Производные пиразолона как ингибиторы pde4

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 В изобретении описаны соединения формулы 1, в которой R1, R7, R8, R9 и n обладают значениями, приведенными в описании, которые являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы типа 4. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным пиразолона, которые применяют в фармацевтической промышленности для приготовления фармацевтических композиций. Уровень техники В международной заявке WO 98/31674 описаны производные фталазинона, как ингибиторы PDE4. В международных заявках WO 02/064584, WO 02/085906, WO 2004/017974, WO 2004/018449, WO 2004/018451, WO 2004/018457, WO 2005/075456 и WO 2005/075457 описаны производные фталазинона и пиридазинона, содержащие пиперидинильный заместитель, как ингибиторы PDE4. В заявке на европейский патент ЕР 0126651 раскрыты 2,4-дигидро-5-[(замещенный)фенил]-4,4-дизамещенные-3 Н-пиразол-3 оны и 2,4-дигидро-5-[(замещенный)фенил]-4,4-дизамещенные-3 Н-пиразол-3-тионы, как кардиотонические и гипотензивные средства. В USP 2903460 описаны производные пиразолона, содержащие пиперидинильный заместитель, как анальгетические и антипиретические соединения. Описание изобретения Согласно изобретению было установлено, что производные пиразолона, которые более подробно описаны ниже, обладают неожиданными и особенно полезными характеристиками. Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R3 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу, С 3-С 5-циклоалкоксигруппу, С 3-С 5 циклоалкилметоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу,которая полностью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R6 выбран из группы, включающей водород и C1-С 2-алкил; или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;C1-С 3-алкил представляет собой обладающий линейной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Примерами являются пропил, этильный и метальный радикалы.C1-С 2-алкил представляет собой обладающий линейной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этильный и метильный радикалы.C1-С 2-алкоксигруппа представляет собой радикал, который в дополнение к атому кислорода содержит обладающий линейной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 2 атомов углерода. Примера-1 018984 ми являются этоксильный и метоксильный радикалы.C1-С 2-алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой, например, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2 трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикалы, из которых дифторметоксильный радикал является предпочтительным. "Преимущественно" в связи с этим означает, что более половины атомов водорода C1-С 2-алкоксигруппы замещены атомами фтора. С 3-С 5-циклоалкоксигруппа представляет собой циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу или циклопентилоксигруппу. С 3-С 5-циклоалкилметоксигруппа представляет собой циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или циклопентилметоксигруппу. В качестве спиросочлененных 5- или 6-членных углеводородных колец можно отметить циклопентановое и циклогексановое кольцо. В качестве спиросочлененных 3-, 4-, 5- или 6-членных углеводородных колец можно отметить циклобутановое, циклопентановое и циклогексановое кольцо. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R3 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу, С 3-С 5-циклоалкоксигруппу, С 3-С 5 циклоалкилметоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу,которая полностью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R6 выбран из группы, включающей водород и C1-С 2-алкил; или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;n равно 1 или 2; или к стереоизомеру этого соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R3 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R6 выбран из группы, включающей водород и C1-С 2-алкил, или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;n равно 1 или 2; или к стереоизомеру этого соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R3 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;n равно 1 или 2; или к стереоизомеру этого соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R3 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором; стью или преимущественно замещена фтором;R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;n равно 1 или 2; или к стереоизомеру этого соединения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R6 обозначает водород,или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;n равно 1. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (а), и R2,R3, R7, R8, R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу и R7, R8, R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R7 обозначает метил, R8 обозначает метил и R2, R3, R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает метоксигруппу, R7 обозначает метил, R8 обозначает метил, и R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (а), n равно 1 и R2, R3, R7, R8 и R9 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает метоксигруппу, n равно 1 и R7, R8 и R9 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает метоксигруппу, R7 обозначает метил, R8 обозначает метил, n равно 1 и R9 является таким,как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R9 обозначает морфолин-3,5-дион-4-ил и R2, R3, R7, R8 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R9 обозначает морфолин-3,5-дион-4-ил, n равно 1 и R2, R3, R7 и R8 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R9 обозначает пирролидин-2,5-дион-1-ил и R2, R3, R7, R8 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R9 обозначает пирролидин-2,5-дион-1-ил, n равно 1 и R2, R3, R7 и R8 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b) и R4,R5; R6, R7, R8, R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород и R7, R8 и R9 являются такими,как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное циклопентановое кольцо и R7, R8 и R9 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R7 обозначает метил, R8 обозначает метил, и R4, R5, R6, R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает метил, R8 обозначает метил и R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное циклопентановое кольцо, R7 обозначает метил, R8 обозначает метил и R9 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), n равно 1 и R4, R5, R6, R7, R8 и R9 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, n равно 1 и R7, R8 и R9 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное циклопентановое кольцо, n равно 1 и R7, R8 и R9 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает метил, R8 обозначает метил, n равно 1 иR9 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное циклопентановое кольцо, R7 обозначает метил, R8 обозначает метил, n равно 1 и R9 является таким, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R9 обозначает морфолин-3,5-дион-4-ил, и R4, R5, R6, R7, R8 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R9 обозначает морфолин-3,5-дион-4-ил, n равно 1 и R4, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R9 обозначает пирролидин-2,5-дион-1-ил, и R4, R5, R6, R7, R8 и n являются такими, как определено выше. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R9 обозначает пирролидин-2,5-дион-1-ил, n равно 1 и R4, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше. Следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят все комбинации замещающих групп, указанных выше в настоящем изобретении. В частности, в объем настоящего изобретения входят все комбинации предпочтительных групп, описанных в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения включены все сольваты соединений формулы 1 и их стереоизомеры. Гидраты являются предпочтительными примерами указанных сольватов. Соединения формулы 1, предлагаемые в настоящем изобретении, включают стереоизомеры. В случае, если R7 и R8 обозначают разные группы и/или R5 и -CH2R6 обозначают разные группы, соединения,предлагаемые в настоящем изобретении, содержат один или два стереогенных центра. Каждый из указанных стереогенных центров может обладать абсолютной конфигурацией R или абсолютной конфигурацией S (по правилам Кана, Ингольда и Прелога). Соответственно стереоизомеры (4R) и (4S) в случае соединения формулы 1 а и стереоизомеры (2R,4R), (2R, 4S), (2S, 4R) и (2S, 4R) в случае соединения 1b являются частью настоящего изобретения (числа обозначают атомы, указанные в формулах 1 а и 1b). В объем настоящего изобретения также входят все смеси стереоизомеров, указанные выше, независимо от соотношения, включая рацематы. Некоторые из соединений формулы 1 или их стереоизомеры могут существовать в разных кристаллических формах (полиморфных формах), которые входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы 4, которые являются ключевыми промежуточными продуктами для способа получения соединений формулы 1, предлагаемых в настоящем изобретении, описанного ниже в настоящем изобретении. Поэтому настоящее изобретение также относится к соединению формулы 4R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором; циклоалкилметоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;R8 обозначает C1-С 3-алкил или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,образуют спиросочлененное 3-, 4-, 5- или 6-членное углеводородное кольцо; к его соли, его стереоизомеру или соли его стереоизомера. Соли соединений формулы 4 или соли их стереоизомеров включают все соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами и соли с основаниями, предпочтительно все фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами и соли с основаниями, более предпочтительно все фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами и соли с основаниями, обычно использующиеся в фармацевтике. Примеры солей присоединения с кислотами включают, но не ограничиваются только ими, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, трифторацетаты, цитраты, Dглюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты,малаты, лактаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, бензолсульфонаты (безилаты),толуолсульфонаты (тозилаты), метансульфонаты (мезилаты) и 3-гидрокси-2-нафтоаты. Из них гидрохлориды являются предпочтительными. Примеры солей с основаниями включают, но не ограничиваются только ими, соли лития, натрия,калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидиния. Соль включают не растворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли. Соединения формулы 4, их соли, стереоизомеры и соли стереоизомеров могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения включены все сольваты соединений формулы 4, а также сольваты солей, стереоизомеры и соли стереоизомеров соединений формулы 4. