Производные никотинамида, полезные в качестве ингибиторов pde4

008939 Данное изобретение относится к производным никотинамида общей формулы в которой R1, R2, R3, R4, X, Y и Z имеют значения, указанные ниже, и к способам получения таких производных, к промежуточным соединениям, используемым при получении таких производных, к композициям, содержащим такие производные, и к их применениям. 3',5'-Циклонуклеотидфосфодиэстеразы (PDEs) включают большой класс ферментов, подразделяемый по меньшей мере на одиннадцать различных семейств, которые отличаются друг от друга структурно, биохимически и фармакологически. Ферменты в пределах каждого семейства обычно называют изоферментами или изозимами. Всего более пятнадцати генных продуктов включено в этот класс, и дальнейшее разнообразие являются результатом дифференциального сплайсинга и посттрансляционного процессинга этих генных продуктов. Настоящее изобретение прежде всего касается четырех генных продуктов четвертого семейства PDEs, а именно PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D. На эти ферменты вместе ссылаются как на изоформы или подтипы семейства изозимов PDE4.PDE4 характеризуются избирательным гидролитическим расщеплением второго мессенджерного циклического нуклеотида, циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ), высокого сродства, и чувствительностью к ингибированию ролипрамом. В последние годы открыт ряд избирательных ингибиторов PDE4, и полезные фармакологические эффекты, являющиеся результатом этого ингибирования, показаны в ряде моделей заболеваний (см., например, Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102,Suppl. 10, p. 79-84; Duplantier et al., J. Med Chem., 1996, 39, p. 120-125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-217; Banner and Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93-98; Barnette et al., J.Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 и Ukita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099). Соответственно, в данной области техники продолжает существовать значительный интерес в отношении открытия дополнительных избирательных ингибиторов PDE4. Успешные результаты уже достигнуты в данной области техники с открытием и разработкой избирательных ингибиторов PDE4. In vivo ингибиторы PDE4 уменьшают приток эозинофилов к легким животных, провоцируемых аллергеном, по мере этого также уменьшая бронхостеноз и повышенную реактивность бронхов, появляющиеся после провокационной пробы с аллергеном. Ингибиторы PDE4 также подавляют активность иммунных клеток (включая CD4+ Т-лимфоциты, моноциты, тучные клетки и базофилы), уменьшают отек легких, ингибируют возбуждающую неадренергическую нехолинергическую нейротрансмиссию (excitatory nonadrenergic noncholinergic neurotransmission, eNANC), потенцируют ингибиторную неадренергическую нехолинергическую нейротрансмиссию (inhibitory nonadrenergic noncholinergic neurotransmission, iNANC), уменьшают митогенез гладкой мускулатуры дыхательных путей и индуцируют расширение бронхов. Ингибиторы PDE4 также подавляют активность ряда воспалительных клеток, связанных с патофизиологией ХОБЛ, включая моноциты/макрофаги, CD4+ Т-лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы. Ингибиторы PDE4 также уменьшают митогенез гладкой мускулатуры сосудов и потенциально препятствуют способности эпителиальных клеток дыхательных путей генерировать провоспалительные медиаторы. Посредством высвобождения нейтральных протеаз и кислых гидролаз из их гранул и образования реактивных форм кислорода нейтрофилы вносят вклад в разрушение тканей, связанное с хроническим воспалением, и, кроме того, они вовлечены в патологию таких состояний, как эмфизема. Поэтому ингибиторы PDE4 особенно полезны для лечения широкого ряда воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний, расстройств или состояний, а также ран, и некоторые из них находятся в клинической разработке, главным образом для лечения астмы, ХОБЛ, бронхита и эмфиземы. Эффекты ингибиторов PDE4 в отношении различных воспалительных клеточных ответов могут быть использованы в качестве основы для профилирования и выбора ингибиторов для дальнейшего исследования. Эти эффекты включают повышение цАМФ и ингибирование продуцирования супероксида,дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей альфа (TNF) в эозинофилах,нейтрофилах и моноцитах. Некоторые производные никотинамида, обладающие ингибиторной активностью в отношенииPDE4, уже синтезированы. Например, в патентной заявкеWO 98/45268 раскрыты производные никотинамида, обладающие активностью избирательных ингибиторов изозима PDE4D. Эти избирательные ингибиторы PDE4D представлены приведенной ниже формулой-1 008939 где r может быть равно 0, (А)m может представлять собой кислород, и (В)n может представлять собой NH,O может быть равно 0 или 1, R2 и R3 могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием (С 3-С 7 циклоалкильного кольца, (D)p может отсутствовать или может представлять собой -NH- или -N(С 1-С 6)алкил-, q может быть равен 0 или 1, R4 может отсутствовать или может представлять собой карбокси, R1 может быть выбран из различных заместителей, среди которых находятся (С 1-С 6)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 6-С 10)арил или (не)насыщенная (С 3-С 7)гетероциклическая группа, где каждый из указанных циклоалкила, арила или гетероцикла может быть возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех. В патентной заявкеWO 01/57036 также раскрыты производные никотинамида, которые являются ингибиторами PDE4, полезными в лечении различных воспалительных, аллергических и респираторных заболеваний и состояний, имеющие формулу где, в частности: n равно 1 или 2, m равно числу от 0 до 2, Y представляет собой =C(RE)- или -[N(O)]-,W представляет собой -О-, -S(=O)t,- или -N(R3)-, Q представляет собой различные кольца, среди которых находятся моноциклические (С 5-С 7)циклоалкильные группировки, Z представляет собой -OR12,-C(=O)R12 или CN, и R12 выбран из алкила, алкенила, циклоалкила, фенила, бензила и моноциклических гетероциклических группировок. Однако все еще существует огромная необходимость в дополнительных ингибиторах PDE4, проявляющих улучшенный терапевтический индекс при возможно меньших побочных эффектах, таких как,например, рвота. Таким образом, настоящее изобретение относится к новым производным никотинамида общей формулы (1)R1 представляет собой атом водорода или фторо,R3 представляет собой член, выбранный из групп, состоящих из:(а) фенила, возможно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, бромо, метила, этила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, циклобутилокси и метилтио, или(б) бициклических групп, соответствующих одной из следующих структур (1.1), (1.3) или (1.4): где символуказывает точку присоединения каждой частичной формулы (1.1), (1.3) или (1.4) к остальной части формулы (1),и R4 представляет собой член, выбранный из групп, состоящих из:(а) фенила, возможно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, -С(=O)-O-метил, фторо, хлоро, метила, изопропила, метокси,гидрокси, гидроксиметила, этила и этокси,(б) нафтила, возможно замещенного гидрокси,(в) пиридила, возможно замещенного гидрокси,(г) (С 3-С 8)циклоалкила, возможно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси,(д) бензила, возможно замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро, метила, метокси и гидрокси,или, если целесообразно, его фармацевтически приемлемым солям и/или изомерам, таутомерам,-2 008939 сольватам, полиморфам и изотопным вариантам,при условии, что когда R3 представляет собой фенил, замещенный группой -S-метил в положении-3 или -4 указанного фенила и возможно также замещенный 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, хлоро, метила и этила, тогда R4 не может представлять собой: а) незамещенный (С 3-С 8)циклоалкил,б) фенил, возможно замещенный гидрокси, фторо, хлоро, метилом, изопропилом, метокси или этокси,(в) пиридил, возможно замещенный гидрокси, или(г) бензил, возможно замещенный гидрокси, фторо, хлоро, метилом или метокси. Предпочтительно соединение, в котором R3 представляет собой фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, метила, этила,метокси, трифторметила, трифторметокси, циклопропила и циклобутилокси,и R4 представляет собой член, выбранный из групп, состоящих из:(а) фенила, замещенного гидрокси и дополнительно возможно замещенного 1 или 2 заместителями,каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро, метила, изопропила, метокси, гидроксиметила, этила и этокси, и(б) бензила, замещенного гидрокси и дополнительно возможно замещенного 1 или 2 заместителями,каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро, метила и метокси,или, если целесообразно, его фармацевтически приемлемые соли и/или изомеры, таутомеры, сольваты, полиморфы и изотопные варианты. Предпочтительны соединения формулы (1), выбранные из соединений из нижеследующих примеров 1-27, 29-38, 41-43, 47-65, 76-78, 120, 121, 125, 137, 138, 147-150, 152-161 и 174-218. Особенно предпочтительное соединение формулы (1) представляет собой 2-(3,4-дифторфенокси)-5 фтор-N-[4-(2-гидрокси-5-метилбензоиламино)циклогексил]никотинамид формулы Также предпочтительно соединение формулы (1), которое представляет собой 2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[4-(2-гидрокси-5-гидроксиметилбензоиламино)циклогексил]никотинамид формулы Согласно изобретению, также предложен способ получения соединения формулы (1), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, таутомера, сольвата, полиморфа или изотопного варианта, отличающийся тем, что он включает стадию, на которой осуществляют взаимодействие соединения формулы где R1 и R3 являются такими, как определено выше,с соответствующим производным R4-карбоновой кислоты. