Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве модуляторов киназы

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia), их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве модуляторов киназы, включая MK2 модулирование: где X, Y, R1, R2, R3 являются такими, как определено в описании. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia), и способам лечения заболеваний. 017632 Область изобретения Изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, полезным в качестве модуляторов киназы, включая модулирование MAPKAP киназы-2 (MK2). Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение в соответствии с изобретением, которые являются полезными для лечения состояний, связанных с модулированием киназы и способам ингибирования активности киназ, включая MK2, у млекопитающих. Уровень техники Большое число цитокинов принимает участие в воспалительном ответе, включая IL-2, IL-6, IL-8 иTNF-. Избыточный синтез цитокинов, таких как IL-1 и TNF-, участвует в широком множестве заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера и застойную сердечную недостаточность. См., например, Henry et al, Drugs Fut., Vol. 24 (1999), на стр. 1345-1354; и Salituro et al, Curr. Med.Chem., Vol. 6 (1999), на стр. 807-823. Обоснованные данные, полученные при исследовании больных людей, указывают, что белковые антагонисты цитокинов эффективны в лечении хронических воспалительных заболеваний, такие как, например, моноклональное антитело к TNF- (Enbrel) (см. Rankin et al, Br. J.Rheumatol, Vol 34 (1995), на стр. 334-342) и растворимый гибридный белок рецептор TNFFc (Etanercept) (см. Moreland et al, Ann. Intern. Med., Vol.130 (1999), на стр. 478-486). Биосинтез TNF- отмечается во многих типах клеток в ответ на внешний стимул, такой как, например, митоген, инфекционный агент или травма. Важными медиаторами продукции TNF- являются митоген-активированные протеинкиназы (MAP), включая p38 киназу (p38). Активация p38 требует двойного фосфорилирования посредством расположенной выше по каскаду MAP киназы (МКК 3 и МКК 6) на треонин и тирозин в характерной последовательности Thr-Gly-Tyr изоферментов p38. Киназа p38 является вышерасположенной по каскаду киназой протеинкиназы-2, активируемой митоген-активированной протеинкиназой (MAPKAP K2 или MK2). См. Freshney et al, Cell, Vol. 78 (1994), at pp. 1039-1049.MK2 является белком, который, как предполагается, предоминантно регулируется ферментом p38 в клетках, фактически MK2 был первым идентифицированным субстратом p38 а, и in vitro фосфорилирование MK2 ферментом p38 а требуется для активации MK2. MK2, в свою очередь, фосфорилирует субстраты, включающие помимо прочего белок теплового шока 27 (HSP27), лимфоцит-специфический белок 1(LAP-1), лейкоцит-специфический белок 1 (LSP-1), 5-липоксигеназу (5-LO), белок, связывающийся с сАМР-зависимым элементом, ATF1, сывороточный реактивный фактор (SRF), тирозингидроксилазу и наиболее важные белки, связывающие богатые аденозином и уридином элементы (ARE). Белки, связывающие ARE, регулируют стабильность мРНК воспалительных медиаторов, таких как TNF и СОХ-2. Нацеленные мутации были произведены на мышином гене MK2, что привело к появлению поколения дефицитных по MK2 мышей. См. Kotlyarov et al, Nat. Cell Biol, Vol. 1 (1999), на стр. 94-97. Эти дефицитные по MK2 мыши демонстрировали повышенную стрессовую резистентность к LPSиндуцированному эндотоксическому шоку и лучшую выживаемость по сравнению с мышами с сохраненным геном MK2. См. там же. Изолированные спленоциты из этих мышей, подверженные воздействию LPS, имели сниженные уровни TNF, IL-1, ИЛ 6 и INF-. См. там же. Позднее Lehner с соавт. показали, что дефицитные по MK2 мыши демонстрируют повышенную восприимчивость к инфекции Listeriamoocytogenes и заключили, что MK2 играет важнейшую роль в защите хозяина от внутриклеточных бактерий, предположительно посредством регуляции TNF- и INF-, двух цитокинов, требуемых для активации антибактериальных эффекторных механизмов. См. Lehner et al, J. Immunol, Vol. 168 (2002), на стр. 4667-4673. Более того, поскольку MK2 расположен непосредственно ниже p38 в сигнальном пути p38,было выяснено, что MK2 может быть ключевой точкой для более избирательной модуляции патогенеза воспаления, тем самым снижая возможность нежелательных побочных эффектов. Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина раскрыты в WO2004076458(Al) и описаны, как обладающие ингибиторной активностью в отношении киназ. Новые соединения и способы модулирования активности киназ, включая MK2, будут желательны в лечении заболеваний и расстройств, которые опосредованы цитокинами, такими как TNF-. Даже более желательно предусмотреть ингибиторы MK2, которые обладают улучшенной эффективностью и сниженными нежелательными побочными эффектами. Сущность изобретения Настоящее изобретение обеспечивает соединения, полезные при лечении воспалительного или иммунного заболевания, имеющие формулу (1a) или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-4 алкила, галогена, циано и C(=O)NR10R11;M представляет собой (i) водород, -NH(арил), C1-4 алкил, C2-4 алкенил или -OC1-4 алкил или (ii) C3-6 циклоалкил, фенил, флуоренил, 1-нафтил или 2-нафтил, дигидроинданил, где каждая группа необязательно замещена от одной до двух групп T1; или (iii) 5-, или 6-членный моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 атома азота, или 7-11-членное бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, причем каждое кольцо необязательно замещено от одной до двух групп T1; иR5 представляет собой водород или C1-4 алкил; илиR6 выбирают из водорода и C1-4 алкила;R7 выбирают из C1-4 алкила, циклопентила, циклогексила, бицикло[2.2.2]октила, пирролидинила и пиперидинила, из которых каждая группа необязательно замещена T4; илиR6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил,пирролидинил или диазепанил, из которых каждая группа необязательно замещена T4;R10 и R11 при каждом появлении независимо выбирают из водорода и C1-4 алкила;T1 независимо выбирают из (i) галогена, C1-4 алкила (необязательно замещенного NH2 и арилом), =O,галоалкила, циано, SO3H, SR19, S(O)2NR19R20, NR19S(O)2C1-4 алкила, OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20,NR19C(=O)NR19R20, COOR19, -C(=O)NR19R20, и/или (ii) фенила, циклопропила, циклогексила, тетразолила,имидазолила, пиразолила, триазолила, тиазолила, фурила, морфолинила, пирролицинила и пирролила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя R22;T4 независимо выбирают из (i) C1-4 алкила (необязательно замещенного OH и циклогексилом, причем циклогексил замещен NH2), NH2, NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(пиримидинила), где пиримидинил замещен галогеном; и (ii) фурила и пиперидинила; иR19 и R20 при каждом появлении независимо выбирают из (i) водорода, -(CH2)vOH и C1-4 алкила; галоалкила или (ii) -(CH2)v циклопропила, -(CH2)v циклогексила, -(CH2)v фенила, -(CH2)v пиридила, -(CH2)v пиразолила, -(CH2)v пирролидинила, (CH2)v фурила, и -(CH2)v имидазолила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя R22; или R19 и R20 взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумяR22 каждом появлении независимо выбирают из C1-4 алкила, галогена, =O, O(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, фенила, необязательно замещенного галогеном; и v имеет значение 0, 1, 2 или 3; при следующих условиях:(1) если X представляет собой NH(Me), N(Me)2, NH(незамещенный фенил), тогда Y является отличным от водорода или галогена; и(2) соединение не является одним из Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, полезные при лечении заболеваний, связанных с модулированием киназы, включая модулирование (в особенности ингибирование) MK2, содержащих соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Изобретение, кроме того, относится к способам лечения заболеваний, связанных с модулированием киназы, включающие модулирование MK2, включая введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой (Ia). Подробное описание изобретения Следующие определения терминов используют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения. Исходное определение обеспечено для группы или термина, относящегося при этом к указанной группе или термину во всем описании и формуле изобретения, отдельно или как часть другой группы, если иное не отмечено. Термин "алкил" относится углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Низшие алкильные группы, которые представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются более предпочтительными. Когда числа появляются в нижнем индексе после символа "C", нижний индекс оп-2 017632 ределяет более конкретное число атомов углерода, которое может содержать конкретная группа. Например, термин "C1-6 алкил" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до шести атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, н-пентил, и так далее. Нижний индекс "0" относится к связи. Таким образом, термин гидрокси (C02)алкил или (C0-2)гидроксиалкил включает гидрокси, гидроксиметил и гидроксиэтил. Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе как определено выше, имеющей один,два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена (например, трифторметил), алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо(=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкил)3+,-NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -, SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -OC(O)Ra, -C(=O)Ra, -CO2Ra,-C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb,-NRaCO2Rb, -NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, =N-OH, =N-O-алкил, арил, циклоалкил, гетероцикло и/или гетероарил, где Ra и Rb выбирают из водорода, алкила, алкенила, CO2H, CO2(алкила), C3-7 циклоалкила, фенила,бензила, фенилэтила, нафтила, от четырех- до семичленного гетероцикло или от пяти- до шестичленного гетероарила или когда присоединение к тому же атому азота можно объединить, чтобы образовать гетероцикло или гетероарил, и Rc выбирают из тех же самых групп, как Ra и Rb, не являющихся водородом. Каждая группа Ra и Rb, когда отлична от водорода, и каждая Rc группа необязательно имеет вплоть до трех дополнительных заместителей, присоединенных к любому доступному атому углерода или атому азота Ra, Rb и/или Rc, то указанный заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C2-6) алкенила, гидрокси, галогена, циано, нитро, =O (как позволяет валентность), CF3, O(C1-6 алкила), OCF3,C(=O)H, C(=O)(C1-6 алкила), CO2H, CO2(C1-6 алкила), NHCO2(C1-6 алкила), -S(C1-6 алкила), -NH2, NH(C1-6 алкила), N(C1-6 алкила)2, N(CH3)3+, SO2(C1-6 алкила), C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкила), C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкила)2, C3-7 циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, бензилокси, нафтила, от четырех до семичленного гетероцикло или циклоалкила или от пяти до шестичленного гетероарила. Когда замещенный алкил замещен арилом (включая, например, фенил и нафтил),гетероцикло, циклоалкилом или гетероарильной группой, указанные кольцевые системы являются теми,как определено ниже, и таким образом могут иметь ноль, один, два или три заместителя, также, как определено выше. Средний специалист поймет, что, когда обозначение "CO2" используют в настоящем описании, то оно предназначается, чтобы определить группу Когда термин "алкил" используют вместе с другой группой, такой, которая определена как "арилалкил", такое соединение определяет более конкретно по крайней мере один из заместителей, который будет содержать замещенный алкил. Например, "арилалкил" относится к замещенной алкильной группе,как определено выше, где по крайней мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(C0-4)алкил включает замещенный низший алкил, имеющий по крайней мере один арильный заместитель и также включает арил, непосредственно связанный с другой группой,то есть арил(C0)алкил. Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью,имеющих от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь. Алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие одну двойную связь, являются более предпочтительными. Термин "алкинил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью,имеющих от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь. Алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие одну тройную связь, являются как более предпочтительными. Термин "алкилен" относится к двухвалентным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, например,-CH2-n, где n имеет значение от 1 до 12, предпочтительно 1-8. Низшие алкиленовые группы, которые представляют собой алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются более предпочтительными. Термины "алкенилен" и "алкинилен" относятся к двухвалентным радикалам алкенильных и алкинильных групп, соответственно, как определено выше. Когда ссылка относится к замещенному алкенилу, алкинилу, алкилену, алкенилену или алкиниленовой группе, эти группы замещены от одного до трех заместителями, как определено выше для замещенных алкильных групп. Термин "гетероалкилен", используемый в настоящем описании, относится к насыщенным и ненасыщенным двухвалентным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, где один или два атома углерода в прямой цепи замещены гетероатомом(ами), выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH-, и -NHSO2-. Таким образом, термин "гетероалкилен" включает двухвалентный алкокси, тиоалкил и аминоалкильные группы, как определено ниже, также как алкиленовые и алкениленовые группы, имеющие комбинацию гетероатомов в алкильной цепи. Как представлено, "гетероалкилен" в настоящем описании может вклю-3 017632 чать группы, такие как -S-(CH2)1-5NH-CH2-, -O-(CH2)1-5S(=O)-CH2-, -NHSO2-CH2-, -CH2-NH- и так далее. Предпочтительно, гетероалкилен не имеет два смежных атома, одновременно выбранных из -O- и -S-. Когда нижний индекс используют с термином гетероалкилен, например, как в C2-3 гетероалкилен, нижний индекс относится к числу атомов углерода в группе в дополнение к гетероатомам. Таким образом, например, C1-2 гетероалкилен может включать группы, такие как -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-,-S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2-, CH2-O-CH2 и так далее. Термин "замещенный гетероалкилен" относится к гетероалкиленовой группе, как определено выше,где по крайней мере один из атомов азота или атомов углерода в гетероалкиленовой цепи связан с (или замещен) группой, отличной от водорода. Атомы углерода в гетероалкиленовой цепи могут быть замещены группой, выбранной из той, которая перечислена выше для замещенных алкильных групп или дополнительным алкилом или замещенной алкильной группой. Атомы азота гетероалкиленовой цепи могут быть замещены группой, выбранной из алкила, алкенила, алкинила, циано или A1-Q-A2-Rh, где A1 представляет собой связь, C1-2 алкилен или C2-3 алкенилен; Q представляет собой связь, -C(=O)-, -C(=O)NRd-,-C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- или -NRdCO2-; A2 представляет собой связь, C1-3 алкилен, C2-3 алкенилен, -C1-4 алкилен-NRd-, -C1-4 алкилен-NRdC(=O)-, -C1-4 алкилен-S-, -C1-4 алкилен-SO2- или -C1-4 алкилен-O-,где указанные А 2 алкиленовые группы представляют собой разветвленную или прямую цепь и необязательно замещены, как определено в настоящем описании для замещенного алкилена; Rh представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, гетероарил, гетероцикло или циклоалкил; и Rd выбирают из водорода, алкила и замещенного алкила, как определено в настоящем описании, однако при условии того, что для замещенных гетероалкилен Rh не является водородом, когдаA1, Q и A2 каждый представляет собой связь. Когда Rh представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло, эти кольца в свою очередь являются необязательно замещенными от одной до трех группами, как определено ниже в определениях этих терминов. Термин "алкокси" относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенному алкилу,как определено в настоящем описании. Например, термин "алкокси" или включает группу -O-C1-6 алкил Термин "алкилтио" относится к атому серы, который замещен алкилом или замещенной алкильной группе, как определено в настоящем описании. Например, термин "тиоалкил" включает группу -S-C1-6 алкил и так далее. Термин "алкиламино" относится к аминогруппе, которая замещена алкильной группой или замещенной алкильной группе, как определено выше. Например, термин "алкиламино" включает группу -NRC1-12 алкил (где R предпочтительно представляет собой водород, но может включать алкил или замещенный алкил, как определено выше). Когда нижний индекс используют со ссылкой на алкокси, тиоалкил или аминоалкилу, нижний индекс относится к числу атомов углерода, которые группа может содержать в дополнение к гетероатомам. Таким образом, например, одновалентный C1-2 аминоалкил включает группы -CH2-N(CH3)2 и -(CH2)2-NH2. Низший аминоалкил содержит аминоалкил, имеющий от одного до четырех атомов углерода. Термин(C1-4 алкил)0-2 амино включает группы NH2, -NH(C1-4 алкил) и -N(C1-4 алкил)2. Термин "амино" относится к группе NH2. Термин "замещенный амино" относится к аминогруппе, замещенной как описано выше для атома азота гетероалкиленовой цепи и включает, например, термины алкиламино и