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R3 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R6 выбран из группы, включающей водород и C1-С 2-алкил, или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;R8 обозначает C1-С 3-алкил или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо; к его соли, его стереоизомеру или соли его стереоизомера. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b) в которых R2 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором; стью или преимущественно замещена фтором;R4 выбран из группы, включающей C1-С 2-алкоксигруппу и C1-С 2-алкоксигруппу, которая полностью или преимущественно замещена фтором;R6 обозначает водород, или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;R8 обозначает C1-С 3-алкил; к его соли, его стереоизомеру или соли его стереоизомера. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 4, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)R6 обозначает водород,или R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо;R8 обозначает метил; или к его соли. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (a), R2 обозначает метоксигруппу,R3 обозначает метоксигруппу, R7 обозначает метил и R8 обозначает метил, или к его соли. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает метил и R8 обозначает метил, или к его соли. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 и R6 вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное циклопентановое кольцо, R7 обозначает метил и R8 обозначает метил, или к его соли. Соединения формулы 4 включают стереоизомеры. В случае, если R7 и R8 обозначают разные группы и/или R5 и -CH2R6 обозначают разные группы, соединения формулы 4 содержат один или два стереогенных центра. Каждый из указанных стереогенных центров может обладать абсолютной конфигурациейR или абсолютной конфигурацией S (по правилам Кана, Ингольда и Прелога). Соответственно стереоизомеры (4R) и (4S) в случае соединения формулы 4 а и стереоизомеры (2R,4R), (2R, 4S), (2S, 4R) и (2S, 4R) в случае соединения формулы 4b являются частью настоящего изобретения (числа обозначают атомы, указанные в формулах 4 а и 4b). Кроме того, в объем настоящего изобретения входят все смеси стереоизомеров, указанные выше,независимо от соотношения, включая рацематы. Соединения формулы 1 и соединения формулы 4, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, как показано ниже. Как показано на схеме реакций 1, соединения формулы 1, в которой R1, R7, R8 и R9 обладают указанными выше значениями и n равно 1, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы 2 с соединением формулы R9-Н, в которой R9 обладает указанными выше значениями, в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он, этанол, 2 пропанол, 1-пропанол, бутанол, ацетонитрил или тетрагидрофуран, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия или диизопропилэтиламин и предпочтительно при повышенной температуре вплоть до температуры кипения использующегося растворителя. Соединения формулы 2, в которой R1, R7 и R8 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы 4 с хлорацетилхлоридом или ангидридом хлоруксусной кислоты в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, толуол,тетрагидрофуран или ацетонитрил, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например,триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно при температуре от 0 С до температуры окружающей среды. Соединения формулы 1, в которой R1, R7, R8 и R9 обладают указанными выше значениями и n равно 2, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы 3 с соединением формулыR9-H, в которой R9 обладает указанными выше значениями, в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он, метанол, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан или толуол, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, и предпочтительно при повышенной температуре вплоть до температуры кипения использующегося растворителя. Соединения формулы 3, в которой R1, R7 и R8 обладают указанными выше значениями можно получить по реакции соответствующего соединения формулы 4 с проп-2-еноилхлоридом в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил или тетрагидрофуран, предпочтительно - в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию предпочтительно проводить при температуре окружающей среды. Соединения формулы 4, в которой R1, R7 и R8 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы 5 с активированным в положении 4 и содержащим защитную группу в положении 1 производным пиперидина, таким как, например, трет-бутил-4(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил-4-(метансульфонилокси)пиперидин 1-карбоксилат, в инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, 1 метилпирролидин-2-он или диоксан, в присутствии сильного основания, такого как, например, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и предпочтительно при повышенной температуре, такой как,например, от 80 до 150 С. Альтернативно, соединения формулы 4, в которой R1, R7 и R8 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы 6 с пиперидин-4 илгидразиндигидрохлоридом в системе растворителей метанол/вода, предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующейся системы растворителей. Соединения формулы 5, в которой R1, R7 и R8 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции соответствующим образом замещенного ,-дизамещенного эфира оксобензолпропионовой кислоты формулы 6 с гидразингидратом в подходящем растворителе, таком как,например, спирт, такой как этанол или метанол, предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя. ,-Дизамещенный эфир оксобензолпропионовой кислоты может представлять собой C1-С 4-алкиловый эфир; особенно предпочтительным, как показано на схеме реакций 1, является метиловый эфир. Соединения формулы 6, в которой R1, R7 и R8 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции активированного производного бензойной кислоты формулы 8, в которой R1 обладает указанными выше значениями, со сложным эфиром формулы 7, в которой R7 и R8 обладают указанными выше значениями, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир,толуол, N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, в присутствии сильного основания, такого как, например, диизопропиламин лития, бутиллитий или гидрид натрия, при низкой температуре, предпочтительно ниже -40 С. Подходящими сложными эфирами формулы 7 являются, например, метил 2-метилпропаноат, метил-2-метилбутаноат, метил-2-этилбутаноат, метил-2-метилпентаноат и метилциклопентакарбоксилат. Сложные эфиры формулы 7 имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным в данной области техники. Активированные производные бензойной кислоты формулы 8 можно получить, например, по методикам, описанным в заявках WO 92/12961, WO 94/02465, WO 95/01338 и WO 96/03399. Альтернативный путь синтеза соединений формулы 5 описан в заявке ЕР 0126651. Соединения формулы 1 можно превратить в другие соединения формулы 1 по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение формулы 1, в которой R9 обозначает тиоморфолин-1-оксид-3,5-дион-4-ил- или тиоморфолин-1,1-диоксид-3,5-дион-4-ильное кольцо, можно получить из соединения формулы 1, в которой R9 обозначает тиоморфолин-3,5-дион-4-ильное кольцо, по реакции окисления, например, путем использования 3-хлорпербензойной кислоты в дихлорметане в качестве окислителя. Другой возможностью получения соединений формулы 1 является использование временной защитной группы для введения конкретного заместителя в конце последовательности реакций. Эту методику с успехом можно использовать, например, для введения других алкоксигрупп в положение заместителя R3. Соединения примеров 5, 6 и 7 получены по такой методике; в этом случае бензильная группа выступает в качестве временной защитной группы для гидроксигруппы в положении R3. Специалисту в данной области техники известно, что, если в исходном или промежуточном соединении имеется несколько реакционноспособных центров, то может оказаться необходимым временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров защитными группами, так чтобы реакция могла протекать именно по нужному реакционноспособному центру. Подробное описание применения большого количества проверенных защитных групп приведено, например, в публикациях Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1999, 3rd Ed., или Р. Kocienski,Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют и очищают по известным методикам, например, путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или проведения одной из обычных процедур очистки, такой как колоночная хроматография на подходящем носителе. Соли соединений формулы 4 и их стереоизомеры можно получить путем растворения свободного соединения в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, обладающем низкой молекулярной массой алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, обладающем низкой молекулярной массой алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат или изопропилацетат, или в воде), который содержит необходимую кислоту или основание, или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. В зависимости от того, применяется ли одно- или многоосновная кислота или одно- или многокислотное основание, и от того, какая соль необходима, кислоту или основание можно использовать для получения соли в эквимолярном или отличающемся от него количестве. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением с помощью вещества, не являющегося растворителем для соли,или путем выпаривания растворителя. Полученные соли можно превратить в свободные соединения,которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом фармацевтически неприемлемые соли, которые можно получить, например, в качестве технологических продуктов при производстве в промышленном масштабе, можно превратить в фармацевтически приемлемые соли по методикам, известным специалисту в данной области техники. Чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить например, путем асимметрического синтеза, путем использования хиральных исходных соединений при синтезе и/или путем разделения энантиомерных и диастереоизомерных смесей, полученных при синтезе. Предпочтительно если чистые диастереоизомерные и чистые энантиомерные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают путем асимметрического синтеза и/или путем использования хиральных исходных соединений при синтезе. Энантиомерные и диастереоизомерные смеси можно разделить на чистые энантиомеры и чистые диастереоизомеры по методикам, известным специалисту в данной области техники. Диастереоизомерные смеси предпочтительно разделяют с помощью кристаллизации, в частности, фракционной кристаллизации или хроматографии. Энантиомерные смеси можно разделить, например, путем образования диастереоизомеров с хиральным вспомогательным реагентом, разделения полученных диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного реагента. В качестве хиральных вспомогательных реагентов,например, хиральные кислоты можно использовать для разделения энантиомерных оснований и хиральные основания можно использовать для разделения энантиомерных кислот путем образования диастереоизомерных солей. Кроме того, диастереоизомерные производные, такие как диастереоизомерные сложные эфиры, можно получить из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот,соответственно, с использованием хиральных кислот или хиральных спиртов соответственно в качестве хиральных вспомогательных реагентов. Кроме того, для разделения энантиомерных смесей можно использовать диастереоизомерные комплексы или диастереоизомерные клатраты. Альтернативно, энантиомерные смеси можно разделить с помощью хиральных разделительных колонок в хроматографии. Другой подходящей методикой разделения энантиомеров является ферментативное разделение. Как должны понимать специалисты в данной области техники, настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении, а включает все модификации указанных вариантов осуществления, которые входят в сущность и объем настоящего изобретения, определенный прилагаемой формулой изобретения. Все патенты, заявки на патенты, публикации, методики исследований и другие материалы, цитированные в настоящем изобретении, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Приведенные ниже примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получение которых не описано подробно, можно получить аналогичным образом. Соединения, указанные в примерах, а также их стереоизомеры, представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Примеры Использованы следующие аббревиатуры: мин: минута(ы), ч: час(ы), ДХМ: дихлорметан, ТГФ: тетрагидрофуран, ЭА: этилацетат, ДМФ: N,N-диметилформамид, Т.пл.: температура плавления, КТ: комнатная температура (от 20 до 25 С) и МС: масс-спектрометрия. Конечные продукты 1. 4-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1 ил-2-оксоэтил)морфолин-3,5-дион 1,0 г 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-она (соединение А 1), 0,5 г морфолин-3,5-диона и 1,0 г K2CO3 в 20 мл ДМФ нагревают при 80100 С в течение 17 ч. ДМФ удаляют в вакууме и остаток растворяют в 70 мл ДХМ, 4 раза промывают с помощью 30 мл воды и с помощью 20 мл 0,5 М раствора H2SO4. Слой, содержащий ДХМ, сушат надMgSO4 и концентрируют в вакууме. Искомый продукт кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. 156157 С. 2. 1-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1 ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион 7,4 г 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-она (соединение А 1) и 3,6 г сукцинимида суспендируют в 50 мл 2-пропанола и нагревают до 50 С. В течение 1 ч порциями добавляют 5,1 г карбоната калия. После добавления карбоната калия реакционную смесь перемешивают при 50 С в течение 30 мин, затем при 75 С в течение 3-4 ч до завершения реакции. После перемешивания при 75 С в течение 3-4 ч нагревание прекращают и смеси дают медленно охладиться до КТ. Добавляют 100 мл воды, смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч и закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50 С. Т.пл. 218-220 С 3. 1-(2-4-[3-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1 ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-он (соединение А 2) и сукцинимид. Т.пл. 211-213 С 4. 1-[2-(4-3-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро 1 Н-пиразол-1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение A3) и сукцинимид. Т.пл. 104-109 С 5. 1-[2-(4-3-[3-(Циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидин-2,5-дион Смесь 1 г 1-(2-4-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1 ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-диона (соединение А 4), 0,7 г бромметилциклопропана и 1 г карбоната калия в 100 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток подвергают распределению между водой и этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния и ЭА выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 129-131 С 6. 1-[2-(4-3-[4-Метокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 5, используя в качестве исходных веществ 1-(2-4-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1 ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион (соединение А 4) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан. Т.пл. 101-106 С 7. 1-(2-4-[3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 5, используя в качестве исходных веществ 1-(2-4-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1 ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион (соединение А 4) и йодэтан. Т.пл. 186-187 С 8. 1-(2-4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5 дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран 4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение А 5) и сукцинимид. Т.пл. 214-215 С 9. 1-(2-4-[3-(7-Метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5 дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(7-метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение А 6) и сукцинимид. Т.пл. 220-222 С 10. 1-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1 ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения примера 1,используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4 диэтил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение А 7) и сукцинимид. 11. 1-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-5-оксо-4-пропил-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4 дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение А 8) и сукцинимид. Т.пл. 167-169 С 12. 1-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро 3 Н-пиразол-3-он (соединение А 9) и сукцинимид. Т.пл. 121-124 С 13. 1-(2-4-[4-(3,4-Диметоксифенил)-1-оксо-2,3-диазаспиро[4,4]поп-3-ен-2-ил]пиперидин-1-ил-2 оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен 1-он (соединение А 10) и сукцинимид. Т.пл. 186-189 С 14. 2-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин 1-ил-2-оксоэтил)-1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро 3 Н-пиразол-3-он (соединение А 1) и фталимид. Т.пл. 209-211 С 15. 1-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2 оксоэтил)пиперидин-2,6-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро 3 Н-пиразол-3-он (соединение А 1) и 2,6-диоксопиперидин. Т.пл. 146-149 С 16. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-1-[(2-оксопирролидин-1-ил)ацетил]пиперидин-4-ил 2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Смесь 0,5 г 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорида (соединение В 1), 0,24 г (2-оксопирролидин-1-ил)ацетилхлорида и 0,5 мл триэтиламина в 50 мл дихлорметана перемешивают в течение 30 мин и затем промывают водным раствором карбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии [диоксид кремния, этилацетат/метанол: 6:1 (об./об.)]. Искомое соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. 125-131 С 17. 4-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин 1-ил-2-оксоэтил)тиоморфолин-3,5-дион В герметично закрытом крышкой сосуде смесь 1 г 5-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-глицилпиперидин 4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорида (соединение F1), 0,3 г триэтиламина, 0,34 г 2,6-диоксотиоморфолина и 0,83 г 1-(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимидгидрохлорида в 5 мл дихлорметана нагревают в микроволновой печи при 150 С в течение 10 мин. После охлаждения до КТ добавляют 100 мл ДХМ и полученную смесь промывают водой. После сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителя искомое соединение очищают с помощью колоночной хроматографии [диоксид кремния, этилацетат]. Искомое соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. 121-124 С 18. 4-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин 1-ил-2-оксоэтил)тиоморфолин-3,5-дион-1,1-диоксид Раствор 0,5 г 4-(2-4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1 ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)тиоморфолин-3,5-диона (соединение 17) в 20 мл ДХМ охлаждают до 0 С; затем добавляют 0,57 г 3-хлорпербензойной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение еще 20 мин и затем промывают водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Искомое соединение кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 146-148 С 19. 1-(3-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил]пиперидин-1 ил-3-оксопропил)пирролидин-2,5-дион Смесь 1 г 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорида (соединение В 1), 0,5 г проп-2-еноилхлорида и 1 мл триэтиламина в 100 мл ДХМ перемешивают в течение 30 мин и затем промывают водным раствором карбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель выпаривают; остаток растворяют в ДМФ, добавляют 1 г карбоната калия и 0,3 г сукцинимида и полученную смесь нагревают при 70 С в течение 4 ч. Растворитель удаляют выпариванием; остаток растворяют в ЭА и промывают водой. После сушки над сульфатом магния и выпаривания растворителя искомое соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. 207-209 С 20. 1-(2-4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил]пиперидин-1 ил-2-оксоэтил)-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-он 0,5 г 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н- 13018984 пиразол-3-она (соединение А 1), 0,16 г 1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она и 0,7 г K2CO3 в 20 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Ацетонитрил удаляют в вакууме и остаток растворяют в 70 мл этилацетата и 4 раза промывают с помощью 30 мл воды. Органический слой сушат надMgSO4 и концентрируют в вакууме. Искомый продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии(силикагель, элюент: от 100% этилацетата до смеси этилацетат/метанол 4:1). Т.