, заключающимся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В настоящем изобретении предусматриваются также способы и интермедиаты для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей,сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний),включающий введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей,сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний),включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, причем заболевание представляет собой болезнь Крона, язвенный колит,астму, вторичную гомологичную болезнь (реакцию "трансплантат против хозяина"), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких; болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, псориаз; CAPS, TRAPS, FMF, болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, нейропатическую боль, подагру и подагрический артрит. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров,таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров,таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), причем заболевание выбрано из болезни Крона, язвенного колита, астмы, вторичной гомологичной болезни (трансплантат против хозяина), отторжения трансплантата, хронической обструктивной болезни легких; болезни Грейвса, ревматоидного артрита,системной красной волчанки, псориаза; CAPS, TRAPS, FMF, болезни Стилла у взрослых, системного ювенильного идиопатического артрита, рассеянного склероза, нейропатической боли, подагры и подагрического артрита. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения патологического состояния(заболевания) (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств, для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, причем заболевание выбрано из острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, метастатической меланомы, саркомы Капоши, множественной миеломы, солидных опухолей, неоваскуляризации глаза и инфантильных гемангиом, В-клеточной лимфомы, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита, псориатического артрита, множественных васкулитов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP),тяжелой псевдопаралитической миастении, аллергического ринита, рассеянного склероза (MS), отторжения трансплантата, диабета Типа I, мембранозного нефрита, воспалительного заболевания кишечника,аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита и аутоиммунных гемолитических анемий с тепловыми и полными Холодовыми агглютининами, синдрома Эванса, гемолитикоуремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (HUS/TTP), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферических невропатий, обыкновенной пузырчатки и астмы. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения ревматоидного артрита (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения заболевания, опосредуемогоTLR/IL-1, (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров,фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения заболевания, опосредуемогоTLR/IL-1, (или применение соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров,фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения этих заболеваний), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, причем заболевание, опосредуемоеTLR/IL-1, представляет собой заболевание, модулируемое киназой, выбранной из IRAK-4. В настоящем изобретении также предусматривается способ лечения заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически эффективной соли, в комбинации с другими терапевтическими агентами. В настоящем изобретении также предусматриваются соединения по настоящему изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства для применения в терапии. Согласно другому варианту соединения формулы I выбраны из иллюстративных соединений по данному изобретению или из комбинаций иллюстративных соединений или других вариантов по настоящему изобретению. Согласно другому варианту соединения представляют собой соединения с IC501000 нМ в IRAK-4 анализе, описанном ниже. Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отступления от сущности изобретения или его существенных особенностей. Данное изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов и/или вариантов изобретения, приведенного в данном описании. Понятно, что любой из вариантов или все варианты настоящего изобретения может (могут) применяться в сочетании с любым(и) другим(и) вариантом или вариантами для описания дополнительных более предпочтительных вариантов. Следует также понимать, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов представляет собой его собственный независимый предпочтительный вариант. Также предполагается, что любой элемент варианта можно объединять с любым из других элементов или со всеми другими элементами из другого варианта изобретения для описания дополнительного варианта изобретения. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Ниже приводятся определения терминов, применяемых в данном описании и прилагаемой формуле изобретения. Первоначальное определение, предусматриваемое для группы или термина по настоящему изобретению, применяется к этой группе или к этому термину по всему описанию и в формуле изобретения, индивидуально или как часть другой группы, если не указано иное. Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметрических центров. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Также в соединениях может присутствовать множество геометрических изомеров олефинов, C=N двойных связей и т.