Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов

1 1.0. Ссылка на родственные заявки Дается ссылка на родственную международную заявку и заявку США, основанную на ней,РСТ/1 В 98/00315, обе поданные 10 марта 1998 г. (Attorney DocketРС 9762 А) и опубликованные как WO 98/45268 15 октября 1998 г. (в настоящее время заявке 60/043403, поданной 4 апреля 1997 г. (AttorneyDocketРС 9762), отказано в претензии на приоритет), которая раскрывает никотинамидные производные, обладающие биологической активностью в качестве ингибиторовPDE4-изозимов и, таким образом, являющиеся полезными при лечении воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний. Ничто из того, что раскрывается в вышеупомянутых заявках, не могло бы научить специалиста обычной квалификации в подходящей области техники новым соединениям по настоящему изобретению или неожиданно высокому уровню их ингибиторной селективности в отношении PDE4-изозимов. Также дается ссылка на родственную заявку 09/345,185, поданную 30 июня 1999 г.(Attorney DocketРС 10096 А); с претензией на приоритет от заявки 60/105,120, поданной 21 октября 1998 г. (Attorney DocketРС 10096), которая раскрывает соединения и способы получения N-замещенных никотинамидных производных. Однако данные раскрытые соединения и способы не являются теми же, что и описанные настоящим изобретением. Кроме того дается ссылка на родственные заявки с той же датой подачи, что и текущая заявка, Attorney DocketРС 10523; РС 10546; РС 10690; РС 10691; РС 10698 и РС 11848, которые охватывают другие классы никотинамидных производных, полезные в качестве ингибиторов РDЕ 4-изозимов. Описания всех указанных родственных заявок включены сюда посредством ссылки во всей полноте. 2.0. Предпосылки изобретения 3',5'-Циклонуклеотидфосфодиэстеразы(PDE) охватывают большой класс ферментов,разделенный по меньшей мере на одиннадцать различных семейств, которые структурно, биохимически и фармакологически отличаются друг от друга. В пределах каждого семейства данные ферменты обычно называют изоферментами или изозимами. В сумме более чем пятнадцать генных продуктов содержатся в этом классе, и дальнейшее многообразие является результатом дифференцированного сплайсинга и посттрансляционного процессинга этих генных продуктов. Настоящее изобретение относится к четырем генным продуктам четвертого семейства PDE, то естьPDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D, и их ингибированию, включая селективное ингибирование PDE4D. Эти ферменты вместе называются изоформами или подтипами семействаPDE4-изозимов. Далее ниже будет обнаружено более детальное обсуждение геномной организации, молекулярной структуры и ферментативной активности, дифференциального сплайсинга, регуляции транскрипции и фосфорилирования, распределения и экспрессии,и селективного ингибирования подтиповPDE4 характеризуются по селективному,высокоаффинному гидролитическому расщеплению вторичного мессенджера - циклического нуклеотида аденозин-3',5'-циклического монофосфата (цАМФ), и по чувствительности к ингибированию ролипрамом. За последние годы был открыт ряд селективных ингибиторов PDE4, и на различных моделях заболеваний были показаны полезные фармакологические эффекты в результате такого ингибирования. Смотри, например, Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79-84, 1994;Med. Chem. 42 1088-1099, 1999. В соответствии с этим огромный интерес в данной области техники к открытию дальнейших селективных ингибиторов PDE4 продолжается. Настоящее изобретение также касается использования селективныхPDE4 ингибиторов для улучшенного терапевтического лечения ряда воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний, но, в особенности, для лечения астмы; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включая хронический бронхит, эмфизему и бронхоэктаз; хронического ринита; и хронического синусита. Однако до этого в данной области техники первоочередную терапию в лечении астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей осуществляли с использованием неселективного PDE-ингибитора теофиллина, а также пентоксифиллина и IBMX, которые могут быть представлены формулами (0.0.1),(0.0.2) и (0.0.3), соответственно 4 таких ингибиторов являются милринон, селективный PDE3-ингибитор, а также зардаверин и бенафентрин, оба двоякоселективные РDЕ 3/4 ингибиторы, которые могут быть представлены формулами (0.0.4), (0.0.5) и (0.0.6), соответственно Теофиллин, который в качестве одной из своих биохимических мишеней имеет PDE, в дополнение к своей хорошо охарактеризованной бронхолитической активности, воздействует на сосудистую сеть пациентов с повышенным давлением в легочной артерии, подавляет воспалительные клеточные ответы и вызывает апоптоз эозинофилов. Однако неблагоприятные результаты действия теофиллина, в значительном большинстве случаев сердечная аритмия и тошнота, также опосредованы ингибированиемPDE, что инициирует поиск более селективных ингибиторов PDE, которые способны подавлять как иммунные клеточные функции in vitro, так и аллергическое легочное воспаление in vivo, в то же самое время имея улучшенные профили побочного действия. В дыхательных путях пациентов, страдающих от астмы или от других обструктивных заболеваний дыхательных путей,PDE4 является наиболее важным из PDEизозимов как мишень для лекарственного обнаружения вследствие его распределения в клетках гладких мышц дыхательных путей и воспалительных клетках. Отдельные PDE4-ингибиторы, давно внедренные в данной области техники, были сконструированы таким образом,чтобы иметь улучшенный терапевтический индекс в отношении сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных побочных эффектов и побочных эффектов центральной нервной системы,вызываемых вышеупомянутыми неселективными ксантинами. Непроходимость дыхательных путей и воспаление дыхательных путей являются признаками астмы, равно как и ХОЗЛ. В то время как бронхиальная астма преимущественно характеризуется эозинофильным воспалением,считается, что в патогенезе ХОЗЛ главную роль играют нейтрофилы. Таким образом PDE, которые вовлечены в релаксацию гладкой мускулатуры и, кроме того, обнаружены в эозинофилах,а также в нейтрофилах, вероятно составляют существенный элемент развития обоих заболеваний. Вовлеченные PDE включают в себя какPDE3, так и PDE4, и были открыты бронхолитические ингибиторы, которые представляют собой селективные PDE3-ингибиторы и двоякоселективные PDE3/4-ингибиторы. Примерами Однако бенафентрин приводит к бронходилатации только в случае, когда его вводят посредством ингаляции, а зардаверин вызывает только умеренную и кратковременную бронходилатацию. Милринон, стимулирующий деятельность сердца агент, индуцирует кратковременную бронходилатацию и защиту в легкой степени против индуцированного бронхостеноза, но имеет заметные неблагоприятные результаты, например тахикардию и гипотензию. Неудовлетворительные результаты также были получены при использовании слабоселективного РDЕ 4-ингибитора тайбенласта и селективного PDE5-ингибитора запринаста, которые могут быть представлены формулами (0.0.7) и (0.0.8): Более релевантный успех был получен в данной области техники с открытием и разработкой селективных РDЕ 4-ингибиторов.In vivo РDЕ 4-ингибиторы снижают приток эозинофилов к легким инъецированных аллергенами животных, в то же время, кроме того,ослабляя бронхостеноз и повышенную бронхиальную реактивность, имеющую место после введения аллергенов. Кроме того, РDЕ 4 ингибиторы подавляют активность иммунных клеток, включая CD4+ Т-лимфоциты, моноциты,мастоциты и базофилы; уменьшают отек легких; ингибируют возбуждающую неадренергическую, нехолинергическую (eNANC) нейротрансмиссию; усиливают ингибиторную неадренергическую, нехолинергическую (iNANC) нейротрансмиссию; снижают митогенез гладких мышц дыхательных путей; и вызывают бронходилатацию. РDЕ 4-ингибиторы также подавляют 5 активность ряда воспалительных клеток, ассоциированных с патофизиологией ХОЗЛ, включая моноциты/макрофаги, CD8+ Т-лимфоциты и нейтрофилы. Кроме того, РDЕ 4-ингибиторы снижают митогенез гладких мышц сосудов и возможно служат помехой генерирования провоспалительных медиаторов эпителиальными клетками дыхательных путей. Посредством выделения нейтральных протеаз и кислых гидролаз из их гранул и посредством генерации активных форм кислорода нейтрофилы вносят вклад в деструкцию ткани, связанную с хроническим воспалением, и сверх того являются вовлеченными в патологию таких состояний, как эмфизема. Селективные РDЕ 4-ингибиторы, открытые к настоящему моменту времени, которые приносят терапевтическую пользу, включают в себяARIFLO, который может быть представлен формулой (0.1.9)SB-207,499, введенный перорально в дозах 5, 10 и 15 мг дважды в день, вызывает значительное увеличение в trough FEV2 (объема воздуха, выдыхаемого за первую секунду форсированного выдоха) по отношению к плацебо на второй неделе исследования, охватывающего большое число пациентов. Для другого сильнодействующего, селективного РDЕ 4-ингибитора,CDP840, показано наличие супрессии аллергических реакций замедленного типа в отношении вдыхаемого аллергена через 9,5 дня после перорального введения в дозах от 15 до 30 мг у группы пациентов с бронхиальной астмой.CDP840 может быть представлен формулой Кроме этого ингибиторы PDE исследовали в качестве возможных терапевтических средств при обструктивном заболевании легких, включая ХОЗЛ. В обширном исследовании SB207,499 на пациентах с ХОЗЛ группа пациентов,получавших 15 мг дважды в день, испытывала прогрессирующее улучшение в trough FEV1,достигая максимальной средней разности в 160 мл по сравнению с плацебо на 6-й неделе, что представляет собой 11%-ное улучшение. Смотри Compton et al., "The efficacy of Ariflo 6 лым ХОЗЛ наблюдается легочная гипертензия,и в результате перорального введения селективных PDE3-ингибиторов милринона и эноксимона в условиях клиники достигнуто уменьшение среднего артериального легочного давления. Кроме этого показано, что эноксимон снижает сопротивление дыхательных путей у пациентов,госпитализированных с декомпенсированным ХОЗЛ. Смотри Leeman et al., Chest 91 662-6,1987. С использованием селективного ингибирования PDE3 с помощью мотапизона и селективного ингибирования PDE5 с помощью запринаста показано, что комбинированное ингибирование PDE 3 и 5 влияет на релаксацию легочных артериальных кругов, широко согласующуюся с локализацией PDE-изозимов, обнаруженной в гладких мышцах легочных артерий. Смотри Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994. Структуры милринона и запринаста представлены выше формулами(0.0.4) и (0.0.8), соответственно. Структуры эноксимона и мотапизона могут быть представлены формулами (0.0.10) и (0.0.11), соответственно Влияние ингибиторов PDE4 на различные воспалительные клеточные ответы может быть использовано в качестве основы для профилирования и отбора ингибиторов для дальнейших исследований. Это влияние включает в себя повышение уровня цАМФ и ингибирование продуцирования супероксида, дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей альфа (TNF) эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами. Ингибиторы PDE4 могут вызывать рвоту, то есть тошноту и рвоту, которые, как ожидается, являются побочным эффектом. Рвотный побочный эффект стал очевидным, когда ингибиторы PDE4 были первоначально исследованы при проявлении таких симптомов ЦНС, как депрессия, когда ролипрам и денбуфиллин применяли в клинических испытаниях. Ролипрам и денбуфиллин могут быть представлены формулами (0.0.12) и (0.0.13),соответственно Механизм(ы), с помощью которого ингибиторы PDE4 потенциально могут вызывать рвоту, неясен, но исследования ингибитораPDE4 Ro-20-1724 подсказывают, что тошнота и рвота по меньшей мере частично опосредованы центрами рвоты в головном мозге. Желудочно 7 кишечные побочные события могут быть обусловлены локальным влиянием, например ролипрам является сильнодействующим стимулятором - кислотной секреции париетальных клеток желудка, и получающийся избыток кислоты в результате локального раздражения может обострять желудочно-кишечные расстройства.Ro-20-1724 может быть представлен формулой