пл. 178 С Исходные вещества А 1. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он 157,1 г 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорида (соединение В 1) растворяют в 1000 мл ДХМ и 130 мл триэтиламина и охлаждают в бане со льдом. Добавляют раствор 75 г ангидрида хлоруксусной кислоты в 200 мл ДХМ, баню со льдом удаляют и смесь перемешивают при КТ до израсходования исходного вещества (60 мин). Реакционную смесь промывают с помощью 400 мл воды, с помощью 200 мл 1 М раствора Na2CO3 (дважды), сушат надMgSO4 и концентрируют в вакууме. Искомое соединение, растворенное в ЭА, очищают фильтрованием через диоксид кремния и кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. 146-148 С Альтернативная методика 430 г 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-она (соединение В 1; синтез по альтернативной методике 2) и 215 г карбоната калия суспендируют в 6,5 л ДХМ. Смесь кипятят с обратным холодильником и в течение 1 ч по каплям добавляют 162 г хлорацетилхлорида. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем добавляют 30 г карбоната калия и затем 36 г хлорацетилхлорида. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение еще 1 ч реакция завершается. К смеси в течение 10 мин добавляют 116 г уксусной кислоты, затем смесь охлаждают до 20 С и в ходе охлаждения добавляют 3 л воды. Органический слой отделяют от водного слоя; органический слой дважды промывают с помощью 1,5 л воды. Объединенные водные слои дважды промывают с помощью 0,5 л ДХМ. Органические слои объединяют и 6 л растворителя отгоняют в вакууме. Затем добавляют 2,5 л трет-бутилметилового эфира и раствор концентрируют в вакууме до начала кристаллизации (отгоняют примерно 0,8 л растворителя). Суспензию охлаждают и перемешивают в течение ночи. Суспензию фильтруют, твердое вещество сушат в вакууме при 50 С. Т.пл. 146,5-148,5 С А 2. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорид (соединение В 2) и ангидрид хлоруксусной кислоты. МС [М+Н] рассчитано: 436; найдено: 436A3. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4 диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил 2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид (соединение В 3) и ангидрид хлоруксусной кислоты. МС[М+Н]: рассчитано: 484; найдено: 484 А 4. 1-(2-4-[3-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)пирролидин-2,5-дион Стадия 3: Смесь 5,5 г 1-[2-(4-3-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро 1 Н-пиразол-1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидин-2,5-диона (см. ниже), 0,2 г 10% Pd/C и 3 г формиата аммония в 150 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. После охлаждения до КТ смесь фильтруют через Hyflo и растворитель выпаривают. Остаток промывают с помощью ЭА и сушат. Т.пл. 136-139 С Стадия 2: 1-[2-(4-3-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол 1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]пирролидин-2,5-дион Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера 1, используя в качестве исходных веществ 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4 дигидро-3 Н-пиразол-3-он (см. ниже) и сукцинимид. Т.пл. 212-214 С Стадия 1: 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-2-[1-(хлорацетил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4 дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-онгидрохлорид (соединение В 4) и ангидрид хлоруксусной кислоты. Т.пл. 93-97 С А 5. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4 ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид (соединение В 5) и ангидрид хлоруксусной кислоты. Т.пл. 205-207 С А 6. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(7-метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4 ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-(7-метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид (соединение В 6) и ангидрид хлоруксусной кислоты. Т.пл. 208-213 С А 7. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4 дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид (соединение В 7) и ангидрид хлоруксусной кислоты. А 8. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол 3-онгидрохлорид (соединение В 8) и ангидрид хлоруксусной кислоты. МС [М+Н] рассчитано: 436; найдено: 436 А 9. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорид (соединение В 9) и ангидрид хлоруксусной кислоты. МС [М+Н] рассчитано: 422; найдено: 422 А 10. 2-[1-(Хлорацетил)пиперидин-4-ил]-4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-1-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера А 1, используя в качестве исходных веществ 4-(3,4-диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-1-онгидрохлорид (соединение В 10) и ангидрид хлоруксусной кислоты. МС [М+Н] рассчитано: 434; найдено: 434 В 1. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид Альтернативная методика 1: Получение искомого соединения из соединения С 1. 20 г NaH (60% в минеральном масле) в атмосфере сухого азота суспендируют в 500 мл сухого ДМФ. Порциями добавляют 124 г 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-она(соединение С 1) и перемешивают при КТ в течение еще 30 мин. Раствор становится бледно-желтым. Одной порцией добавляют 168 г трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (соединение Е 1) в 150 мл ДМФ и колбу со смесью помещают в предварительно нагретую (140 С) масляную баню и нагревают в течение 1,0 ч. Смесь охлаждают до 50 С (толуолсульфонат натрия частично кристаллизуется), добавляют 1000 мл воды и смесь экстрагируют с помощью 200 мл этилацетата (5 раз). Объединенные органические слои промывают с помощью 100 мл воды (5 раз), с помощью 50 мл рассола,сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в 300 мл этанола и добавляют 300 мл 1 М раствора H2SO4 и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 мин. Этанол удаляют в вакууме, добавляют 200 мл воды и смесь промывают с помощью 100 мл ДХМ (5 раз). Водный слой подщелачивают с помощью 40 г NaOH в 250 мл воды и экстрагируют с помощью 200 мл дихлорметана (3 раза), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Масло суспендируют в 300 мл этанола и 30 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и нагревают до растворения. Охлаждение смеси льдом приводит к выпадению осадка. Т.пл. 217-220 С Альтернативная методика 2: Получение 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил 2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-она из соединения D1. 1000 г Метил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропаноата (соединение D1) растворяют в 10,5 л метанола. Быстро добавляют 2500 г пиперидин-4-илгидразиндигидрохлорида, растворенного в 4 л воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, добавляют 10 л воды и затем метанол удаляют путем отгонки в вакууме. Водный раствор выдерживают при КТ в течение ночи. Раствор охлаждают и в течение 4-5 ч добавляют водный раствор гидроксида натрия (с=10 моль/л, примерно 2 л) для обеспечения рН выше 13, поддерживая температуру ниже 20 С. В ходе добавления гидроксида натрия продукт кристаллизуется. Смесь перемешивают при 10 С в течение 1 ч, фильтруют через фильтр-пресс и промывают с помощью 0,5 л воды. Продукт сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 50 С. Т.пл. 119-122 СB2. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол 3-он (соединение С 2) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 221-224 СB3. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4 дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4 диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение С 3) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 236-237 СB4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро 3 Н-пиразол-3-он (соединение С 4) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилатB5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4 дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение С 5) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 260 СB6. 5-(7-Метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил 2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-(7-метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4 ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение С 6) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 212 С (с разложением)B7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-онгидрохлорид Искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4 диэтил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он (соединение С 7) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)-пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1).B8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-он (соединение С 8) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 147-152 СB9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-он (соединение С 9) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 214-216 С В 10. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-1-онгидрохлорид Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера В 1 (альтернативная методика 1), используя в качестве исходных веществ 4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-1-он(соединение С 10) и трет-бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение Е 1). Т.пл. 235 С (с разложением) С 1. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он 192 г Метил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропаноата (соединение D1) растворяют в 600 мл этанола, добавляют 145 мл гидразингидрата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Смесь концентрируют в вакууме, повторно суспендируют в 400 мл этанола и повторно концентрируют. Твердые вещества в 400 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 60 мин, охлаждают до КТ и отфильтровывают. Продукт промывают с помощью 50 мл этанола, затем с помощью 100 мл диэтилового эфира и сушат в вакууме при 50 С. Т.пл. 193-194 С С 2. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 1, используя в качестве исходных веществ метил-3-(3,4-диэтоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропаноат (соединение D2) и гидразингидрат. Т.пл. 121-122 С С 3. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 1, используя в качестве исходных веществ метил-3-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2,2-диметил-3 оксопропаноат (соединение D3) и гидразингидрат. Т.