п., и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединения по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Из уровня техники хорошо известно, как получать оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Если конкретно не указывается стереохимия или изомерная форма, то подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные структурные формы. Если любой переменный радикал (например, R3) встречается в любом компоненте или в формуле соединения более одного раза, то его определение в каждом случае не зависит от определения в любом другом случае. Так, например, если показано, что группа содержит 0-2 заместителя R3, то указанная группа может, необязательно, содержать вплоть до двух групп R3, и группа R3 в каждом случае выбрана,независимо, из определения R3. Все комбинации заместителей и/или переменных разрешены только в том случае, если такие комбинации дают стабильные соединения. Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в цикле, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в цикле. Если заместитель перечисляется без указания атома, с помощью которого такой заместитель связывается с остальной частью соединения данной формулы, тогда такой заместитель может связываться через любой атом в этом заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации дают в результате устойчивые соединения. В тех случаях, когда в соединениях по настоящему изобретению имеются атомы азота (например,амины), их можно превратить в N-оксиды обработкой окислителем (например, МСРВА и/или пероксидом водорода), чтобы получить другие соединения по настоящему изобретению. Таким образом, рассматривается, что все показанные и заявляемые атомы азота охватывают как показанный атом азота, так и производный N-оксид (N0). используют В соответствии с правилом, применяемым в данной области техники, обозначение в структурных формулах в настоящему изобретению с целью изобразить связь, которая является местом присоединения фрагмента или заместителя к основной структуре или к структуре основной цепи. Черточка "-", изображенная не между двумя буквами или символами, показывает место присоединения заместителя. Например, -CONH2 связывается через атом углерода. Выражение "необязательно замещенный" по отношению к конкретному остатку, фрагменту соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к фрагменту,имеющему 0, 1, 2 или более заместителей. Например, "необязательно замещенный алкил" включает как"алкил", так и "замещенный алкил" по определению ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что не предполагается, что какая-либо группа, содержащая один или более заместителей, может включать любой заместитель или комбинации заместителей, которые являются невозможными с пространственной точки зрения, нереальными с синтетической точки зрения и/или неустойчивыми по своей природе. В данном контексте термин "по меньшей мере одна химическая структура" равнозначен термину"соединение". Подразумевается, что в данном контексте термин "алкил" или "алкилен" включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода. Например, предполагается, что выражение "С 1-10 алкил" (или алкилен) включает C1, С 2,С 3, С 4, С 5, С 6, С 7, С 8, С 9 и С 10 алкильные группы. Также, например, "C1-С 6-алкил" обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными таким образом, что один или более водородных атомов в этой группе замещены на другую химическую группу. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, нпентил, изопентил, неопентил) и т.п. Подразумевается, что термин "алкенил" или "алкенилен" включает либо линейную, либо разветвленную углеводородную цепь и содержит одну или более двойных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в цепи в любом стабильном положении. Например, предполагается, что "С 2-6 алкенил"(или алкенилен) включает С 2, С 3, С 4, C5 и С 6 алкенильные группы. Примеры алкенильных групп включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2- пентенил, 3 пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2- метил-2-пропенил, 4-метил-3 пентенил и т.п. Подразумевается, что "алкинил" или "алкинилен" включает либо линейную, либо разветвленную углеводородную цепь и содержит одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любом стабильном положении на протяжении цепи. Например, подразумевается, что"С 2-6 алкинил" (или алкинилен) включает С 2, С 3, С 4, C5 и С 6 алкинильные группы; такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Специалист в данной области техники поймет, что обозначение "СО 2" в данном контексте относит. ся к группе Если термин "алкил" применяется вместе с другой группой, как, например, в "арилалкил", такое сочетание более конкретно определяет по меньшей мере один из заместителей, которые содержит замещенный алкил. Например, "аралкил" относится к замещенной алкильной группе по определению выше, в которой по меньшей мере один заместитель представляет собой арил, например, бензил. Так, термин арил(С 0-4)алкил включает замещенный низший алкил, имеющий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е. арил(С 0)алкил. Термин"гетероарилалкил" относится к замещенной алкильной группе по определению выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил. Если дается ссылка на замещенную алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, это означает, что эти группы содержат от одного до трех заместителей по определению, данному выше для замещенных алкильных групп. Термин "алкокси" относится к атому кислорода, замещенному алкильной или замещенной алкильной группой по определению в данном описании. Например, термин "алкокси" включает группу-O-C1-6 алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, вт.