Усилия, предпринятые для минимизации или устранения отмеченных выше побочных эффектов, иногда связанных с действием ингибиторов PDE4, включали в себя создание ингибиторов, которые не проникают в центральную нервную систему, и введение ингибиторовPDE4 в большей степени путем ингаляции, нежели перорально. В отношении подтипов PDE4 А, В, С и D установлено, что PDE4C обычно менее чувствительна ко всем ингибиторам, в то время как в отношении подтипов А, В и D пока что нет ясных доказательств ингибиторной специфичности, которая определяется как 10-кратная разница в величинах IC50. Несмотря на то, что большинство ингибиторов, в особенности RS25,344, являются более сильнодействующими в отношении PDE4D, это не является количественным показателем селективности. RS-25,344 может быть представлен формулой (0.0.15) С другой стороны, имеется стереоселективный эффект повышения уровня цАМФ в ряде типов клеток, который продемонстрирован в результате исследования CDP840, приведенного выше как формула (0.0.9), и его менее активного энантиомера СТ-1731, представленного формулой (0.0.16) С некоторого времени известно, что ролипрам обладает способностью взаимодействовать с высокоаффинным сайтом связывания в мембранах головного мозга, и позже в данной области техники установлено, что этот высокоаффинный сайт связывания ролипрама (Sr), от 004885 8 личный от каталитического сайта (Sc), существует в усеченной рекомбинантной PDE4A и полноразмерной рекомбинантной PDE4B. Совсем недавно Sr был идентифицирован для всех четырех подтипов PDE4. Смотри Hughes et al.,Drug Discovery Today 2(3) 89-101, 1997. Наличие Sr, по-видимому, оказывает сильное влияние на способность некоторых ингибиторов,таких как ролипрам и RS-25,344, ингибировать каталитическую активность РDЕ 4-изозимов. Влияние остатков на связывание ингибитора также является важным. Показано, что замена единственной аминокислоты (аланина на аспарагиновую кислоту) в каталитической области PDE4B является критической для ингибирования ролипрамом, и это, по-видимому, является эффектом, свойственным всей группе (таких ингибиторов), поскольку родственные ингибиторы RP-73,401 и Ro-20-1724 также теряют способность действовать на мутантный фермент. Тем не менее, в настоящее время роль связывания ингибиторов в Sc или Sr в плане повышения уровня цАМФ и ингибирования клеточных ответов полностью не выяснена. В исследованиях на морских свинках показано, что RP-73,401 проявляет активность в отношении (1) ингибирования индуцированной антигеном эозинофилии легких и ингибирования пероксидазы эозинофилов (ЕРО), Banner,К.Н., "The effect of selective phosphodiesterasedrugs on allergen-induced eosinophilia in guineapig airways". Pulm. Pharmacol. 8 37-42, 1995; (2) индуцированного антигеном эозинофильного бронхоальвеолярного лаважа (BAL), Raeburn etal., "Antiinflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor", Sr. J. Pharmacol. 113 1423-1431, 1994; (3) индуцированной антигеном эозинофилии дыхательных путей, а также индуцированной тромбоцитактивирующим фактором (PAF) и индуцированной озоном гиперреактивности дыхательных путей (AHR), KarlssonAllergy Immunol. 107 425-426, 1995; и (4) индуцированной IL-5 легочной эозинофилии. Разработка RP-73,401, пикламиласта, приостановлена. Пикламиласт может быть представлен формулой (0.0.17) Родственные серии соединений представлены RPR-132294 и RPR-132703, для которых в исследованиях на крысах продемонстрирована активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхоспазма; Escott et(Proc. Suppl.) 40P, 1998; и Thurairatnam et al.,"Biological activity and side effect profile of RPR132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors",XVth EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Структура RPR-132294 может быть представлена формулой (0.0.18) Другим соединением, разработка которого была приостановлена, является WAY-PDA-641,филаминаст, для которого в исследованиях на собаках показано, что оно активно в отношении ингибирования серотонин-индуцированного бронхостеноза. Филаминаст может быть представлен формулой (0.0.19) В данной области техники высказано предположение, что действие ингибиторовPDE4, обладающих высокой аффинностью к Sr,может быть скоррелировано с эффектами рвоты и повышенной секреции кислоты в желудке.RS-23,544, RP-73,401 и СР-80,633 вызывают рвоту и обладают высокой аффинностью к Sr.CDP840 и SB-207,499 обладают сравнительно низкой аффинностью к Sr, но CDP840 проявляет значительно большую эффективность в отношении Sc, нежели SB-207,499. Для CDP840 показано, что он обеспечивает значительное ингибирование поздней фазы ответа при лечении астмы без каких-либо неблагоприятных проявлений в виде тошноты или головной боли. Другой ингибитор PDE4, для которого продемонстрировано наличие неблагоприятных проявлений в виде тошноты и рвоты, представляет собойBPL-61,063, называемый также ципамфиллином, который описан далее ниже. РазработкаCDP840 приостановлена, в то время как разработка СР-80,633, атизорама, продолжается. СР 80,633 и BRL-61,063 могут быть представлены формулами (0.0.20) и (0.1.12), соответственно 10 Другим находящимся в стадии разработки соединением является LAS-31025, арофиллин,для которого в исследованиях на морских свинках обнаружена активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхостеноза; Beleta, В.J., "Characterization ofbronchial asthma", Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73. LAS-31025,арофиллин, может быть представлен формулой Разработка ряда ингибиторов PDE4 продвигается вперед. Например, влияние V-11294A на LPS-стимулированное ex vivo высвобождение TNF и РНА-индуцируемую пролиферацию лимфоцитов было установлено в рандомизированном, дважды слепом, контролируемом с помощью плацебо исследовании, в котором обнаружено, что пероральная доза в 300 мг является эффективной для снижения уровней TNF и пролиферации лимфоцитов; Landells et al., "OralA611,1999. Соединение D4418 вводили здоровым добровольцам в виде разовой возрастающей дозы в рандомизированном, контролируемом на фазе I с помощью плацебо исследовании; Montana etRespir. Crit. Care Med. 159 A108, 1999. D4418 умеренно эффективный ингибитор PDE4 со значением IC50 200 нМ. Он характеризуется хорошей абсорбцией при пероральном введении; доза в 200 мг обеспечивает Смакс в плазме 1,4 мкг/мл. Разработка D4418 приостановлена ввиду его умеренной эффективности и заменена доклинической разработкой кандидата D4396.V-11294A и D4418 могут быть представлены формулами (0.0.22) и (0.0.23), соответственноinhibitor, Cl-1018", 215th ACS Nat. Meeting,MEDI 008, 1998. Другие соединения, которые предложены к разработке, включают в себя CDC-3052, D22888, YM-58997 и рофлумиласт, могут быть представлены формулами (0.0.27), (0.0.28),(0.0.29) и (0.0.30), соответственно Другое соединение, С 1-1018, оценивали на 54 субъектах и не наблюдали никаких побочных эффектов в дозах до 400 мг; Pruniaux et al., "Thebrown-norway rats - comparison with rolipram",Inflammation S-04-6, 1999. Показано, что Cl1018 обладает хорошей биодоступностью (57% у крыс) и хорошей эффективностью при пероральном введении с ED50 5 мг/кг для тех же видов. Cl-1018 является относительно слабым ингибитором PDE4 со значением IС 50 1,1 мкМ дляU937-клеток. Кроме этого, Cl-1018 был идентифицирован как близкий по структуре или ассоциирован с близким по структуре PD-168787,для которого в исследованиях на крысах показано, что он обладает активностью в отношении ингибирования индуцированной антигеном эозинофилии; Pascal et at., "Synthesis and structureactivity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novelCl-1018 и PD-168787 принадлежат к диазепиноновому классу, ядро которого может быть представлено формулой (0.0.24) Упомянутые выше соединения также были оценены в моделях на животных, которые продемонстрировали их активность в отношении ингибирования PDE4. Например, для V-11294A в исследованиях на морских свинках показано,что это соединение проявляет активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхостеноза; Cavalla et al., "Activityinhibitor, in cellular and animal models of asthma",Amer. J. Respir. Crit. Care Med, 155 A660, 1997. Для D4418 в исследованиях на морских свинках показано, что это соединение проявляет активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхостеноза в ранней и поздней фазе и BAL-эозинофилии; Montana, etal., Ibid. В исследованиях на крысах показано,что это соединение проявляет активность в отношении ингибирования индуцированной антигеном эозинофилии; Burnouf, et at., "Pharmacol Разработка CDC-3052 приостановлена, но продолжена разработкой очень эффективных ингибиторов PDE4, таких как соединение, представленное формулой (0.0.31) и противовоспалительное соединение CDC-801, представленное формулой (0.0.32), соответственноCDC-801 происходит из серии соединений на основе талидомида и первоначально было разработано для улучшения ингибиторной активности талидомида в отношении TNF- для лечения аутоиммунных заболеваний. Талидомид может быть представлен формулой (0.0.33) Кроме этого, CDC-801 исследовали при лечении болезни Крона, хронического гранулематозного заболевания неизвестной этиологии, 13 как правило, затрагивающего подвздошную кишку с рубцеванием и уплотнением стенки кишки, которое часто приводит к непроходимости кишечника и образованию фистулы, и к абсцессу. Болезнь Крона характеризуется высокой частотой рецидива после лечения.Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245,1997. YM-58997, как и YM-967, имеет 1,8 нафтиридин-2-оновую структуру. Рофлумиласт исследован при лечении как ХОЗЛ, так и астмы; он имеет величину IC50,равную 3,5 нМ в стандартной модели астмы invitro для морских свинок. Описано также применение рофлумиласта и поверхностноактивного вещества для лечения респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS). Показано, что AWD-12,281, который теперь носит название лотепреднола, активен в отношении аллергического ринита в модели на крысах, как описано ниже в разделе, относящемся к аллергическому риниту и применению ингибиторов PDE4 для его лечения. AWD12,281 может быть представлен формулой(0.0.9), включая L-826,141, сообщают, что они обладают активностью в отношении бронхита в модели на крысах; Gordon et al., "Antiinflammatory effects of PDE4 inhibitor in a ratCare Med. 159 A33, 1999. Другие подобные соединения родственны по структуре соединениям, описанным в Perrier et al., "Substituted furans Другие соединения, для которых обнаружена очень высокая эффективность в качестве ингибиторов PDE4, представлены формулами Были созданы соединения, объединяющие в одной молекуле ингибиторную активность в отношении PDE4 и металлопротеиназы матрикса (ММР); Groneberg et al., "Dual inhibition ofMed. Chem. 42(4) 541-544, 1999. Два примера подобных соединений представлены формулами Соответствующие значения IC50 для соединений формул (0.1.36) и (0.1.37), полученные в анализе с использованием PDE4 макрофагов морской свинки, составляют 1 и 30 нМ. В исследованиях на морских свинках показано, что соединения, идентифицированные какBull. 17(4) 498-503, 1994; и Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator,KF17625, "Jpn. J. Pharmacol. 58 (Suppl. 