Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы

Область техники Настоящее изобретение относится к конденсированным карбазолкарбоксамидным соединениям,применимым в качестве ингибиторов киназы, включая модуляцию тирозинкиназы Брутона (Btk) и других киназ семейства Тес, таких как Itk. В настоящем описании представлены конденсированные гетероциклические соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению, которые применимы для лечения состояний, относящихся к модуляции киназы и способам ингибирования активности киназ, в том числе Btk и других киназ семейства Тес, таких как Itk, у млекопитающего. Уровень техники Протеинкиназы, самое крупное семейство ферментов человека, охватывает значительно больше 500 белков. Btk является представителем Тес семейства тирозинкиназ и является регулятором раннего развития В-клеток, а также активации зрелых В-клеток, передачи сигнала и выживания. В-клеточная передача сигнала через В-клеточный рецептор (BCR) приводит к широкому дипапзону биологических результатов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клетки. Интенсивность и длительность BCR сигналов должна быть точно отрегулирована. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызывать нарушение В-клеточной активации и/или формирование патогенных аутоантител, приводящих к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk у людей в результате приводит к Х-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA). Это заболевание ассоциировано с нарушенным созреванием В-клеток, ослабленной продукцией иммуноглобулинов, нарушенными независимыми от Т-клеток иммунными ответами и заметным ослаблением непрерывного кальциевого сигнала при стимуляции BCR. Доказательство роли Btk в аллергических нарушениях, и/или аутоиммунном заболевании, и/или воспалительном заболевании было установлено на мышиных моделях с дефицитом Btk. Например, в стандартных доклинических моделях на мышах системной красной волчанки (SLE) было показано, что недостаточность Btk в результате приводит к заметному уменьшению прогрессирования заболевания. Более того, мыши с дефицитом Btk также являются резистентными к развитию коллагениндуцированного артрита и менее подвержены артриту, индуцированному стафилококками. Многочисленные данные подтверждают роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков (такие как ритуксан), разработанные для истощения В-клеток, представляют важный подход к лечению целого ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В связи с ролью Btk в активации В-клеток ингибиторы Btk могут быть применимы в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патологической активности (такой как продукция аутоантител). Btk также экспрессируется в тучных клетках и моноцитах и было показано, что является важным для функционирования этих клеток. Например, дефицит Btk у мышей связан с нарушенной IgE-опосредованной активацией тучных клеток (заметное уменьшение высвобождения TNF- и других воспалительных цитокинов), и дефицит Btk у людей связан с сильно уменьшенной продукцией TNF- под действием активированных моноцитов. Таким образом, ингибирование активности Btk может быть применимо для лечения аллергических нарушений и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, в том числе, но не только, SLE,ревматоидного артрита, системного васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP),миастении гравис, аллергического ринита, рассеянного склероза (MS), отторжение трансплантата, диабетI типа, мембраноидного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тироидита, болезни холодовых и тепловых агглютининов, синдрома Эвана,гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (HUS/TTP),саркоидоза, синдрома Шегрена, периферической нейропатии (например, синдром Жиллиана-Барра), пузырчатки обыкновенной и астмы. Кроме того, сообщалось, что Btk играет роль в контролировании выживания В-клеток при некоторых видах В-клеточных злокачественных опухолей. Например, было показано, что Btk является важным для выживания BCR-Abl-позитивных клеток при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе. Таким образом, ингибирование активности Btk может быть применимо для лечения В-клеточной лимфомы и лейкоза. Принимая во внимание многочисленные патологические состояния, для которых считается благоприятным лечение, включающее модуляцию протеинкиназ, сразу становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать протеинкиназы, такие как Btk, и способы применения этих соединений, должны обеспечить значительные терапевтические эффекты целому ряду пациентов. Существует большая необходимость в ингибиторах протеинкиназ, и целый ряд публикаций представляет информацию о соединениях, эффективных в модулировании протеинкиназ. Например, патентные публикации WO 2005/047290, WO 2005/014599, WO 2005/005429, WO 2006/099075, WO 2006/053121 и US 2006/0183746 раскрывают некоторые имидазопиразиновые соединения, которые, говорят, ингибируют протеинкиназную активность, в том числе Btk активность. В патентной публикации WO 2008/033858 описываются способы ингибирования активности Btk с различными химическими соединениями, связывающими Btk. В патентной публикации US 2006/0084650 описываются конденсированные гетероциклические соединения, проиллюстрированные на примере имидазопиримидинами и пирролотриазинами, могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназ. Кроме того, некоторые имидазопиридазиновые и имидазотриазиновые соединения описаны в WO 2007/038314 (опубликована 5 апреля 2007 г.) и WO 2008/0045536 (опубликована 21 февраля 2008 г.), права на обе заявки были переданы настоящему правообладателю. Настоящее изобретение относится к новому классу замещенных конденсированных гетероциклических соединений, которые, как обнаружено, являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, в том числе Btk и других киназ семейства Тес, таких как Itk. Сущность изобретения Модуляторы киназной активности, которые могут в основном быть описаны как замещенные карбазолы, тетрагидрокарбазолы и родственные им соединения, представлены в настоящей заявке. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, которые могут быть применимы в качестве ингибиторов BTK и для лечения пролиферативных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемемым солям, сольватам или пролекарствам. Эти и другие отличительные признаки настоящего изобретения будут изложены в развернутом виде как продолжение описания. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении представлены химические соединения формулы (I) или их соль, где пунктирные линии представляют собой либо одинарные, либо двойные связи; А представляет собой галоген, С 3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 В, С 6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S,замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В; В представляет собой R1, галоген, циано, нитро, -O-R1, -C(=O)-R1, -С(=О)О-R1, -C(=O)NR11-R1,-S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11C(=O)O-R1, -N(C(=O)O-R1)2, -NR11S(=O)2-R1,-N(S(=O)2-R1)2 или -NR11-R1;R1a представляет собой водород, С=О, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb,-(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, С 1-6 алкил, замещенный 0-2 Ra, С 1-6 галоалкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, или -(CH2)r-5-7 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенных 0-1 Ra; один из D1 и D2 представляет собой D, а другой представляет собой Н или галоген;R2a представляет собой водород, С=О, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb,-(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, С 1-6 алкил, замещенный 0-2 Ra, C1-6 галоалкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, или -(СН 2)r-5-7 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, заме-2 019041 ещнных 0-2 Ra;R11 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил, замещенный 0-1 Rf, СН 2-фенил или-(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О иS(O)p; альтернативно, R11 и наряду с другим R11, R1 или R2 на том же атоме азота может присоединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или 4-(C1-6 алкил)пиперазинила;Ra представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb,-(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, С 1-6 алкил, замещенный 0-1 Rf, С 1-6 галоалкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)P; Альтернативно, два Ra на смежном или том же самом атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН 2)n-О- или -O-CF2-O-, где n выбран из 1 или 2;Rf представляет собой водород, галоген, NH2, ОН или ОСН 3;r равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления представлено соединение формулы I, где пунктирные линии представляют собой либо одинарные, либо двойные связи; А представляет собой галоген, С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 В, С 6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S,замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В; В представляет собой R1, галоген, циано, нитро, -O-R1, -C(=O)-R1, -С(=О)О-R1, -C(=O)NR11-R1,-S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11C(=O)O-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 илиR1a представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb,-(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, С 1-6 алкил, замещенный 0-2 Ra, C1-6 галоалкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, или -(СН 2)r-5-7 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенных 0-1 Ra; один из D1 и D2 представляет собой D, а другой представляет собой Н;R2a представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb,-(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, С 1-6 алкил, замещенный 0-2 Ra, С 1-6 галоалкил, -(СН 2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, или -(СН 2)r-5-7 членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенных 0-1 Ra;R11 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил; альтернативно, R11 и наряду с другим R11, R1 или R2 на том же атоме азота может присоединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или 4-(C1-6 алкил)пиперазинила; лоалкил, -(СН 2)r-3-14-членный карбоцикл или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)P; альтернативно, два Ra на смежном или том же самом атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН 2)n-О- или -O-CF2-O-, где n выбран из 1 или 2;r равно 0, 1, 2, 3 или 4 и р равно 0, 1 или 2. В следующем варианте осуществления представлено соединение формулы I, гдеR2a представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORb, SRb, -C(O)Rb,-C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -С(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11,-S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 алкил, замещенный 0-2 Ra, -(CH2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, где карбоцикл представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома,выбранных из N, О и S(O)p, замещенных 0-2 Ra;r равно 0, 1 или 2. В одном из вариантов рассмотрено соединение формулы I, в котором А представляет собой галоген, С 3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 В, С 6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S,замещенных 0-3 В, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В; В представляет собой R1, галоген, циано, нитро, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1,-S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 или -NR11-R1;R1 представляет собой водород, C1-6 алкил, замещенный 0-3 R1a, С 1-6 галоалкил, С 6-10 арил, замещенный 0-3 R1a, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R1a, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R1a. В следующем варианте R2 представляет собой