ациламино(-NRdC(O)Re). Алкокси, тиоалкильные или аминоалкильные группы могут быть одновалентными или двухвалентными. Термин "одновалентный" означает, что группа имеет валентность, равную одной (то есть, способность к объединению с другой группой) и термин "двухвалентный" означает, что группа имеет валентность равную двум. Таким образом, например, одновалентный алкокси включает группы, такие как-O-C1-12 алкил, тогда как двухвалентный алкокси включает группы, такие как -O-C1-12 алкилен-. Должно быть понятно, что выбор всех групп, включая, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил,будут сделаны средним специалистом, чтобы обеспечить стабильные соединения. Таким образом, например, в соединениях формулы (Ia), когда G присоединяют к атому азота (N) кольца А и выбирают из алкокси или алкилтиогруппы, алкокси и алкилтиогруппы будут иметь по крайней мере один атом углерода, связанный непосредственно с кольцом А (в N), с атомом кислорода или атомом серы, имеющих по крайней мере один атом, удаленный из указанного атома азота. Термин "карбонил" относится к двухвалентной карбонильной группе -C(=O)-. Когда термин "карбонил" используют вместе с другой группой, такой как в "гетероциклокарбонил", такое объединение определяет более конкретно, по крайней мере один из заместителей, который будет содержать замещенный карбонил. Например, "гетероциклокарбонил" относится к карбонильной группе, как определено выше,где по крайней мере один из заместителей представляет собой гетероцикло, такой как морфолинил. Термин "ацил" относится к карбонильной группе, связанной с органическим радикалом, в особенности, группа C(=O)Re. Группа Re может быть выбрана из алкила, алкенила, алкинила, аминоалкила, замещенного алкила (то есть, замещенного алкилена), замещенного алкенила, замещенного алкинила, циклоалкила, гетероцикло, арила или гетероарила, как определено в настоящем описании. Когда Re представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло, эти кольца в свою очередь являются необязательно замещенными, содержащими от одной до грех групп, как определено ниже в определениях-4 017632 для этих терминов. или связанной с оргаТермин "алкоксикарбонил" относится к карбоксигруппе ническим радикалом (CO2Re), так же как к двухвалентным группам -CO2-, -CO2Re-, которые связаны с органическими радикалами в соединениях формулы (Ia), где Re является тем, как определено выше для ацила. Органическим радикалом, к которому карбоксигруппа присоединена, может быть одновалентный(например, -CO2-алкил или -OC(=O)алкил) или двухвалентный (например, -CO2-алкилен, -OC(=O)алкилен, и так далее) Таким образом, в соединениях формулы (Ia), когда указано, что G может быть "алкоксикарбонилом", это означает, что он охватывает значения G как -CO2- и также групп -CO2Re- или -ReCO2-, где в этом случае группа Re будет выбрана из двухвалентной группы, например, алкилена, алкенилена, алкинилена, двухвалентного аминоалкила, замещенного алкилена, замещенного алкенилена или замещенного алкинилена. Термин "карбоксамид","карбоксамидил" или "карбоксамидо" относится к группе -NRdC(=O)Re, где группы Rd и Re определяют как указано выше в определениях для гетероалкила, алкоксикарбонила и ацила. Например, группа представляет собой карбоксамидогруппу, где Re замещен гетероцикло в соответствии с определениями в настоящем описании. Термин "амид","амидил" или "амидо" относится к группе -C(=O)NRaRb, где группы Ra и Rb определяют как указано выше в определении для замещенных алкильных групп. Термин "мочевина" относится к группе -NRdC(=O)NRaRb, где группы Ra, Rb и Rd определяют как указано выше в определении для замещенных алкильных групп. Кроме того, группа мочевины может быть двухвалентной, в этом случае одна из групп Ra и Rb будет связью. Таким образом, в соединениях формулы (Ia), когда установлено, что G может быть мочевиной, это означает, что G представляет собой группу -NRd(C(=O)NRa-, где предусмотрено. Термин "сульфонил" относится к сульфоксидной группе, связанной с органическим радикалом в соединениях формулы (Ia), в особенности, к одновалентной группе -S(O)2-Re-. Кроме того, сульфонильная группа может быть двухвалентной, в этом случае Re представляет собой связь. Таким образом, в соединениях формулы (Ia), когда это касается того, что G может быть "сульфонилом" это означает, что G представляет собой группу -S(O), где предусмотрено. Группу Re выбирают из той, которая перечислена выше для ацильной и алкоксикарбонильной групп, за исключением того, что Re не является водородом. Термины "сульфонамид", "сульфонамидил" или "сульфонамидо" относятся к группе -S(O)2NRaRb,где Ra и Rb являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп. Термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенным и частично ненасыщенным углеводородным кольцам (и поэтому включает углеводородные кольца, также известным как "циклоалкенильные кольца"), содержащим от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает такие кольца, которые имеют ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо(=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкила)3+, -NR3SO2, -NRaSO2Rc,-SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, =N-OH, =N-O-алкила, арила, циклоалкила, гетероциклои/или гетероарила, где Ra, Rb и Rc являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп и также, в свою очередь, являются необязательно замещенными, как указано выше в определении для замещенных алкильных групп. Термин(например, включая бензо, гетероцикло или гетероарильные кольца) или имеющие углерод-углеродный мостик, содержащий от 3 до 4 атомов углерода. Когда циклоалкил замещен дополнительным кольцом(или имеет второе кольцо, к тому же конденсированное), указанное кольцо в свою очередь является необязательно замещенным от одного до двух заместителями, такими как (C1-4 алкил, (C2-4)алкенил, (C2-4) алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, CF3, О(C1-4 алкил), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил), CO2H,CO2(C1-4 алкил), NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2,N(C1-4 алкил)3+,SO2(C1-4 алкил), C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил), C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2 и/или фенил, необязательно замещенный любой из предыдущих групп. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того,необязательно замещено =O (оксо).-5 017632 Таким образом, в соединениях формулы (Ia), термин "циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогекптил, бициклооктил, и так далее, также как следующие кольцевые системы, и им подобные, которые необязательно могут быть замещены по любым доступным атомам кольца(колец). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и Термин "гало" или "галоген" относится к хлору, брому, фтору и иоду. Термин "галогеналкил" означает замещенный алкил, имеющий один или большее количество галогеновых заместителей. Например, "галогеналкил" включает моно, ди и трифторметил. Термин "галогеналкокси" означает алкоксигруппу, имеющую один или большее количество галогеновых заместителей. Например, "галогеналкокси" включает OCF3. Термин "арил" относится к фенилу, бифенилу, флуоренилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу. Термин "арил" включает такие кольца, как имеющие ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, ORa, SRa, (=S), SO3H, -NRaRb, -N(алкила)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc-SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(С 1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Ra, Rb и Rc являются теми как определено выше для замещенных алкильных групп и также являются в свою очередь необязательно замещенными, как указано выше. Кроме того, два заместителя присоединные к арилу, в частности, фенильной группе, можно объединить, чтобы образовать дополнительное кольцо, такое как конденсированное или спиро-кольцо, например циклопентил или циклогексил или конденсированные гетероцикло или гетероарил. Когда арил замещен дополнительным кольцом (или имеет второе кольцо, к тому же конденсированное), указанное кольцо в свою очередь необязательно замещено от одного до двух заместителей,таких как (C1-4)алкил, (C2-4)алкенил, (C2-4)алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, CF3, O(C1-4 алкил),OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил), CO2H, CO2(C1-4 алкил), NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, N(C1-4 алкил)3+, SO2(C1-4 алкил), C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил), C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2 и/или фенил, необязательно замещенных любой из предыдущих групп. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =O (оксо). Таким образом, примеры арильных групп включают:(флуоренил) и им подобные, которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или атому азота. Предпочтительная арильная группа представляет собой необязательно замещенный фенил. Термины "гетероциклоалкил", "гетероцикло" или "гетероцикличный" могут быть взаимозаменяемы и относятся к замещенным и незамещенным неароматическим от 3- до 7-членным моноцикличным группам, от 7- до 11-членным бицикличным группам и от 10- до 15-членным трицикличным группам, в которых по крайней мере одно из колец имеет по крайней мере один гетероатом (O, S или N), указанный гетероатом, содержащий кольцо, предпочтительно имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S иN. Каждое кольцо из такой группы, содержащей гетероатом, может включать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и при дополнительном условии того, что кольцо включает по крайней мере один атом углерода. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азо-6 017632 та могут необязательно быть квантернизированы. Конденсированные кольца, составляющие бицикличные и трицикличные группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или атому углерода. Гетероциклическое кольцо может содержать ноль, один,два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси,алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо(=O), ORa,SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкил)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H,-PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(Сl-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(Cl-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(Сl-4 алкилен)CO2Rb, =N-OH, =N-O-алкила, арила, циклоалкила,гетероцикло и/или гетероарила, где Ra, Rb и Rc являются теми как определено выше для замещенных алкильных групп, и также являются в свою очередь необязательно замещенными, как указано выше. Когда гетероцикло замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо в свою очередь необязательно замещено от одного до двух заместителями, такими как (C1-4)алкил, (C2-4)алкенил, (C2-4)алкинил, галоген,гидрокси, циано, нитро, CF3, O(C1-4 алкил), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил), CO2H, CO2(C1-4 алкил),NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, N(C1-4 алкил)3+, SO2(C1-4 алкил),C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил), C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2 и/или фенил необязательно замещенные любой из предыдущих групп. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =O(оксо). Типичные моноцикличные группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил,пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4 пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолани тетрагидро 1,1-диоксотиенил и им подобные. Типичные бицикличные гетероциклогруппы включают хинуклидинил. Предпочтительные гетероциклогруппы в соединениях формулы (Ia) включают которые необязательно могут быть замещены. Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5-или 6-членным моноцикличным группам, 9- или 10-членным бицикличным группам и от 11- до 14-членным трицикличным группам, которые имеют по крайней мере один гетероатом (O, S или N) в по крайней мере одном из колец, указанное кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из O, S и N. Каждое кольцо из гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может включать один или два атома кислорода или атом серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии,что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и каждое кольцо имеет по крайней мере один атом углерода. Конденсированные кольца, составляющие бицикличные и трицикличные группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азота могут необязательно быть квантернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бицикличными или трицикличными, должны включать по крайней мере одно полностью ароматическое кольцо, но другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или атому углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может содержать ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкил)3+,-NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra,-C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb,-NRaCO2Rb, -NRa(Cl-4 алкилен)CO2Rb, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Ra, Rb и Rc являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп, и также являются в свою очередьнеобязательно замещенными, как указано выше. Когда гетероарил замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо в свою очередь необязательно замещено от одного до двух заместителей, таких как (C1-4 алкил, (C2-4)алкенил, (C2-4)алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, CF3, O(C1-4 алкил), OCF3,C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил), CO2H, CO2(C1-4 алкил), NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил),N(C1-4 алкил)2, N(C1-4 алкил)3+, SO2(C1-4 алкил), C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил),C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2 и/или фенил необязательно замещенные любой из предыдущих групп.-7 017632 Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =O (оксо). Типичные моноцикличные гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил,имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и им подобные. Типичные бицикличные гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизоксинолинил, изохинолинил, бензимидазолил,бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и им подобные. Типичные трицикличные гетероарильные группы включают карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные. В соединениях формулы (Ia) предпочтительные гетероарильные группы включают и им подобные, которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или атому азота. Ароматические кольца могут также быть обозначены целым кругом в кольце. На представляет собой бицикличную гетероарильную группример, ядро кольца формулы (Ia),пу. Если иное не отмечено, когда ссылка относится к конкретно названному арилу (например, фенилу),циклоалкилу (например, циклогексилу), гетероцикло (например, пирролидинилу, пиперидинилу и морфолинилу) или гетероарилу (например, тетразолилу, имидазолилу, пиразолилу, триазолилу, тиазолилу и фурилу) за исключением иной конкретно указанной обозначенной ссылки, предполагается включает кольца, имеющие от 0 до 3, предпочтительно 0-2 заместителей, выбранных из тех, которые перечислены выше для арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарильных групп, как предусмотрено. Как правило, для заместителя, не имеющего формулы при перечислении комбинаций групп, за исключением конкретно обозначенной иной, последняя группа комбинации определяет место присоединения со смежными группами, присоединенными последовательно. Таким образом, например, терминN-(н пропил)сульфонамидо означает Термин "гетероатомы" включает атомы кислорода, серы и азота. Термин "карбоцикличный" означает насыщенное или ненасыщенное моноцикличное или бицикличное кольцо, в котором все атомы всех колец представляют собой атомы углерода. Таким образом,указанный термин включает циклоалкильные и арильные кольца. Карбоцикличное кольцо может быть замещено в этом случае заместителями, выбранными из тех, которые перечислены выше для циклоалкильных и арильных групп. Когда термин "ненасыщенный", используемый в настоящем описании, относится к кольцу или группе, указанное кольцо или группа может быть полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной. Когда термин "необязательно замещенный", используемый в настоящем описании, относится к-8 017632 кольцу или группе, указанное кольцо или группа может быть замещенной или незамещенной. В описании группы и их заместители могут быть выбраны средним специалистом, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения и соединения, полезные в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, полезных при получении фармацевтически приемлемых соединений. Соединения формулы (Ia) могут образовывать соли, которые также находятся в объеме настоящего изобретения. Если иное не отмечено, ссылка на соединение по изобретению как понимают, включает ссылку на его соли. Термин "соль(и)" указывает на кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль(и) может включать цвиттер-ионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (Ia) включает оба основных остатка, таких как амин или пиридин или имидазольное кольцо и кислотный остаток, такие как карбоновая кислота. Фармацевтически приемлемые (то есть, нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, такие как, например, приемлемые металлические и аминные соли, в которых катион не вносит значительной токсичности или биологической активности соли. Тем не менее,другие соли могут быть полезными, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть применены при получении и, таким образом, рассмотрены в объеме изобретения. Соли соединений формулы (Ia) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (Ia) с определенным количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество в такой среде, в которой соль высаживается или в водной среде с последующей сублимационной сушкой. Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетаты (те, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, алгинаты,аскорбаты, аспараты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты,камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с гидробромидом), гидроиодиды, 2 гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метан сульфонаты(образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотиноаты, нитраты, оксалаты,пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты,сукцинаты, сульфаты (как те, которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (такие как те, которые упомянуты в настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты,ундеканоаты и им подобные. Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие соли как натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария,цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как триалкил амины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензилфенэтиламин, 1-эфенамин,N,N'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичные фармацевтически приемлемые амины и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и им подобные. Основные азотсодержащие группы могут быть квантернизированы агентами, такими как низшие алкилгалоиды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галоиды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалоиды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлоридные, гидросульфатные, метансульфонатные, фосфатные или нитратные соли. Пролекарства и сольваты соединений по изобретению также рассмотрены. Термин "пролекарство" указывает на соединение, которое, при введении субъекту, подвергается химическому превращению с помощью метаболических или химических процессов, чтобы получить на выходе соединение формулы(Ia) и/или его соль и/или сольват. Любое соединение, которое будет превращено in vivo, чтобы обеспечить биоактивный агент (то есть, соединение для формулы Ia) представляет собой пролекарство в объеме и духе изобретения. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат как пролекарства путем осуществления гидролиза в организме, чтобы получить на выходе per se соединения формулы (Ia). Такие пролекарства предпочтительно вводят орально поскольку гидролиз во многих случаев происходит преимущественно под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано там, где сложный эфир per se является активным или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (Ia) включают C1-6 алкил бензил,4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1-6 алканоилокси-C1-6 алкил, например ацетоксиметил,пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глициклоксиметил, фенилглициклоксиметил, (5 метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в получении пеницилина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных методик, известных среднему специалисту. Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту. Например, такие проле-9 017632 карственные производные смотри:c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992),каждая из которых включена в настоящем описании в виде ссылки. Соединения формулы (Ia) и их соли могут существовать в их таутомерной форме, в которой атомы водорода перемещены в другие части молекулы, и химические связи между атомами молекулы следовательно являются смещенными. Должно быть понятно, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в границы изобретения. Кроме того, соединения по изобретению могут иметь транс и цис изомеры и могут содержать один или большее количество хиральных центров, поэтому существуют в энантиомерной и диастереомерной формах. Изобретение включает все такие изомеры, так же как смеси транс и цис изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптические изомеры). Когда отсутствует определенное упоминание полученной конфигурации (цис, транс или R илиS) соединения (или асимметричного атома углерода), тогда подразумевается любой один из изомеров или смесь более чем одного изомера. В процессах получения могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры, как исходные продукты. Когда получены энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть разделены обычными способами, например хроматографической или фракционной кристаллизацией. Соединения по изобретению могут быть в свободной или гидратной форме. Предпочтительные соединения Предпочтительными соединениями являются те, которые находятся в объеме формулы (Ia) их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемая соль, в которойR1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-4 алкила, галогена, циано и C(=O)NR10R11;(ii) C3-6 циклоалкил, фенил, флуоренил, 1-нафтил или 2-нафтил, дигидроинданил, где каждая группа необязательно замещена от одной до двух групп T1; или (iii) 5-, или 6-членный моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 атома азота,или 7-11-членное бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, причем каждое кольцо необязательно замещено от одной до двух групп T1 и R5 представляет собой водород или C1-4 алкил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дигидрохинолинильное кольцо, необязательно замещенное C1-4 алкилом;R6 выбирают из водорода и C1-4 алкила;R7 выбирают из C1-4 алкила, циклопентила, циклогексила, бицикло[2.2.2]октила, пирролидинила и пиперидинила, из которых каждая группа необязательно замещена T4; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или диазепанил, из которых каждая группа необязательно замещена T4;R10 и R11 при каждом появлении независимо выбирают из водорода и C1-4 алкила;T1 независимо выбирают из (i) галогена, C1-4 алкила (необязательно замещенного NH2 и арилом), =O,галоалкила, циано, SO3H, SR19, S(O)2NR19R20, NR19S(O)2C1-4 алкила, OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20,NR19C(=O)NR19R20, COOR19, -C(=O)NR19R20, и/или (ii) фенила, циклопропила, циклогексила, тетразолила,имидазолила, пиразолила, триазолила, тиазолила, фурила, морфолинила, пирролидинила и пирролила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя R22;T4 независимо выбирают из (i) C1-4 алкила (необязательно замещенного OH и циклогексилом, причем циклогексил замещен NH2), NH2, NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(пиримидинила), где пиримидинил замещен галогеном; и (ii) фурила и пиперидинила; иR19 и R20 при каждом появлении независимо выбирают из (i) водорода, -(CH2)vOH и C1-4 алкила; галоалкила или (ii) -(CH2)v циклопропила, -(CH2)v циклогексила, -(CH2)v фенила, -(CH2)v пиридила,- 10017632-(CH2)v пиразолила, -(CH2)v пирролидинила, (CH2)v фурила, и -(CH2)v имидазолила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя R22; илиR19 и R20 взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пирролидинил,морфолинил, пиперидинил, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя R22; иR22 каждом появлении независимо выбирают из C1-4 алкила, галогена, =O, O(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, фенила, необязательно замещенного галогеном; и v имеет значение 0, 1, 2 или 3; при следующих условиях:(1) если X представляет собой NH(Me), N(Me)2, NH(незамещенный фенил), тогда Y является отличным от водорода или галогена; и(2) соединение не является одним из Еще более предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемую соль, которые находятся в объеме формулы (Ia), в которых NR4R5 выбирают из- 15017632 Альтернативно еще более предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемую соль, которые находятся в объеме формулы (Ia), в которых NR6R7 выбирают из Еще другие предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемую соль, находятся в объеме формулы (Ia), в которой NR6R7 выбирают из и смесь цис/транс Еще другие предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемую соль, находятся в объеме формулы (Ia), в которой R5 представляет собой водород иR4 выбирают из фенильного, пиридильного, пиримидинильного, циклогексильного и пиперидинильного кольца, причем каждое кольцо необязательно замещено одной-двумя группами T1. Все