1) 238P,1992. KF19514 и KF17625 могут быть представлены формулами (0.0.41) и (0.0.42) 16 видимому, родственно по структуре BAY 198004, и которое может быть представлено формулой (0.0.47) Приведенная эффективность и отсутствие эффекта рвоты в серии индандионов наводит на мысль о том, что гипотеза, связывающая побочные эффекты, такие как рвота, с отношением аффинности для РDЕ 4-фермента относительно аффинности для высокоаффинного сайта связывания ролипрама (HARBS), является ошибочной. Подобные индандионы могут быть представлены формулами (0.0.43) и (0.0.44) Созданные ранее ингибиторы PDE4 подпадают под значительное число различных классов в терминах их химических структур. Подобные классы настолько различны, насколько различны фенантридины и нафтиридины. Одним из классов ингибиторов PDE4 являются лигнаны, такие как Т-440, для которых показана активность в отношении ингибирования следующего: ранней фазы бронхостеноза, индуцированного антигеном, гистамином, LTD4, U46619, Асh, нейрокинином А и эндотелином-1; индуцированных аллергеном ранней фазы и поздней фазы бронхостеноза иBALэозинофилии; индуцированных озоном AHR и эпителиального повреждения дыхательных путей. Оптимизация эффективности ингибирования PDE4 такими соединениями привела к открытию Т-2585, одного из наиболее эффективных ингибиторов PDE4, описанных на сегодняшний день, со значением IC50, равным 0,13 нМ в отношении PDE4 из легкого морской свинки. Т-440 и Т-2585 могут быть представлены формулами (0.0.45) и (0.0.46) Другой класс ингибиторов PDE4 состоит из бензофуранов и бензтиофенов. В частности,фурановое и хромановое кольца использованы в качестве суррогата для циклопентилового эфира фармакофора ролипрама. Примером подобного соединения является соединение, которое, по О другом соединении бензофуранового типа сообщается, что оно имеет величину IC50,равную 2,5 нМ, и может быть представлено формулой (0.0.48) Соединение родственной структуры, которое не является, однако, бензофураном, характеризуется конденсированным диоксициновым кольцом и о нем сообщается, что оно вызывает почти полное ингибирование PDE4 из трахеи собаки в концентрации 100 нМ. Это соединение может быть представлено формулой (0.0.49) Хинолины и хинолоны представляют собой следующий класс структур ингибиторовPDE4, и они служат в качестве суррогатов для катехиновой группировки ролипрама. Это соединение и два соединения схожей структуры могут быть представлены формулами (0.0.50),(0.0.51) и (0.0.52) Пурины, ксантины и птеридины представляют собой еще одни следующие классы химических соединений, к которым принадлежат описанные ранее в данной области техники ингибиторы PDE4. Соединение V-11294A, описанное ранее и представленное формулой(0.0.22), является пурином. В данной области техники описан ингибитор PDE4, являющийся ксантиновым соединением, классом соединений, к которому принадлежит теофиллин; Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine ana 17logues", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925-2930,1998. Ксантиновое соединение может быть представлено формулой (0.0.54)PDE4, принадлежащий к птеридиновому классу соединений, имеет значение IC50, равное 16 нМ в отношении PDE4 из раковых клеток и в микромолярных концентрациях ингибирует рост раковых клеток; Merz et al., "Synthesis of 7Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positionalisomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth",J. Med. Chem. 41(24) 4733-4743, 1998. Птеридиновый ингибитор PDE4 может быть представлен формулой (0.0.55) Триазины представляют собой еще один описанный ранее в данной области техники следующий класс химических соединений, к которым принадлежат ингибиторы PDE4. Описаны два таких триазина, которые проявляют бронхолитическую активность и являются эффективными вызывающими релаксацию агентами в модели трахеи морских свинок. Эти соединения,которые могут быть представлены формулами(0.0.56) и (0.0.57) ниже, являются умеренно эффективными ингибиторами PDE4 со значениями(0.0.56) и (0.0.57), представляет собой UCB29936, для которого продемонстрирована активность в отношении септического шока в модели на мышах; Danhaive et al., "UCB29936, aRespir. Crit. Care. Med. 159 A611, 1999. Кроме того, в данной области техники приложены усилия для улучшения селективно 004885 18 сти ингибиторов PDE4 в отношении описанных выше подтипов от А до D. В настоящее время известны четыре изоформы (подтипа) РDЕ 4 изозимов, являющиеся результатом семи вариантов сплайсинга, кроме того, также описанных выше. мРНК изоформы PDE4D экспрессируется в клетках, играющих роль в воспалении, таких как нейтрофилы и эозинофилы, и в данной области техники предполагается, что Dселективные ингибиторы PDE4 будут обеспечивать хорошую клиническую эффективность с уменьшенными побочными эффектами. Описаны никотинамидные производные, проявляющие селективность в отношении ингибирования изоформы PDE4D; WO 98/45268; а также сообщается о нафтиридиновом производном, являющимся селективным ингибитором PDE4D;WO 98/18796. Эти соединения могут быть представлены формулами (0.0.58) и (0.0.59), соответственно В данной области техники описано другое никотинамидное соединение GB-2327675, которое может быть полезно при лечении заболеваний ЦНС, таких как рассеянный склероз; в данной области техники описано производное ролипрама, которое является ингибитором PDE4 и связывается с одинаковой аффинностью с обоими каталитическим и HARB-сайтом PDE4B2B человека; Tian et al., "Dual inhibition of humanType 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(+/-)metyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate", Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998. Никотинамидное производное и производное ролипрама могут быть представлены формулами (0.0.60) и Дальнейшая информация, касающаяся селективных ингибиторов PDE4-изозимов, которая также дает представление о предпосылках данного изобретения, может быть найдена в доступных в данной области техники публикациях, например, Norman, "PDE4 inhibitors 1999",Exp. Opin. Ther. Patents 9(8) 1101-1118, 1999WO 98/45268 (Marfat et al.), опубликованный 15 октября 1998 г., раскрывает никотинамидные производные, проявляющие активность в качестве селективных ингибиторов PDE4Dизозимa. Эти селективные ингибиторы представлены формулой (0.1.1)US 4,861,891 (Saccomano et al.), изданный 29 августа 1989 г., раскрывает никотинамидные соединения, которые действуют как кальцийнезависимые ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы, полезные в качестве антидепрессантов, формулы (0.1.2) Никотинамидные ядра типичных соединений, раскрытых в этом патенте, связаны непосредственно с группой R1, которая определена как 1-пиперидил, 1-(3-индолил)этил, С 1-С 4 алкил, фенил, 1-(1-фенилэтил) или бензил, возможно монозамещенный метилом, метокси,хлоро или фторо. Заместитель R2 представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил илиUS 4,692,185 (Michaely et at.) раскрывает гербициды, такие как представлено формулой где R представляет собой (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4) галогеноалкил или галогено. ЕР 550 900 (Jeschke et al.) раскрывает гербициды и нематициды растений формулы (0.1.4) где n равняется 0-3; R1 выбран из многочисленных групп, но обычно из Н, 6-СН 3 или 5-Cl; R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил,циклоалкил, арил или аралкил; R1 и R2 представляют собой галогено, CN, NO2, алкил, галогеноалкил, алкокси, галогеноалкокси, алкилтио,галогеноалкилтио, алкилсульфонил, галогеноалкилсульфонил, арил, арилокси или арилтио; и где n равняется 0-3; R представляет собой ОН,SH, СООН, NH2, галогено, OR4, SR4, COOR4,NHR4 или N(R4)2, где R4 является низшим алкилом, возможно замещенным арилом или ацилом; R1 представляет собой ОН, низший алкокси, возможно замещенный арил(низший алкокси), арилокси или дизамещенный амино; R2 представляет собой низший алкил или амино(низший алкил); и R1 и R2 представляют собой галогено, NO2, низший алкил, галогено(низший алкил), арил(низший алкил) или арил. Раскрытые специфические воплощения включают в себя такие соединения, как соединение формулы (0.1.6)(Aries) формулы (0.1.7) утверждают, что они применимы в качестве аналгетиков, транквилизаторов, антипиретиков, противовоспалительных средств и противоревматических средств где R представляет собой 1 или 2 заместителя,выбранных из низшего алкила, тригалогенометила, алкокси и галогено; R' представляет собой Н или алкил, а R" является водородом или алкилом.JP 07 304775 (Otsuka et al.) раскрывает нафтиридиновые и пиридопиразиновые производные, характеризующиеся противовоспалительным, иммуномодуляторным, болеутоляющим, жаропонижающим, противоаллергическим и антидепрессивным действием. Кроме этого раскрываются промежуточные соединения формулы (0.1.8) где Х может представлять собой СН, а R и R' каждый является низшим алкилом. В отношении раскрытия упомянутых выше патентов и опубликованных заявок на патент следует принимать во внимание, что только раскрытие WO 98/45268 (Marfat et al.) касается ингибиторов РDЕ 4-изозимов. Уровень техники также содержит информацию, касающуюся соединений, полностью не похожих по химической структуре на соединения формулы (1.0.0) по настоящему изобретению, но которые, с другой стороны, обладают биологической активностью, похожей на ту, которую проявляют соединения формулы (1.0.0). Типичные патенты и опубликованные заявки на патент, раскрывающие упомянутую выше информацию, также проиллюстрированы ниже.(все от Christensen), каждый из которых имеет одну и ту же дату приоритета 2 апреля 1992 г.,относятся к терапевтическому агенту, идентифицированному как ARIFLO, который представляет собой соединение формулы (0.1.9) и называется так, как указано ниже цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота Соединение формулы (0.1.9) находится в пределах объема US 5,552,438, который раскрывает вид соединений формулы (0.1.10)R14=Н. Раскрытия US 5,602,157 и US 5,614,540 отличаются от такового US 5,552,438 и друг от друга в отношении определения группы R3, которая в случае соединения ARIFLO представляет собой CN. Предпочтительная форма ARIFLO в виде соли раскрывается как трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль.US 5,863,926 (Christensen et al.) раскрывает аналоги соединения ARIFLO, например таковые формулы (0.1.11)WO 99/18793 (Webb et al.) раскрывает способ получения ARIFLO и родственных соединений. WO 95/00139 (Barnette et al.) заявляет соединение, имеющее отношение ICso Для каталитической формы PDE4, которая связывает ролипрам с высокой аффинностью, к IC50 для формы, которая связывает ролипрам с низкой аффинностью, равное приблизительно 0,1 или выше; но в зависимом пункте заявки ограничивает его объем до соединения, о котором не было известно, что оно является ингибиторомWO 99/20625 (Eggleston) раскрывает кристаллические полиморфные формы ципамфиллина для лечения заболеваний, опосредованныхWO 99/20280 (Griswold et al.) раскрывает способ лечения зуда путем введения эффективного количества ингибитора PDE4, например соединения формулы (0.1.13)US 5,922,557 (Pon) раскрывает клеточную линию СНО-К 1, которая стабильно экспрессирует высокие уровни полноразмерного цАМФспецифического РDЕ 4 А-фермента с низким 23 значением Км, которую, в свою очередь, используют для изучения эффективных ингибиторов РDЕ 4-фермента и для сравнения порядка их эффективности в отношении повышения уровня цАМФ в случае препарата целых клеток в сравнении с их способностью ингибировать фосфодиэстеразную активность в препарате разрушенных клеток. Далее говорится о том, что обнаружено, что анализ ингибирования с использованием растворимого фермента, описанный предыдущим уровнем техники, не отражает поведения ингибиторов, действующих in vivo. Ввиду этого раскрывается улучшенный анализ растворимого фермента на препарате целых клеток, о котором говорится, что он отражает поведение ингибиторов, действующих in vivo. Далее раскрывается существование по меньшей мере четырех различных изоформ или подтиповPDE4, и показывается, что каждый подтип дает начало нескольким вариантам сплайсинга, которые сами могут демонстрировать различную клеточную локализацию и аффинность к ингибиторам. В отношении раскрытия вышеупомянутых патентов и опубликованных заявок на патент следует принимать во внимание, что рассматриваемые соединения обладают такой же биологической активностью, что и соединения формулы (1.0.0). В то же время, однако, специалист будет наблюдать, что химические структуры упомянутых соединений, раскрытых в предыдущем уровне техники, не только отличаются одна от другой, но как правило не похожи на химические структуры новых соединений по настоящему изобретению. Уровень техники содержит дальнейшую информацию относительно соединений, которые не похожи по химической структуре на соединения формулы (1.0.0) и которые, кроме того, не обладают ингибиторной активностью в отношении PDE4, схожей с активностью соединений формулы (1.0.0). Такие соединения, раскрытые предыдущим уровнем техники, тем не менее