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы(1), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, таутомер, сольват,полиморф и/или изотопный вариант вместе с традиционными фармацевтически безвредными эксципиентами и/или добавками.-3 008939 Кроме того, согласно изобретению предложено применение соединения формулы (1), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, таутомера, сольвата, полиморфа и/или изотопного варианта в качестве лекарства. Изобретение также относится к применению соединения формулы (1), как оно определено выше,или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, таутомера, сольвата, полиморфа и/или изотопного варианта в лечении заболеваний, расстройств и состояний, в которые вовлечены изоферменты PDE4(фосфодиэстераза 4). Указанные заболевания, расстройства и состояния могут быть выбраны из группы, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, эндогенной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, экзогенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, эссенциальной астмы неизвестного или неустановленного происхождения, неатопической астмы, бронхитной астмы, эмфизематозной астмы, астмы, индуцированной физической нагрузкой, астмы, индуцированной аллергеном, астмы, индуцированной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, ранней астмы и синдрома стридора детей; хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, малой обструкции дыхательных путей и эмфиземы; обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ХОБЛ, которая включает хронический бронхит, легочную эмфизему или ассоциированную с ними одышку, ХОБЛ, которая характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и обострения гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой фармакотерапии; пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности пневмокониоза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из алюминоза или бокситного силикоза легких, антракоза или астмы шахтеров, асбестоза или астмы монтажников парового оборудования (steam-fitters' астмы),халикоза или силикоза, птилоза, вызванного вдыханием пыли от страусиных перьев, сидероза, вызванного вдыханием частиц железа, силикоза или болезни шлифовщиков, биссиноза или астмы, вызванной хлопковой пылью, и талькового пневмокониоза; бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который является членом,выбранным из группы, состоящей из острого бронхита, острого ларинготрахеального бронхита, арахидного бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, первичного пластического бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита; бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза,веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза; сезонного аллергического ринита или круглогодичного аллергического ринита или синусита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности синусита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита, острого или хронического синусита и этмоидного,фронтального, верхнечелюстного или сфеноидного синусита; ревматоидного артрита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности ревматоидного артрита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого артрита, острого подагрического артрита, хронического воспалительного артрита, дегенеративного артрита, инфекционного артрита, артрита Лайма, прогрессирующего деформирующего артрита, псориатического артрита и вертебрального артрита; подагры, а также лихорадки и боли, ассоциированных с воспалением; расстройства, связанного с эозинофилами, любого типа, этиологии или патогенеза, в частности расстройства, связанного с эозинофилами, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из эозинофилии, эозинофильного инфильтрата легкого, синдрома Леффлера, хронической эозинофильной пневмонии, легочной субтропической эозинофилии, бронхолегочного аспергиллеза, аспергилломы, гранулем, содержащих эозинофилы, аллергического грануломатозного ангиита или синдрома ЧургаШтраусса, узелкового полиартериита (polyarteritis nodosa, PAN) и системного некротизирующего васкулита; атопического дерматита, аллергического дерматита, контактного дерматита или аллергической или атопической экземы; крапивницы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности крапивницы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из иммуноопосредованной крапивницы, крапивницы, опосре-4 008939 дованной комплементом, крапивницы, индуцированной веществом, вызывающим крапивницу, крапивницы, индуцированной физическим агентом, крапивницы, индуцированной стрессом, идиопатической крапивницы, острой крапивницы, хронической крапивницы, ангионевротического отека, холинергической крапивницы, холодовой крапивницы в аутосомно-доминантной форме или в приобретенной форме,контактной крапивницы, гигантской крапивницы и папулезной детской крапивницы; конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности конъюнктивита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из актинического конъюнктивита, острого катарального конъюнктивита, острой трахомы, аллергического конъюнктивита, атопического конъюнктивита, хронического катарального конъюнктивита, гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита; увеита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности увеита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из воспаления всей сосудистой оболочки глазного яблока или ее участка,переднего увеита, ирита, циклита, иридоциклита, гранулематозного увеита, негранулематозного увеита,факоантигенного увеита, заднего увеита, хориоидита и хориоретинита; псориаза; рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности рассеянного склероза,который является членом, выбранным из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза; аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза, в частности аутоиммунного/воспалительного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических расстройств, гемолитической анемии, гипопластической анемии, истинной эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанки, полихондрита, склеродермы, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, тяжелой псевдопаралитической миастении, синдрома Стивенса - Джонсона, идиопатической спру, аутоиммунных воспалительных кишечных заболеваний, неспецифического язвенного колита, эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического аллергического пневмонита, первичного билиарного цирроза печени, ювенильного диабета или сахарного диабета типа I, сухого кератоконъюнктивита, эпидемического кератоконъюнктивита, диффузного интерстициального фиброза легких или интерстициального фиброза легких, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита с нефротическим синдромом и без нефротического синдрома, острого гломерулонефрита, идиопатического нефротического синдрома, нефропатии минимального изменения,воспалительных/гиперпролиферативных кожных заболеваний, хронической доброкачественной семейной пузырчатки, эритематозной пузырчатки, листовидной пузырчатки и обыкновенной пузырчатки; предупреждения отторжения аллогенного трансплантата после трансплантации органа; воспалительного кишечного заболевания (ВКЗ) любого типа, этиологии или патогенеза, в частности воспалительного кишечного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из коллагенозного колита, полипозного колита, трансмурального колита, неспецифического язвенного колита и болезни Крона (БК); септического шока любого типа, этиологии или патогенеза, в частности септического шока, который является членом, выбранным из группы, состоящей из почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, кахексии, малярийной кахексии, гипофизарной кахексии, уремической кахексии, сердечной кахексии, надпочечниковой кахексии или болезни Аддисона, раковой кахексии и кахексии как следствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); повреждения печени; легочной гипертензии любого типа, этиологии и патогенеза, включая первичную легочную гипертензию/гипертоническую болезнь, легочную гипертензию, вторичную по отношению к застойной сердечной недостаточности, легочную гипертензию, вторичную по отношению к хронической обструктивной болезни легких; легочную венозную гипертензию, легочную артериальную гипертензию и легочную гипертензию,индуцированную гипоксией; заболеваний потери кости, первичного остеопороза и вторичного остеопороза; расстройств центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности расстройства центральной нервной системы, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, снижения способности к обучению и памяти,поздней дискинезии, лекарственной зависимости, артериосклеротической деменции и деменций, которые сопутствуют хорее Хантингтона, болезни Вильсона - Коновалова, дрожательному параличу и таламическим атрофиям; инфекции, особенно инфекции вирусами, где такие вирусы повышают продуцирование TNF- у их хозяина, либо где такие вирусы чувствительны к положительной регуляции TNF- у их хозяина, так что на их репликацию или другие жизненные активности оказано вредное воздействие, включая вирус, который является членом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловируса-5 008939 дрожжевых и грибковых инфекций, где указанные дрожжи и грибки чувствительны к положительной регуляции TNF- или повышают продуцирование TNF- у их хозяина, например грибкового менингита, особенно при введении в сочетании с другими лекарствами выбора для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но не ограничиваясь ими, полимиксины, например полимицин В, имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол, триазолы, например флуконазол и итраназол, и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В; ишемического-реперфузионного повреждения, ишемической болезни сердца, аутоиммунного диабета, ретинальной аутоиммунной реакции, хронической лимфоцитарной лейкемии, ВИЧ инфекций, системной красной волчанки, заболевания почек и уретры, урогенитальных и желудочно-кишечных расстройств и заболеваний простаты; уменьшения образования рубцов в человеческом или животном организме, такого как образование рубцов при заживлении острых ран, и псориаза, других дерматологических и косметических применений, включая противовоспалительную, смягчающую кожу, повышающую эластичность и влажность кожи активности. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (1), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, таутомера, сольвата, полиморфа и/или изотопного варианта с другими терапевтическими агентами, выбранными из:(в) антагонистов гистаминовых рецепторов, включая антагонисты H1 и Н 3,(г) агонистических к 1- и 2-адреноцепторам вазоконстрикторных симпатомиметических агентов для противоотечного применения,(д) антагонистов мускариновых рецепторов МЗ или антихолинергических агентов,(е) агонистов 2-адреноцепторов,(ж) теофиллина,(з) натрия кромогликата,(и) ингибиторов ЦОГ-1 (НСПВЛ; нестероидные противовоспалительные лекарства) и избирательных ингибиторов ЦОГ-2,(к) пероральных или ингаляционных глюкокортикостероидов,(л) моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных молекул,(м) агентов против фактора некроза опухоли (анти-TNF),(н) ингибиторов молекул адгезии, включая антагонисты VLA-4,(о) антагонистов кинин-B1- и В 2-рецепторов,(п) иммуносупрессивных агентов,(р) ингибиторов матриксных металлопротеаз (ММР),(с) антагонистов рецепторов тахикинина NK1, NK2 и NK3,(т) ингибиторов эластазы,(у) агонистов рецептора аденозина А 2 а,(ф) ингибиторов урокиназы,(х) соединений, которые действуют на рецепторы дофамина, например агонистов D2 и(ц) модуляторов метаболического пути NF, например ингибиторов IKK. Обнаружено, что эти производные никотинамида являются ингибиторами изоферментов PDE4,особенно полезными для лечения воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний или для лечения ран, демонстрируя великолепные терапевтические показатели и терапевтический индекс. Радикалы (С 3-С 8)циклоалкил представляют собой 3-8-членные насыщенные моноциклические кольца. Примерами подходящих радикалов (С 3-С 8)циклоалкил являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Эти радикалы могут быть возможно замещены так, как указано в определении R3. Примерами замещенных радикалов (С 3-С 8)циклоалкил являются, например, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 5-метилциклогексил,6-метилциклогексил, 2-гидроксициклогексил, 3-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 5-гидроксициклогексил, 6-гидроксициклогексил, 2-фторциклогексил, 3-фторциклогексил, 4-фторциклогексил, 5 фторциклогексил, 6-фторциклогексил, 2-метил-3-гидроксициклогексил, 2-метил-4-гидроксициклогексил,2-гидрокси-4-метилциклогексил и т. д. В общей формуле (1) согласно настоящему изобретению, когда радикал является моно- или полизамещенным, указанный(е) заместитель(и) может(гут) находиться в любом(ых) желаемом(ых) положении(ях). Также, когда радикал является полизамещенным, указанные заместители могут быть одинаковыми или разными, если не указано иное. Производные никотинамида формулы (1) могут быть получены с использованием общепринятых методик, например с помощью следующих иллюстративных способов, в которых R1, R2, R3, R4, X, Y и Z-6 008939 являются такими, как определено ранее для производных никотинамида формулы (1), если не указано иное. Соединение формулы (1), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль,изомер, таутомер, сольват, полиморф или изотопный вариант можно получить путем взаимодействия соединения формулы где R1 и R3 являются такими, как определено выше,с соответствующим производным R4-карбоновой кислоты. Активация кислоты может быть достигнута путем использования, например: а) 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, либо б) карбонилдиимидазола, либо в) оксалилхлорида и диметилформамида (с дихлорметаном в качестве растворителя), либо г) о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (реагента HATU). Необходимо подчеркнуть, что, когда R3 и R4 в производных никотинамида формулы (1) представляют собой алкоксизамещенные фенильные кольца, эти структуры можно превратить в гидроксианалог,используя определенные условия удаления защиты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Подобным же образом, когда R4 содержит функциональную эфирную группу, эти структуры можно легко превратить в карбоновую кислоту путем простого омыления с использованием гидроксидов щелочных металлов, хорошо известное специалистам в данной области техники. Соединения общей формулы (2.1) могут быть получены путем удаления защитной группы "Prot" из соединений общей формулы (3.1): где R1, R2, X, R3 и Y являются такими, как описано выше для производных никотинамида формулы (1), aProt представляет собой подходящую защитную группу, которая включает, но не ограничена ими, бензил или карбамат (например бутоксикарбонил), способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Соединения формулы (3.1) могут быть получены в соответствии с двумя синтетическими путями. Первый синтетический путь представлен на схеме 1. Схема 1 где R1, R2, X, R3, Y и Prot являются такими, как описано выше, a R' представляет собой (С 1-С 4)алкильный радикал. В типичной методике эфир никотинат формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим спиртом, тиолом или амином формулы R3XH(7) в подходящем растворителе (например диметилформамиде или диоксане), содержащем основание, такое как карбонат цезия, при температурах в интервале от комнатной температуры до 100 С, с получением соединения формулы (5.1). Это соединение можно подвергнуть омылению гидроксидом щелочного металла с получением кислоты формулы (4.1),которую затем превращают в соединение формулы (3) путем взаимодействия с монозащищенным диамином формулы NH2-Y-Prot, используя активирующий агент, такой как описанный в одном из способов активации, изложенных выше (например, (а) 1-гидроксибензотриазол и гидрохлорид 1-(3-диметиламино-7 008939 пропил)-3-этилкарбодиимида, либо (б) карбонилдиимидазол, либо (в) оксалилхлорид и диметилформамид, либо (г) реагент HATU с дихлорметаном в качестве растворителя). В соответствии с другой альтернативой соединения формулы (3.1) могут быть получены так, как показано на схеме 2. Схема 2 где R1, R2, X, R3, Y, Prot и R' являются такими, как описано выше. В типичной методике эфир никотинат формулы (6) можно подвергнуть гидролизу, используя гидроксид щелочного металла, до никотиновой кислоты формулы (5.2), которую подвергают взаимодействию с монозащищенным диамином формулы NH2-Y-Prot, используя один из способов активации, изложенных выше. Затем хлорпиридин формулы (4.2), полученный на предшествующей стадии, можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим спиртом, тиолом или амином формулы R3XH (7) в подходящем растворителе (например диметилформамиде или диоксане), содержащем основание, такое как карбонат цезия, при температурах в интервале от комнатной температуры (примерно 20 С) до 100 С. Соединения формул (6) и (7), а также монозащищенный диамин формулы NH2-Y-Prot либо имеются в продаже, либо могут быть получены с помощью общепринятых методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Согласно последней альтернативе производные никотинамида формулы (1) могут быть также получены путем взаимодействия кислоты формулы (4.1), как описано выше: с производным амина формулы (8): NH2-Y-Z-R4, используя один из способов активации, изложенных выше. Указанное соединение формулы (4.1) может быть получено, как уже описано здесь выше. Производное амина формулы (8) может быть получено в соответствии с приведенной ниже схемой 4. Схема 4 где R4, Z и Y являются такими, как описано выше для производных никотинамида формулы (1), и Prot представляет собой подходящую защитную группу, которая включает, но не ограничена ими, бензил или карбамат (например бутоксикарбонил). В типичной методике защищенный амин Prot-NH-Y можно подвергнуть взаимодействию с кислотой формулы (10), используя один из способов активации, изложенных выше. В результате удаления защиты полученного в результате соединения формулы (9) способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, получают амин формулы (8). Соединения формулы (10), а также монозащищенный амин формулы Y-Prot-NH-Y либо имеются в продаже, либо могут быть получены с помощью общепринятых методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Все вышеописанные реакции и методики получения новых исходных веществ, используемые в вышеописанных способах, являются общепринятыми, и соответствующие реагенты и условия реакций для их осуществления или получения, а также