аспекты предпочтительных соединений, включая индивидуальные изменяемые определения,могут быть объединены с другими аспектами, чтобы образовать другие предпочтительные соединения. Способы получения Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью обычных методик, описанных в следующие реакционных схемах от А до Е. Типичные реагенты и методики для этих реакций представлены в дальнейшем. Исходные продукты являются коммерчески доступными или могут быть легко получены средним специалистом. Модификации могут быть проведены в способах указанных схем средним специалистом, используя известные способы. Для всех схем группы R1, R2, являются теми, как описано в настоящем описании для соединения формулы (Ia), если иное не отмечено. Группы, обозначенные как правило в виде R', R", Z, P' и P", также как подходящие растворители, значения температур,значения давлений, исходные продукты (имеющие желательные заместители) и другие условия реакций,могут быть легко выбраны средним специалистом. Предполагается, что там, где возможно, продукты реакционных схем, описанные ниже, могут быть дополнительно детально разработаны средним специалистом Соединения общей формулы (I) где E = C и F = N и Z = CR3 (то есть формула (Ia могут быть получены так, как описано ниже на схемах A, B и C. Полученные заранее 3-амино-4,6-дигалогенпиридазины 1 конденсируют с коммерчески доступным или заранее полученными 2-галогенальдегидами или 2-галогенкетонами 2 или их эквивалентами, чтобы обеспечить 6,8-дигалоимидазо[1,2-b]пиридазины 3 в спиртовом растворителе (таком как этанол). Реакция соединения 3 с амином в подходящем растворителе (таких как N-метилприрролидинон или спирты) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин или карбонат цезия) обеспечивает 6 галогенимидазо[1,2-b]пиридазины 4. Альтернативно, взаимодействие соединения 3 с нереакционноспособными нуклеофилами (такими как электрон дефицитные анилины) в подходящем растворителе (таком как диметилформамид или тетрагидрофуран) с подходящим основанием (таким как гидрид натрия), может обеспечить соединения, имеющие формулу 4. Взаимодействие 6-галогенимидазо[1,2-b]пиридазинов 4 с нуклеофилами (такими как амины) обеспечивает имидазо[1,2-b]пиридазины (Ia) в условиях либо без растворителя или в растворителе (таком как N-метилприрролидинон) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат цезия). Схема B Соединения, имеющие формулу (Ia), могут также быть получены путем обработки 6,8-дигалогенимидазо[1,2-b]пиридазинов 3, полученных как описано на схеме А, с помощью галогенированных агентов (таких как NBS, NCS, NIS, выбранный флорирующий агент) в подходящем растворителе (таком как хлороформ или ацетонитрил), чтобы обеспечить соответствующие 3,6,8-тригалогенимидазо[1,2-b]пиридазины 5. Реакция соединения 5 с амином в подходящем растворителе (таком как N-метилприрролидинон или спирты) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин или карбонат цезия) обеспечивает 3,6-дигалогенимидазо[1,2-b]пиридазины 6. Альтернативно, взаимодействие соединения 5 с нереакционноспособными нуклеофилами (такими как электронодефицитные анилины) в подходящем растворителе (таком как диметилформамид или тетрагидрофуран) с подходящим основанием (таком как гидрид натрия) может обеспечить соединения, имеющие формулу 6. Реакция 6-галогенимидазо[1,2-b] пиридазинов, такими как 6 с аминами, обеспечивает имидазо[1,2-b]пиридазины (Ia) либо в условиях без растворителя или в растворителе (таком как N-метилприрролидинон, диоксан) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат цезия) с или без катализатора (такого как ацетат палладия). Альтернативно, 3,6-дигалогенимидазо[1,2-b]пиридазины 6 по положению 3 могут быть легко превращены средним специалистом, применяя одну из многих методик превращения арилгалоидов в другие функциональные группы, чтобы обеспечить 6-галогенимидазо[1,2-b]пиридазины, такие как соединение 7, гдеR2 является отличным от галогена. Вновь введенная функциональность при R2 может быть дополнительно детально разработана с помощью известных способов, чтобы получить дополнительные аналоги. Реакция 6-галогенимидазо[1,2-b]пиридазинов, таких как соединение 7 с нуклеофилами (такими как амины или спирты) обеспечивает имидазо[1,2-b]пиридазины (Ia) либо в условиях без растворителя или в растворителе (таком как N-метилприрролидинон, диоксан) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат цезия) с или без катализатора (такого как ацетат палладия). Соединения, имеющие формулу (Ia) могут также быть получены через обработку имидазо[1,2-b] пиридазина 8 нуклеофилами (такими как амины) в подходящем растворителе (таком как этанол) с подходящим основанием (таком как триэтиламин), чтобы обеспечить имидазо[1,2-b]пиридазины 9. См., например, Synthesis Vol. 8 (1971) at pp 424. Взаимодействие имидазо[1,2-b]пиридазинов 9 с нуклеофилами(такими как амины) обеспечивает имидазо[1,2-b]пиридазины 7. Обработка имидазо[1,2-b]пиридазинов 10 подходящим катализатором (таком как оксид палладия) в подходящем растворителе (таком как этанол) при давлении водорода (таком как 55 пси) обеспечивает имидазо[1,2-b]пиридазины (Ia) где R1, R2 и R3 независимо выбирают из H и Cl. Применение Соединения по изобретению модулируют активность киназы, включая модулирование MAPKAP киназы-2 (MK2). Другие типы киназной активности могут быть модулированы с помощью соединений по изобретению, включая, но без ограничения AKT1, AKT2, AKT3, DMPK1, MRCKA, GPRK4, GPRK5,GPRK6, NDR2, PKACA, PKACB, PRKX, PKACA, PDK1, PKCA, PKCD, PKCT, PKCH, PKCI, PKCZ,PKG1, PKG2, PKN2, MSK1, MSK2, RSK1, RSK2, RSK4, YANK2, YANK3, ADCK3, ADCK4, САМК 1 А,CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, AMPKA1, AMPKA2, BRSK2, LKB1,MARK1, MARK2, MARK4, QIK, STK33, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DCAMKL3, MNK2,SKMLCK, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, CK1A2, CK1D, CK1E, CK1G1, CK1G2, CDK2, CDK2, CDK5,CDK5, PCTAIRE1, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, GSK3A, GSK3B, GSK3B, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2,JNK3, NLK, Р 38 А, Р 38 В, P38G, SRPK1, AURA, AURB, AURC, CAMKK1, CAMKK2, CK2A1, CK2A2,IKKB, AAK1, BIKE, GAK, MPSK1, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9, GCN2, PLK1, PLK3, PLK4, TLK1, TLK2,TTK, КОНДЕНСИРОВАННЫЕ, ULK3, MYT1, MAP3K4, MAP3K5, HPK1, KHS1, KHS2, ZC1/HGK,ZC2/TNIK, MST1, MST2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, LOK, SLK, MST3, MST4, YSK1,ABL, ARG, ACK, TNK1, ALK, LTK, AXL, MER, TYRO3, CSK, DDR2, EGFR, HER2/ERBB2,HER4/ERBB4, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2,EPHB3, EPHB 4, FAK, PYK2, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, IGF1R, INSR, IRR, IGF1R,INSR, JAK1, JAK2, TYK2, JAK2, MET, MUSK, FLT3, FMS, KIT, PDGFRA, PDGFRB, FLT3, RET, ROS,BLK, BRK, FGR, FRK, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, LCK, SYK, ZAP70, BMX, ВТК, ITK, TXK,TIE2, TRKA, TRKB, TRKC, TRKA, TRKB, FLT1, FLT4, KDR, LTMK1, LIMK2, TESK1, HH498, MLK3,BRAF, BRAF, 1 RIPK2, ALK1, ALK2, ALK4, BMPR1A, TGFBR1, ACTR2, ACTR2B и их мутанты. Соответственно, соединения формулы (Ia) применимы в лечении патологических состояний, связанных с модулированием киназной активности, и в особенности избирательным ингибированием MK2 активности. Такие патологические состояния включают заболевания, при которых уровни цитокинов модулируются как следствие внутриклеточной сигнализации через p38 путь, при этом MK2 является нижерасположенным по каскаду киназным субстратом и, в частности, заболевания, которые связаны с избыточной продукцией цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, INF- и TNF-. В настоящем описании термины "лечение" и "лечебное воздействие" охватывают ответные и/или профилактические меры, например, меры,призванные подавить или отсрочить начало заболевания или расстройства, достичь полного или частичного уменьшения симптомов или болезненного состояния, и/или смягчить, облегчить, убавить проявления или вылечить заболевание или расстройство и/или его симптомы. Ввиду их активности в качестве избирательных ингибиторов MK2 соединения формулы (Ia) полезны в лечении цитокин-ассоциированных патологических состояний, включая помимо прочего воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит, астму, болезнь "трансплантат против хозяина", хроническую обструктивную болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; деструктивные заболевания костей, такие как патологическая резорбция костной ткани, остеоартроз, остеопороз, патология костей, связанная с множественной миеломой; пролиферативные заболевания, такие как острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз; сосудистые