часто находят терапевтическое применение, схожее с применением соединений формулы (1.0.0), то есть при лечении заболеваний и состояний, связанных с воспалением, расстройством дыхательных путей и аллергией. В частности это применимо к некоторым ингибиторам ферментов и антагонистам рецепторов в так называемом лейкотриеновом пути. В особенности это относится к случаю лейкотриенов LTB4 и LTD4. Соответственно,типичные патенты и опубликованные заявки на патент, раскрывающие дальнейшую информацию такого типа, описаны ниже. Арахидоновая кислота метаболизируется под действием циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы. Путь 5-липооксигеназы ведет к образованию лейкотриенов (LT), которые вносят вклад в воспалительные реакции посредством их влияния на агрегацию, дегрануляцию и хемотаксис нейтрофилов; проницаемость сосудов; 24 сократительную способность гладких мышц; и на лимфоциты. Цистеинил-лейкотриены LTC4,LTD4 и LTE4 играют важную роль в патогенезе астмы. Компоненты лейкотриенового пути, которые могут являться мишенями для терапевтического вмешательства, проиллюстрированы на следующей далее диаграмме: Соответственно, агенты, которые могут вмешиваться в любую из стадий 5 липоксигеназного пути, дают возможность их применения для терапевтического лечения. Примером одного из таких агентов является ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон, терапевтический агент, идентифицированный как ZYFLO, который может быть представлен формулой (0.1.14) Другим таким агентом является антагонистLТD4-рецептора зафирлукаст, терапевтический агент, идентифицированный как ACCOLATE,который может быть представлен формулой Другим таким антагонистом LTD4 рецептора является монтелукаст, терапевтический агент, идентифицированный как SINGULAIR, который может быть представлен формулой (0.1.16) 25 Другим типом упомянутых выше терапевтических мишеней является LTB4-рецептор и примером антагониста указанного рецептора является BIIL-260, терапевтический агент, который может быть представлен формулой (0.1.17) Другим примером терапевтического агента, который является антагонистом LТВ 4 рецептора, является CGS-25019c, который может быть представлен формулой (0.1.18) Ни одно из описанных выше положений уровня техники не раскрывает или не будет предлагать специалисту новые соединения по настоящему изобретению либо их ингибиторную активность в отношении PDE4 и являющееся результатом этого значительное улучшение терапевтической полезности и терапевтического индекса при лечении заболеваний и состояний, связанных с воспалением, расстройством дыхательных путей и аллергией. 4.0. Сущность изобретения Настоящее изобретение касается новых соединений, которые обладают биологической активностью в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, так называемого изоэнзима типа IV(РDЕ 4-изозима). Воплощения новых соединений по настоящему изобретению являются активными в качестве неселективных ингибиторов РDЕ 4-изозима. Другие воплощения указанных новых соединений обладают РDЕ 4 изозимной субстратной специфичностью, в особенности, в отношении D-подтипа. Указанные новые соединения, обладающие неселективной или D-селективной РDЕ 4-ингибиторной активностью, главным образом, полезны при терапевтическом лечении различных воспалительных, аллергических и респираторных заболеваний и состояний, и, в частности, они дают значительное улучшение при терапевтическом лечении обструктивных респираторных заболеваний, в особенности астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Настоящее изобретение касается соединения формулы (1.0.0)W представляет собой -О-; -S(=O)t-, где t равен 0, 1 или 2; или -N(R3)-, где R3 имеет то же самое значение, как определено ниже;RA и RB каждый является членом, независимо выбранным из группы состоящей из -Н;-F; -СF3; -(С 1-С 6)алкила; -(С 3-С 7)циклоалкила; фенила; бензила; и гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из пирролила; пиразолила; имидазолила; пиридинила; пиразинила; пиримидинила; пиридазинила; оксазолила; оксазолидинила; изооксазолила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; триазолила; тетразолила; оксадиазолила; и тиадиазолила; причем каждый указанный алкил, циклоалкил, фенил, бензил или гетероциклическая группировка независимо замещены заместителями R10 в количестве от 0 до 3; при условии, что для вышеупомянутых и всех других подходящих значений RA и RB, когда R10 как заместитель для RA или R3 имеет значение -OR12,-O-C(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13, позиционное отношение указанных -OR12, -O-C(=O)R13 или-OC(=O)NR12R13 к -OR12 как значений для Z является иным, чем соседнее; где R10 является членом, выбранным из группы, состоящей из -F; -Cl; -СF3; -CN; -(С 1-С 2)алкила;-NR C(=O)OR ; -NR S(=O)2R и -S(=O)2NR12R13; где -R12 и R13 каждый является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из Н; -(С 1-С 4)алкила; (С 2-С 4)алкенила; (С 3-С 6)циклоалкила; фенила; бензила; и моноциклической гетероциклической группировки, содержащей(С 3-С 6)циклоалкил, где гетероатом азота заменяет один атом углерода и, возможно, второй гетероатом азота заменяет второй атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки, и, кроме того, возможно, где гетероатом кислорода заменяет третий атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки; причем указанный алкил,алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моноциклическая гетероциклическая группировка замещены заместителями в количестве от 0 до 3,выбранными из группы, состоящей из F и Cl; или где r и s независимо равны от 0 до 4, при условии, что сумма r+s равна по меньшей мере 1, но не превышает 5; иQA выбран из -СН 2-, -CHF, -CF2, -NR12-,-О-; и -S(=O)t-, где t равен 0, 1 или 2; и указанная спиро-группировка замещена по одному или более чем одному атому углерода, включая атом углерода группы -СН 2-, определяющей QA, заместителями R10 в количестве от 0 до 3, где R10 и R12 имеют те же самые значения, как определено выше; при условии, что для вышеупомянутых и всех других значений RA и RB, когда R10 как заместитель для RA или RB имеет значение-O-C(=O)R или -OC(=O)NR R к -OR12 как значению для Z является иным, чем соседнее;RC и RD имеют те же самые значения, как определено выше для RA и RB, за исключением того, что по меньшей мере один из RC и RD должен представлять собой -Н, и они выбираются независимо друг от друга и от RA и RB;R1 и R2 каждый является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н;-S(=O)pNR R ; где р равен 0, 1 или 2; R12 и R13 имеют те же самые значения, как определено выше, а R14 и R15 имеют те же самые значения,как определено ниже;R4 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из следующего:-S(=O)pNR15R12; и -CH2C(=NR14)NR15R12; где р равен 0, 1 или 2; и R12 имеет то же самое значение, как определено выше; гдеR15 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н; -C(=O)OR12;-C(=O)NR12R13; -(С 1-С 4)алкила; -(С 2-С 4)алкенила; -(C1-С 2)алкокси; -(С 3-С 7)циклоалкила; и фенила; где R12 и R13 имеют те же самые значения,как определено выше; и указанный алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил и фенил замещены заместителями R21 в количестве от 0 до 2; гдеR21 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -F; -Cl;-C(=O)OR23, где R23 и R24 имеют те же самые значения, как определено ниже; -ОН; -CN;-S(=O)pNR R , где р имеет то же самое значение, как определено выше; -(С 1-С 4)алкила,включая диметил; и -(С 1-С 4)алкокси; причем каждый указанный алкил и алкокси независимо замещены заместителями в количестве от 0 до 3,независимо выбранными из -F и -Cl; -(C1-С 2) алкоксикарбонила; -(С 1-С 2)алкилкарбонила; и(б) независимо выбран из -(С 1-С 4)алкила и-(С 1-С 4)алкокси, причем каждый указанный алкил и алкокси независимо замещен заместителями -F или -Cl в количестве от 0 до 3; или 0 либо 1 заместителем (С 1-С 2)алкоксикарбонилом-; (С 1-С 2)алкилкарбонилом- или (C1-С 2)алкилкарбонилокси-; и кроме того еще R4(в) независимо выбран из арильной или гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из фенила; бензила; фурила; тетрагидрофуранила; оксетанила; тиенила; тетрагидротиенила; пирролила; пирролидинила; оксазолила; оксазолидинила; изоксазолила; изоксазолидинила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; изотиазолидинила; пиразолила; пиразолидинила; оксадиазолила; тиадиазолила; имидазолила; имидазолидинила; пиридинила; пиразинила; пиримидинила; пиридазинила; пи 29 перидинила; пиперазинила; триазолила; триазинила; тетразолила; пиранила; азетидинила; морфолинила; паратиазинила; индолила; индолинила; бензо[b]фуранила; 2,3-дигидробензофуранила; 2-Н-хроменила; хроманила; бензотиенила; 1-H-индазолила; бензимидазолила; бензоксазолила; бензизоксазолила; бензтиазолила; хинолинила; изохинолинила; фталазинила; хиназолинила; хиноксалинила и пуринила; причем каждая указанная алкильная, алкокси,арильная и гетероциклическая группировки независимо замещены заместителями R10 в количестве от 0 до 3, где R10 имеет то же самое значение, как определено выше;R5 и R6 взяты вместе для образования группировки, которая представляет собой член,выбранный из группы, состоящей из неполных формул от (1.1.1) до (1.1.5) где R7 и R8, каждый независимо, представляет собой -Н; -СН 3; -OR14, где R14 имеет то же самое значение, как определено выше; или отсутствует, в этом случае пунктирная линия - - - - представляет собой двойную связь; иZ независимо выбран из группы, состоящей из -OR12; -C(=O)R12; и -CN; где R12 имеет то же самое значение,как определено выше; или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения субъекта, страдающего от заболевания или состояния, опосредованного РDЕ 4-изозимом согласно его роли в регулировании активации и дегрануляции эозинофилов человека, при котором указанному субъекту,нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (1.0.0), как описано выше. Подобным же образом настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для применения при таком терапевтическом лечении, содержащей соединение формулы(1.0.0), как описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение относится к ингибиторам РDЕ 4-изозимов, содержащим соединение формулы (1.0.0), как описано выше, которое полезно при лечении или предупреждении одного или более чем одного члена, выбранного из группы заболеваний, расстройств и состояний, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза; или астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической 30 астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; атопической, бронхиальной, IgEопосредованной астмы; бронхиальной астмы; эссенциальной астмы; истинной астмы; наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной бронхиальной астмы, вызванной факторами окружающей среды; эссенциальной астмы неизвестного или неочевидного происхождения; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной астмы; астмы, индуцированной физическими нагрузками; профессиональной астмы; инфекционной астмы в результате бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекции; неаллергической астмы; ранней астмы; синдрома стертозного дыхания у младенцев; хронического или острого бронхостеноза; хронического бронхита; обструкции малых дыхательных путей и эмфиземы; обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза; либо обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза; хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких(ХОЗЛ); ХОЗЛ, которое включает в себя хронический бронхит, эмфизему легких или ассоциированную с ними одышку; ХОЗЛ, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и обострения гиперреактивности дыхательных путей,являющегося результатом терапии другими лекарствами; пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза; или пневмокониоза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из алюминоза или болезни рабочих алюминиево-рудной отрасли; антракоза или астмы шахтеров; асбестоза или астмы слесареймонтажников паропроводов; халикоза или кремневой болезни; птилоза, вызванного вдыханием пыли из страусиных перьев; сидероза,вызванного вдыханием частиц железа; силикоза