методики выделения желаемых продуктов должны быть хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на литературные прецеденты, а также примеры и примеры получения, описанные здесь. Для некоторых стадий реакций описанного здесь выше процесса получения производных никотинамида формулы (1) может быть необходима защита потенциально реактивных функциональных групп,-8 008939 для которых нежелательно их вступление во взаимодействие. В таком случае можно использовать любой совместимый защитный радикал. В частности, можно использовать способы, описанные Т. W. GreeneGroups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973). Также как производные никотинамида формулы (1), так и промежуточные соединения для их получения можно очистить в соответствии с различными хорошо известными способами, такими как, например, кристаллизация или хроматография. Особенно предпочтительными примерами соединений - производных никотинамида формулы (1) являются соединения, описанные здесь ниже в разделе примеров. Производные никотинамида формулы (1) могут быть также возможно превращены в фармацевтически приемлемые соли. В частности, эти фармацевтически приемлемые соли производных никотинамида формулы (1) включают их соли присоединения кислот и соли оснований. Подходящие соли присоединения кислот образуются из минеральных или органических нетоксичных кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящими примерами этих солей присоединения кислот являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат. Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, такие как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или соли присоединения с аммиаком и физиологически приемлемыми органическими аминами. Подходящими примерами этих солей оснований являются натриевые, калиевые, алюминиевые, кальциевые, магниевые, цинковые или аммонийные соли,а также соли присоединения с триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триметиламином, метиламином, пропиламином, диизопропиламином, N,N-диметилэтаноламином, бензиламином, дициклогексиламином, N-бензилфенетиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, дифенилендиамином, хинином,холином, аргинином, лизином, лейцином, дибензиламином, трис(2-гидроксиэтил)амином или трис(гидроксиметил)метиламином. Соединения, которые содержат как кислые, так и основные группы, могут также находиться во внутрисолевой форме или в форме бетаинов, которые также включены в объем настоящего изобретения. Обзор подходящих солей см. в Berge et al., J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977. Соли, как правило, могут быть получены из производных никотинамида формулы (1) согласно общепринятым методикам, известным специалистам в данной области техники, например, путем объединения с органическим или неорганическим кислотным или основным растворителем или диспергирующим агентом, либо альтернативно из других солей путем анионообмена или катионообмена. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрованием, либо ее можно выделить выпариванием растворителя. Производные никотинамида формулы (1) могут быть также представлены в форме стереоизомеров. Если производные никотинамида формулы (1) содержат один или более чем один центр асимметрии, они могут независимо друг от друга иметь (S) конфигурацию или (R) конфигурацию. В изобретение включены все возможные стереоизомеры производных никотинамида формулы (1), например энантиомеры и диастереомеры, а также смеси двух или более чем двух стереоизомерных форм, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Изобретение, таким образом, относится как к энантиомерам в энантиомерно чистой форме, так и к левовращающим и правовращающим антиподам в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Подобным образом изобретение относится к диастереомерам в диастереомерно чистой форме и в форме смесей во всех соотношениях. При наличии цис/транс изомерии изобретение относится как к цис-форме и к транс-форме, так и к смесям этих форм во всех соотношениях. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены, если желательно, путем использования стереохимически гомогенных исходных веществ в синтезе, путем стереоселективного синтеза или путем разделения смеси согласно общепринятым способам, например с помощью хроматографии, кристаллизации или хроматографии на хиральных фазах. Если целесообразно,дериватизацию можно осуществить перед разделением стереоизомеров. Смесь стереоизомеров можно разделить на стадии производных никотинамида формулы (1) или на стадии исходного вещества или промежуточного соединения в ходе синтеза. Соединения формулы (1) согласно изобретению могут, кроме того, содержать подвижные атомы водорода, то есть находиться в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение также относится ко всем таутомерам соединений формулы (1). Настоящее изобретение, кроме того, включает другие типы производных никотинамидных производных формулы (1), например сольваты, такие как гидраты, и полиморфы, то есть различные кристаллические структуры никотинамидных производных согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты производных никотинамида формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопный вариант производных никотинамида формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей определяют как такой вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но чья атомная-9 008939 масса отлична от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в производные никотинамида формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N,17O, 18O, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты производных никотинамида формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей, например, те, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3 Н или 14 С, полезны в исследованиях тканевого распределения лекарства и/или субстрата. Тритированные изотопы, то есть 3 Н, и изотопы углерод-14, то есть 14 С, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, 2 Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например повышенный период полувыведения или пониженные потребности дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты производных никотинамида формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей могут быть получены, как правило, с помощью общепринятых методик, таких как иллюстративные способы или примеры получения, описанные здесь ниже в разделах примеров и примеров получения, используя соответствующие изотопные варианты подходящих реагентов. Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к смесям производных никотинамида формулы (1), а также к их смесям с их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, полиморфами, изомерными формами, метаболитами и/или изотопными формами или к смесям их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, полиморфов, изомерных форм, метаболитов и/или изотопных форм. Согласно настоящему изобретению все эти упомянутые здесь выше формы производных никотинамида формулы (1) за исключением фармацевтически приемлемых солей (то есть указанные сольваты,полиморфы, изомерные формы и изотопные формы) в дальнейшем определяют как производные формы производных никотинамида формулы (1). Производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы являются ценными фармацевтически активными соединениями, которые подходят для терапии или профилактики различных расстройств, в которые вовлечены ферменты PDE4, в частности воспалительных расстройств, аллергических расстройств, респираторных заболеваний и ран. Производные никотинамида формулы (1), а также их фармацевтически приемлемые соли и их производные формы, упомянутые выше, можно вводить согласно изобретению животным, предпочтительно млекопитающим и, в частности, людям, в качестве фармацевтических агентов для терапии или профилактики. Их можно вводить сами по себе, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических препаратов, которые дают возможность энтерального (желудочного) или парентерального (не желудочного) введения, и которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного производного никотинамида формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей и/или его производных форм, в дополнение к общепринятым фармацевтически безвредным эксципиентам и/или добавкам. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективную дозу по меньшей мере одного производного никотинамида формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей и/или его производных форм в дополнение к общепринятым фармацевтически безвредным эксципиентам и/или добавкам. Такие композиции готовят в соответствии с хорошо известными способами, совместимыми со стандартной фармацевтической практикой. Указанная композиция, как правило, содержит от 0,5 до 60 мас.%, активного соединения и от 40 до 99,5 мас.