водород, C1-6 алкил, замещенный 0-3 R2a, этенил, С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 R2a, С 6-10 арил, замещенный 0-3 R2a, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R2a, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолидинил (оксазоли динон), имидазолидинил(имидазолидинон), диоксаланил, или; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R2a, где гетероарил представляет собой пиримидил, имидазолил, пиразинил, тиадиазолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил или тиазолил. В другом варианте осуществления А представляет собой С 6 карбоцикл, замещенный 0-3 В, С 6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома,выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В, где гетероциклил представляет собой хроманил, 3,4-дигидро 2 Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В, где гетероарил представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, дибензофуранил, имидазолил, пиразолил или тиазолил;R1 представляет собой водород, C1-6 алкил, замещенный 0-3 R1a, C1-6 галоалкил, С 6-10 арил, замещенный 0-3 R1a, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R1a, где гетероциклил представляет собой 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазолил, изоиндолинил,имидазо[1,2-а]пиразин-8(7 Н)-он, 1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2 Н)-он, 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин,фталазин, изохинолин-1(2 Н)-он, изоиндолинил, изоиндолин-1,3-дион, хиназолин-4(3 Н)-он,пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R1a, где гетероарил представляет собой индазолил,имидазолил, пиримидил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиназолин-4(3 Н)-он,пиридинил или тиазолил. Соединение формулы (I) может быть представлено в виде соединения формулы (Ia) или (Ib) В другом варианте осуществления изобретенияRa представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb,-OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11,-NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 алкил, замещенный 0-1 Rf, C1-6 галоалкил, -(СН 2)r-3-6-членный карбоцикл или -(CH2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p; где гетероцикл представляет собой пирролидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил,оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидил, морфолинил, тиаморфолинил, тиазолил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензофурил, бензизотиазолил,бензизоксазолил, бензодиазинил или бензофуразанил;SR , -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11,-S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 алкил, C1-6 галоалкил, -(СН 2)r-3-6-членный карбоцикл,фенил или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, где гетероцикл представляет собой тиазолил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил,пиперазинил, пирролидинил, пирролидинон,Rb представляет собой водород, C1-6 алкил, замещенный 0-2 Rd, С 1-6 галоалкил, С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 Rd, или (СН 2)r-фенил, замещенный 0-2 Rd;Re представляет собой водород, C1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, или (СН 2)r-фенил. Соединение по изобретению формулы (I) может представлять собой (Ia) или (Ib) А представляет собой С 3-10 карбоцикл, замещенный 0-3 В, где указанный карбоцикл представляет собой циклогексил или циклогексенил, С 6-10 моно- или бициклический арил, замещенный 0-3 В, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил; 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В, где гетероциклильная группа представляет собой хроманил, 3,4-дигидро-2 Н-бензо[е][1,3]оксазин-2-он, пирролидинил или пиперидинил; или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 В, где гетероарильная группа представляет собой пиридинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил,фуранил, бензофуранил, дибензофуранил, имидазолил, пиразолил или тиазолил; В представляет собой R1, галоген, -С(=О)О-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1,11R1a, где гетероарил представляет собой пиридил или тиазолил; Один из D1 и D2 представляет собой D, а другой представляет собой водород;R2 представляет собой водород, С 2-6 алкил, замещенный 0-3 R2a, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R2a, где гетероциклил представляет собой тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;R2a представляет собой C1-4 алкил, где указанный алкил представляет собой метил, этил, пропил,изопропил, бутил и т-бутил, замещенный 0-1 Ra. В следующем варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ic):B1 представляет собой метил или фтор; любой из которых замещен 0-3 R1a;R1c представляет собой С 1-6 алкил, фенил, замещенный 0-2 Ra, циклопропил, СН 2-тетразолил или пиридил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиримидил, любой из которых замещен 0-2 Ra;R , 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R2a,где гетероциклил выбран из пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, морфолинила, диоксо 11 ланила, пиперидинила, оксазолидинила (оксазолидинона), имидазолидинил (имидазолидинона),510-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенных 0-3 R2a, где гетероарил выбран из пиридинила, имидазолила, пиразинила, пиримидила, тетразолила, тиазидазолила;-NR S(O)pRc, C1-6 алкил, замещенный 0-2 Ra, или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, замещенных 0-2 Ra, где гетероцикл выбран из пиридинила, пирролидинила, пирролидинонила, морфолинила, имидазолила, пиперидинила;R11 представляет собой водород или С 1-4 алкил, замещенный 0-1 Rf;Ra представляет собой водород, -ORb, -NR11R11 или -(СН 2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S(O)p, где гетероцикл представляет собой имидазолил или морфолинил;Rb представляет собой водород или C1-6 алкил, замещенный 0-2 Rd;Re представляет собой водород или C1-6 алкил;Rf представляет собой водород, NH2, ОН или ОСН 3. В следующем варианте изобретения соединение формулы (I) выбирается из соединений, указанных в примерах, которые приведены далее в описании. Соединения по изобретению могут применяться в фармацевтических композициях, которые могут применяться при лечении заболеваний, связанных с модуляцией киназ, в том числе модуляцией (в особенности, ингибированием) Btk и других киназ Тес семейства, таких как Itk, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые носители и разбавители. Ниже рассматриваются способы и промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению или их солей, в том числе фармацевтически приемлемых солей. Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения пролиферативных заболеваний,аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, предусматривающего введение в организм-хозяин, нуждающийся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров,таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств. При этом заболевание может представлять собой системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, рассеянный склероз (MS) или отторжение трансплантата. Соединения формулы (I) могут применяться для лечения патологического состояния, предусматривающего введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где указанное патологическое состояние выбрано из острого миелобластного лейкоза, хронического миелобластного лейкоза, метастазирующей меланомы, саркомы Капоши, множественной миеломы, солидных опухолей, неоваскуляризации глаза и гемангиомы новорожденных, Вклеточной лимфомы, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита, псориатического артрита, множественного васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), миастении гравис, аллергического ринита, рассеянного склероза (MS), отторжения трансплантата, диабета I типа, мембраноидного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии,аутоиммунного тироидита, болезни Холодовых и тепловых агглютининов, синдрома Эвана, гемолитического уремического синдрома/тромбоцитопенической пурпуры (HUS/TTP), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферической нейропатии, обыконовенной пузырчатки и астмы. Возможно применение соединений форулы (I) для лечения заболевания, опосредованного Вклетками, предусматривающего введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где указанное заболевание, опосредованное Вклетками, предсталяет собой заболевание, модулируемое киназой, выбранной из Btk, Bmx, Itk, Txk и Тес. В другом варианте осуществления представлены соединения, имеющие IC50 10 мкМ в анализе Btk,описанном ниже. В другом варианте осуществления представлены соединения, имеющие IC50 5 нМ в анализе Btk,описанном ниже. Настоящее изобретение может быть выполнено в других конкретных формах, не отклоняясь от его сущности или отличительных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов и/или вариантов осуществления изобретения, упомянутых в настоящей заявке. Понятно, что любые или все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть во взаимосвязи с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных,более предпочтительных вариантов осуществления. Также понятно, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов осуществления представляет собой свой собственный предпочтительный вариант осуществления. Более того, подразумевается, что любой элемент варианта осуществления объединяется с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления. Следующее представляет собой определения терминов, используемых в этом описании и прилагаемой формуле изобретения. Первоначальное определение, предоставленное для группы или термина в настоящей заявке, применяется к этой группе или термину по всему описанию и формуле изобретения,отдельно или как часть другой группы, если не указано иное. Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более асимметричных центов. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. Многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойные связи и подобное также могут присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Из уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если конкретная стереохимия или изомерная форма не указана специально. В тех случаях, когда любая переменная (например, R3) встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле для соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа является замещенной 0-2 R3, тогда указанная группа необязательно может быть замещена двумя группами R3 и R3 в каждом случае выбран независимо из определения R3. Также комбинации заместителей и/или переменных допускаются, только если каждая комбинация в результате приводит к стабильным соединениям. В тех случаях, когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. В тех случаях, когда заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальным соединением заданной формулы, тогда такой заместитель может быть связан посредством любого атома в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются, если такие комбинации приводят в результате к стабильным соединениям. В тех случаях, где имеются атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в N-оксиды путем обработки окислителем (например, МСРВА и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, считается, что все показанные и заявленные атомы азота охватывают как показанный азот, так и его N-оксидное производное (NO). В соответствии с условным обозначением, используемым в данной области,используется в структурных формулах в настоящей заявке для обозначения связи, которая представляет собой точку присоединения группы или заместителя к ядру или скелетной структуре. Тире "-", которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -CONH2 присоединяется через атом углерода. Термин "необязательно замещенный" в отношении конкретной группы указанного соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к группе, имеющей 0, 1, 2 или более заместителей. Например, "необязательно замещенный алкил" охватывает как "алкил",так и "замещенный алкил", как определено ниже. Специалистам в данной области будет понятно в отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для введения какой-либо замены или схем замещения, которые являются стерически нецелесообразными, синтетически неосуществимыми и/или по определению нестабильными. В контексте настоящего изобретения термин "по меньшей мере один химический объект" является взаимозаменяемым с термином "соединение". В контексте настоящего изобретения термин "алкил" или "алкилен" включает как с разветвленной,так и с прямой цепью насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода. Например, "C1-10 алкил" (или алкилен) включает С 1, С 2, С 3, С 4, C5, С 6, С 7, C8, C9, и С 10 алкильные группы. Кроме того, например, "C1-С 6 алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкиль-8 019041 ные группы могут быть замещенными или незамещенными так, что один или более их атомов водорода замещены другой химической группой. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et), пропил (наприер, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, т-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и подобные. "Алкенил" или "алкенилен" включают углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющие одну или более двойных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любом стабильном положении вдоль цепи. Например, "С 2-6 алкенил" (или алкенилен) включает С 2, С 3, C4, C5 и С 6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2 бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил,2-метил-2-пропенил, 4-метил-3-пентенил и подобные."Алкинил" или "алкинилен" включает углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, и имеющие одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любом стабильном положении вдоль цепи. Например, "С 2-6 алкинил" (или алкинилен) включает С 2, С 3,С 4, C5 и С 6 алкинильные группы; такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные. Специалисту в данной области будет понятно, что в тех случаях, кгода обозначение "CO2" используется в настоящей заявке, это относится к группе В тех случаях, когда термин "алкил" используется вместе с другой группой, например, в "арилалкил", это сочетание определяет с большей специфичностью по меньшей мере один из заместителей, который будет содержать замещенный алкил. Например, "арилалкил" относится к замещенной алкильной группе, как определено выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(С 0-4)алкил включает замещенный низший алкил,имеющий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е. арил(С 0)алкил. Термин "гетероарилалкил" относится к замещенной алкильной группе, как определено выше, где по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил. В тех случаях, когда ссылка сделана на замещенный алкенил, алкинил, алкилен, алкенилен или алкиниленовую группу, эти группы замещены 1-3 заместителями, как определено выше для замещенных алкильных групп. Термин "алкокси" относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенному алкилу, как определено в настоящей заявке. Например, термин "алкокси" включает группу -О-С 1-6 алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и подобные. "Низший алкокси" относится к алкоксигруппам, имеющим от одного до четырех атомов углерода. Должно быть понятно, что выбор для всех групп, в том числе, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил, будет сделан специалистом в данной области для обеспечения стабильных соединений. Термин "замещенный", используемый в контексте настоящего изобретения, означает, что любой один или более атомов водорода на выбранном атоме или группе замещен выбором из указанной группы при условии, что не превышена нормальная валентность намеченного атома. В тех случаях, когда заместителем является оксо или кето (т.е. =О), тогда 2 атома водорода на этом атоме заменены. Кетозаместители не присутствуют на ароматических группах. Если не указано иное, упомянутые заместители вовлечены в ядерную структуру. Например, понятно, что в тех случаях, когда (циклоалкил)алкил приведен в качестве возможного заместителя, точка присоединения этого заместителя к ядерной структуре находится в алкильной части. Двойные связи кольца в контексте настоящего изобретения представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами кольца (например, С=С,C=N или N=N). Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только, если такие комбинации приводят в результате к стабильным соединениям или применимым синтетическим промежуточным соединениям. Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают, что она означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы перенести выделение из реакционной смеси до применимой степени чистоты и последующее составление в эффективный терапевтический агент. Предпочтительно, чтобы перечисленные в настоящий момент соединения не содержали N-гало, S(O)2H илиS(O)H-группу. Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклические кольцевые системы. С 3-7 циклоалкил включает С 3, С 4, С 5, С 6 и С 7 циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает, но этим не ограничивается, циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, норборнил и подобные. Используемый в контексте настоящего изобретения"карбоцикл" или "карбоциклический остаток" предназначен для обозначения любого стабильного 3-, 4-,5-, 6- или 7-членного моноциклического или бициклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членного бициклического или трициклического кольца, любое из которых может быть насыщенным, частично насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил,циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил,[3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклонанан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил,нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с внутренним мостиком также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил. В тех случаях, когда используют термин "карбоцикл", он включает "арил". Кольцо с внутренним мостиком встречается, когда один или более атомов углерода соединяют два несмежных атома углерода. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в бициклическое кольцо. В тех случаях, когда кольцо имеет внутренний мостик, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой части, таким как фенильные и нафтильные группы, каждая из которых может быть замещена. Соответственно, в соединениях формулы (I) термин "циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и так далее, а также следующие кольцевые системы: и подобные, которые необязательно могут быть замещены в любых доступных атомах кольца(колец). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и. Термин "гало" или "галоген" относится к хлору, брому, фтору и йоду. Термин "галоалкил" означает замещенный алкил, имеющий один или более галогеновых заместителей. Например, "галоалкил" включает моно-, би- и трифторметил. Термин "галоалкокси" означает алкоксигруппу, имеющую один или более галогеновых заместителей. Например, "галоалкокси" включает OCF3. Таким образом, примеры арильных групп включают(флуоренил) и подобные, которые необязательно могут быть замещены при любом доступном атоме углерода или азота. Предпочтительная арильная группа предсталяет собой необязательно замещенный фенил. Термины "гетероциклоалкил", "гетероцикло", "гетероциклический" или "гетероциклил" могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к замещенным и незамещенным неароматическим 3-7 членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере одно из колец имеет по меньшей мере один гетероатом (О,S или N), указанный гетероатом содержит кольцо, предпочтительно имеющее 1, 2 или 3 гетероатома,выбранных из О, S и N. Каждое кольцо такой группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота или серы необязательно могут быть окислены и атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Конденсированные кольца, составляющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода. Термин "гетероцикл" включает "гетероарильные" группы. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно дополнительно необязательно замещено =О (оксо). Приводимые в качестве примера моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопирепидил, 2 оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и подобное. Приводимые в качестве примера гетероциклические группы включают хинуклидинил. Дополнительные моноциклические гетероциклические группы включают Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом (О, S или N) по меньшей мере в одном из колец, указанное кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или менее, и каждое кольцо имеет по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, составляющие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы азота и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны включать по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена к любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно дополнительно необязательно замещено =O (оксо). Приводимые в качестве примера моноциклические гетероарильные группы включают пирролил,пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиазидазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, триазинил и подобное. Приводимые в качестве примера бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и подобное. Приводимые в качестве примера гетероарильные группы включают карбазолил, бензиндолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и подобные. В соединениях формулы (I) предпочтительные гетероарильные группы включают и подобные, которые необязательно могут быть замещены на любом доступном атоме углерода или азота. Если не указано иное, в тех случаях, когда ссылка сделана на конкретно названный арил (например,фенил), циклоалкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил, и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиазолил и фурил) эта ссылка включает кольца, имеющие от 0 до 3, предпочтительно 0-2, заместителей, выбранных из тех, которые перечислены выше для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп, в зависимости от конкретного случая. Термин "карбоциклил" или "карбоциклический" относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, в котором все атомы всех колец представляют собой атомы углерода. Таким образом, этот термин включает циклоалкильные и арильные кольца. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 6 кольцевых атомов, еще более характерно, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 атомов кольца, расположенных в виде бицикло[5,6] или [6,6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1 циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо может быть замещено в каждом случае заместителями, выбранными из тех, которые перечислены выше для циклоалкильных и арильных групп. Термин "гетероатомы" будет включать кислород, серу и азот. В тех случаях, когда термин "ненасыщенный", используемый в контексте настоящего изобретения, относится к кольцу или группе, это кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными. По всему тексту описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов молекулы и соединений, применимых в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединенней, применимых в получении фармацевтически приемлемых соединений. Соединения формулы (I) могут находиться в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, подразумевается, что ссылка на соединение по изобретению включает ссылку на его свободную форму и соли. Термин"соль(и)" обозначает соли кислоты и/или основания, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль(и)" может включать цвиттерионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (I) содержит как основную часть молекулы, например амин,или пиридин, или имидазольное кольцо, и кислотную часть молекулы, например карбоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, такие как, например, приемлемые соли металла и амина, в которых катион значительно не способствует токсичности или биологической активности соли. Однако могут быть использованы другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться в процессе получения и, соответственно, включены в объем настоящего изобретения. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, взаимодействием соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, например, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией. Приводимые в качестве примера кислотно-аддитивные соли включают ацетаты (например, образованные уксусной кислотой или тригалоуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты,гидрохлориды (образованные соляной кислотой), гидробромиды (образованные бромводородом), гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты,оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты,эфиры салициловой кислоты, сукцинаты, сульфаты (например, образованные серной кислотой), сульфонаты (например, указанные в настоящей заявке), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и подобные. Приводимые в качестве примера основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов,например соли натрия, лития и калия; соли щлочно-земельных металлов, например соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли, образованные с органическими основаниями (например, органическими аминами), например триалкиламинами, такими как триэтиламин, новокаин, дибензиламин, Nбензилфенэтиламин,1-эфенамин,N,N'-дибензилэтилендиамин,дегидроабиетиламин,Nэтилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли, образованные аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобными. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с использованием веществ, таких как галиды низших алкилов (например, метила, этила, пропила и хлориды бутила, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты миды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлорид, гидросульфат, метансульфонат,фосфат или нитратные соли. Используемое в настоящем описании выражение "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются в рамках здравого медицинского суждения подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений,соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Используемые в контексте настоящего изобретения "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются, соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная,бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная,винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетионовая и подобных. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислую часть молекулы, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух; обычно неводные среды, такие как эфир,этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными. Перечень подходящих солей описан в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990,описание которых таким образом включено посредством ссылки. Рассматриваются все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в смеси, либо в чистой или, по существу, чистой форме. Стереоизомеры могут включать соединения, которые являются оптическими изомерами, обладая одним или более хиральными атомами, а также соединения, которые являются оптическими изомерами в силу ограниченной ротации около одной или более связей (атропизомеры). Определение соединений в соответствии с настоящим изобретением охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. В особенности охватывает рацемические формы и выделенные оптические изомеры, имеющие конкретную активность. Рацемические формы могут быть разделены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов в результате обычных способов, таких как, например, образование солей с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковые атомные числа, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению в основном могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в настоящей заявке, используя подходящий изотопно меченный реагент вместо немеченого реагента, используемого в иных случаях. Также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений по изобретению. Термин "пролекарство" означает соединение, которое при введении пациенту подвергается химическому превращению под действием метаболических или химических процессов с получением на выходе соединения формулы (I) и/или его соли, и/или сольвата. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo для обеспечения биологически активного агента (т.е. соединения формулы (I, является пролекарством в объеме и сущности настоящего изобретения. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, являясь гидролизируемыми в организме с получением на выходе соединений формулы (I) как таковых. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку гидролиз во многих случаях происходит главным образом под влиянием пищеварительных ферментов. Может быть использовано парентеральное введение, когда сложный эфир сам по себе является активным, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают С 1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С 1-6 алканоилокси-С 1-6 алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С 1-6 алкоксикарбонилокси-С 1-6 алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил,фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиоло- 13019041 гически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных способов, известных в данной области. Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники. Например, такие производные пролекарств, см. в публикацияхb) A Textbook of Drug Design and Development, под редакцией Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard,Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs" H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991) и с) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992),каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки. Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в их таутомерной форме, в которой атомы водорода перемещены в другие части молекул, и химические связи между атомами этих молекул вследствие этого перегруппированы. Должно быть понятно, что все таутомерные формы настолько, насколько они могут существовать, включены в настоящее изобретение. Дополнительно соединения по изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры. Далее должно быть понятно, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Способы сольвации в основном известны из уровня техники. Полезность. Соединения по настоящему изобретению модулируют киназную активность, включая модуляциюBtk. Другие типы киназной активности, которая может быть модулирована под действием соединений по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничиваются, Тес семейство соединений, напримерBtk, Itk, Txk и Тес, их мутантные формы. Соответственно, соединения формулы (I) применимы при лечении патологических состояний, связанных с модулированием киназной активности и, в частности, с селективным ингибированием активности Btk или ингибированием Btk или других киназ Тес семейства, таких как Itk. Такие патологические состояния включают заболевания, опосредованные В-клетками, при которых уровни цитокинов модулированы в результате внутриклеточной передачи сигнала. Более того, соединения формулы (I) обладают предпочтительной селективностью в отношении активности Btk и других киназ Тес семейства, таких какItk, выше активности Mk2 предпочтительно по меньшей мере от 20 раз до свыше 1000 раз более селективны. Используемые в контексте настоящего изобретения термины "лечение" или "обработка" охватывают лечение патологического состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают: (а) профилактику или задержку появления патологического состояния у млекопитающего, в частности, в тех случаях, когда такое млекопитающее предрасположено к этому заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировано; (b) ингибирование патологического состояния, т.е. задержку его развития; и/или (с) достижение полного или частичного уменьшения симптомов или патологического состояния, и/или облегчение, улучшение состояния, снижения, или излечения заболевания или нарушения и/или его симптомов. В связи с их активностью в качестве селективных ингибиторов Btk или Btk и других киназ Тес семейства, таких как Itk, соединения формулы (I) применимы при лечении патологических состояний, связанных с цитокинами, в том числе, но не только, воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный колит, астма, болезнь "трансплантат против хозяна", хронической обструктивной болезни легких, аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; деструктивных заболеваний костей, таких как резорбция кости, остеоартрит, остеопороз, поражение костей, связанное со множественной миеломой; пролиферативных заболеваний, таких как миелолейкоз, хронический миелолейкоз; ангиогенные нарушения,например, ангиогенные нарушения, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и гемангиому новорожденных; инфекционных заболеваний, таких как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральная ишемия или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологическими или вирусными заболеваниями, например метастатической меланомой, саркомой Капоши, множественной миеломой и ВИЧ инфекцией и CMV ретинитом, СПИДом соответственно. Более конкретно, специфические состояния или заболевания, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают в себя, без ограничения, панкреатит (острый или хронический), астму, аллергические реакции, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию "тансплантат против хозяина", воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артирит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит,артрит, развивающийся в результате коревой краснухи, острый синовит, поражение -клеток поджелу- 14019041 дочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией; анкилозирующий спондилит, подагрический артрит и другие артритические состояния, церебральную форму малярии, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбцию кости,отторжение аллотрансплантата, повышение температуры и мышечную боль, обусловленные инфекцией,вторичная кахексия в результате инфекционного поражения, образование миелоида, формирование рубцовой ткани, неспецифический язвенный колит, нагноение, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелобластный лейкоз, хроническую гранулоцитарную лейкемию, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга или нейродегенеративное заболевание, обусловленное травматическим повреждением; ангиогенные заболевания, в том числе солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза, и детские гемангиомы; вирусные заболевания, в том числе острый гепатит (включая гепатит А,гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекция и цитомегаловирусный ретинит, СПИД, артрогрипозный ренальный холестаз или злокачественное новообразование и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию при инсульте, инфаркте миокарда, органную гипоксию, васкулярную гиперплазию, кардиальное и ренальное реперфузионное повреждение, тромбоз, гипертрофию сердца, аггрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, эндотоксикоз и/или токсический шок, состояния, ассоциированные с простагландинэндопероксидазой синтазой-2, и обыкновенную пузырчатку. Предпочтительными способами лечения являются те, в которых состояние выбрано из болезни Крона и неспецифического язвенного колита, отторжения аллотранслантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и обыкновенной пузырчатки. Альтернативно, предпочтительными способами лечения являются те, в которых состояние выбрано ишемически-реперфузионного повреждения, включая ишемическиреперфузионное повреждение головного мозга, обусловленное инсультом, и ишемическиреперфузионное поражение сердца, обусловленное инфарктом миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является тот, в котором патологическим состоянием является множественная миелома. Кроме того, ингибиторы киназ в соответствии с настоящим изобретением, ингибируют экспрессию индуцируемых провоспалительных белков, таких как простагландинэндопероксидсинтаза-2 (PGHS-2), также называемая циклооксигеназой-2 (СОХ-2). Соответственно, дополнительные патологические состояния, связанные с Btk, включают отек, отсутствие болевой чувствительности, лихорадку и боль, например нейромышечную боль, головную боль, боль, вызванную злокачественным заболеванием, зубную боль и боль при артрите. Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения ветеринарных вирусных инфекций, например лентивирусных инфекций, в том числе, но не только, вирус инфекционной анемии лошадей; или ретровирусных инфекций, в том числе вирус иммунодефицита кошачьих,вирус иммунодефицита быков и вирус иммунодефицита псовых. В тех случаях, когда термины "патологическое состояние, связанное с Btk" или "заболевание или нарушение, связанное с Btk" используются в контексте настоящего изобретения, каждый из них охватывает все патологические состояния, определенные выше, как если бы были повторены подробно, а также любое другое патологическое состояние,которое вызвано активностью Btk киназы. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения таких патологических состояний, предусматривающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его соли. "Терапевтически эффективное количество" включает количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении в отдельности или в сочетании для ингибирования Btk или других киназ Тес семейства и/или для лечения заболеваний. Способы лечения патологических состояний, связанных с Btk киназой, могут включать введение соединений формулы (I) в отдельности или в сочетании друг с другом и/или другими подходящими терапевтическими средствами, применяемыми при лечении таких патологических состояний. Соответственно, "терапевтически эффективное количество" включает количество комбинации заявленных соединений, которое является эффективным для ингибирования Btk и/или лечения заболеваний, связанных сBtk. Примеры других таких терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, калфостин,цитокин-супрессирующие противовоспалительные средства (CSAID), интрелейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносуппрессанты; ингибиторы транслокации ядра, такие как дезоксиспергуалин (DSG); нестероидные противовоспалительне средства (NSAID), такие как ибупрофен,целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства,такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, FK506 (такролимус, програф); цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы TNF-, такие как тедидап, антитела против TNF или растворимого рецептора TNF, и рапамицин (сиролимус или рапамун) или их производные. Указанные выше терапевтические средства при использовании в сочетании с соединениями по настоящему изобретению могут быть использованы, например, в тех количествах, которые указаны в Настольном справочнике врача или которые иным образом определены одним из специалистов в данной области. В способах по настоящему изобретению другое такое терапевтическое средство(а) можно вво- 15019041 дить до, одновременно или после введения соединений по изобретению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способным лечить патологические состояния, связанные сBtk киназой, в том числе патологические состояния, опосредованные IL-1, IL-6, IL-8, IFN- и TNF-, как описано выше. Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие терапевтические средства, как описано выше, и могут быть составлены в композицию, например, путем использования общепринятых твердых или жидких носителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок, тип которых соответствует способу желаемого введения (например, эксципиенты, связующие, консерванты, стабилизаторы, вкусо-ароматические добавки и так далее) в соответствии с методиками, хорошо известными в области технологии лекарственных средств. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно включает соединения, содержащие одно или более соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель."Фармацевтически приемлемый носитель" относится к средам, обычно применяемым в области доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители составляют в композицию в соответствии с рядом факторов, находящихся в компетенции специалистов в данной области. Они включают без ограничения тип и природу активного вещества, составляемого в композицию; пациента, которому вводят композицию, содержащую лекарственное средство; предполагаемый путь введения композиции; и целевое терапевтическое назначение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также целый ряд твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать множество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному веществу, такие дополнительные ингредиенты, включенные в композицию по целому ряду причин, например стабилизация активного вещества, связующие и т.д., хорошо известны специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, оказывающих влияние на их выбор, можно найти в ряде легко доступных источников, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985, который включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Соединения формулы (I) могут быть введены любым способом, соответствующим состоянию, подвергаемому лечению, в зависимости от необходимости в сайт-специфичном лечении или количества доставляемого лекарственного средства. Местное применение обычно предпочтительно для заболеваний, связанных с кожей, а системное лечение предпочтительно для злокачественных опухолей или предзлокачественных состояний, хотя предусмотрены и другие способы доставки. Например, соединения могут быть доставлены перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких композиций, включая сиропы; местно, например,в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублингвально; буккально; парентерально, например,путм подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудинной инъекцией или инфузионными методами (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); через нос, например,с помощью спрея для ингаляции; местно, например, в форме кремов или мазей; ректально, например, в форме суппозиториев; или с помощью липосом. Могут быть введены составы дозированных единиц, содержащие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения могут быть введены в форме, подходящей для немедленного высвобождения или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение может быть достигнуто с помощью подходящих фармацевтических составов или, в частности, в случае длительного высвобождения с помощью устройств, таких как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Приводимые в качестве примера композиции для местного применения включают носители для местного применения,такие как PLASTIBASE (минеральное масло, желированное полиэтиленом). Приводимые в качестве примера композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объма, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего вещества, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости, и подслащивающие вещества или ароматические вещества, например вещества, известные в данной области; и таблетки с немедленным высвобождением лекарственного средства, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния,и/или лактозу, и/или другие наполнители, связывающие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, разбавители и смазки, например, известные в данной области. Также соединения по изобретению могут быть доставлены путм сублингвального и/или буккального введения, например, с помощью таблеток, полученных формованием, прессованием или сублимированной сушкой. Приводимые в качестве примера композиции могут включать быстро растворяющие разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Кроме того, в такие композиции могут быть включены эксципиенты высокой молекулярной массы, такие как целлюлозы (AVICEL) или полиэтиленгликоли (PEG); эксципиент для улучшения адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (SCMC) и/или сополимер малеинового ангидрида (например, GANTREZ); и вещества для контролируемого высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, CARBOPOL 934). Для облегчения производства и использования также могут быть добавлены смазывающие вещества, вещества, обеспечивающие "скольжение", ароматизаторы, красители и стабилизаторы. Приводимые в качестве примера композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания для усиления всасывания и/или биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие вещества, например, известные в данной области. Приводимые в качестве примера композиции для парентерального введения включают инъецируемые растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие вещества, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту. Приводимые в качестве примера композиции для ректального введения включают суппозитории,которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие наполнители, такие как масло какао,синтетические сложные эфиры глицеридов или полиэтиленгликоли, находящиеся в твердом состоянии при обычных температурах, но переходящие в жидкое состояние и/или растворяющиеся в полости прямой кишки для высвобождения лекарственного средства. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть определено любым специалистом в данной области и включает приводимые в качестве примера дозы для млекопитающего приблизительно от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в день, которое может быть введено в однократной дозе или в виде отдельных разделнных доз, например от 1 до 4 раз в день. Будет понято, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут варьировать и будут зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, способа и времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного состояния. Предпочтительные пациенты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно млекопитающих, таких как человек и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и подобные. Таким образом, когда в настоящем описании используют термин "пациент", этот термин относится ко всем пациентам, наиболее предпочтительно к видам млекопитающих, патологическое состояние которых опосредовано уровнями фермента Btk. Биологические исследования Ферментный анализ рекомбинантного Btk человека. В 384-луночные планшеты с V-образным дном добавляли тестируемые соединения, рекомбинантный Btk человека (1 нМ, Invitrogen Corporation), меченный флуоресцином пептид (1,5 мкМ), АТФ (20 мкМ) и аналитический буфер (20 мМ HEPES рН 7,4, 10 мМ MgCl2, 0,015% Brij35 и 4 мМ DTT в 1,6%DMSO) в конечном объеме 30 мкл. После инкубирования при комнатной температуре в течение 60 мин данная реакция была остановлена посредством добавления 45 мкл 35 мМ ЭДТА в каждый образец. Проводили анадиз данной реакционной смеси на приборе Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) посредством электрофоретического разделения данного флуоресцирующего субстрата и фосфорилированного продукта. Результаты ингибирования были вычислены посредством сравнения контролей без фермента для 100% ингибирования и контролей без ингибитора для 0% ингибирования. Кривые зависимости доза-эффект были созданы для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности киназы (IC50). Соединения разводили в 10 нМ в диметилсульфоксиде (DMSO) и оценивали при одиннадцати концентрациях. Используя это исследование были определены значения IC50 следующих соединений. См. табл. 1. Анализ пролиферации В-клеток селезенки мыши. Селезенки мышей Balb/c (возраст 12 недель) растирали через сито и эритроциты удаляли из спленоцитов с помощью лизирующего буфера RBC (Sigma-Aldrich Chemical Co, St. Louis, МО). Т-клетки были истощены посредством инкубирования в колонке с нейлоновой ватой (Wako, Richmond, VA). Полученные В-клетки, подготовленные таким образом, представляли собой по стандартной методике 90%CD19+, как оценено в результате анализа FACS. В-клетки (1105 клеток на лунку) добавляли в серийные разведения соединений в трех повторах в 96-луночные планшеты с плоским дном в RPMI 1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), дополненные 10% эмбриональной сывороткой теленка, инактивированной нагреванием (FCS, Summit Biotechnology, Fort Collins, CO), содержащей 1% L-глутамин (Invitrogen), 50 мкг/мл гентамицина (Invitrogen) и 510-5M -меркаптоэтанола (Sigma-Aldrich). Клетки стимулировали посредством 10 мкг/мл аффинноочищенного F(ab')2 фрагмента IgM козы против IgG мыши (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Культуры инкубировали в течение 72 ч и на протяжении последних 6 ч возбуждали импульсами 3[Н]-тимидина один мкКи/лунку (PerkinElmer, Boston, MA) перед тем, как собрать с помощью коллектора клеток Packard (PerkinElmer), и подсчет производили с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Packard TopCount NXT (PerkinElmer). Было обнаружено, что наиболее эффективные аналоги были активны ниже 1 мкМ. Анализ пролиферации тонзилярных В-клеток человека. Небные миндалины были удалены у пациентов, подвергшихся обычной процедуре тонзилэктомии. Ткани небных миндалин были измельчены, растерты через сито и мононуклеарные клетки были изолированы по градиенту плотности фикола (Lymphocyte Separation Media; Mediatech Inc., Herndon, V.A.). Мононуклеарные клетки были истощены Т-клетками посредством розеткообразования с эритроцитами барана (SRBC, Colorado Serum Company; Denver, CO). Тонзилярные В-клетки, полученные таким образом, представляли собой по стандартной методике 95% CD19+, по данным FACS анализа. В-клетки(1105 клеток на лунку) добавляли в серийные разведения соединений в трех экземплярах в 96-луночные планшеты с плоским дном в RPMI 1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), дополненные 10% эмбриональной сывороткой теленка, инактивированной нагреванием (FCS, Summit Biotechnology, Fort Collins, CO) и содержащей в себе антибиотик/фунгицид (Invitrogen, разведение 1:100) и гентамицин (Invitrogen, 5 мкг/мл). Клетки стимулировали 40 мкг/мл аффинноочищенного F(ab')2 фрагмента антител козы против IgG + IgM человека (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) в общем объеме 0,2 мл. Культуры инкубировали в течение 72 ч и воздействовали на них импульсами в течение последних 6 ч одним мкКи на лунку 3[Н]тимидина (PerkinElmer, Boston, MA) перед сбором на коллектроре клеток Packard (PerkinElmer) и подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счета на приборе Packard TopCount NXT (PerkinElmer). Анализ фосфорилирования Btk. Клетки Ramos (6106 клеток/мл) инкубировали в присутствии ингибиторов Btk в течение 1 ч при 37 С, а затем стимулировали антителами против IgM+IgG (F(ab')2 фрагмента человека, Jackson ImmunoResearch, номер в каталоге 109-006-127) в количестве 50 мкг/мл в течение ровно 2 мин при 37 С. Клетки немедленно фиксировали, добавляя к клеточной суспензии равный объем заранее разогретого буфера BD PhosFlow Fix I (BD Biosciences, номер в каталоге 557870). После инкубирования при 37 С в течение 10 мин клетки однократно промывали 3 мл буфера для промывки FACS (1% FBS/PBS) и пермеабилизировали, добавляя 0,5 мл холодного буфера BD Phosflow Perm III (BD Biosciences, номер в каталоге 558050) и инкубировали в течение 30 мин на льду. Клетки промывали еще два раза 3 мл буфера для промывки BD FACS, ресуспендировали в 100 мкл буфера для промывки FACS, окрашивали 20 мкл А 1 еха 647 анти-Btk (pY551) (BD Biosciences, номер в каталоге 558134), инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин в темноте и однократно промывали 3 мл буфера для промывки FACS. Клетки ресуспендировали в 400 мкл буфера для промывки FACS и анализировали на FACSCalibur (BDBiosciences). Данные о средней интенсивности флуоресценции (MFI) в отношении Alexa 647 (FL-4) собирали и использовали для подсчета ингибирования. Анализ Ramos FLIPR. В-клетки Ramos RA1 (АТСС CRL-1596) с плотностью 2106 клеток/мл в RPMI минус фенол красный (Invitrogen 11835-030) и 50 мМ HEPES (Invitrogen 15630-130), содержащем 0,1% BSA (Sigma A8577) добавляли к половине объема кальциевого буфера (основной набор BD для анализа чувствительности с пробенецидом,640177) и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Клетки с красителем осаждали центрифугированием (Beckmann GS-CKR, 1200 об/мин, комнатная температура, 5 мин) и ресуспендировали в RPMI минус фенол красный, комнатной температуры, с 50 мМ HEPES и 10%DMSO/RPMI минус фенол красный + 50 мМ HEPES + 10% FBS добавляли в лунки и планшеты инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Аналитические плашки быстро центрифугировали, как указано выше, для изменения уровней кальция. С помощью FLIPR1 (Molecular devices) клет- 20019041 ки стимулировали, добавляя антитела козы против IgM человека (Invitrogen AHI0601) до 2,5 мкг/мл. Измеряли изменение концентрации внутриклеточного кальция в течение 180 с и процент ингибирования определяли относительно пиковых уровней кальция, полученных только при стимуляции. Биологическая активность некоторых соединений, определенная с помощью этого анализа, показана в табл. 2. Таблица 2 Анализ по гену-репортеру NFAT-bla RA1. В-клетки Ramos со стабильной интеграцией гена-репортера -лактамазы под контролем контрольного элемента NFAT (NFAT-bla RA1, Invitrogen, K1434) с плотностью 100103 клеток/лунка инкубировали с анализируемыми соединениями при 37 С в течение 30 мин, а затем стимулировали F(ab')2 анти-IgM человека (Jackson ImmunoResearch, 109-006-129) при 2,5 мкг/мл в течение 4,5 ч при 37 С. После стимуляции в каждую лунку добавляли субстрат LiveBLAzer-FRET B/G (CCF2/AM, или CCF4/AM,Invitrogen) и инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре в темноте. Аналитические планшеты считывали на LJL Analyst с необработанными значениями испускания, которые вычитали из значения фона со средой, содержащей субстрат в аналитической среде (без клеток). Значения испускания 460 нм/530 нм (возбуждение при 405 нм) использовали для расчета количества стимуляции. Провокация антигеном KLH и измерение антител. Самок мышей BALB/c (в возрасте 6-8 недель) иммунизировали внутрибрюшинно (в.б.) 250 мг гемоцианином лимфы улитки (KLH) (Pierce, Rockford, IL) в солевом растворе, забуференном фосфатом(PBS). Мышам соответствующих групп вводили дозы, как указано. Кровь собирали через 14 дней после иммунизации, сыворотку отделали и анализировали на титры анти-KLH IgG с помощью ELISA. Коротко,96-луночные планшеты покрывали KLH в PBS, блокировали и добавляли анализируемые образцы сыворотки в серийных разведениях. Определяли захваченные анти-KLH антитела с помощью антител, конъюгированных с пероксидазой хрена, специфических для IgG мышей (Southern Biotechnology Associates,Birmingham, AL) и система субстратного раствора ТМВ с пероксидазой (Kirkegaard and PerryLaboratories, Gaithersburg, MD). Оптическую плотность в планшетах количественно оценивали на планшет-ридере SpectraMax Plus ELISA (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). При двухкратном ежедневном введении соединение примера 76-15 ингибировало ответ против-KLH IgG на 29 и 56% при 10 и 30 мг/кг соответственно. Способы получения Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 1. 2-Гидразинбензойную кислоту 1-1(где X представляет заместитель формулы (I) или соответствующий предшественник этого заместителя,такой как бром) подвергают взаимодействию с соответствующим циклогесаноном 1-2 (где Y представляет заместитель(и) D1 и/или D2 формулы (I) или предшественник такого заместителя(ей в соответствующем растворителе в присутствии подходящего катализатора, например этанола с хлористо-водородной кислотой или уксусной кислотой (в каждом случае растворитель может служить катализатором), при соответствующей температуре (например, при температуре дефлегмации растворителя) с получением соответствующего производного тетрагидрокарбазола 1-3 (где двойные линии означают двойные связи). Эта реакция известна как индольный синтез Фишера и широко описана в химической литературе (см.,например, J. Kamata et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1071). Альтернативно, индольный синтез Фишера может осуществляться в две последовательные стадии: 1-1 может реагировать с 1-2 в соответствующих условиях (таких как подходящий растворитель, такой как этанол или вода, необязательно, в присутствии соответствующего катализатора, такого как п-толуолсульфокислота) с образованием гидразона 1-4, который далее может подвергаться превращению в соответствующих условиях (например, этанол с хлористо-водородной кислотой, уксусная кислота с хлористым цинком или трифторуксусная кислота) с образованием 1-3 (например, см. J. Lancelot et al., Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 2652; X. Li and R. Vince, Bioorg. Фигура 1 Указанные на фиг. 1 исходные материалы могут быть получены с помощью известных из химической литературы методов. Например, соединение 1-1 может быть получено из соответствующей аминобензойной кислоты (см., например, L. Street et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1529). В качестве другого примера, соединение 1-2, где Y представляет этоксикарбонил, присоединенный в положении 3, может быть получено из этил 3-гидроксибензоата (см., например, J. Hirsch et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2218). При желании, тетрагидрокарбазол 1-3 (где пунктирные линии представляют одинарные связи) может быть превращен в карбазол 1-3 (где пунктирные линии представляют двойные связи) в соответствующих условиях окисления, например, обработкой 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном в подходящем растворителе, таком как толуол, при надлежащей температуре (например, см. J. Kamata et al., Chem.Pharm. Bull. 2004, 52, 1071). Такое превращение тетрагидрокарбазола в карбазол может быть осуществлено в иной последовательности с помощью других, приведенных на фиг. 1 синтетических преобразований, например, на стадии структуры 1-5 или 1-6. Карбоновая кислота 1-3 может быть превращена в карбоксамид 1-5, используя хорошо известные из химической литературы методы, например, превращением 1-3 в хлорангидрид кислоты обработкой оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом с последующей обработкой аммиаком; или обработкой аммиаком в присутствии связующего агента, такого как карбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, и 1-гидроксибензотриазолом или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом. В случае, когда X представляет собой соответствующий предшественник А, такой как бром, 1-5 может быть превращен в 1-6, используя известные в литературе методы. Например, 1-5 (X = Br) может быть подвергнут