или болезни шлифовщиков; биссиноза или астмы от вдыхания хлопковой пыли и пневмокониоза, вызванного вдыханием талька; бронхита любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого бронхита; острого ларинготрахеального бронхита; арахидинового бронхита; катарального бронхита; крупозного бронхита; сухого бронхита; инфекционного астматического бронхита; первичного пластического бронхита; бронхита, вызванного стафилококками или стрептококками, и везикулярного бронхита; бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхоэктаза, который является 31 членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; веретенообразного бронхоэктаза; капиллярного бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза; сезонного аллергического ринита; или ринита, длящегося круглый год; или синусита любого типа, этиологии или патогенеза; или синусита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита; острого или хронического синусита; и этмоидита, фронтита, верхнечелюстного синусита или сфеноидита; ревматоидного артрита любого типа, этиологии или патогенеза; или ревматоидного артрита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого артрита; острого подагрического артрита; хронического воспалительного артрита; дегенеративного артрита; инфекционного артрита; артрита Лима (Lyme); ревматоидного полиартрита; псориатического артрита; и вертебрального артрита; подагры, и лихорадки, и боли, ассоциированной с воспалением; связанного с эозинофилами расстройства любого типа, этиологии или патогенеза; или связанного с эозинофилами расстройства, которое является членом, выбранным из группы,состоящей из эозинофилии; эозинофильного инфильтрата легкого; синдрома Леффлера; хронической эозинофильной пневмонии; легочной субтропической эозинофилии; бронхолегочного аспергиллeза; аспергилломы; гранулeм, содержащих эозинофилы; аллергического гранулематозного васкулита или синдрома Чарга-Штраусса (Churg-Strauss); полиартериитного узла (PAN) и системного некротического васкулита; атопического дерматита; или аллергического дерматита; или аллергической либо атопической экземы; крапивницы любого типа, этиологии или патогенеза; или крапивницы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из иммуноопосредованной крапивницы; комплемент-опосредованной крапивницы; крапивницы,индуцированной крапивницегенным материалом; крапивницы, индуцированной физическим агентом; стресс-индуцированной крапивницы; идиопатической крапивницы; острой крапивницы; хронической крапивницы; ангионевротического отека; холинергической крапивницы; холодовой крапивницы в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме; контактной крапивницы; гигантской крапивницы; и папулезной детской крапивницы; конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза; или конъюнктивита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из актинического конъюнктивита; острого катарального конъюнктивита; острого кон 004885 32 тагиозного конъюнктивита; аллергического конъюнктивита; атопического конъюнктивита; хронического катарального конъюнктивита; гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита; увеита любого типа, этиологии или патогенеза; или увеита, который является членом,выбранным из группы, состоящей из воспаления всего или части увеального тракта; переднего увеита; ирита; циклита; иридоциклита; гранулематозного увеита; негранулематозного увеита; хрусталико-антигенного увеита; заднего увеита; хориоидита и хориоретинита; псориаза; рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза; или рассеянного склероза,который является членом, выбранным из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего,временно ослабевающего рассеянного склероза; аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза; или аутоиммунного/воспалительного заболевания,которое является членом, выбранным из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических нарушений; гемолитической анемии; гипопластической анемии; простой эритроцитарной анемии; идиопатической тромбоцитопенической пурпуры; системной красной волчанки; полихондрита; склеродермии; гранулематоза Вегенера; дерматомиозита; хронического активного гепатита; тяжелой псевдопаралитической миастении; синдрома Стивенса-Джонсона; идиопатического синдрома мальабсорбции; аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника; неспецифического язвенного колита; болезни Крона; эндокринной офтамопатии; болезни Грейвса; саркоидоза; альвеолита; хронического аллергического пневмонита; первичного билиарного цирроза печени; юношеского диабета или сахарного диабета I типа; переднего увеита; гранулематозного или заднего увеита; кератоконъюнктивита sicca; эпидемического кератоконъюнктивита; диффузного интерстициального пневмосклероза или интерстициального фиброза легких; идиопатического пневмосклероза; муковисцидоза; псориатического артрита; гломерулонефрита с и без нефротического синдрома; острого гломерулонефрита; идиопатического нефротического синдрома; нефропатии с минимальными изменениями; воспалительных/гиперпролиферативных заболеваний кожи; псориаза; атопического дерматита; контактного дерматита; аллергического контактного дерматита; доброкачественной семейной пузырчатки; эритематозной пузырчатки; листовидной пузырчатки и пузырчатки обыкновенной; предупреждения отторжения аллогенного трансплантата после пересадки органа; воспалительного заболевания кишечника(IBD) любого типа, этиологии или патогенеза; или воспалительного заболевания кишечника, 33 которое является членом, выбранным из группы, состоящей из неспецифического язвенного колита (UC); коллагенового колита; полипоидного колита; трансмурального колита и болезни Крона (CD); септического шока любого типа, этиологии или патогенеза; или септического шока,который является членом, выбранным из группы, состоящей из почечной недостаточности; острой почечной недостаточности; кахексии; малярийной кахексии; гипофизарной кахексии; уремической кахексии; сердечной кахексии; супраренальной кахексии или болезни Аддисона; злокачественной кахексии и кахексии как последствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); поражения печени; легочной гипертензии и индуцированной гипоксией легочной гипертензии; болезней, связанных с потерей костной массы; первичного остеопороза и вторичного остеопороза; расстройств центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза; или расстройства центральной нервной системы,которое является членом, выбранным из группы, состоящей из депрессии; болезни Паркинсона; снижения способности к обучению и запоминанию; поздней дискинезии; лекарственной зависимости; артериосклеротической деменции; и деменций, которые сопровождают хорею Гентингтона, болезнь Вильсона, параличagitans и таламические атрофии; инфекции, в особенности инфекции вирусами, при которой такие вирусы увеличивают продуцирование TNF- у их хозяина или при которой такие вирусы оказываются чувствительными к позитивной регуляции TNF- у их хозяина таким образом, что на их репликацию или другие жизненные функции оказывается неблагоприятное воздействие, включая вирус,который является членом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3; цитомегаловируса, CMV; вируса гриппа; аденовирусов и вирусов герпеса, включая Herpes zoster и Herpes simplex; дрожжевых и грибковых инфекций, при которых указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к позитивной регуляции с помощью TNF- или вызывают продуцирование TNF- у их хозяина, например грибкового менингита; в частности, при введении вместе с другими лекарствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций,включая (но не ограничиваясь ими) полимиксины, например полимицин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флуконазол и итраназол и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В; 34 ишемия-реперфузионного поражения; аутоиммунного диабета; ретинального аутоиммунитета; хронического лимфолейкоза; ВИЧинфекций; красной волчанки; заболевания почек и мочеточников; урогенитальных и желудочно-кишечных расстройств и заболеваний предстательной железы. В частности, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении (1) воспалительных заболеваний и состояний, включая воспаление суставов, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона; (2) респираторных заболеваний и состояний, включая астму, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое воспалительное заболевание легких, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей и силикоз; (3) инфекционных заболеваний и состояний, включая сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, лихорадку и миалгии, вызванные бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией,и грипп; (4) иммунных заболеваний и состояний, включая аутоиммунный диабет, системную красную волчанку, реакцию трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата,рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит; и (5) других заболеваний и состояний,включая заболевания, связанные с резорпцией кости; реперфузионное нарушение; кахексию,как побочную по отношению к инфекции или злокачественному развитию опухоли; кахексию,как побочную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита человека(СПИД), к инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или к СПИД-связанному комплексу (AIDS related complex, ARC); келоидное образование; образование рубцовой ткани; сахарный диабет I типа и лейкоз. Кроме того, настоящее изобретение относится еще к комбинации соединения формулы(1.0.0) вместе с одним или более чем одним членом, выбранным из группы, состоящей из следующего: (а) ингибиторов биосинтеза лейкотриенов: ингибиторов 5-липоксигеназы (5LO) и антагонистов 5-липоксигеназаактивирующего белка (FLAP), выбранных из группы, состоящей из зилейтона; АВТ-761; фенлейтона; тепоксалина; Abbott-79175; Abbott85761; N-(5-замещенных)-тиофен-2-алкилсульфонамидов формулы (5.2.8); 2,6-ди-третбутилфенол гидразонов формулы (5.2.10); класса метокситетрагидропиранов, которые включают в себя Zeneca ZD-2138 формулы (5.2.11); соединения SB-210661 формулы (5.2.12) и класса, к которому оно принадлежит; класса пиридинил-замещенных 2-цианонафталиновых соединений, к которым принадлежит L-739,010; класса 2-цианохинолиновых соединений, к ко 35 торым принадлежит L-746,530; классов индольных и хинолиновых соединений, к которым принадлежат МК-591, МК-886 и BAY x 1005;LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранных из группы, состоящей из фенотиазин-3-онового класса соединений, к которым принадлежит L-651,392; класса амидиносоединений, к которым принадлежит CGS-25019C; класса бензоксазоламинов,к которым принадлежит онтазоласт; класса бензолкарбоксимидамидов, к которым принадлежит BIIL 284/260; и классов соединений, к которым принадлежат зафирлукаст, аблукаст,монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679),RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715 А) и BAY x 7195; (в) ингибиторов PDE4, включая ингибиторы изоформы PDE4D; (г) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-LO); или антагонистов белка активирующего 5-липоксигеназу (FLAP); (д) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-LO) двойного действия и антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF); (е) лейкотриеновых антагонистов (LTRA), включая антагонистов LTB4,LTC4, LTD4 и LTE4; (ж) антагонистов антигистаминового Н 1-рецептора, включая цетиризин,лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин; (з) антагонистов гастропротекторного Н 2-рецептора; (и) 1- и 2-адренергических агонистических сосудосуживающих симпатомиметических агентов,вводимых перорально или местно для противоотечного применения, включая пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид; (к) 1- и 2 адренергических агонистов в комбинации с ингибиторами 5-липоксигеназы (5-LO); (л) антихолинергических агентов, включая ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид,перензепин и телензепин; (м) 1- и 4 адренергичесих агонистов, включая метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол,салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орсипреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол; (н) метилксантанинов, включая