пл. 83-85 С С 4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 1, используя в качестве исходных веществ метил-3-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2,2-диметил-3-оксопропаноат (соединениеD4) и гидразингидрат. Т.пл. 201-206 С С 5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он 1,1 г Диизопропиламина в атмосфере сухого азота растворяют в 50 мл ТГФ и охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 7,5 мл n-BuLi (1,6M раствор в гексане). Затем смесь охлаждают до -40 С с помощью бани со смесью ацетон/N2 и добавляют 1,2 г метил-2-метилпропаноата. Полученную смесь перемешивают при -40 С в течение еще 15 мин, затем в течение 60 мин по каплям добавляют 2,6 г 7-метокси 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-карбонилхлорида, растворенного в 50 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40 С. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают при КТ в течение 60 мин. Добавляют 10 мл 4 М раствора хлористо-водородной кислоты, ТГФ удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют этилацетатом. Раствор, содержащий этилацетат, последовательно промывают с помощью 50 мл воды, с помощью 50 мл 1 М раствора карбоната натрия и с помощью 50 мл рассола, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле, добавляют 2,4 г гидразингидрата и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают и сушат. Т.пл. 202-205 С С 6. 5-(7-Метокси-3 Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Нпиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 5, используя в качестве исходных веществ 7-метокси-2,2-спироциклопентил-2,3-дигидробензофуран-4-карбонилхлорид, метил-2 метилпропаноат и гидразингидрат. Т.пл. 214-215 С С 7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано для соединения примера С 5, используя в качестве исходных веществ 3,4-диметоксибензоилхлорид, метил-2-этилбутаноат и гидразингидрат. С 8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 5, используя в качестве исходных веществ 3,4-диметоксибензоилхлорид, метил-2-метилпентаноат и гидразингидрат. Т.пл. 119-120 С С 9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 5, используя в качестве исходных веществ 3,4-диметоксибензоилхлорид, метил-2-метилбутаноат и гидразингидрат. Т.пл. 145-146 С С 10. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-1-он Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера С 5, используя в качестве исходных веществ 3,4-диметоксибензоилхлорид, метилциклопентанкарбоксилат и гидразингидрат.D1. Метил-3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропаноат 124 мл Диизопропиламина в атмосфере сухого азота растворяют в 500 мл ТГФ и охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 550 мл n-BuLi (1,6M раствор в гексане). Затем смесь охлаждают до -40 С с помощью бани со смесью ацетон/N2 и добавляют 100 мл метил-2-метилпропаноата. Полученную смесь перемешивают при -40 С в течение еще 15 мин, затем в течение 60 мин по каплям добавляют 160,5 г 3,4 диметоксибензоилхлорида, растворенного в 750 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40 С. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают при КТ в течение 60 мин. Добавляют 150 мл 4 М раствора хлористо-водородной кислоты и слой, содержащий ТГФ, отделяют и промывают с помощью 100 мл воды, с помощью 200 мл 1 М раствора карбоната натрия и с помощью 100 мл рассола, сушат надD2. Метил-3-(3,4-диэтоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропаноат Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера D1, используя в качестве исходных веществ метил-2-метилпропаноат и 3,4-диэтоксибензоилхлорид. ЯМР (CDCl3):= 1,31-154 (dt, 6H, J = 5,6 Гц), 1,56 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,07(m, 6 Н), 6,82 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Гц) 7,99 (d, 1H, J = 1,4 Гц).D3. Метил-3-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2,2-диметил-3-оксопропаноат Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера D1, используя в качестве исходных веществ метил-2-метилпропаноат и 3-циклопропилметокси-4-дифторметиксибензоилхлорид. ЯМР (CDCl3):= 1,20-1,33 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3 Н), 3,57 (s, 3 Н), 3,82 (d, J = 5,7 Гц, 2 Н), 6,30 (s, 0,4H), 6,68 (s, 0,6H), 7,07 (d, J = 8,4 Гц, 1 Н), 7,27 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Гц), 7,49 (d, 1H, J = 1,4 Гц).D4. Метил-3-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2,2-диметил-3-оксопропаноат Получают аналогично тому, как это описано для соединения примера D1, используя в качестве исходных веществ метил-2-метилпропаноат и 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорид. ЯМР (CDCl3): 1,46 (s, 6 Н), 3,60 (s, 3 Н), 3,92 (s, 3 Н), 5,12 (2, 2 Н), 6,83 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,55 (m,7H) Е 1. трет-Бутил-4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат 201 г трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, 160 мл триэтиламина и 6,0 г 4 диметиламинопиридина растворяют в 750 мл ДХМ. Добавляют 191 г 4-толуолсульфонилхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь охлаждают льдом и подкисляют с помощью 100 мл 1 М раствора H2SO4; органический слой промывают с помощью 300 мл воды (дважды) с помощью 250 мл 1 М раствора Na2CO3 (дважды), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Т.пл. 98-101 С.F1. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-глицилпиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорид Стадия 2: Раствор 4 г трет-бутил-(2-4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол 1-ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)карбамата (см. ниже) и 7 мл трифторуксусной кислоты в 50 мл дихлорметана перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем смесь промывают водным раствором карбоната натрия. После сушки над сульфатом магния добавляют эфирный раствор хлористо-водородной кислоты. Осадок отфильтровывают и сушат. Т.пл. 70-74 С Стадия 1: трет-Бутил-(2-4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1 ил]пиперидин-1-ил-2-оксоэтил)карбамат. Смесь 5 г 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3 Н-пиразол-3 онгидрохлорида (соединение В 1), 1,9 мл триэтиламина и 2,5 г N-BOC-глицина в 25 мл ДХМ перемешивают до завершения растворения (в течение примерно 15 мин). Добавляют 3,9 г 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Смесь промывают 1 М раствором карбоната натрия, органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии [диоксид углерода,этилацетат]. Искомое соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. Т.пл. 146-148 С. Коммерческое применение Соединения формулы 1 и стереоизомеры соединений формулы 1, предлагаемых в настоящем изобретении, ниже в настоящем изобретении называют соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками, что делает их пригодными для коммерческих целей. В частности, как ингибиторы фос- 18018984 фодиэстеразы типа 4 (PDE4) они, с одной стороны, применимы в качестве средств лечения заболеваний бронхов (лечения обструкции дыхательных путей вследствие их расширяющего воздействия, а также их способности увеличивать частоту дыхания или активность дыхательного центра) и для устранения эректильной дисфункции вследствие их сосудорасширяющей способности, и, с другой стороны, в особенности для лечения нарушений, в частности, воспалительного характера, например, дыхательных путей, кожи, кишечника, глаз, ЦНС (центральная нервная система) и суставов, которые опосредуются такими медиаторами, как гистамин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты,такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гаммаинтерферон, фактор некроза опухолей (ФНО) или кислородсодержащие свободные радикалы и протеазы. В этом контексте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются ценными и желательными характеристиками, такими как, например, высокая эффективность, высокая селективность,низкая токсичность, превосходная биологическая доступность в целом (например, хорошее всасывание в кишечнике), превосходный терапевтический диапазон, превосходные фармакокинетические характеристики (например, период полувыведения), отсутствие значительных побочных эффектов и другие благоприятные характеристики, относящиеся к их применимости в терапии и фармацевтике. Поэтому настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики заболеваний, в особенности заболеваний, течение которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики следующих заболеваний: острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), легочная гипертензия и фиброз легких; заболевания, которые обусловлены аллергическими и/или хроническими иммунологическими ложными реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и соседних областях (околоносовые пазухи, глаза), такие как, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит и также носовые полипы; кожные заболевания, в особенности пролиферативного, воспалительного и аллергического типа, такие как, но не ограничиваясь только ими, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит(экзема), себоррейная экзема, лишай обыкновенный, солнечный ожог, зуд в аногенитальной области,гнездная алопеция, гипертрофический рубец, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространенная пиодермия, эндогенная и экзогенная акне, розацеа и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные нарушения; заболевания, которые обусловлены избыточным выделением ФНО и лейкотриенов, такие как, например, заболевания типа артрита, такие как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритические патологические состояния; фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, муковисцидоз, фиброз легких,фиброз печени и фиброз почек; вирусный, алкогольный или вызванный лекарственным средством острый и скоротечный гепатит,жировой гепатоз (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит); заболевания иммунной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), рассеянный склероз; кахексия, кахексия при раке, кахексия при СПИД; разные типы шока, такие как, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотоксиновый шок, бактериальный грамотрицательный сепсис, токсический шок и РДСВ (респираторный дистресс синдром взрослых); заболевания в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит; заболевания сердца, которые можно лечить ингибиторами PDE, такие как сердечная недостаточность; заболевания, которые можно лечить вследствие расслабляющего действия ингибиторов PDE на ткани, такие как, например, эректильная дисфункция, почечные колики и колики в мочеточнике в связи с камнями в почках или онколитического воздействия (для борьбы с преждевременными родами); гломерулонефрит; несахарный диабет, сахарный диабет (типа I и в особенности типа II); рак (в особенности лимфо- и миелолейкоз); остеопороз; патологические состояния, связанные с подавлением церебрального метаболизма, такие как, но не ограничиваясь только ими, церебральная старость, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, связанное с болезнью Паркинсона, или мультиинфарктное слабоумие; и также заболевания центральной нервной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, депрессии, тревожные состояния, повреждение спинного мозга, шизофрения или артериосклеротическое слабоумие. Настоящее изобретение также предпочтительно относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики следующих заболеваний: острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия и фиброз легких; аллергический ринит; ревматоидный артрит; кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема); воспаления в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит и сахарный диабет (типа I и в особенности типа II). Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4, в частности, фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, течение которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4, предпочтительно фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, примеры которых приведены выше. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей, такого как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия, ХОЗЛ, легочную гипертензию или фиброз легких. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики кожных заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема). Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики воспалений в области желудочно-кишечного тракта, таких как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона или язвенный колит. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики сахарного диабета (типа I и в особенности типа II). Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания,включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения указанных выше заболеваний, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения заболевания, течение которого облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения острого или хронического заболевания дыхательных путей, например, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия, ХОЗЛ, легочную гипертензию или фиброз легких, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения аллергического ринита, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения кожные заболевания, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема), включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта, таких как, но не ограничиваясь только ими,болезнь Крона или язвенный колит, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения сахарного диабета (типа I и в особенности типа II), включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В указанных выше способах пациентом предпочтительно является млекопитающее, более предпочтительно - человек. Кроме того, в указанных выше способах можно использовать по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Предпочтительно использовать одно или два из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, более предпочтительно использовать одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше способы лечения или предупреждения одного из указанных выше заболеваний включают введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества одного из соединений, указанных в примерах, приведенных в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция включает одно или два из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция включает одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает соединение, указанное в примерах в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4, предпочтительно предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, течение которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4, предпочтительно для лечения или профилактики заболеваний, примеры которых приведены выше. В объем настоящего изобретения также входят фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше, предназначенные для лечения или профилактики одного или большего количества следующих заболеваний: острые или хронические заболевания дыхательных путей,такие как бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия и фиброз легких; аллергический ринит; ревматоидный артрит; кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема); и воспаления в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит; и сахарный диабет (типа I и в особенности типа II). В зависимости от конкретного заболевания, которое лечат или предупреждают, вместе с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно вводить дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения этого заболевания. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводят совместно по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора,антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства. В этом контексте "терапевтическое средство" включает кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства в виде свободных соединений, их фармацевтически приемлемых солей,их фармацевтически приемлемых производных (например, но не ограничиваясь только ими, сложноэфирные производные, N-оксиды и т.п.), их сольваты (гидраты) и стереоизомеры соединений, солей,производных и сольватов. Совместное введение по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства, можно проводить в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов."Фиксированная комбинация" определяется как комбинация, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство, предназначенные для совместного введения, содержатся в одной разовой дозе или в одном объекте. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство содержатся в смеси, предназначенной для одновременного введения. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция в которой соединение,предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое соединение содержатся в одной разовой дозе в несмешанном виде."Нефиксированная комбинация" или "набор компонентов" определяется как комбинация, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство содержатся более чем в одной разовой дозе. В нефиксированной комбинации или наборе компонентов соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое соединение содержатся в виде отдельных препаратов. Они могут быть упакованы и представлены совместно в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для совместного, последовательного или раздельного применения в комбинированной терапии. В случае последовательного или раздельного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить до или после введения терапевтического средства. Типы препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть одинаковыми, сходными, т.е. и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство приготовлены в виде отдельных таблеток или капсул, или могут быть разными, т.е. приготовлены в виде разных вводимых форм, например соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, приготовлено в виде таблетки или капсулы и терапевтическое средство приготовлено в виде порошка, раствора или суспензии. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к фиксированной комбинации,нефиксированной комбинации или набору компонентов, включающему по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора,антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Указанные выше комбинации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства, выбранного из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2 адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты и антибиотики являются особенно подходящими для лечения острых или хронических заболеваний дыхательных путей. Комбинации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства, выбранного из группы, включающей кортикостероиды, антагонисты рецептора H1 и антагонисты лейкотриенового рецептора, также могут быть полезны для системного или местного лечения кожных заболеваний. Комбинации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и противодиабетического средства применимы для лечения сахарного диабета (типа I и в особенности типа II). В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и будезонид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и флутиказон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и беклометазон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и мометазон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и триамцинолонацетонид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и циклезонид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью флутиказона является флутиказон-17-пропионат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью беклометазона является беклометазондипропионат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью мометазона является мометазонфуроат. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и тиотропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ипратропийбромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления стереоизомером гликопирронийбромида является(R,R)-гликопирронийбромид. В предпочтительном варианте осуществления тиотропийбромид применяется в форме своего моногидрата. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), агонист 2-адренорецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и салметерол или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и формотерол,и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью салбутамола является салбутамолсульфат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью милветерола является милветеролгидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью кармотерола является кармотеролгидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью салметерола является салметеролксинафоат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью формотерола является моногидрат формотеролгемифумарата. В другом предпочтительном варианте осуществления стереоизомером формотерола является R,R-формотерол. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью R,R-формотерола является R,R-формотерол-Lтартрат. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), антагонист рецептора H1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азеластин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и олопатадин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лоратадин,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дезлоратадин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и цетиризин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью азеластина является азеластингидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью олопатадина является олопатадингидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью цетиризина является цетиризиндигидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления стереоизомером цетиризина является левоцетиридин. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью левоцетиридина является левоцетиридиндигидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), антагонист лейкотриенового рецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и монтелукаст, соединение,предлагаемое в настоящем изобретении, и пранлукаст, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и зафирлукаст, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и зилеутон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью монтелукаста является монтелукаст натрия. В другом предпочтительном варианте осуществления пранлукаст применяется в форме своего моногидрата. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и силденафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и варденафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и тадалафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и уденафил, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аванафил, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями силденафила являются силденафилгемицитрат, силденафилцитрат и силденафилмезилат; особенно предпочтительным является цитрат силденафила. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями варденафила являются варденафилгидрохлорид или варденафилдигидрохлорид. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью аванафила является аванафилбезилат. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), ингибитор HMG-CoA редуктазы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ловастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и правастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и симвастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аторвастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и флувастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и росувастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и питавастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бервастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и далвастатин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гленвастатин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями правастатина являются калиевая, литиевая, натриевая и полукальциевая соли правастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью правастатина является натриевая соль правастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью симвастатина является натриевая соль симвастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями аторвастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соли аторвастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью аторвастатина является полукальциевая соль аторвастатина. В качестве примера гидрата аторвастатина можно отметить григидрат и полугидрат полукальциевой соли аторвастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью флувастатина является натриевая соль флувастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями росувастатина являются калиевая, литиевая, натриевая,полумагниевая и полукальциевая соли росувастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью росувастатина является полумагниевая и полукальциевая соли росувастатина. Другой особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью росувастатина является натриевая соль росувастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями питавастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соли питавастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью питавастатина является полукальциевая соль питавастатина. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), легочный сурфактант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лусупултид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и поракант альфа, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и синапултид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и беракант, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бовакант, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и колфосцерилпальмитат,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сурфактант-ТА, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и калфактант, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), антибиотик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амоксициллин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ампициллин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и левофлоксацин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кларитромицин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ципрофлоксацин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и телитромицин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азитромицин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления амоксициллин применяется в форме своего тригидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления ампициллин применяется в форме своего тригидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ампициллина является ампициллин натрий. В другом предпочтительном варианте осуществления левофлоксацин применяется в форме своего полугидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ципрофлоксацина является ципрофлоксацингидрохлорид моногидрат. В другом предпочтительном варианте осуществления азитромицин применяется в форме своего моногидрата. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), кортикостероид, агонист 2-адренорецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и салметерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и формотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и салметерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и формотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и салметерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и формотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и салметерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и формотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и салметерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и формотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и салбутамол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и милветерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и индакатерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и салметерол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и формотерол,и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефик- 25018984 сированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), агонист 2-адренорецептора, антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и тиотропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и ипратропийбромид,и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), кортикостероид, антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и ипратропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и гликопирронийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и аклидинийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и тиотропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и ипратропийбромид,- 26018984 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров настоящего изобретения), противодиабетическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и метформин,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и карбутамид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и толбутамид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и глиборнурид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и глибенкламид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и глимепирид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и глихидон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и глизоксепид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и репаглинид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и розиглитазон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пиоглитазон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ривоглитазон,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и экзенатид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и албиглутид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лираглутид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ситаглиптин,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и саксаглиптин,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и вилдаглиптин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и денаглиптин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью метформина является гидрохлорид метформина. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью толбутамида является натриевая соль толбутамида. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью глихидона является натриевая соль глихидона. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью розиглитазона является малеат розиглитазона. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью пиоглитазона является дигидрохлорид пиоглитазона. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ривоглитазона является гидрохлорид ривоглитазона. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ситаглиптина является фосфат ситаглиптина. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в полном количестве, составляющем от 0,1 до 99,9 мас.%, более предпочтительно - от 5 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 20 до 80 мас.%. В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы,включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторыHMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов полное количество соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, и указанного терапевтического средства (средств) в соответствующих фармацевтических композициях/препаратах предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 5 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, при условии, что полное количество соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства (средств) не превышает 100 мас.