нагреванию с пиперидином с получением 1-6 (А = 1 пиперидил). Также 1-5 (X = Br) может быть превращен в 1-6 (А = например, ароматическая группа, такая, как необязательно замещенный фенил, нафтил, пиридил, хинолил, изохинолил или тому подобное) обработкой соответствующей арилбороновой кислотой или эфиром арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, такого как (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий или тетракис(трифенилфосфин)палладий, с подходящим основанием, таким как карбонат калия или трикалийфосфат, в соответствующем растворителе или смеси растворителей, таких как толуол, 1,4-диоксан или толуол-этанол-вода. Эта реакция, общеизвестная как реакция сочетания Сузуки, хорошо известна из химической литературы. Альтернативно, соединение 1-5 (X = Br) может быть превращено в боронатный эфир 1-7 (где B(OR')2 представляет собой, например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил), например, обработкой 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) в присутствии подходящей комбинации катализатора и лиганда, таких как трис(дибензилиденацетон)дипалладий и трициклогексилфосфин, с соответствующим основанием, таким как ацетат калия, в подходящем растворителе,таком как 1,4-диоксан (см., например, L. Wang et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 4162). Боронатный эфир 1-7 или производное бороновой кислоты 1-7 (R' = Н), полученные гидролизом боронатного эфира известными из литературы методами, затем могут быть превращены в соединение 1-6, используя реакцию сочетания Сузуки или аналогичную реакцию, как описано выше для прямого превращения 1-5 в 1-6. Многие пригодные для превращения 1-5 в 1-6 (где А представляет арильную или гетероарильную группу) бороновые кислоты и боронатные эфиры являются коммерчески доступными или могут быть получены из соответствующих арил- или гетероарилпроизводных, таких как бромиды, хлориды или трифторметансульфонаты, используя известные в литературе методы, например, как описано выше для превращения 1-5 в 1-7. Такие арилбромиды, хлориды или трифторметансульфонаты являются коммерчески доступными или могут быть получены, используя хорошо известные синтетические методы. В некоторых случаях может быть желательным превращение первичного амида структуры 1-5 в другую функциональную группу, например, для предотвращения нежелательных реакций или для увеличения растворимости для дальнейших методов синтеза. Пример приведен на фиг. 2. Соединение 2-1 (эквивалент соединения 1-5 на фиг. 1) может быть превращено в соответствующий нитрил 2-2, например, обработкой в подходящих условиях оксихлоридом фосфора. Соединение 2-2 (X = Br) может быть затем напрямую превращено в соединение 2-4 или через превращение в промежуточный боронатный эфир или бороновую кислоту 2-3, как описано выше, с последующим гидролизом нитрила 2-4 в карбоксамид 2-5, используя известные в химической литературе методы. Изменение заместителей в соединениях формулы (I) может осуществляться различными хорошо известными в химической литературе методами. Например, как показано на фиг. 3, если Y в соединении 1-5 (где X представляет или А формулы (I) или предшественник А) является эфирной группой, такой как этилэфирная группа (соединение 3-1), такая эфирная группа может быть превращена в другой заместитель, например, гидролизом соответствующей кислоты 3-2, используя, например, основание, такое как гидроокись лития или гидроокись натрия в воде, с последующим превращением в амид 3-3, используя любые широко известные из химической литературы методы. Фигура 3 Другие примеры изменения заместителя представлены на фиг. 4. Эфир, такой как этиловый эфир(соединение 4-1), может быть превращен в спирт, альдегид или кетон, используя стандартные хорошо известные в литературе синтетические методы. Например, обработкой эфира восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, можно получить первичный карбинол 4-2. Альтернативно, эфир может быть превращен в третичный карбинол 4-3 (где R и R' одинаковые) обработкой соответствующим металлорганическим агентом, таким как алкилмагнийгалогенид или алкиллитий. Альтернативно, эфир может быть превращен в кетон 4-4, например, гидролизом до карбоновой кислоты, превращением в N,Одиалкилгидроксамид и обработкой этого промежуточного соединения соответствующим металлорганическим реагентом. Кетон 4-4 может быть превращен в третичный спирт 4-3 (где R и R' одинаковые или разные) обработкой соответствующим металлорганическим реагентом, или во вторичный спирт 4-5 обработкой восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия или литийалюминийгидрид. Альтернативно, первичный спирт 4-2 может быть превращен в альдегид 4-6, который может быть превращен во вторичный спирт 4-5 обработкой соответствующим металлорганическим реагентом. Фигура 4 Другие примеры изменения заместителя приведены на фиг. 5, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Например, карбинол 5-1 (где R и R' могут означать, например, водород или алкил, полученный из эфира с использованием приведенных на фиг. 4 преобразований) может быть превращен в эфир 5-2 (R1 = например, алкил) обработкой алкилирующим агентом, таким как галоидный алкил или алкилтрифторметансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, или обработкой карбинолом R1OH В присутствии катализатора, такого как трифто- 24019041 руксусная кислота. Альтернативно, карбинол 5-1 может быть превращен в сложный эфир 5-3 (R2 = например, алкил или арил) или карбамат 5-3 (R2 = например, алкиламино или диалкиламино) обработкой ацилирующим агентом, таким как ангидрид кислоты, хлорангидрид или хлорангидрид карбаминовой кислоты, в присутствии основания, такого как триалкиламин или пиридин, или обработкой кислотой в присутствии связующего агента, такого как карбодимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимид гидрохлорид, и 1-гидроксибензотриазолом или 1-гидрокси-7-азабензотриазолм. Альтернативно карбинол 5-1 может быть превращен в производное 5-4, где X представляет удаляемую группу, такую как бромид, метансульфонат, толуолсульфонат или трифторметансульфонат. Соединение 5-4 затем может быть превращено в амин 5-5 (где R3 и R4 представляют, например, водород, алкил или арил,или R3 и R4 образуют гетероциклическое кольцо) обработкой соответствующим амином HNR3R4. С другой стороны, соединение 5-4 может быть превращено в первичный амин 5-5 (где R3 и R4 оба представляют водород) обработкой азидом натрия с получением 5-4 (где X представляет N3) с последующей обработкой восстанавливающим агентом, таким как трифенилфосфин, в присутствии воды (обычно известное как восстановление Штраудингера). Соединение 5-4 может также быть превращено в гетероциклическое производное 5-6, например, обработкой гетероциклическим соединением ZH в соответствующих условиях. Примерами Z в структуре 5-6 являются 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, пиразол-1-ил и имидазол-1-ил. Фигура 5 Другие примеры изменений заместителя показаны на фиг. 6, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Например, карбинол 6-1, имеющий по крайней мере один водород в -положении к гидроксильной группе (где R, R' и R" может быть, например,водород или алкил; получен, например, с использованием приведенных на фиг. 4 преобразований), может быть превращен в алкен 6-2, например, дегидратацией в присутствии кислотного катализатора или превращением гидроксила в удаляемую группу, такую как метансульфонат, толуолсульфонат или трифторметансульфонат, с последующей обработкой соответствующим основанием. Алкен 6-2 может быть превращен в 6-3 восстановлением двойной связи, например обработкой водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий или древесный уголь. С другой стороны, карбинол 6-1 может быть непосредственно восстановлен в 6-3, например, обработкой триалкилсиланом в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Альтернативно, алкен, такой как 6-2, может быть превращен в диол 6-4, например, обработкой N-оксидом 4-метилморфолина в присутствии тетраоксида осмия. Диол 6-4 может быть превращен в сложный моно- или диэфир 6-5 (где один или оба R1 и R2 представляют ацильную группу), или в простой моно- или диэфир 6-5 (где один или оба R1 и R2 представляют собой,например, алкильную группу), или в моно- или дикарбамат 6-5 (где один или оба R1 и R2 представляют собой карбамильную группу), или в соединение, где R1 и R2 независимо представляют алкил, ацил или карбамил, или в соединение, где R1 и R2 образуют гетероциклическое кольцо, такое как 1,3-диоксолан,1,3-диоксан или 1,3-диоксолан-2-он, используя стандартные, хорошо известные из химической литературы методы. Фигура 6 Другие примеры изменений заместителя показаны на фиг. 7, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Например, альдегид или кетон 7-1 (R = водород или, например, алкил, соответственно полученные, например, с помощью указанных на фиг. 4 преобразований,) могут быть превращены в амин 7-2 (где, например, R1 и R2 независимо представляют водород или алкил или R1 и R2 вместе представляют гетероциклическое кольцо, такое как пиперидин,пирролидин или морфолин) обработкой 7-1 амином HNR1R2 В присутствии восстанавливающего агента,такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, или обработкой 7-1 аминомHNR1R2 при удалении воды с получением промежуточного имина с последующим восстановлением имина подходящим восстанавливающим агентом. Альтернативно, 7-1 может быть превращен в олефин 7-3 обработкой подходящим агентом, таким как алкилтриарилфосфоний галогенид или диалкилфосфонат, в присутствии соответствующего основания с помощью хорошо известной из химической литературы реакции Виттинга. Полученный олефин 7-3 затем может быть превращен в различные другие соединения, например, с помощью описанных выше на фиг. 6 превращений 6-2. С другой стороны, 7-1 может быть превращен в сложный эфир фенола или сложный эфир карбинола 7-4 (где R = формил или ацил) обработкой окисляющим агентом, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, надбензойная кислота,перокситрифторуксусная кислота или смесь перекиси водорода и сильной кислоты, такой как серная кислота, хорошо известной в химической литературе как перегруппировка Байера-Виллигера. Соединение 7-4 (R = формил или ацил) может быть превращено в фенол или карбинол 7-4 (R = Н) с помощью гидролиза хорошо известными методами. Затем фенол или карбинол 7-4 может быть превращен, например, в сложный эфир 7-4 (R = ацил), простой эфир 7-4 (R = например, алкил) или карбамат 7-4 (R = карбамил),используя хорошо известные методы. Фигура 7 Другие примеры изменения заместителя приведены на фиг. 8, в которых используются хорошо известные из химической литературы методы преобразования. Карбоновая кислота 8-1 (полученная, на- 26019041 пример, как показано на фиг. 3) может быть превращена в ацилазид 8-2, например, обработкой дифенилфосфоразидатом (дифенилфосфорилазидом). Ацилазид без выделения может быть превращен в изоцианат 8-3, например, путем нагревания. Изоцианат может быть превращен в мочевину 8-4 (где R и R' независимо представляют, например, водород или алкил, или взятые вместе могут образовывать кольцо, такое как пиперидин, пирролидин или морфолин). С другой стороны, ацилазид 8-2 можно нагреть в присутствии спирта с получением карбамата 8-5 (где R представляет собой, например, алкил или бензил). Карбамат 8-5 может быть превращен в первичный амин 8-6 гидролизом или (в случае R = бензил) обработкой, например, водородом или муравьинокислым аммонием в присутствии катализатора, такого как палладий или древесный уголь, или бромистым водородом в уксусной кислоте. В этих преобразованиях промежуточный ацилазид 8-2 и/или изоцианат 8-3 может быть выделен или же превращение кислоты 