теофиллин и аминофиллин; (о) натрия хромогликата; (п) антагонистов мускаринового рецептораNSAID; (с) миметиков инсулиноподобного ростового фактора I типа (IGF-1); (т) циклезонида;(у) вводимых ингаляцией глюкокортикоидов со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат; (ф) ингибиторов триптазы; (х) антагонистов фактора активации 36 тромбоцитов (PAF); (ц) моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных объектов; (ч) IPL 576; (ш) агентов против фактора некроза опухолей (TNF), включая Этанерсепт, Инфликсимаб и D2E7; (щ)DMARD, включая Лефлуномид; (э) TCRпептидов; (аа) ингибиторов интерлейкинконвертирующего фермента (ICE); (бб) ингибиторов IMPDH; (вв) ингибиторов молекул адгезии, включая антагонистов VLA-4; (гг) катепсинов; (дд) ингибиторов МАР-киназ; (ее) ингибиторов глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (жж) антагонистов кинин-B1- и В 2-рецепторов; (зз) золота в виде ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; (ии) иммуносупрессивных агентов, например циклоспорина,азатиоприна и метотрексата; (кк) антиподагрических агентов, например колхицина; (лл) ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола; (мм) агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, например пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона; (нн) антинеопластических агентов, в особенности антимитотических лекарств, включая винка-алкалоиды,такие как винбластин и винкристин; (оо) средств, усиливающих секрецию гормонов роста; (пп) ингибиторов матриксных металлопротеаз (ММР), то есть стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, равно как и аггреканазы; в особенности коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2(ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11); (рр) трансформирующего фактора роста (TGF); (cc) фактора роста, выделяемого тромбоцитами (PDGF); (тт) фактора роста фибробластов, например основного фактора роста фибробластов (bFGF); (yy) гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (GM-CSF); (фф) капсайцинового крема;(хх) антагонистов тахикининового NK-1, NK1/NK-2, NK-2 и NK-3-рецептора, включая NKP608C, SB-233412 (талнетант) и D-4418; (цц) ингибиторов эластазы, включая UT-77 и ZD-0892; и (чч) агонистов аденозинового А 2 а-рецептора. Подробное описание изобретения 5.0. Соединения Настоящее изобретение касается новых соединений формулы (1.0.0) Пределы широчайшего объема соединений по настоящему изобретению очерчены выше в разделе 4.0, относящемся к сущности изобретения. Дальнейшее описание указанных соединений дается здесь далее в понятиях области раз 37 личных типов и групп воплощений, а также специфических воплощений, которые характеризуют и иллюстрируют соединения формулы(1.0.0). Кроме того, излагаются предпочтительные и более предпочтительные воплощения указанных соединений, но ясно, что подробное изложение таких предпочтений никоим образом не предназначается для ограничения объема и не ограничивает объем настоящего изобретения в отношении указанных соединений. Выражения -(С 1-С 3)алкил, -(С 1-С 4)алкил и -(С 1-С 6)алкил, как они использованы здесь, а также эквивалентные вариации того же самого, предназначаются для включения в себя конформаций этих алифатических групп как с разветвленной, так и с прямой цепью. Так, вышеприведенные выражения, включают в себя, в дополнение к объектам с прямой цепью - метилу, этилу н-пропилу, н-бутилу, н-пентилу и нгексилу, объекты с разветвленной цепью - изопропил, изобутил, втop-бутил, тpeт-бутил, изопентан (2-метилбутан), 2-метилпентан, 3 метилпентан, 1-этилпропан и 1-этилбутан. Значения вышеприведенных выражений предназначаются также для применения указанных выражений независимо от того, замещены они или нет. Так, выражение фторированный -(С 1 С 3)алкил предназначается для того, чтобы охватить различные фторированные разновидности н-пропильных и изопропильных алифатических групп. Как использовано здесь в отношении соединений формулы (1.0.0), равно как и для других формул и неполных формул, имеющим к ним отношение, где один или более чем один их компонент с атомом азота представлен какN[(О)], он или они содержит (содержат) возможную форму оксида азота указанного атома(ов) азота. Если имеется более чем одна такая форма оксида азота, то они выбираются независимо друг от друга. Более того, ясно, что указанная форма(ы) оксида азота также может быть представлена как [N(O)u], где u равен 0 или 1. Предпочтительные воплощения настоящего изобретения включают в себя такие, где m равен 1 и n равен 1; RA и RB представляют собой-F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 либо -С(=O)NН 2, или оба, взятые вместе, образуют спиро-(С 3 С 6)циклоалкил-, замещенный 0 или 1 -F, -Cl,-СF3 или -CN; один из RC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н, -(С 1 С 4)алкил или фенил, каждый замещенный 0 или 1 -F, -Cl или -CN;-NO2, -ОН, -СН 3 или -ОСН 3; R5 и R6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1), неполной формулы (1.1.4) или неполной формулы (1.1.5), где R7 и R8 отсутствуют в каждой указанной неполной формуле,представляют собой -Н или -СН 3; Q является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Z представляет собой -OR12 или -C(=О)R12, где R12 представляет собой -Н, -СН 3, -СН 2 СН 3 или-С(СН 3)3; либо Z представляет собой -CN. Среди этих предпочтительных воплощений, в частности, включены такие, где RA и RB оба представляют собой -СН 3, либо один представляет собой -СН 3, а другой представляет собой -СН(СН 3)2 или -С(СН 3)3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой-СН 3 или -СF3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом или спироциклобутилом; один из RC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН 3; Y представляет собой =C(RE)-, где RE представляет собой -Н, -F или -Cl; R1 и R2 представляют собой -Н, -F или Cl; R3 представляет собой -Н;R4 представляет собой -Н; R5 и R6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1) или неполной формулы (1.1.4), где R7 и R8 оба отсутствуют; Q является фенилом, тиенилом или циклогексилом; и Z представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -Н, либо Z представляет собой -C(=O)R12, где R12 представляет собой -Н или -СН 3, либо Z представляет собой -CN. Кроме того, среди этих предпочтительных воплощений, в частности, включены такие, гдеRA и RB оба представляют собой -СН 3 либо оба,взятые вместе, являются спироциклопропилом; один из RC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН 3; Y представляет собой =C(RE)-, где RE представляет собой -Н,-F или -Cl; R1 и R2 представляют собой -Н, -F или Cl; R3 представляет собой -Н; R4 представляет собой -Н; R5 и R6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1),где R7 и R8 oбa отсутствуют; и Z представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -Н. Дальнейшие предпочтительные воплощения данного типа, только что подробно изложенного, содержат такие, где RA и RB оба представляют собой -СН 3; RC и RD оба представляют собой -Н; Y представляет собой =C(RE)-, где R6 представляет собой -Н; и один из R1 и R2 представляет собой -Н, а другой -F. Кроме того, дальнейшими предпочтительными воплощениями данного типа, только что подробно изложенного, являются такие, где Y представляет собой =C(RE)-, где RE представляет собой -F; и R1 и R2 оба представляют собой-Н. Среди этих предпочтительных воплощений соединений формулы (1.0.0), в частности,включены такие, где R5 и R6 взяты вместе для 39 образования группировки неполной формулы(1.1.4) и, кроме того, где RA и RB оба представляют собой -СН 3, либо один представляет собой-Н, а другой представляет собой -СН 3, либо оба вместе являются спироциклопропилом; один изRC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН 3; Y представляет собой =C(RE)-, где RE представляет собой -Н или -F; R1 и R2 представляют собой -Н, -F илиCl; R3 представляет собой -Н; R4 представляет собой -Н; R7 и R8 оба отсутствуют; Q является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Z представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -Н. Особо предпочтительными воплощениями данного типа, только что подробно изложенного, являются такие, где RA и RB оба представляют собой -СН 3; один из RC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН 3; Y представляет собой =C(RE)-, где RE представляет собой -Н; R1 и R2 оба представляют собой -Н;R12 представляет собой -Н. Следующим классом предпочтительных воплощений соединений формулы (1.0.0) являются такие, где m равен 1 и n равен 1; RA и RB представляют собой -Н, -СF3 или -(С 1-С 6)алкил,замещенный 0 или 1 -F, -Cl, -СF3, -CN, -NH2 либо -C(=O)NH2, или оба, взятые вместе, образуют спиро-(С 3-С 6)циклоалкил-, замещенный 0 или 1 -F, -Cl, -СF3 или -CN; один из RC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н, -(С 1-С 4)алкил или фенил, каждый замещенный 0 или 1 -F, -Cl или -CN; W представляет собой -О-; Y представляет собой =C(RE)-,где RE представляет собой -Н, -F, -Cl, -CN, -СН 3 или -ОСН 3; R1 и R2 представляют собой -Н, -F,-Cl, -CN, -NO2, -ОН, -СН 3, -ОСН 3, -OCHF2 или-ОСН 3; R5 и R6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.5), где R7 представляет собой -Н или -СН 3; Q является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Z представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -Н, -СН 3, -СН 2 СН 3 или -С(СН 3)3; либо Z представляет собой -CN. Среди этих предпочтительных воплощений, в частности, включены такие, где RA и RB оба представляют собой -СН 3, либо один представляет собой -СН 3, а другой представляет собой -СН(СН 3)2 или -С(СН 3)3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой-СН 3 или -СF3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом или спироциклобутилом; один из RC и RD представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН 3; Y представляет собой =C(RE)-, где RE представля 004885R4 представляет собой -Н; Q является фенилом,тиенилом или циклогексилом; и Z представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -Н, либо Z представляет собой -C(=O)R12, где R12 представляет собой -Н или -СН 3, либо Z представляет собой -CN. Основным ядром соединений формулы(1.0.0) является ядро никотинамида неполной формулы (1.0.1) являющееся производным никотиновой кислоты. Это основное ядро затем уточнено путем определения группировки Y, существующей как=C(RE)-; или -[N(О)]-. Когда Y имеет значение -[N(О)]-, тогда соединения по настоящему изобретению являются пиримидинами. Пиримидиновая группа соединений формулы(1.0.0) представляет собой существенную часть объема настоящего изобретения. Тем не менее,предпочтительно, когда соединения формулы-ОСН 3; и более предпочтительно RE представляет собой -F; или -Н, то есть в тех воплощениях,где RE представляет собой -Н, нет заместителя по положению 5 никотинамидной группы, занятой группой Y. В конкретных воплощениях соединений формулы (1.0.0), где Y представляет собой=C(RE)- и Q является фенилом, заместители по положению 5 никотинамидного основного ядра и по положению 2' фенильной группы, присоединенной к его амидной части, выбраны из той же самой группы определений, хотя на независимой основе. Имеющие отношения заместители могут быть проиллюстрированы следующей формулой (1.0.2) Заместители по положению 5 и положению 2', RE и R1, соответственно, служат той же самой функции регулирования свойств полного 41 соединения формулы (1.0.0) в отношении фармакологических и фармакокинетических свойств, таких как активность и субстратная специфичность (селективность), равно как и физико-химических свойств. В предпочтительных воплощениях соединений по настоящему изобретению этого типа заместители RE и R1 имеют следующие значения: -Н и -Н; -Н и -F; -F и -Н; и -F и -F, соответственно. 