-бутокси, трет-бутокси,пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Термин "низший алкокси" относится к алкоксигруппам, содержащим от одного до четырех атомов углерода. Следует понимать, что отбор для всех групп, включая, например, алкоксигруппу, тиоалкильную и аминоалкильную группу, проводит специалист в данной области техники с целью получить устойчивые соединения. Термин "замещенный" в данном контексте означает, что любые один или более атомов водорода при означенном атоме или в означенной группе заменяется на заместитель, выбранный из указанной группы, при условии, что нормальная валентность означенного атома не превышена. Если заместитель представляет собой оксо- или кетогруппу (т.е. =O), тогда при этом атоме замещены 2 атома водорода. Кето-заместители отсутствуют в ароматических группах. Если специально не указано иное, заместители именуются по отношению к основной структуре. Например, следует понимать, что если (циклоалкил)алкил перечисляется как возможный заместитель, положение связывания этого заместителя с основной структурой находится в алкильном фрагменте. Циклические двойные связи в данном контексте обозначают двойные связи, образованные между двумя прилегающими атомами в цикле (например, С=С,C=N или N=N). Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к образованию устойчивых (стабильных) соединений или применяемых синтетических интермедиатов. Предполагается, что стабильное соединение или стабильная структура означают соединение, достаточно устойчивое для того, чтобы выдержать (без разложения) выделение из реакционной смеси в виде соединения подходящей степени чистоты и последующее приготовление из него эффективного терапевтического агента. Предпочтительно, чтобы перечисляемые соединения не содержали групп N-галоген, S(O)2H или S(O)H. Термин "циклоалкил" относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические системы. Предполагается, что С 3-7 циклоалкил включает С 3, С 4, C5, С 6 и C7 циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Подразумевается, что в данном контексте термин "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" означает любую устойчивую 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую или бициклическую или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членную бициклическую или трициклическую систему (остаток, радикал), каждая из этих систем может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примеры таких карбоциклов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан,[4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, в определение карбоцикла входят также мостиковые циклические системы (например, [2.2.2]бициклооктан). Если специально не указано иное, предпочти- 24024940 тельными карбоциклами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил. Подразумевается, что термин "карбоцикл" включает также "арил". Мостиковые циклические системы представляют собой системы, в которых один или более углеродных атомов связывают два углеродных атома, не прилегающих друг к другу. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой мостиковые связи, содержащие один или два углеродных атома. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклический карбоцикл в бициклическую систему. Если в цикле образуется мостиковая связь, то заместители, перечисленные для цикла, могут также присутствовать в мостике. Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода в циклическом фрагменте, таком как фенильная и нафтильная группы, каждая из которых может быть замещенной. Соответственно, в соединениях формулы (I) термин "циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и т.д., а также следующие циклические системы: и т.п., которые могут быть замещены по любому доступному атому цикла(ов). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и Термин "галоид" или "галоген" означает хлор, бром, фтор и иод. Термин "галогеналкил" означает замещенный алкил, содержащий в качестве заместителей один или более атомов галогена. Например, "галогеналкил" включает моно-, ди- и трифторметил. Термин "галогеналкокси" означает алкоксигруппу, имеющую один или более заместителей. Например, "галогеналкокси" включает группу OCF3. Так, примеры арильных групп включают(флуоренил) и т.п., которые, необязательно, могут быть замещены по любому атому углерода или по атому азота. Предпочтительной группой является необязательно замещенный фенил. Термины "гетероциклоалкил", "гетероцикло", "гетероциклический" или "гетероциклил" могут применяться в качестве синонимов и относятся к замещенным и незамещенным 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере один из циклов содержит по меньшей мере один гетероатом (О, S или N), причем в указанном цикле, содержащем гетероатом, предпочтительно имеется 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N. Каждый цикл в такой группе, содержащей гетероатом, может иметь один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом цикле равно четырем или менее, а также при условии, что цикл содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота и серы могут, необязательно, быть окисленными, а атом азота,необязательно, может быть кватернизован. Конденсированные циклы, дополняющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому доступному атому азота или углерода. Термин "гетероцикл" включает "гетероарильные" группы. Если валентность позволяет, в случае, когда указанный присоединенный цикл представляет собой циклоалкил или гетероцикло, он может, необязательно, быть также замещен группой =O (оксо). Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролидинил, 2 оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфоли- 25024940 нил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1 диоксотиенил и т.п. Примеры бициклических гетероциклических групп включают хинуклидинил. Другие моноциклические гетероциклические группы включают группы Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам,имеющим по меньшей мере один гетероатом (О, S или N) по меньшей мере в одном из циклов, причем указанный цикл, содержащий гетероатом, предпочтительно, содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N. Каждый цикл гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может иметь один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом цикле равно четырем или менее, а каждый цикл содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные циклы, дополняющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы, необязательно, могут быть окисленными, а атом азота, необязательно,может быть кватернизован. Бициклические или трициклические гетероарильные группы должны включать по меньшей мере один полностью ароматический цикл, но другой(ие) конденсированный(е) цикл или циклы может (могут) быть ароматическим(и) или неароматическим(и). Гетероарильная группа может присоединяться по любому доступному атому азота или углерода. Если валентность позволяет, в случае, когда указанный дополнительный цикл представляет собой циклоалкил или гетероцикло, он, необязательно, может быть также замещен группой =O (оксо). Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пирролил, пиразолил, пиразолинил,имидазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил,пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил,бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т.п. Примеры трициклических гетероарильных групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п. В соединениях формулы (I) предпочтительные гетероарильные группы включают и т.п., которые, необязательно, могут быть замещенными по любому доступному атому углерода или азота. Если не указано иное, в случае, когда дается ссылка на конкретный арил (например, фенил), циклоалкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил и фурил), то предполагается, что эта ссылка включает циклы, содержащие от 0 до 3, предпочтительно, от 0 до 2, заместителей, выбранных из заместителей, перечисленных выше для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп соответственно. Термин "карбоциклил" или "карбоциклический" относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической или бициклической группе, в которой все атомы во всех циклах представляют собой атомы углерода. Таким образом, этот термин включает циклоалкильные и арильные группы. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 циклических атомов, чаще 5 или 6 циклических атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 циклических атомов, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 циклических атомов, расположенных (организованных) в виде бицикло[5,6] или [6,6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1 циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным, в этом случае заместители выбраны из заместителей, перечисленных выше для циклоалкильной и арильной групп. Термин "гетероатомы" включает атомы кислорода, серы и азота. Если в данном контексте термин "ненасыщенный" применяется по отношению к циклу или группе,то эти цикл или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными. По всему описанию группы и заместители в них может выбирать специалист в данной области техники с целью предоставить устойчивые фрагменты и соединения, применимые в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, применимых для получения фармацевтически приемлемых соединений. Соединения формулы (I) могут существовать в свободном виде (без какой-либо ионизации) или могут образовывать соли, которые также входят в объем изобретения. Если не указано иное, следует иметь в виду, что указание на соединение по изобретению включает указание на свободную форму и на ее соли. Термин "соль (соли)" обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль (соли)" может включать цвиттер-ионы (внутренние соли), например, в случае, когда соединение формулы (I) содержит как основной фрагмент, такой как амин или пиридиновый или имидазольный цикл, и кислый фрагмент, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, например, такие как приемлемые соли металлов и аминов, где катион не вносит заметного вклада в токсичность или биологическую активность соли. Однако, например, на стадиях выделения и очистки, могут использоваться другие соли, которые могут применяться в процессе получения, и поэтому рассматриваются в объеме изобретения. Соли соединений формулы (I) можно получать, например, по реакции соединения формулы (I) с некоторым количеством кислоты или основания,например, с эквивалентным количеством, в среде, например, такой, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией. Примеры кислотно-аддитивных солей (солей присоединения кислоты) включают ацетаты (такие как соли, образованные присоединением уксусной кислоты или тригалогенуксусной кислоты), адипинаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты,гидрохлориды (образованные реакцией с хлористо-водородной кислотой), гидробромиды (образованные реакцией с бромистым водородом), гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2 нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты,фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (например, образуемые реакцией с серной кислотой), сульфонаты (например, приведенные в данном описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п. Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция и магния; соли бария,цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), например,с триалкиламинами, такими как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-Р-фенетиламин, 1 эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др. Предпочтительные соли включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфат, фосфат или нитрат. Выражение "фармацевтически приемлемый" употребляется в данном контексте по отношению к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения пригодны для применения в виде препаратов, контактирующих с тканями человека и животных без избыточной токсичности, без раздражения, аллергической реакции или другого затруднения или осложнения, соизмеримого с корректным соотношением польза/риск. В данном контексте выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрываемых соединений, причем исходное соединение модифицируется посредством образования его кислотно-аддитивных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли, образуемые за счет реакции основных групп, таких как аминогруппы, с минеральными или органическими кислотами; и соли, образующиеся за счет реакции щелочных групп или органических групп с кислотными группами, такими как карбоксильные группы. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, полученные, например, при использовании неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористо- 27024940 водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая,бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота, этандисульфокислота, щавелевая и изэтионовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислый фрагмент, обычными химическими методами. Как правило, такие соли можно получать реакцией этих соединений в виде свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или соответствующей кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительны смеси неводных растворителей, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей представлен в учебнике Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), описание которого включено в настоящее изобретение посредством отсылки. Рассматриваются все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению, либо в виде смеси,либо в чистом или практически (по существу) чистом виде. Стереоизомеры могут включать соединения,которые являются оптическими изомерами вследствие того, что они содержат один или более хиральных атомов, а также соединения, являющиеся оптическими изомерами за счет затрудненного вращения вокруг одной или более связей (атропоизомеры). Определение соединений по изобретению охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Предпочтительно, оно охватывает рацемические формы и выделенные оптические изомеры, обладающие заданной (определенной) активностью. Рацемические формы можно разделять физическими методами, например, такими, как фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение колоночной хроматографией на хиральной колонке. Индивидуальные оптические изомеры можно получать из рацематов обычными методами, например, такими как получение соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. Предполагается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. Например, но без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Меченные изотопами соединения по изобретению обычно можно получать традиционными методами, известными специалистам в данной области, или методами, аналогичными методам, описанным в настоящем изобретении, применяя соответствующий меченный изотопом реагент вместо немеченого реагента, применяемого в остальных случаях. Также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений по изобретению. Термин "пролекарство" обозначает соединение, которое, после введения субъекту, претерпевает химическое превращение в метаболических или химических процессах, давая соединение формулы (I) и/или его соль и/или его сольват. Любое соединение, которое превращается in vivo, давая биоактивный агент (т.е. соединение формулы (I, представляет собой пролекарство, соответствующее объему и сущности изобретения. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать сложные эфиры, гидролизуемые в физиологических условиях, которые служат в качестве пролекарств ввиду того, что они гидролизуются в организме, давая соединения формулы (I) в чистом виде. Такие пролекарства, предпочтительно, вводят перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под действием расщепляющих ферментов. Парентеральное введение можно применять тогда, когда сам по себе (per se) сложный эфир является активным, или в тех случаях, когда процесс гидролиза происходит в крови. Примеры сложных эфиров соединений формулы (I), гидролизуемых в физиологических условиях, включают эфиры, содержащие группы C1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил,C1-6 алканоилокси-С 1-6 алкил, например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил,С 1-6 алкоксикарбонилокси-С 