заболевания, такие как солидные опухоли, неоваскуляризация глаза и детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемия мозга или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ВИЧ-инфекция и ЦМВ ретинит, СПИД, соответственно. Конкретнее, частные патологические состояния или заболевания, которые могут быть пролечены соединениями изобретения, включают помимо прочего панкреатит (острый или хронический), астму,аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких,гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, хронический ти- 18017632 реоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит,злокачественную миастению, рассеянный склероз, воспалительное заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, болезнь "трансплантат против хозяина", воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, обусловленный краснухой артрит, острый синовиит, болезнь -клеток поджелудочной железы, заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические заболевания, церебральнцю малярию, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз, патологическую резорбцию костей, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии, обусловленные инфекцией, вторичную кахексию в результате инфекции, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, изжогу, грипп, остеопороз, остеоартроз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, обусловленные травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и детские гемангиомы; вирусные заболевания, включая острый гепатит (включая гепатит A, гепатит B и гепатит C), ВИЧинфекцию и ЦМВ ретинит, СПИД или злокачественное заболевание и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемия во время сердечного приступа, гипоплазия органа, сосудистая гиперплазия, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофия сердца, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, связанные с эндопероксидазой синдазой-2 простагландина и обыкновенную пузырчатку. Предпочтительными способами лечения являются те, при которых патологическое состояние выбрано из следующих: болезнь Крона и язвенный колит, отторжение аллотрансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и обыкновенная пузырчатка. Альтернативно, предпочтительными способами лечения являются те, при которых патологическое состояние выбрано из следующих: ишемическое реперфузионное повреждение, включая мозговое ишемическое реперфузионное повреждение вследствие инсульта и сердечное ишемическое реперфузионное повреждение вследствие инфаркта миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является таковой, при котором патологическое состояние является множественной миеломой. Кроме того, ингибиторы MK2 настоящего изобретения ингибируют экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин эндопероксидаза синтаза-2 (PGHS-2), также называемая циклооксигеназой-2 (COX-2). Соответственно, дополнительные MK2-ассоциированные патологические состояния включают отек, анальгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечную боль,головную боль, боль, вызванную раком, зубную боль и артритическую боль. Соединения изобретения также могут быть использованы для лечения вирусных инфекций в ветеринарии, таких как лентивирусные инфекции, включая помимо прочего вирус инфекционной анемии лошадей; или ретровирусные инфекции, включая вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита быков и вирус иммунодефицита собак. При использовании в данном описании терминов "MK2-ассоциированное патологическое состояние" или "MK2-ассоциированное заболевание или расстройство", каждый из них предназначен для обозначения всех патологических состояний, указанных выше, как если бы они были повторены без сокращений, равно как любое другое патологическое состояние, которое зависит от активности MK2 киназы. Настоящее изобретение, таким образом, предусматривает способы лечения таких патологических состояний, включающие введение субъекту, который нуждается в этом, терапевтическиэффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ia) или его соли. Под "терапевтически эффективным количеством" подразумевается количество соединения настоящего изобретения, которое эффективно при введении в виде монотерапии или в комбинации для ингибирования MK2. Способы для лечения MK2 киназа-ассоциированных патологических состояний могут включать введение соединений формулы (Ia) в виде монотерапии или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами, полезными в лечении таких патологических состояний. Соответственно термин "терапевтически эффективное количество" также предполагает количество комбинации заявленных соединений, которое эффективно для ингибирования MK2. Комбинация соединений является предпочтительно синергичной комбинацией. Синергия, как описано, например, в Chou и Talalay,Adv. Enzyme Regul, 1984, 22:27-55, отмечается, когда эффект (в этом случае ингибирование PGHS-2) соединений при введении в комбинации больше, чемаддитивный эффект соединений при их введении отдельно в виде монотерапии. Обычно синергичный эффект наиболее явно проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может быть в виде более низкой цитотоксичности, повышенного антитромботического эффекта или какого-либо другого полезного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами. Примеры таких других терапевтических агентов включают кортикостероиды, ролипрам, кальфостин, цитокин-супрессивные противовоспалительные средства (CSAIDs), А-замещенные имидазо [1,2-А]- 19017632 хиноксалины, раскрытые в US 4200750; интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносупрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как дезоксиспергуалин (DSG); нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные агенты, такие как абакавир; антипролиферативные агенты, такие как метотрексат, лефлуномд, FK506 (такролимус, програф); цитотоксические лекарственные препараты, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ингибиторы TNF-, такие как тенидап, анти-TNF антитела и растворимый TNF рецептор и рапамицин (сиролимус или рапамун) или их производные. Другие вышеперечисленные терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями настоящего изобретения, могут применяться, например, в количествах, которые указаны в Physicians' Desk Reference (PDR) или в ином случае определенных специалистом в данной области. В способах настоящего изобретения такие другие терапевтический(е) агент(ы) могут быть введены перед, одновременно с или после введения соединений изобретения. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, подходящие для лечения MK2 киназа-ассоциированных патологических состояний, включая состояния, опосредованные IL-1, IL-6, IL-8, INF и TNF, как это описано выше. Соединения изобретения могут содержать другие терапевтические агенты, как это описано выше, и могут быть приготовлены, например, путем применения традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей, также как и фармацевтических вспомогательных веществ того типа, который соответствует желаемому способу введения (например, инертные наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.п.) согласно методикам, таким как известные в области фармацевтических препаратов. Соответственно, настоящее изобретение также включает композиции, содержащие одно или более соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к средам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных агентов в организм животных, в частности, млекопитающих. Фармацевтически приемлемые носители приготавливают, учитывая ряд факторов, включенных в кругозор среднего специалиста в данной области. Они включают помимо прочего: вид и природу активного агента, который приготавливают; субъект, которому вводится композиция, содержащая агент; планируемый путь введения композиции; и показания к лечению. Фармацевтически приемлемые носители включают и водные и безводные жидкие среды, так же как и множество твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать множество различных ингредиентов и вспомогательных веществ в дополнение к активному агенту, такие как вспомогательные ингредиенты, включенные в препарат по разнообразным причинам, например стабилизация активного агента, связывание и т.