%. Предпочтительно, если это по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и это по меньшей мере одно терапевтическое средство содержится в фармацевтических композициях/препаратах в массовом отношении, составляющем от 1000 : 1 до 1 : 1000. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно использовать любые вспомогательные вещества, известные, как подходящие для приготовления фармацевтических композиций/препаратов. Их примеры включают, но не ограничиваются только ими, растворители, инертные наполнители, диспергирующие вещества, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразователи, основы для мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие, загустители,комплексообразующие реагенты, разрыхлители, буферы, средства, стимулирующие проницаемость, полимеры, смазывающие вещества, вещества для нанесения покрытий, пропелленты, реагенты, регули- 27018984 рующие тоничность, поверхностно-активные вещества, пигменты, вкусовые добавки, подсластители и красители. Предпочтительно используют вспомогательные вещества такого типа, который является подходящим для необходимого препарата и необходимого пути введения. Фармацевтические композиции/препараты можно приготовить, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием (драже), пилюль, облаток, капсул (каплет), гранул, порошков, суппозиториев, растворов(например, но не ограничиваясь только ими, стерильных растворов), эмульсий, суспензий, мазей, кремов,лосьонов, паст, масел, гелей, спреев и пластырей (например, но не ограничиваясь только ими, в виде чрескожных терапевтических систем). Кроме того, фармацевтические композиции можно приготовить, например, в виде липосомных систем доставки, систем, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, связано с моноклональными антителами, и систем, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, связано с полимерами (например, но не ограничиваясь только ими, растворимыми или биологически разлагающимися полимерами). Фармацевтические композиции/препараты можно приготовить по методикам, известным специалисту в данной области техники, например, с помощью технологий растворения, смешивания, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, включения или лиофилизации. Выбор препарата зависит, в частности, от пути введения фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции/препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например пероральным, сублингвальным, трансбуккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, местным, чрескожным, назальным, внутриглазным, внутрибрюшинным, надчревным, внутрикоронарным, трансуретральным, ректальным или вагинальным путем, путем ингаляции или вдувания. Пероральное введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является предпочтительным. В случае нефиксированной комбинации или набора компонентов, включающего по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении и по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2 адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство можно вводить одним и тем же путем, например, без наложения ограничений, перорально или другими путями, например, без наложения ограничений, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить перорально и терапевтическое средство можно вводить путем ингаляции или инстилляции. Для перорального введения подходящими являются, например, таблетки, таблетки с покрытием(драже), пилюли, облатки, капсулы (каплеты), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии. В частности,указанные препараты можно изменить, так чтобы они представляли собой, например, энтеросолюбильную форму, форму немедленного высвобождения, форму задержанного высвобождения, форму с повторяющимся высвобождением доз, форму пролонгированного высвобождения или форму замедленного высвобождения. Указанные формы можно получить, например, путем нанесения покрытий на таблетки,путем разделения таблеток на несколько частей, разделенных слоями, распадающимися при разных условиях (например, при разных рН), или путем включения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в биологически разлагающийся полимер. Введение путем ингаляции или инстилляции предпочтительно проводить с использованием аэрозоля. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкость-газ, дисперсию твердое вещество-газ или смешанную дисперсию жидкость/твердое вещество-газ. Аэрозоль можно получить с помощью устройств, образующих аэрозоль, таких как ингаляторы для сухих порошков (ИСП), мерные дозирующие ингаляторы веществ, находящихся под давлением (МДИД) и распылители. В зависимости от типа вводимого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении,образующее аэрозоль устройство может содержать активное соединение и необязательно терапевтическое средство в виде порошка, раствора или дисперсии. Порошок может содержать, например, одно или большее количество следующих вспомогательных веществ: носителей, стабилизаторов и наполнителей. Раствор в дополнение к растворителю может содержать, например, одно или большее количество следующих вспомогательных веществ: пропеллентов, солюбилизаторов (сорастворителей), поверхностноактивных веществ, стабилизаторов, буферных веществ, агентов, регулирующих тоничность, консервантов и вкусовых добавок. Дисперсия в дополнение к диспергирующему веществу может содержать, например, одно или большее количество следующих вспомогательных веществ: пропеллентов, поверхностно-активных веществ, стабилизаторов, буферных веществ, консервантов и вкусовых добавок. Примеры носителей включают, но не ограничиваются только ими, сахариды, например, лактозу и глюкозу. Примеры пропеллентов включают, но не ограничиваются только ими, фторированные углеводороды, например 1,1,1,2-тетрафторэтан и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Размер частиц аэрозоля (твердых, жидких или смеси твердых/жидких частиц) предпочтительно равен менее 100 мкм, более предпочтительно, если он находится в диапазоне от 0,5 до 10 мкм, еще более предпочтительно - в диапазоне от 2 до 6 мкм (значение D50, измеряемое с помощью дифракции лазерного излучения). Конкретные образующие аэрозоль устройства, которые можно использовать для введения путем ингаляции, включают, но не ограничиваются только ими, ингаляторы Cyclohaler, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler, Autohaler, Turbohaler, Novolizer, Easyhaler, Aerolizer, Jethaler, Diskus,Ultrahaler и Mystic. Для повышения эффективности ингаляции образующие аэрозоль устройства можно сочетать с разделителями или расширителями, например, Aerochamber, Nebulator, Volumatic и Rondo. В случае местного введения подходящими фармацевтическими препаратами являются, например,мази, кремы, лосьоны, пасты, гели, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, масла, спреи и пластыри(например, но не ограничиваясь только ими, чрескожные терапевтические системы). Для парентеральных режимов введения, таких как, например, внутривенное, внутриартериальное,внутримышечное, подкожное, внутрикожное, внутрибрюшинное и надчревное введение, предпочтительно используют растворы (например, но не ограничиваясь только ими, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводить путем инъекции или вливания. В случае назального введения предпочтительными препаратами являются, например, спреи и растворы, вводимые в виде капель. Для внутриглазного введения типичными препаратами являются растворы, вводимые в виде капель,гели и мази. Обычно фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить так, чтобы доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, находилась в диапазоне, обычном для ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4. В частности, доза, находящаяся в диапазоне от 0,01 до 250 мг,предпочтительно в диапазоне от от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно в диапазоне от от 0,05 до 10 мг в сутки соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, является предпочтительной для среднего взрослого пациента, обладающего массой тела, равной 70 кг. В связи с этим следует отметить, что доза зависит, например, от конкретного использующегося соединения, подвергающегося лечению вида,возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты подвергающегося лечению субъекта, пути и времени введения, скорости выведения, тяжести подвергающегося лечению заболевания и комбинации лекарственных средств. В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а также доза терапевтического средства будет находиться в диапазоне, обычном для монотерапии, и с учетом индивидуальных воздействий, которые благоприятно усиливают друг друга, более вероятно, что станет возможным уменьшение соответствующих доз в случае совместного введения соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде одной дозы в сутки или нескольких разделенных доз, например, от 2 до 4 доз в сутки. Разовая дозированная форма фармацевтической композиции может содержать, например, от 0,01 до 250 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 10 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного терапевтического соединения, выбранного из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты 2-адренорецептора, антагонисты рецептораH1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, ингибиторы HMGCoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики и противодиабетические средства, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, разовая дозированная форма соответствующей фармацевтической композиции/препарата может содержать, например, от 0,01 до 250 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и/или например, от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 500 мг терапевтического средства. Кроме того, фармацевтическую композицию/препарат можно приготовить в форме, пригодной для введения один раз в неделю, один раз в месяц или даже более редкого введения, например, путем использования имплантата, например, подкожного или внутримышечного имплантата, путем использования соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде плохо растворимой соли или путем использования соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, связанного с полимером. Введение фармацевтической композиции в виде одной дозы в сутки является предпочтительным.