1-6 алкил, например, метоксикарбонил оксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, и другие хорошо известные гидролизуемые в физиологических условиях сложные эфиры, применяемые, например, в процессах получения пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры можно получать традиционными методами, известными из уровня техники. В уровне техники хорошо известны различные формы пролекарств. Примеры таких производныхпролекарств см.: а) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); б) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., ATextbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); и в) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992),каждая из этих публикаций включена в настоящее изобретение посредством отсылки. Соединения формулы (I) и их соли могут находиться в виде таутомерной формы, в которой атом водорода переходит на другой участок молекулы, а в результате этого перемещается химическая связь между атомами молекулы. Следует понимать, что все таутомерные формы, в тех случаях, когда они могут существовать, включены в настоящее изобретение. Также соединения по изобретению могут существовать в виде транс- и цис-изомеров. Следует также понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Методы сольватации общеизвестны в уровне техники. Полезность Соединения по изобретению модулируют активность киназ, включая модуляцию IRAK-4. Другие типы киназной активности, которые можно модулировать с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, активность семейства Pelle/IRAK и их мутантов. В связи с этим соединения формулы (I) полезны для лечения патологических состояний, связанных с модуляцией киназной активности, и в частности с селективным ингибированием активности IRAK-4 или ингибированием IRAK и других киназ семейства Pelle. Такие состояния включают заболевания, ассоциированные с рецепторами семейства TLR/IL-1, при которых уровни цитокинов модулируются вследствие внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, соединения формулы (I) обладают преимущественной селективностью по отношению к активности IRAK-4, являясь по меньшей мере в 20-более чем в 1000 раз более селективными. В данном контексте термины "лечение" или "терапия" охватывают лечение заболевания (болезненного состояния) у млекопитающего, в частности у человека, и включает: (а) предупреждение или задержку болезненного состояния (заболевания) у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к заболеванию, но заболевание у него еще не диагностировано; (б) ингибирование заболевания, т.е. остановку его прогрессирования; и/или (в) достижение полного или частичного уменьшения симптомов или облегчение болезненного состояния, и/или смягчение, уменьшение интенсивности, облегчение или лечение заболевания или расстройства и/или его симптомов. Вследствие их активности в качестве селективных ингибиторов IRAK-4 соединения формулы (I) применимы для лечения заболеваний, ассоциированных с рецепторами семейства TLR/IL-1, включая, но без ограничения, воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит, астма, гомологичная болезнь (реакция трансплантат против хозяина), отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; аутовоспалительные заболевания, включая CAPS, TRAPS,FMF, болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит, подагру, подагрический артрит; метаболические заболевания, включая диабет типа 2, атеросклероз, инфаркт миокарда; деструктивные поражения костей, такие как резорбция кости, остеоартрит, остеопороз, поражения кости,связанные с множественной миеломой; пролиферативные расстройства, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз; ангиогенные расстройства, такие как ангиогенные расстройства, включающие солидные опухоли, неоваскуляризация глаза и инфантильные гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания,такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральная ишемия или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ВИЧ-инфекции и ЦМВ(CMV) ретинит, СПИД (AIDS) соответственно. Более конкретно, специфические состояния или заболевания, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению, включают, но без ограничению, панкреатит (острый и хронический), астму,аллергии, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких,гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию,аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит,тяжелую псевдопаралитическую миастению, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, вторичную гомологичную болезнь (реакцию "трансплантат против хозяина"), воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз,мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит, обусловленный краснухой, острый синовит, болезнь, вызванную деструкцией (3-клеток панкреатических островков; болезнь, характеризующуюся массивной инфильтрацией нейтрофилами; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритные заболевания, церебральную форму малярии, хроническую обструктивную болезнь легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбцию кости,отторжение трансплантата, лихорадку и миалгии, вызванные инфекцией, вызванную инфекцией вторичную кахексию, образование келоида, формирование рубцовой ткани, язвенный колит, жар, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, включая солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и инфантильные гемангиомы, вирусные заболевания, включая острую гепатитную инфекцию