%, эксципиентов и/или добавок. Согласно настоящему изобретению указанные эксципиенты и/или добавки представляют собой агенты, хорошо известные специалистам в данной области техники для придания благоприятных свойств готовой фармацевтической композиции. Типичные эксципиенты и/или добавки включают, но никоим образом не ограничены ими,подкисляющие и подщелачивающие агенты, аэрозольные пропелленты, противомикробные агенты(включая антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные агенты), антиоксиданты, забуферивающие агенты, хелатирующие агенты, дерматологически активные агенты, диспергирующие агенты,суспендирующие агенты, смягчающие агенты, эмульгирующие агенты, усилители проницаемости, консерванты, вещества, усиливающие экскрецию, растворители, стабилизаторы, загущающие агенты, сахара, поверхностно-активные и корригирующие агенты. Кроме того, указанные композиции готовят в форме, совместимой с предназначенным путем введения, который используют для любого данного пациента,а также подходящей для заболевания, расстройства или состояния, от которого любой данный пациент подлежит лечению. Подходящими путями введения, которые могут быть рассмотрены, являются энтеральный и парентеральный пути введения, такие как, например, местный, пероральный, интраназальный,легочный, ректальный, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутриоболочечный,интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный,подкожный или глазной пути. Когда предназначено введение пероральным путем, производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно вводить в форме таблеток, капсул, множественных частиц, гелей, пленок, овул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут- 10008939 содержать корригирующие или красящие агенты, для применений немедленного, отсроченного, модифицированного, замедленного, импульсного или регулируемого высвобождения. Производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно также вводить в виде быстрораспадающихся или быстрорастворимых лекарственных форм, либо в форме высокоэнергетической дисперсии, либо в виде покрытых оболочкой частиц. Подходящие препараты производных никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей и/или их производных форм могут находиться по желанию в покрытой оболочкой или в непокрытой форме. Такие твердые фармацевтические композиции, например таблетки, могут содержать эксципиенты,такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), разрыхлители, такие как натриевый крахмалгликолят, натрийкроскармелоза и некоторые комплексные силикаты, и связующие агенты грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк. В качестве общего примера препарат таблетки может типично содержать между примерно 0,01 и 500 мг активного соединения, тогда как полные массы могут находиться в интервале от 50 до 1000 мг. Эти таблетки можно производить стандартным способом, например, путем прямого прессования или способом влажной или сухой грануляции. Ядра таблеток могут быть покрыты подходящими оболочками. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) капсулах. Предпочтительные в этом отношении эксципиенты включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы. Для водных суспензий и/или эликсиров производные никотинамида формулы (1),их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно комбинировать с различными подслащивающими или корригирующими агентами, красящими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также их комбинации. Производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно также вводить путем инъекции, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечным путем, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, либо их можно вводить путем инфузии или методами безыгольной инъекции. Для такого введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать этот раствор изотоническим с кровью. Эти водные растворы следует соответствующим образом забуферить (предпочтительно до рН от 3 до 9), если необходимо. Изготовление таких препаратов в стерильных условиях легко осуществить с помощью стандартных фармацевтических методик,хорошо известных специалистам в данной области техники. Как для перорального введения, так и для инъекции пациентам-людям уровень суточной дозировки производных никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей и/или их производных форм будет, как правило, составлять от 0,001 до 100 мг/кг (в единой дозе или в разделенных дозах). Производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно также вводить интраназально или путем ингаляции, и их удобно доставлять в форме ингалятора сухого порошка, или представляют в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя, пульверизатора или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана,гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (товарный знак HFA 134A) или 1,1,1,2,3,3,3 гептафторпропана (товарный знак HFA 227EA), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно определять путем обеспечения клапаном для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, путем использования смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающий агент, например триолеат сорбитана. Можно готовить препараты в виде капсул и картриджей (изготовленных, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащих порошкообразную смесь производного никотинамида формулы (1) и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Аэрозольные или сухие порошковые препараты предпочтительно приготовлены так, чтобы каждая отмеренная доза или впрыск содержали от 1 до 4000 мкг производного никотинамида формулы (1) для доставки пациенту. Общая суточная доза с использованием аэрозоля будет находиться в диапазоне от 1 мкг до 20 мг, и ее можно вводить в однократной дозе, либо более типично в разделенных дозах в течение суток. Производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно также вводить местным или чрескожным путем в форме кремов, гелей, суспензий,- 11008939 лосьонов, мазей, присыпок, спреев, пен, муссов, содержащих лекарство повязок, растворов, тампонов,волокон, микроэмульсий, пленок, кожных пластырей, мазей, таких как мази на основе вазелина или белого парафинового масла, либо через кожный пластырь или другое устройство. Можно использовать усилители проницаемости, и соединение можно использовать в комбинации с циклодекстринами. Кроме того, соединение можно доставлять, используя ионофорез, электропорацию, фонофорез или сонофорез. Их можно вводить непосредственно в место раны. Можно включать их в закрытый шов. Например, их можно включать в лосьон или крем, состоящий из водной или масляной эмульсии минеральных масел,моностеарата сорбитана, полисорбата 60, воска цетиловых эфиров, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта, воды, полиэтиленгликолей и/или жидкого парафина, либо их можно включать в подходящую мазь, состоящую из одного или более чем одного из приведенных ниже компонентов: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилен-полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода, либо в препарат в виде гидрогеля с производными целлюлозы или полиакрилата или других модификаторов вязкости, либо в препарат в виде сухого порошка, либо жидкого спрея или аэрозоля с бутаном/пропаном, HFA, CFC, СО 2 или другим подходящим пропеллентом, возможно также включающим смазывающий агент, такой как триолеат сорбитана,либо в препарат в виде содержащей лекарство повязки или сетчатого перевязочного материала, либо в виде марлевых повязок, включающих белый мягкий парафин или полиэтиленгликоли, либо гидрогель,гидроколлоид, альгинат, либо в виде пленочных повязок. Для местного введения пациентам-людям с острыми/операционными ранами или рубцами уровень суточной дозировки соединений в суспензии или в другом препарате может составлять от 0,01 до 50 мг/мл, предпочтительно от 0,3 до 30 мг/мл. Дозировка будет варьировать в зависимости от размера раны,от того, является ли рана открытой, закрытой или частично закрытой, и от того, повреждена или не повреждена кожа. Альтернативно производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно вводить ректальным путем, например в форме суппозитория из геля, хотя можно рассматривать другие формы. Их можно также вводить посредством глазного пути, в частности, при глазном рубцевании. Для глазного применения препараты соединений можно готовить в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным рН, либо предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным рН, возможно в комбинации с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Альтернативно эти препараты можно готовить в виде мази, такой как вазелин. Различные фармацевтические препараты, как описано здесь выше, также подробно описаны в"Pharnacie galnique" A. Lehir (Ed. Mason, 1992, 2nd edition). Врач в любом случае будет определять действительную дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого индивидуального пациента, и она будет варьировать в зависимости от возраста, массы, общего состояния здоровья и пола пациента, а также от тяжести заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению, от возможной комбинации с другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), от реакции конкретного пациента, и в целом от любого фактора, специфичного для конкретного заболевания, расстройства или состояния и для пациента. Таким образом, суточная дозировка для мужчин обычно содержит от 50 мг до 5 г активного соединения для введения однократно либо по две или более, как является подходящим. Конечно, могут быть индивидуальные случаи, когда предпочтительны более высокие или более низкие интервалы дозировки, и такие случаи находятся в пределах объема изобретения. Согласно настоящему изобретению производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно также применять в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины могут образовывать комплексы включения или комплексы невключения с молекулами лекарства. Образование комплекса лекарство-циклодекстрин может модифицировать свойства растворимости, скорости растворения, биодоступности