8-1 в мочевину 8-4 или карбамат 8-5 может осуществляться в той же последовательности без выделения промежуточных соединений. Фигура 8 Другой пример изменения заместителя приведен на фиг. 9. Нитрозаместитель в соединении 9-1 (гдеY может представлять D1 и/или D2 формулы (I) или предшественник D1 и/или D2), полученном, например, путем реакции сочетания Сузуки соединения 1-5 на фиг. 1 с нитрозамещенной бензолбороновой кислотой, может быть восстановлен с помощью хорошо известных методов с получением соответствующего анилина 9-2, например, обработкой водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или обработкой восстановителем, таким как цинк или хлорид олова(II), в кислоте, такой как хлористо-водородная кислота или железо в уксусной кислоте. Фигура 9 Любой аминный заместитель (например, 5-5 на фиг. 5, 7-2 на фиг. 7, 8-6 на фиг. 8 или 9-2 на фиг. 9),где амин представляет собой первичный или вторичный амин, может быть превращен в другой заместитель, используя известные в химической литературе методы. Например, реакцией с карбоновой кислотой, галоидангидридом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты с получением амида; реакцией с изоцианатом, арилкарбаматом или карбамоилхлоридом с получением мочевины; реакцией с эфиром хлормуравьиной кислоты с получением карбамата; реакцией с сульфонилгалогенидом или сульфоновым ангидридом с получением сульфонамида или сульфонимида; реакцией с сульфамилгалогенидом с получением сульфамида; и реакцией с альдегидом или кетоном в присутствии подходящего восстанавливающего агента с получением алкилированного амина. Другим примером преобразований такого аминного заместителя является реакция с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом (таким как, например, 2-хлорпиридин, 2-хлорхинолин, 2 хлоризохинолин или 4-хлорхиназолин) в присутствии или отсутствие подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, с получением арилированного амина (случай, где используется палладиевый катализатор, известен в химической литературе, как аминирование Бухвальда). Другим примером является взаимодействие с бифункциональным агентом, таким как, например, оксикислота, или лактон,или хлорангидрид галоидозамещенной кислоты, или галоидалкановая кислота (с образованием лактама),или дивинилсульфон (с образованием тиоморфолиндиоксида) в соответствующих условиях. В случае взаимодействия с таким бифункциональным агентом обе стадии реакции могут проводиться в одном процессе синтеза или, альтернативно, реакция с одной функциональной группой может сопровождаться выделением промежуточного продукта с последующей реакцией с другой функциональной группой. Другим примером дальнейшего изменения заместителя является превращение соответствующего заместителя на арильной группе (такого как бром, хлор или трифторметансульфонат) в арильную или гетероарильную группу, например, с помощью описанной ранее реакции сочетания Сузуки. Другим примером дальнейшего изменения соответствующего заместителя на арильной группе (такого как бром, хлор или трифторметансульфонат) является превращение этого заместителя в аминный или анилиновый заместитель (обработкой первичным или вторичным амином или анилином в соответствующих, широко освещенных в химической литературе условиях, и, когда процесс ведут в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, такой процесс обычно известен как аминирование Бухвальда). Другим примером дальнейшего изменения соответствующего заместителя на арильной группе (такого как бром, хлор или трифторметансульфонат) является превращение этого заместителя в амид реакцией с первичным или вторичным амидом или лактамом в соответствующих широко освещенных в химической литературе условиях (например, в присутствии соли меди(I) и диаминового лиганда). Последовательность синтетических преобразований (например, для изменения заместителей X и Y и группы карбоновой кислоты в соединении 1-3) может варьироваться в зависимости от природы соединения, которое необходимо получить, и может определяться специалистом в данной области исходя из стабильности различных заместителей в используемых реакционных условиях. В некоторых случаях необходимо, чтобы одна или более функциональных групп в исходном материале или промежуточном соединении находились в защищенной форме. В таких случаях удаление защитной группы может осуществляться на подходящей стадии процесса синтеза с последующим, в случае необходимости, дальнейшим изменением функциональной группы. Такие защитные группы и их применение и удаление широко известны специалистам в данной области. Во всех описанных выше преобразованиях и связанных с ними преобразованиях реакции могут осуществляться в подходящих растворителях, выбираемых в зависимости от растворимости участвующих в реакции веществ и реактивов или их совместимости, а также других свойств, таких как температура кипения или способность содействовать осуществляемой реакции. Реакции обычно проводят при температуре, обеспечивающей подходящую скорость реакции, обычно при температуре ниже комнатной температуры до температуры кипения растворителя или выше температуры кипения, если реакцию ведут в герметизированном сосуде. Описанные преобразования в основном хорошо известны в химической литературе и выбор подходящих для осуществления желаемых превращений растворителей, катализаторов, реагентов и условий может быть легко осуществлен специалистом в области органического синтеза,также как и выбор соответствующих вариаций последовательностей превращений, необходимых для получения желаемого продукта. В случае, где пунктирные линии в формуле (I) представляют одинарные связи и имеются заместители D1 и/или D2 или если заместители D1 и/или D2 имеют хиральный центр или если заместитель А имеет хиральный центр, возможно наличие энантиомеров. Если пунктирные линии представляют одинарные связи и дополнительно один или более заместителей A, D1 и/или D2 имеют хиральный центр или если пунктирные линии представляют двойные связи и два или более заместителейA, D1 и/или D2 имеют хиральные центры, возможно наличие диастереомеров. Кроме того, в некоторых случаях ограниченное вращение вокруг некоторых связей, в особенности связи, присоединяющей заместитель А в формуле (I), может обеспечивать наличие оптических изомеров, известных как атропоизомеры, даже в отсутствие хирального атома. Обогащенное энантиомерами или диастереомерами соединение может быть получено путем использования энантиомерно или диастереомерно обогащенного исходного материала (например, 1-2 для приведенного на фиг. 1 синтеза, или сочетание 1-5 или 1-7 с энантиомерно обогащенном реагентом, или ацилирование аминного или гидроксильного заместителя энантиомерно обогащенным ацилирующим агентом). Альтернативно, могут использоваться рацематы исходных материалов или реагентов с последующим отделением энантимеров или диастеремеров, например, используя хиральную ВЭЖХ или используя хорошо известные в химической литературе методы. Такое разделение может осуществляться на любой подходящей стадии синтеза, или конечное соединение формулы (I) может быть разделено на энантиомеры или диастереомеры. Примеры Получение соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых в получении соединений формулы (I), можно осуществить, используя методики, показанные в следующих примерах и процедуры, связанные с ними. Способы и условия, используемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не являются ограничивающими, а демонстрируют, как могут быть получены соединения формулы (I). Исходные материалы и реагенты, используемые в этих примерах, в тех случаях, когда они не получены способом, описанным в настоящей заявке, в основном либо являются коммерчески доступными, либо о них имеются данные в химической литературе, или они могут быть получены с использованием методик, описанных в химической литературе. В приведенных примерах выражение "высушенный и концентрированный" в основном относится к высушиванию раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо сульфатом магния, с последующим фильтрованием и удалением растворителя из фильтрата (в основном под пониженным давлением и при температуре, подходящей для стабильности получаемого вещества). Колоночную хроматографию проводили с использованием предварительно упакованных картриджей с силикагелем, используя Isco хроматографический аппарат промежуточного давления (Teledyne Corporation), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) проводили, используя колонку с обращенной фазой (Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18, Phenomenex Axia C18, YMC S5 ODS или подобных) с размером, подходящим для количественного анализа отделяемого вещества, в основном, элюируя с использованием градиента возрастающих концентраций метанола или ацетонитрила в воде, также содержащей 0,05% или 0,1% трифторуксусную кислоту или 10 мМ ацетат аммония, со скоростью элюции, подходящей для размера колонки и достижения разделения. Химические названия определяли с использованием ChemDraw Ultra, версия 9.0.5 (CambridgeSoft). Используют следующие сокращения:NaHCO3 (aq) - насыщенный водный бикарбонат натрия,солевой раствор - насыщенный водный хлорид натрия,DCM - дихлорметан,DIEA - N,N-диизопропилэтиламин,DMAP - 4-(N,N-диметиламино)пиридин,DMF - N,N-диметилформамид,DMSO - диметилсульфоксид,EDC - N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид гидрохлорид,EtOAc - этилацетат,HOAT - 1-гидрокси-7-азабензотриазол,НОВТ - 1-гидроксибензотриазола гидрат,комнатная температура - окружающая температура в комнате (в основном, около 20-25 С),TEA - триэтиламин,TFA - трифторуксусная кислота,THF - тетрагидрофуран. Промежуточное соединение 1-1. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)изоиндолин-1-она Раствор 3-бромо-2-метиланилина (10 г, 53,7 ммоль) в DCM (200 мл) при 0 С обрабатывали с использованием TEA (14,98 мл, 107 ммоль), с последующим добавлением по каплям 2(хлорметил)бензоилхлорида (10,16 г, 53,7 ммоль) в DCM (50 мл) свыше 1 ч. Указанную смесь разбавляли с использованием DCM (ок. 1 л), промывали NaHCO3 (aq) и водой, и концентрировали для удаления большей части растворителя. Преципитат собирали фильтрованием и промывали с использованием DCM(210 мл) с получением N-(3-бромо-2-метилфенил)-2-(хлорметил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета (8,0 г). Фильтрат концентрировали дополнительно, получая в результате дополнительный преципитат, который собирали фильтрованием и промывали с использованием DCM (210 мл) с получением дополнительного количества N-(3-бромо-2-метилфенил)-2-(хлорметил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета (3,06 г), для объединенного выхода 61%. Массовый спектр 338, 340, 342. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан-EtOAc) с получением 2(3-бромо-2-метилфенил)изоиндолин-1-она в виде твердого вещества желтого цвета (2,0 г, 12%). РастворN-(3-бромо-2-метилфенил)-2-(хлорметил)бензамида (11,06 г, 32,7 ммоль) в DMF (50 мл) охлаждали до 0 С и обрабатывали смесью гидрида натрия (60% масляная дисперсия, предварительно промытая гексаном, 1,70 г, 42,5 ммоль) и DMF (10 мл). Указанную смесь перемешивали при 0 С в течение 1,5 ч, затем обрабатывали водой. Преципитат собирали фильтрованием, сушили и объединяли с веществом, очищенным с помощью колоночной хроматографии (см. выше) с получением 2-(3-бромо-2 метилфенил)изоиндолин-1-она в виде твердого вещества желтого цвета (9,41 г, 95%). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)7.96 (1 Н, d, J=7.5 Гц), 7.58-7.67 (2 Н, m), 7.49-7.57 (2 Н, m), 7.207.25 (1 Н, m), 7.15 (1 Н, t, J=7.9 Гц), 4.72 (2H, s), 2.31 (3H, s). Массовый спектр m/z 302, 304 (M+H)+. Промежуточное соединение 1-2. Получение 2-(3-бромо-2-метилфенил)-6-флороизоиндолин-1-она