5.1. Связь (W) и R4-замещенные - R5/R6 бензоконденсированныe бициклические гетероциклы Никотинамидное основное ядро дополнительно уточнено посредством предоставления возможности атому углерода в положении 2 пиридильного или пиримидинильного кольца ядра формулы (1.0.1) образовать эфирную, тиоэфирную связь или связь через амин с фенильным кольцом, которое замещено группировкойR4. Заместитель R4 может быть присоединен к любому доступному атому углерода и имеет то же самое значение, как определено выше. Более существенно, когда фенильное кольцо вместе с его заместителями R5 и R6 образует бензоконденсированный, бициклический гетероцикл. Это следует напрямую из определения R5 и R6,как взятых вместе для образования группировки, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из неполных формул от Соответственно, в дальнейшем это приводит к группировкам неполных формул (1.0.3),(1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) и (1.0.7) 42 присоединения бензоконденсированного, бициклического гетероцикла к никотинамидному основному ядру. В других предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) R7 и R8 оба отсутствуют. Понятно, что когда R7 и R8 обa отсутствуют и, следовательно, пунктирная линия - - представляет собой двойную связь, то фенильная часть получающихся бензоконденсированных, бициклических гетероциклов, изображенных на неполных формулах (1.0.3), (1.0.5),(1.0.6) и (1.0.7), не может иметь все двойные связи, изображенные на указанных неполных формулах, так как результатом были бы запрещенные атомы пятивалентного углерода в указанной фенильной части. Соответственно, когда R7 и R8 оба отсутствуют, получающиеся соединения характеризуются такими структурами, как структуры, показанные на неполных формулах (1.0.8) и (1.0.9) В других предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) бензоконденсированные, бициклические гетероциклы имеют значения группировки неполной формулы(1.0.3). Когда эти и другие предпочтительные аспекты соединений формулы (1.0.0) выбраны одновременно, результатом является группировка неполной формулы (1.0.10) В других воплощениях настоящего изобретения W имеет значение -S- или может иметь значение -N(R3)-, где R3 преимущественно представляет собой -Н. Посредством этого образуется либо тиоэфирная связь, либо связь через амин. Когда выбрана связь через серу и R7 и R8 оба отсутствуют, это приводит к еще одним дополнительным воплощениям соединений по настоящему изобретению, которые могут быть представлены неполной формулой (1.0.11) где W имеет значение -О-; -S(=O)t-, где t равен 0, 1 или 2; или -N(R3)-. В предпочтительных соединениях формулы (1.0.1) и, таким образом в свою очередь (1.0.0), W имеет значение -О-, в силу чего образуется эфирная связь с целью В соответствии с этим, что касается заместителей R7 и R8 на бензоконденсированных,бициклических гетероциклах, представленных группировками неполных формул (1.1.1),(1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) и (1.1.5); и таковыми неполных формул (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) и(1.0.7), R7 и R8 на каждой указанной неполной формуле независимо представляют собой -Н,-СН 3 или -ОСН 3; или отсутствуют, в этом случае пунктирная линия - - - - представляет собой двойную связь при условии, что в фенильной части указанных бензоконденсированных, бициклических гетероциклов не существует никаких атомов пятивалентного углерода. Специалисту в медицинской химии будет ясно, что выбор заместителей из таковых, описанных выше, будет определяться эффектом,который такие заместители будут оказывать, в свою очередь, на липофильность и физикохимические свойства полных молекул, которые получаются в результате. Настоящее состояние данного уровня техники обеспечивает способность быстро и легко синтезировать очень большое число химически очень похожих соединений на основе выбора заместителей, в общих чертах очерченного выше, и после этого анализировать относительные эффективности получающихся молекул с помощью быстрых методов тестирования in vitro. Существующие в настоящее время в данной области техники комбинаторный химический синтез и процедуры тестирования очень значительно расширили число комбинаций заместителей, которые могут быть легко оценены. Информация, которая была, таким образом, добыта благодаря применению этих методик, позволяет обоснованно прогнозировать здесь конкретные предпочтения,которые появляются как различные воплощения настоящего изобретения. Такие предпочтительные воплощения в деталях описываются здесь. Когда R5 и R6 взяты вместе для образования группировок неполных формул (1.1.1),(1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) и (1.1.5), a R7 и R8 такие,как определено, образуются бензофуразаны и аналогичные группы, и их замещенные производные, включая, inter alia, следующие группировки неполных формул от (2.1.1) до (2.1.23) где пунктирная линия - - - - в неполных формулах (2.1.3), (2.1.4.), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21) и(2.1.22) представляет собой двойную связь, когда никакой атом кислорода не присоединен к соответствующему атому азота, и представляет собой одинарную связь, когда атом кислорода присоединен к указанному соответствующему атому азота. Специалисту обычной квалификации в области получения органических молекул будет ясно, что соединения формулы (1.0.0), где R5 иR6 взяты вместе для образования группировок проиллюстрированных выше неполных формул(2.1.2), (2.1.10), (2.1.11), (2.1.13), (2.1.15),(2.1.17) и (2.1.23), существуют в таутомерной форме, и каждая группировка указанных неполных формул имеет таутомерную копию. Эти таутомеры соотносятся по сдвигу водородной и одной или более чем одной -связи. Где бы ни было необходимо, специалист будет способен легко разгадать или определить,какая таутомерная форма представлена или какая наиболее стабильна. Следовательно, карбонильный таутомер соединения формулы (1.0.0) в общих чертах будет значительно более стабильным, чем его иминольная копия. Где бы соединение формулы(1.0.0) ни описывалось или ни изображалось как имеющее карбонильную группировку с водородом, оба его карбонильный и иминольный таутомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения. 5.2. Группировка RC/RD Группировка -[RA-C-RB]m-, которая появляется ближе к правому концу формулы (1.0.0),описывается далее ниже, после описания группировки Q. Пока это расположение согласуется с подробным описанием компонентов формулы(1.0.0), которое шло слева направо. Группировки -[RC-C-RD]n- и -[RA-C-RB]m-описаны здесь похожим способом, но это никоим образом не предполагает ограничения в независимом выборе значений для этих двух группировок. Описа 45 ние группировки -[RC-C-RD]n- изложено в параграфах непосредственно ниже. Соединенный эфирной, тиоэфирной связью или через амин никотинамидный объект,который характеризует левую часть молекулы соединений формулы (1.0.0), описанной выше,соединен с группировкой Q, которая замещенаR1 и R2, посредством связывающей группы, которая может быть представлена неполной формулой (1.1.9) где n равен 1 или 2. В более предпочтительных воплощениях соединений по настоящему изобретению n определен как целое число 1. Когдаn равен 1, присутствует группировка -[RC-CRD]-, где RC и RD каждый является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н;-F; -CF3; -(С 1-С 6)алкила; -(С 3-С 7)циклоалкила; фенила; бензила; и гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из пирролила; пиразолила; имидазолила; пиридинила; пиразинила; пиримидинила; пиридазинила; оксазолила; оксазолидинила; изооксазолила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; триазолила; тетразолила; оксадиазолила; и тиадиазолила; причем каждый указанный алкил, циклоалкил, фенил, бензил или гетероциклические группировки независимо замещены заместителями R10 в количестве от 0 до 3, с условием, что по меньшей мере один из RC и RD должен быть водородом. Предпочтительные воплощения соединений формулы (1.0.0) часто состоят из таковых, где RC и RD оба являются водородом. Группировка R10 является возможным заместителем для алкильных и гетероциклических группировок, определяющих RC и RD, и имеет значение члена, выбранного из группы, состоящей из фенила или бензила, замещенного 0, 1 или 2 -F, -СН 3, -ОСН 3, -CF3, ОН, -CN или NH2; и указанная группа R10, кроме того, состоит из -F;-NR12S(=O)2R13; и S(=O)tNR12R13, где t равен 0, 1 или 2. Подзаместители R12 и R13, в свою очередь, имеют значения члена, независимо выбранного из группы, состоящей из -Н; -(С 1 С 4)алкила; и -(С 3-С 6)циклоалкила; причем указанные алкил и циклоалкил замещены заместителями в количестве от 0 до 3, выбранными из группы, состоящей из -F; и -Cl. В некоторых предпочтительных воплощениях настоящего изобретения RC и RD оба имеют значение -Н, так что в результате получается связанный метиленовым мостиком элемент,который отделяет группировку Q, замещеннуюR1 и R2, от оставшейся левой части соединения формулы (1.0.0). В других предпочтительных 46 воплощениях либо RC, либо RD представляет собой -Н, как требуется, в то время как другой является метилом, этилом, изопропилом, третбутилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенилом, бензилом, пирролилом, имидазолилом, пиридинилом,оксазолилом, тиазолилом или оксадиазолилом,каждый из которых возможно замещен единственным заместителем R10. Таким образом, в соответствии с вышеприведенным описанием характерные воплощения связывающей группы неполной формулы включают в себя группировки неполных формул от (2.2.1) до (2.2.41) но не ограничиваются ими. Связывающая группа, которая соединяет вместе группировку Q, замещенную R1 и R2, и группировку Z в соединениях по настоящему изобретению, может быть представлена неполной формулой (1.1.10): где RA, RB и m имеют те самые значения, как определено выше. Однако ясно, что выбор конкретного значения RC или RD не будет необходимым фактором или, по меньшей мере, не будет предопределяющим фактором при выборе значения RA или RB. Выбор подстрочного ин 47 декса m также будет сделан независимо от выбора подстрочного индекса n. 5.3. Группировка RA/RB Связывающая группа, которая соединяет вместе группировку Q, замещенную R1 и R2, и группировку Z в соединениях по настоящему изобретению может быть представлена неполной формулой (1.1.10); где RA, RB и m имеют значения, описанные далее ниже. Как уже указывалось, выбор некоторого конкретного значения RC или RD, как обсуждено выше, не будет необходимым фактором, то есть не будет предопределяющим фактором при выборе значения RA или RB. Выбор числового значения для подстрочного индекса m также следует делать независимо от выбора числового значения для подстрочного индекса n. Для группировки -[RA-C-RB]m- подстрочный индекс m равен 0, 1 или 2. В большинстве предпочтительных воплощений настоящего изобретения значение m равно 1. Оба RA и RB могут иметь значение -Н, результатом чего является метиленовая мостиковая группировка, где m равен 1. В большинстве предпочтительных соединений формулы (1.0.0)m равен 1 и RA и RB оба являются метилом. Когда m равен 1, также предпочтительно, чтобы один из RA и RB представлял собой -Н и чтобы другой представлял собой -СН 3. В других воплощениях один из RA и RB представляет собой-Н, в то время как другой из RA и RB выбран из их других значений, которые включают в себя-(С 1-С 6)алкил и -(С 3-С 7)циклоалкил. Что касается определений других заместителей, представленных здесь, которые включают в себя алкильную группировку, это может быть алифатическая группа с прямой или разветвленной цепью. Когда -(С 1-С 4)алкильная группировка разветвлена; соответственно, значениями RA и RB являются изопропил, втор-бутил и тpeт-бутил. Когда m равен 1, -Н или метил является предпочтительным значением как для RA, так и для-СН 3. Когда RA и RB имеют значение -(С 1 С 6)алкил и -(С 3-С 7)циклоалкил, указанная алкильная или циклоалкильная группировка может быть замещена заместителями R10 в количестве от 0 до 3, где R10 представляет собой -F;-OC(=O)NR12R13, получающийся в результате заместитель подчиняется условию, что для этого и всех других применимых значений RA и RB позиционное отношение указанных -OR12, -OC(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13 к радикалу -OR12,которое представляет собой значение Z, является иным, чем соседнее. Другими словами, когдаZ имеет значение -OR12 и, что касается группировки -[RA-C-RB]m-, m равен 1 и RA и/или RB замещен-OC(=O)NR