и/или стабильности молекулы лекарства. Комплексы лекарство-циклодекстрин, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например, в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее широко используют -, - и -циклодекстрины, и подходящие примеры описаны в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148. Согласно другому воплощению настоящего изобретения производные никотинамида формулы (1),их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы можно также применять в виде комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом для совместного введения пациенту для получения какого-либо особенно желательного терапевтического конечного результата. Второй терапевтический агент или большее количество дополнительных терапевтических агентов могут также представлять собой производные никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или их производные формы, либо один или более чем один ингибитор PDE4 из числа известных в данной области техники. Более типично, второй терапевтический агент или большее коли- 12008939 чество дополнительных терапевтических агентов выбирают из другого класса терапевтических агентов. Как их используют здесь, под терминами совместное введение, совместно вводимый или в комбинации с относительно производных никотинамида формулы (1) и одного или более чем одного из других терапевтических агентов следует понимать как включающие следующее: одновременное введение такой комбинации производного(ых) никотинамида и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты вместе включены в препарат в единой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты по существу одновременно для указанного пациента; по существу одновременное введение такой комбинации производного(ых) никотинамида и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты приготовлены в виде препаратов отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются указанным пациентом по существу одновременно, причем указанные компоненты высвобождаются по существу одновременно для указанного пациента; последовательное введение такой комбинации производного(ых) никотинамида и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты приготовлены в виде препаратов отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются указанным пациентом в последовательные моменты времени со значительным временным интервалом между каждым введением, причем указанные компоненты высвобождаются по существу в разное время для указанного пациента и последовательное введение такой комбинации производного(ых) никотинамида и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты включены в препарат вместе в единой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты регулируемым образом, при котором они вводятся указанному пациенту одновременно, последовательно и/или перекрывающимся образом в одно и то же или в разное время. Подходящие примеры других терапевтических агентов, которые можно применять в комбинации с производными никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемыми солями и/или их производными формами, включают, но никоим образом не ограничены ими:(г) агонистические к 1- и 2-адреноцепторам вазоконстрикторные симпатомиметические агенты для противоотечного применения;(д) антагонисты мускариновых рецепторов М 3 или антихолинергические агенты;(к) пероральные или ингаляционные глюкокортикостероиды;(л) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных молекул;(м) агенты против фактора некроза опухоли (анти-TNF);(р) ингибиторы матриксных металлопротеаз (ММР);(с) антагонисты рецепторов тахикинина NK1, NK2 и NK3;(у) агонисты рецептора аденозина А 2 а;(х) соединения, которые действуют на рецепторы дофамина, например агонисты D2 и(ц) модуляторы метаболического пути NF, например ингибиторы IKK. Согласно настоящему изобретению предпочтительна комбинация производных никотинамида формулы (1) с: агонистами мускаринового рецептора М 3 или антихолинергическими агентами, включая соли ипратропия, а именно бромид, соли тиотропия, а именно бромид, соли окситорпия, а именно бромид, перензепин и телензепин; агонистами 2-адреноцепторов, включая альбутарол, сальбутамол, формотерол и салметерол; глюкокортикостероидами, в частности ингаляционными глюкокортикостероидами со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат; или агонистами рецептора аденозина А 2 а.- 13008939 Должно быть понятно, что здесь все ссылки на лечение включают терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение. Последующее описание касается терапевтических применений, к которым применимы производные никотинамида формулы (1). Производные никотинамида формулы (1) ингибируют изофермент PDE4 и посредством этого обладают широким диапазоном терапевтических применений, как описано ниже, в связи с существенной ролью, которую семейство изоферментов PDE4 играет в физиологии всех млекопитающих. Ферментативной ролью, осуществляемой изоферментами PDE4, является внутриклеточный гидролиз аденозин-3',5'монофосфата (цАМФ) внутри провоспалительных лейкоцитов. цАМФ, в свою очередь, ответственен за опосредование эффектов различных гормонов в организме и, как следствие, ингибирование PDE4 играет значительную роль в ряде физиологических процессов. В данной области техники имеется обширная литература, описывающая воздействия ингибиторов PDE на различные воспалительные клеточные ответы, которые, кроме повышения цАМФ, включают ингибирование продуцирования супероксида, дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей (TNF) в эозинофилах, нейтрофилах и моноцитах. Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к применению производных никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей и/или их производных форм в лечении заболеваний, расстройств и состояний, в которые вовлечены изоферменты PDE4. Более конкретно настоящее изобретение также относится к применению производных никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей и/или их производных форм в лечении заболеваний, расстройств и состояний, выбранных из группы, состоящей из астмы любого типа, любой этиологии или любого патогенеза, в частности астмы, выбранной из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы, бронхиальной астмы,эссенциальной астмы, истинной астмы, эндогенной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями, экзогенной астмы, вызванной факторами окружающей среды, эссенциальной неизвестного или неустановленного происхождения, неатопической астмы, бронхитной астмы, эмфизематозной астмы,астмы, индуцированной физической нагрузкой, астмы, индуцированной аллергеном, астмы, индуцированной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной,грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, ранней астмы и синдрома стридора детей, хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, малой обструкции дыхательных путей и эмфиземы; обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ХОБЛ, которая включает хронический бронхит, легочную эмфизему или ассоциированную с ними одышку, ХОБЛ, которая характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и обострения гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой фармакотерапии; пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности пневмокониоза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из алюминоза или бокситного силикоза легких, антракоза или астмы шахтеров, асбестоза или астмы монтажников парового оборудования (steam-fitters' asthma),халикоза или силикоза, птилоза, вызванного вдыханием пыли от страусиных перьев, сидероза, вызванного вдыханием частиц железа, силикоза или болезни шлифовщиков, биссиноза или астмы, вызванной хлопковой пылью, и талькового пневмокониоза; бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который является членом,выбранным из группы, состоящей из острого бронхита, острого ларинготрахеального бронхита, арахидного бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, первичного пластического бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита; бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатого бронхоэктаза,веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза; сезонного аллергического ринита или круглогодичного аллергического ринита или синусита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности синусита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита, острого или хронического синусита и этмоидного,фронтального, верхнечелюстного или сфеноидного синусита; ревматоидного артрита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности ревматоидного артрита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого артрита, острого подагрического артрита, хронического воспалительного артрита, дегенеративного артрита, инфекционного артрита, артрита Лайма, прогрессирующего деформирующего артрита, псориатического артрита и вертебрального артрита; подагры, а также лихорадки и боли, ассоциированных с воспалением;- 14008939 расстройства, связанного с эозинофилами, любого типа, этиологии или патогенеза, в частности расстройства, связанного с эозинофилами, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из эозинофилии, эозинофильного инфильтрата легкого, синдрома Леффлера, хронической эозинофильной пневмонии, легочной субтропической эозинофилии, бронхолегочного аспергиллеза, аспергилломы, гранулем, содержащих эозинофилы, аллергического грануломатозного ангиита или синдрома ЧургаШтраусса, узелкового полиартериита (polyarteriitis nodosa, PAN) и системного некротизирующего васкулита; атопического дерматита, аллергического дерматита, контактного дерматита или аллергической или атопической экземы; крапивницы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности крапивницы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из иммуноопосредованной крапивницы, крапивницы, опосредованной комплементом, крапивницы, индуцированной веществом, вызывающим крапивницу, крапивницы, индуцированной физическим агентом, крапивницы, индуцированной стрессом, идиопатической крапивницы, острой крапивницы, хронической крапивницы, ангионевротического отека, холинергической крапивницы, холодовой крапивницы в аутосомно-доминантной форме или в приобретенной форме,контактной крапивницы, гигантской крапивницы и папулезной детской крапивницы; конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности конъюнктивита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из актинического конъюнктивита, острого катарального конъюнктивита, острой трахомы, аллергического конъюнктивита, атопического конъюнктивита, хронического катарального конъюнктивита, гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита; увеита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности увеита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из воспаления всей сосудистой оболочки глазного яблока или ее участка,переднего увеита, ирита, циклита, иридоциклита, грануломатозного увеита, негрануломатозного увеита,факоантигенного увеита, заднего увеита, хориоидита и хориоретинита,псориаза,рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности рассеянного склероза,который является членом, выбранным из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза; аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза, в частности,аутоиммунного/воспалительного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических расстройств, гемолитической анемии, гипопластической анемии, истинной эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанки, полихондрита, склеродермы, грануломатоза Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, тяжелой псевдопаралитической миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатической спру, аутоиммунных воспалительных кишечных заболеваний, неспецифического язвенного колита, эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического аллергического пневмонита, первичного билиарного цирроза печени, ювенильного диабета или сахарного диабета типа I, сухого кератоконъюнктивита, эпидемического кератоконъюнктивита, диффузного интерстициального фиброза легких или интерстициального фиброза легких, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита с нефротическим синдромом и без нефротического синдрома, острого гломерулонефрита, идиопатического нефротического синдрома, нефропатии минимального изменения,воспалительных/гиперпролиферативных кожных заболеваний, хронической доброкачественной семейной пузырчатки, эритематозной пузырчатки, листовидной пузырчатки и обыкновенной пузырчатки; предупреждения отторжения аллогенного трансплантата после трансплантации органа; воспалительного кишечного заболевания (ВКЗ) любого типа, этиологии или патогенеза, в частности воспалительного кишечного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из коллагенового колита, полипозного колита, трансмурального колита, неспецифического язвенного колита и болезни Крона (БК); септического шока любого типа, этиологии или патогенеза, в частности септического шока, который является членом, выбранным из группы, состоящей из почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, кахексии, малярийной кахексии, гипофизарной кахексии, уремической кахексии, сердечной кахексии; надпочечниковой кахексии или болезни Аддисона, раковой кахексии и кахексии как следствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); повреждения печени; легочной гипертензии любого типа, этиологии или патогенеза, включая первичную легочную гипертензию/гипертоническую болезнь, легочную гипертензию, вторичную по отношению к застойной сердечной недостаточности, легочную гипертензию, вторичную по отношению к хронической обструктивной болезни легких, легочную венозную гипертензию, легочную артериальную гипертензию и легочную гипертензию, индуцированную гипоксией; заболеваний потери кости, первичного остеопороза и вторичного остеопороза; расстройств центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности- 15008939 расстройства центральной нервной системы, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, снижения способности к обучению и памяти,поздней дискинезии, лекарственной зависимости, артериосклеротической деменции и деменций, которые сопутствуют хорее Хантингтона, болезни Вильсона - Коновалова, дрожательному параличу и таламическим атрофиям; инфекций, особенно инфекций вирусами, где такие вирусы повышают продуцирование TNF- у их хозяина, либо где такие вирусы чувствительны к положительной регуляции TNF- у их хозяина, так что на их репликацию или другие жизненные активности оказано вредное воздействие, включая вирус, который является членом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловируса(CMV), вируса гриппа, аденовирусов и вирусов герпеса, включая Herpes zoster и Herpes simplex; дрожжевых и грибковых инфекций, где указанные дрожжи и грибки чувствительны к положительной регуляции TNF- или повышают продуцирование TNF- у их хозяина, например грибкового менингита, особенно при введении в сочетании с другими лекарствами выбора для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но не ограничиваясь ими, полимиксины, например полимицин В, имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол, триазолы, например флуконазол и итраназол, и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомный амфотерицин В; ишемического-реперфузионного повреждения, ишемической болезни сердца, аутоиммунного диабета, ретинальной аутоиммунной реакции, хронической лимфоцитарной лейкемии, ВИЧ инфекций, системной красной волчанки, заболевания почек и уретры, мочеполовых и желудочно-кишечных расстройств и заболеваний простаты; для уменьшения образования рубцов в человеческом или животном организме, такого как образование рубцов при заживлении острых ран, и псориаза, других дерматологических и косметических применений, включая противовоспалительную, смягчающую кожу, повышающую эластичность и влажность кожи активности. Еще один следующий аспект настоящего изобретения также относится к применению производных никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей и/или их производных форм для производства лекарства, обладающего ингибиторной активностью в отношении PDE4. В частности, настоящее изобретение относится к применению производных никотинамида формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей и/или их производных форм для производства лекарства для лечения воспалительных, респираторных, аллергических и вызывающих образование рубцов заболеваний, расстройств и состояний и, более конкретно, для лечения заболеваний, расстройств и состояний, которые перечислены выше. Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение производных никотинамида формулы (1). Примеры Пример 1. анти-2-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-N-[4-(2-гидроксибензоиламино)циклогексил]никотинамид. 2-Гидроксибензойную кислоту (101 мг, 0,767 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола(155 мг, 1,15 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (220 мг, 1,15 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли гидрохлорид анти-N-(4-аминоциклогексил)-2-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)никотинамида(0,3 г, 0,767 ммоль) (см. подготовительный пример 2) и N-метилморфолин (0,167 мл, 0,767 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 18 ч. Затем эту смесь распределяли между дихлорметаном (10 мл) и 10%-ной лимонной кислотой (10 мл). Органический слой отделяли и пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с метанолом (5 мл) с получением анти-2-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-N-[4-(2-гидроксибензоиламино)циклогексил]никотинамида (160,7 мг) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 12.30 (1 Н, s), 8.57-8.61 (1 Н, d), 8.01-8.05 (1H, d), 7.74-7.79 (1 Н, d),7.33-7.40 (1 Н, d), 7.12-7.17 (1H, m), 6.93-6.99 (1H, d), 6.78-6.84 (2 Н, m), 6.69-6.70 (1H, d), 6.59-6.63 (1H, d),6.19-6.23 (1H, d), 6.02 (2 Н, s), 3.96-4.09 (2 Н, m), 2.14-2.26 (4 Н, m), 1.39-1.50 (4 Н, m) млн-1.LRMS (масс-спектрометрия низкого разрешения, термораспыление): m/z [M+H]+ 476. Примеры 2-10. Соединения следующих приведенных в таблице примеров (табл. 1) общей формулы: получали способом, аналогичным способу примера 1, используя соответствующие карбоиовую кислоту и амин в качестве исходных веществ. Таблица 1 В этих примерах соединения очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле,элюируя смесью растворителей дихлорметан:пентан (1:1 об./об.), заменяя ее на смесь дихлорметан : метанол (50:1 об./об.) перед растиранием с диэтиловым эфиром. Пример 2. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 12.08 (1 Н, s), 8.57-8.61 (1 Н, d), 8.20-8.24 (1 Н, d), 7.74-7.79 (1 Н, d),7.10-7.20 (3H, m), 6.81-6.89 (2 Н, m), 6.69 (1H, s), 6.59-6.63 (1 Н, d), 6.13-6.18 (1 Н, d), 6.02 (2 Н, s), 3.96-4.09 2-Фтор-6-гидроксибензойную кислоту (128 мг, 0,82 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (166 мг, 1,23 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (204 мг, 1,07 ммоль), гидрохлорид анти-N-(4-аминоциклогексил)-2-(4-фторфенокси)никотинамида (300 мг, 0,82 ммоль) (см. подготовительный пример 4) и N-метилморфолин (0,18 мл, 1,64 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем эту смесь распределяли между дихлорметаном (6 мл) и 10%-ной уксусной кислотой (6 мл) и органический слой отделяли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (5 мл) с получением анти-N-[4-(2-фтор-6-гидроксибензоиламино)циклогексил]-2-(4- 18008939 фторфенокси)никотинамида (110 мг) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 10.95 (1H, brs), 8.23-8.28 (1 Н, d), 8.19-8.22 (1 Н, d), 8.04-8.18 (1 Н,m), 7.98-8.03 (1 Н, d), 7.15-7.28 (5 Н, m), 6.60-6.75 (2 Н, m), 3.70-3.80 (2 Н, m), 1.80-2.00 (4 Н, m), 1.31-1.49LRMS (термораспыление): m/z [M+H]+ 468. Примеры 12-40. Соединения следующих приведенных в таблице примеров (табл. 2) общей формулы: получали способом, аналогичным способу примера 11, используя соответствующие карбоновую кислоту и амин в качестве исходных веществ. Таблица 2 Соединения из этих примеров распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. 2 Соединения из этих примеров очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом растворителей дихлорметан:метанол (100:0, заменяя на 95:5, об./об.), с получением конечного соединения. Пример 12. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 12.29 (1 Н, s), 8.56-8.60 (1 Н, d), 8.18-8.21 (1 Н, d), 7.66-7.72 (1 Н, d),7.36-7.40 (2 Н, m), 7.12-7.18 (4 Н, d), 6.96-6.99 (1 Н, d), 6.78-6.83 (1 Н, d), 6.17-6.22 (1 Н, d), 3.96-4.12 (2 Н, m),2.12-2.29 (4 Н, m), 1.40-1.53 (4 Н, m) млн-1.N,N-диметилформамиде (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем эту смесь распределяли между этилацетатом (6 мл) и водой (6 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (6 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем его концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром (3 раза по 5 мл) с получением анти-5-фтор-2-(3,4-дифторфенокси)-N-[4-(2-фтор-6-гидроксибензоиламино)циклогексил]никотинамида (240 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 10.92 (1 Н, brs), 8.29-8.33 (1H, d), 8.23-8.27 (1H, d), 8.08-8.17 (1 Н,m), 7.90-8.03 (1 Н, m), 7.31-7.52 (2 Н, m), 7.18-7.30 (1 Н, m), 7.02-7.12 (1H, m), 6.60-6.71 (2 Н, m), 3.65-3.82 2-Фтор-6-гидроксибензойную кислоту (117 мг, 0,753 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (153 мг, 1,13 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (188 мг, 0,979 ммоль),гидрохлорид анти-N-(4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотинамида (315 мг,0,736 ммоль) (см. подготовительный пример 13) и N-метилморфолин (0,17 мл, 1,51 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем эту смесь распределяли между этилацетатом (6 мл) и водой (6 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (6 мл) и высушивали над безводным сульфатом- 24008939 магния. Затем его концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром (3 раза по 5 мл) с получением анти-5-фтор-2-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-[4-(2-фтор-6-гидроксибензоиламино)циклогексил]никотинамида (250 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 10.94 (1H, brs), 8.28-8.35 (1H, d), 8.23-8.26 (1 Н, d), 8.07-8.17 (1 Н,m), 7.92-8.03 (1 Н, m), 7.42-7.54 (2 Н, m), 7.17-7.28 (2 Н, m), 6.58-6.73 (2 Н, m), 3.64-3.83 (2 Н, m), 1.83-2.00 Монометиловый эфир фталевой кислоты (141 мг, 0,781 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола(158 мг, 1,17 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (195 мг, 1,02 ммоль) перемешивали в N,N-диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре и добавляли гидрохлорид син-N-(4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамида (300 мг, 0,781 ммоль) (см. подготовительный пример 22), после чего добавляли N-метилморфолин (0,17 мл, 1,56 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч, затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл) и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (5 мл) с получением метилового эфира син-N-(4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3 карбонил] аминоциклогексил)фталамовой кислоты (385 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):= 8.28-8.35 (1 Н, d), 8.20-8.24 (1H, d), 8.01-8.08 (2 Н, m), 7.75-7.80 Анти-1-[Ацетил-(4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-карбонил]аминоциклогексил)амино] метилфениловый эфир уксусной кислоты (275 мг, 0,512 ммоль) (см. подготовительный пример 19) и гидроксид лития (моногидрат, 32 мг, 0,767 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (10 мл),и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 М соляную кислоту (0,4 мл), и полученный в результате осадок отфильтровывали и промывали водой (30 мл). Затем это твердое вещество растворяли в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением анти-N-4-[ацетил-(2 гидроксибензил)амино]циклогексил-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамида (100 мг) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 9.77 (1 Н, s), 8.32-8.39 (1 Н, m), 8.01-8.05 (1 Н, d), 7.68-7.78 (1 Н, d),7.07-7.23 (6 Н, m), 6.85-6.90 (1H, d), 6.77-6.84 (1H, t), 4.52 (2 Н, s), 3.92-4.10 (1 Н, m), 3.59-3.70 (1H, m), 2.222.31 (2 Н, d), 2.18 (3H, s), 1.75-1.98 (4 Н, m), 1.26-1.43 (2 Н, m) млн-1.(10 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,831 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,051 мл, 0,712 ммоль). Эту реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли смолу Амберлист-15 (1 г). Эту реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение еще 18 ч. Затем эту смесь фильтровали через короткую колонку целита (5 г) и целит промывали метанолом (2 раза по 10 мл). Фильтраты объединяли, концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром, полученное в результате белое твердое вещество суспендировали с пентаном и отфильтровывали с получением анти-N-4-[ацетил-(3-гидроксибензил)амино]циклогексил-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамида (290 мг) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 9.32 (0,5 Н, s), 9.18 (0,5 Н, s), 8.20-8.25 (1 Н, m), 8.15-8.19 (1H, d),7.90-7.98 (1H, m), 7.17-7.22 (4 Н, m), 6.98-7.16 (1 Н, 2xt), 6.52-6.65 (3H, m), 4.36-4.48 (2 Н, 2xs), 4.20-4.33 анти-N-4-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бензиламино]циклогексил-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамид (97 мг, 0,171 ммоль) (см. подготовительный пример 17) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,042 мл, 0,239 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,015 мл, 0,205 ммоль). Эту реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в метаноле(10 мл) и добавляли смолу Амберлист-15 (1 г) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Эту реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение следующих 18 ч. Затем эту смесь фильтровали через короткую колонку целита (5 г) и целит промывали метанолом (2 раза по 10 мл). Фильтраты объединяли, концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром. Полученное в результате белое твердое вещество суспендировали с пентаном и отфильтровывали с получением анти-N-4-[ацетил-(4-гидроксибензил)амино]циклогексил-5-фтор-2-(4-фторфенокси)никотинамида (46 мг) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 8.17-8.21 (1H, m), 8.13-8.16 (1H, d), 7.88-7.95 (1 Н, m), 7.11-7.21(см. подготовительный пример 22) и N-метилморфолин (0,18 мл, 1,62 ммоль) перемешивали в N,Nдиметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. N,Nдиметилформамид удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (15 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу отделяли и последовательно промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты в воде (15 мл), а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл). Затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали со смесью этилацетат/пентан (1:1 об./об., 5 мл) с получением син-5-фтор-2-(4-фторфенокси)N-[4-(2-гидрокси-4-метилбензоиламино)циклогексил]никотинамида (130 мг) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):= 12.17 (1 Н, s), 8.32-8.38 (1 Н, m), 8.00-8.08 (2 Н, m), 7.15-7.22 (4 Н, d),6.97-7.01 (1 Н, d), 6.78 (1H, s), 6.60-6.65 (1H, d), 5.84-5.92 (1 Н, d), 4.23-4.31 (1 Н, m), 4.02-4.15 (1H, m), 2.34LRMS (электрораспыление): m/z [M-H]+ 480. Примеры 48-71. Соединения следующих приведенных в таблице примеров (табл. 3) общей формулы: получали способом, аналогичным способу примера 47, используя соответствующие карбоновую кислоту и амин в качестве исходных веществ. Таблица 3 Соединения этих примеров обрабатывали путем распределения реакционной смеси между этилацетатом и водой, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Соединения этих примеров очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле,элюируя градиентом растворителей дихлорметан: метанол (100:0, заменяя на 95:5, затем 70:30 об./об.). Затем продукт растворяли в этилацетате, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения. Эти соединения разводили метанолом и этилацетатом до полного растворения, после чего высушивали над безводным сульфатом магния. Пример 48. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 9.50 (1H, s), 8.22-8.26 (1H, d), 8.17-8.21 (1H, d), 7.95-7.99 (1H, m),7.84-7.92 (1 Н, d), 7.12-7.23 (7 Н, m), 6.80-6.85 (1 Н, d), 3.86-3.95 (1H, m), 3.72-3.82 (1 Н, m), 1.56-1.82 (8 Н, т) млн-1.