R , получающийся в результате Z и заместители R10: (1) -OR12 и (2) -OR12, -OC(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13, соответственно,могут не быть присоединены к расположенным рядом атомам углерода, то есть не быть соседними. Это условие применимо ко всем приемлемым значениям RA и RB, где они определены как-(С 1-С 6)алкил или -(С 3-С 7)циклоалкил в случае,обсуждаемом здесь, либо определены как спиро-группировки или как берущиеся вместе для образования спиро-группировки формулы(1.1.0), в случаях, обсуждаемых ниже. Ясно, что такие значения RA и RB, где они представляют собой фенил, бензил или гетероциклическую группировку, не являются приемлемыми значениями, подпадающими под вышеописанное условие.R12 и R13, в свою очередь, каждый выбран из -Н; -(С 1-С 4)алкила; (C2-С 4)алкенила; (С 3-С 6) циклоалкила; фенила; бензила; и моноциклической гетероциклической группировки, содержащей (С 3-С 6)циклоалкил, где гетероатом азота замещает один атом углерода и, возможно, второй гетероатом азота замещает второй атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки, и кроме того, возможно,где гетероатом кислорода замещает третий атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки; причем указанный алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моноциклическая гетероциклическая группировка замещены заместителями в количестве от 0 до 3, выбранными из группы, состоящей из F и Сl. В тех предпочтительных воплощениях, что имеют заместитель R10 на -(C1-С 4)алкильной и (С 3-С 7)циклоалкильной группировке, определяющей RA и RB, предпочтительно, чтобы этот заместитель был единственным и чтобы этот единственный заместитель представлял собой-F; -Cl; или -CF3. Наиболее предпочтительными воплощениями соединений формулы (1.0.0) являются такие, где оба, RA и RB, имеют значение -СН 3 и где оба, RC и RD, имеют значение -Н. Кроме того, RA и RB имеют значение гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из пирролила; пиразолила; имидазолила; пиридинила; пиразинила; пири 10 мидинила; пиридазинила; оксазолила; оксазолидинила; изооксазолила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; триазолила; тетразолила; оксадиазолила; и тиадиазолила; причем указанная гетероциклическая группировка замещена заместителями R10 в количестве от 0 до 3. В соответствии с этим RA и RB могут иметь, например значение 3-[O-С(=O)NН 2]пиридин-4-ил.RA и RB имеют еще одно значение, когда взяты вместе для образования спирогруппировки формулы (1.1.0) Это значение RA и RB требует, конечно,чтобы m был равен 1 в формуле (1.0.0). Для группировки неполной формулы (1.1.0) r и s могут быть равны от 0 до 4 при условии, что сумма r+s равна по меньшей мере 1, но не более,чем 5. В предпочтительных воплощениях настоящего изобретения один из r и s равен 0, в то время как другой равен 1, либо оба r и s равны 1, либо один из r и s равен 1, в то время как другой равен 2. Группировка QA выбрана из -СН 2-,-CHF, -CF2, -NR12-, -О-; и -S(=O)t-, где t равен 0,1 или 2; однако, предпочтительно, чтобы QA представляла собой -СН 2-. Если они (RA и RB) взяты вместе с предпочтительными значениями r и s, то будет видно, что это приводит к спиро-циклоалкильной группе, которая представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Указанная спиро-группа предпочтительно замещена 0 или 1 заместителем R10, где R10 представляет собой -F или -СН 3. Как уже отмечалось, где Z имеет значение -OR12, a RA и/или RB замещен -OR12,-O-C(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13, получающийся в результате Z и заместители R10: (1) -OR12 и (2)-OR12, -O-C(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13, соответственно, могут не быть присоединены к расположенным рядом атомам углерода, то есть не быть соседними. Это условие применимо ко всем приемлемым значениям RA и RB, включая случай, обсуждаемый здесь, то есть спирогруппировку формулы (1.1.0). Более того, выше был описан и изображен ряд предпочтительных конкретных значений RC и RD, и эти значения считаются содержащими предпочтительные воплощения настоящего изобретения равно и в отношении RA и RB. В соответствии с этим данные значения не повторяются, но вводятся сюда посредством ссылки, как будто повторены здесь в целом. Предпочтительные значения группировок RA и RB изображены на следующих неполных формулах отQ замещены R1 и R2, как детально описано ниже далее. Предпочтительными значениями Q являются фенил, норборнанил, тиенил и циклогексил, но другие важные воплощения соединений формулы (1.0.0) включают в себя таковые, где Q имеет значение пирролила; фуранила; пиридила; пиримидинила; имидазолила и циклогексенила. Ясно, что группировка Q является бивалентной группой и что точки ее присоединения к связывающим группировкам RA/RB и RC/RD могут изменяться относительно друг друга. Так,например если Q является фенилом, то указанные точки присоединения могут быть в орто-,мета- и пара-взаимосвязи относительно друг друга, хотя пара-взаимосвязь является предпочтительной. В дополнение к циклогексилу группировкаQ может быть циклопентилом или циклогепти 51 лом. Когда группировка Q является моноциклическим -(С 5-С 7)циклоалкенилом, то она имеет значение члена, выбранного из группы, состоящей из циклопентена; циклогексена; и циклогептена. Когда группировка Q является бициклическим -(С 7-С 10)циклоалкилом или -(С 7 С 10)циклоалкенилом, то предпочтительные воплощения включают в себя такие значения Q,как норборнанил, норборненил, бицикло[3.3.0]октанил, бицикло[2.2.2]окт-5-енил, бицикло[2.2.2]окт-7-енил, бицикло[3.3.1]нонанил и адамантил. Вышеописанные предпочтительные значения Q могут быть представлены неполными формулами от (1.1.11) до (1.1.21) Что касается описанных выше моноциклических -(С 5-С 7)циклоалкенильных групп, то предпочтительной в воплощениях соединений формулы (1.0.0) является таковая неполной формулой (1.1.12), то есть циклогексен. 5.5. Заместители R1 и R2 Группировка Q располагается между связывающими группами -[RC-C-RD]n-и -[RA-CRB]m-, как подробно описано выше, и указанная группировка Q замещена заместителями R1 и R2. Заместители R1 и R2 каждый является членом,независимо выбранным из группы, состоящей из-S(=O)pNR R ; где р равен 0, 1 или 2; и R12, R13,R14 и R15 имеют те же самые значения, как описано выше. В частности, воплощения настоящего изобретения будут иметь единственный заместитель, то есть один из R1 и R2 будет представлять собой -Н, в то время как значение другого будет таким, как определено выше. Единственный заместитель будет предпочтительно выбран из-Н; -F; -Cl; (С 1-С 3)алкила; фторированного (С 1 С 3)алкила; (С 1-С 3)алкокси; фторированного (С 1 С 3)алкокси; -CN; -NO2; -ОН; и -С(=O)NН 2. Те соединения по настоящему изобретению, которые имеют единственный заместитель R1 илиR2, будут предпочтительно иметь указанный заместитель, локализованный в положении 2, то есть в орто- по отношению к точке присоединения группировки Q к связывающей группе -[RCC-RD]n-. Это, в частности, справедливо, когда группировка Q представляет собой фенил. В 52 предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) значения R1 или R2 определены как -F; фторированный (С 1-С 3)алкил; или фторированный (С 1-С 3)алкокси. Среди таких предпочтительных воплощений соединений формулы (1.0.0) те, где R1 или R2 имеет значение -F,являются особенно предпочтительными. Когда R1 или R2 является другим, нежели-Н, то предпочтительно иметь галогеновую группу в положении 2' фенильной группы как значение замещенной группировки Q в воплощениях соединений формулы (1.0.0). Предполагается, что R1 или R2 представляет собой предпочтительно небольшую липофильную группу,например -F; фторированный (С 1-С 3)алкил; или фторированный (С 1-С 3)алкокси. Так, значение указанного заместителя R1 или R2, равно как и любого другого заместителя соединения формулы (1.0.0), которое включает в себя определения -F; фторированный (С 1-С 3)алкил или фторированный (С 1-С 3)алкокси, выбраны из группы, состоящей из следующего: Селективность всей молекулы, которая достигается посредством использования группировки этого типа для заместителя R1 или R2,может быть обусловлена конформационным соответствием липофильной группировки соответствующей липофильной зоне в субстрате фермента PDE4 или может быть обусловлена изменением в липофильности всей получающейся в результате молекулы. Какой бы ни был действительный механизм, посредством чего достигается такая селективность, все такие воплощения рассматриваются находящимися в пределах объема настоящего изобретения. 5.6. Группа Z и ее взаимосвязь с группировкой -[RA-C-RB]mКак уже описано выше, группировка -[RABC-R ]m- представляет собой связывающую группу, которая соединяет вместе группировкиQ и Z в соединениях по настоящему изобретению. Так Z является соседней с группировкой-[RA-C-RB]m-, для которой, как уже обсуждено,предпочтительное значение m равно 1. Эту взаимосвязь можно представить неполной формулой (1.1.7) гдеявляется символом, представляющим собой точку присоединения группы неполной формулы (1.1.7) к группировке Q в оставшейся части соединения формулы (1.0.0).Z независимо выбрана из группы, состоящей из -OR12; -C(=O)R12; и -CN; где R12 имеет то же самое значение, как определено здесь. Для того, чтобы проиллюстрировать дополнительные значения Z, которые характеризуют другие воплощения соединений формулы(1.0.0), ниже изображены группировки неполных формул от (3.0.1) до (3.0.24), которые представляют собой различные значения, которые попадают в пределы объема неполной формулыR10, a Z представляет собой -OR12; -C(=O)R12; или -CN; где R12 представляет собой -Н, -(С 1 С 4)алкил или фенил, получающиеся в результате группы попадают в пределы объема неполной формулы (1.1.7) и включают в себя дальнейшие воплощения соединений формулы(1.0.0), как проиллюстрировано неполными формулами от (3.0.20) до (3.0.24), изложенными ниже. Как уже отмечено, когда Z имеет значение -OR12, a RA и/или RB замещены -OR12, -OC(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13, то получающийся в результате Z и заместители R10: (1)-OR12 и(2)-OR12, -O-C(=O)R13 или -OC(=O)NR12R13, соответственно, могут не быть присоединены к расположенным рядом атомам углерода, то есть не быть соседними. Это условие применимо ко всем приемлемым значениям RA и RB где r и s независимо равны от 0 до 4, при условии, что сумма r+s равна по меньшей мере 1, но не более, чем 5; QA является членом, выбранным из группы, состоящей из -CH2-, -CHF, -CF2,-NR12-, -О- и -S(=O)p-, где р равен 0, 1 или 2; и указанная спиро-группировка замещена, что касается любого одного или более чем одного ее атома углерода, включая атом углерода группы-СН 2-, определяющей QA, заместителями R10 в количестве от 0 до 3, где оба, R10 и R12, имеют то же самое значение, как определено выше. Когда указанный заместитель R10 представляет собой -OR12, -O-C(=O)R13 или-OC(=O)NR12R13, ясно, что позиционное отношение указанных -OR12, -O-C(=O)R13 или-OC(=O)NR12R13 к радикалу -OR12, которое представляет собой значение Z, должно быть иным, чем соседнее. Кроме того ясно, что атом углерода группы -СН 2-, определяющей QA, замещен заместителями R10 в количестве от 0 до 3 и что R10 может иметь значение -F. В соответствии с этим, поскольку значения QA как -CHF или -CF2 уже предложены, то понятно, что-CH2-, замещенный 1 или 2 R10, где R10 представляет собой -F, не применимо. Получающиеся в результате группы попадают в пределы объема неполной формулы(1.1.7), выше, и включают в себя дальнейшие воплощения соединений формулы (1.0.0), как проиллюстрировано неполными формулами от Кроме того, RA и RB взяты вместе и имеют значение спиро-структуры, которая представлена неполной формулой (1.1.0) В изложенном выше описании сформулированы различные предпочтительные аспекты 55 соединений формулы (1.0.0). В качестве дальнейшей демонстрации объема и содержания настоящего изобретения представлены специфические соединения, содержащие воплощения соединений формулы (1.0.0). Такие разновидности соединений формулы (1.0.0) включают в себя следующие далее соединения формул от(5.5.1) до (5.5.6), но не ограничиваются ими.