п., хорошо известные среднему специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, могут быть найдены во множестве легко доступных источников, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985, который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Соединения формулы (Ia) могут быть введены любым способом, подходящим для патологического состояния, которое подвержено лечению, что может зависеть от необходимости сайт-специфического лечения или количества лекарственного препарата, необходимого для доставки. Местное применение обычно предпочтительно для связанных с кожей заболеваний и системное введение предпочтительно для раковых и предраковых состояний, хотя другие способы доставки рассматриваются. Например, соединения могут быть введены пероральным путем, таким как в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, или жидких препаратов, включая сиропы; местным путем, таким как в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; подъязычным путем; защечным путем; парентеральным путем, таким как подкожная, внутривенная, внутримышечная или интрастернальная инъекция или инфузионные методики (например, в виде стерильно водного или безводного раствора или суспензии для инъекций); интраназальным путем, таким как путем ингаляционного спрея; местным путем, таким как в форме крема или мази; ректальным путем,таким как в форме суппозиториев; или с помощью липосом. Лекарственные препараты, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители или разбавители, могут быть введены. Соединения могут быть введены в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для продолжительного высвобождения. Немедленное высвобождение или продолжительное высвобождение могут быть достигнуты с помощью подходящих фармацевтических композиций или, в особенности, в случае продолжительного высвобождения, с помощью устройств, таких как подкожные импланты или осмотические помпы. Характерные композиции для местного применения включают местный носитель, такой какPLASTIBASE (минеральное масло, желированное с полиэтиленом). Характерные композиции для перорального применения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве повышающего вязкость вещества, и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в данной области; и таблетки с не- 20017632 медленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу,дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и/или лактозу и/или другие инертные наполнители, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие вещества, такие как известные в данной области. Соединения изобретения могут также вводиться перорально путем подъязычного и/или защечного введения, например, в виде формованных, прессованных или лиофилизированных таблеток. Характерные композиции могут включать быстрорастворимые разбавители, такие как маннитол, лактоза, сахароза и/иди циклодекстрины. Также могут быть включены в такие препараты наполнители с большим молекулярным весом, такие как целлюлозы (AVICEL) или полиэтиленгликоли(PEG); наполнитель, способствующий адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гадроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), натрия карбоксиметилцеллюлоза (SCMC) и/или малеиновый ангидрид сополимер (например, GANTREZ); и агенты, контролирующие высвобождение,такие как полиакриловый сополимер (например, CARBOPOL 934). Смазывающие вещества, скользящие вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы могут также быть добавлены для облегчения их производства и применения. Характерные композиции для интраназального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты,способствующие абсорбции средства для улучшения всасывания и/или биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в данной области. Характерные композиции для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, приемлемые для парентерального введения разбавители и растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера,изотонический раствор натрия хлорида или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- и диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту. Характерные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие наполнители, такие как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся и/или растворяются в просвете прямой кишки, высвобождая лекарственный препарат. Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть определено средним специалистом в данной области и включает примерные дозировки для млекопитающих от около 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в день, которые могут быть введены в виде однократной дозы или в форме отдельных доз, таких как от 1 до 4 раз в день. Необходимо понимать, что конкретные уровни дозирования и частота введения для каждого конкретного субъекта может различаться и будет зависеть от множества факторов,включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, биологический вид, возраст, масса тела, общее состояние, пол и диета субъекта, способ и время введения, скорость выведения, взаимодействие лекарственных препаратов и тяжесть конкретного патологического состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно млекопитающих, таких как людей и домашних животных,таких как собаки, кошки, лошади и им подобные. Таким образом, при использовании в данном описании термин "пациент", как предполагается, включает все субъекты, наиболее предпочтительно млекопитающих, которые подвержены воздействию на уровни фермента MK2. Примеры формулы (Ia), указанной в нижеприведенном разделе "Примеры", были протестированы в одном или более исследований, описанных ниже, и обладают активностью ингибиторов MK2 ферментов при IC50 менее чем 30 мкМ и предпочтительно менее чем 10 мкМ; и ингибируют TNF- при IC50 менее чем 100 мкМ и предпочтительно менее чем 30 мкМ. Биологические исследования Получение активированной MK2 киназы ДНК олигонуклеотидные ПЦР праймеры были синтезированы и использованы для амплификации из матричной ДНК последовательности ДНК MK2 (NCBI Refseq NM032960.2), кодирующей нативные аминокислотные остатки 47-400. ПЦР праймеры были разработаны таким образом, что амплифицированная ДНК также кодировала N-концевой участок (His)6 аффинного очищения, расположенный после отщепляемого тромбином связующего участка. Этот амплифицированный продукт был вставлен в вектор pET28N. Штамм E. coli BL21(DE3) был трансформирован плазмидой MK2(47-400)-pET28N и культивирован при 37C в описанной среде. IPTG (0,5 мМ) был добавлен к среде для индукции экспрессии рекомбинантного белка при 20C в течение 18 ч. Клеточную массу собирали путем осаждения и замораживали при -80C. Массу замороженных клеток оттаивали и лизировали в буфере при 4C с помощью микрофлюидизатора. Белок MK2 очищали путем последовательной хроматографии на колонках SP-Sepharose Fast Flow и Ni-NTA Superflow. N-концевой участок (His)6 удаляли из очищенного белка MK2 путем расщепления тромбином, после чего проводили последовательную гель-фильтрацию на бензамидин-сефарозе и Super- 21017632MK2(47-400) диализировали и разбавляли в конечном буфере реакции 0,5 мг/мл MK2(47-400) в 20 мкМ HEPES pH 7.5, 5% глицерин, 2 мМ DTT, 20 мМ MgCl2, 1 мМ АТФ и 8 мкг/мл активированного(His)5-p38-альфа. Реакцию инкубировали при 25C в течение 1 ч, после чего добавляли дополнительно 1 мМ свежего АТФ. После дополнительной инкубации в течение 30 мин при 25C реакцию останавливали путем помещения на лед и добавления NaCl и ЭДТА до 200 мМ и 30 мМ, соответственно. Белок концентрировали в реакции активации, фильтровали и меняли буфер на 25 мМ HEPES pH 7.2, 400 мМ NaCl, 20 мМ имидазола, 5% глицерин, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 0,5 мМ TCEP. Пик свободного объема из этой колонки концентрировали и загружали в колонку Ni-NTA для захвата белка (His)5p38. Активированный белок MK2(47-400) не удерживали и элюировали в проточные фракции. Фракции,содержащие MK2(47-400), собирали, к ним добавляли 10 мМ ЭДТА, концентрировали и загружали в колонку Superdex 200, уравновешенную с помощью 20 мМ HEPES pH 7.5, 100 мМ NaCl, 10% (по объему) глицерин, 0,1 мМ ЭДТА, 2 мМ DTT). Активированный белок MK2(47-400) элюируется как единый широкий пик и фракции из середины этого пика собирали, разделяли на аликвоты и замораживали при 80C. Исследование MK2. Исследование радиоактивности MK2 проводили на 96-луночных несвязывающих полистироловых планшетах с круглым дном (Corning 3605). Конечный объем исследования был 30 мкл, приготовленных с помощью 3 добавлений 10 мкл фермента, субстратов (HSP-27 и АТФ) и тестируемых соединений в буфер исследования (20 мМ HEPES pH 7.5, 25 мМ -глицеринфосфат, 15 мМ MgCl2, l мМ DTT). Реакцию инкубировали при комнатной температуре в течение 50 мин и останавливали путем добавления 20 мкл 0,5 М ЭДТА в каждый образец. Затем 40 мкл реакционной смеси переносили в предварительно смоченный (2% фосфорной кислотой) фосфоцеллюлозный фильтровальный планшет Millipore Multiscreen(MAPHNOB50). Эту реакционную смесь фильтровали через вакуумную установку Millipore multiscreenresist. Фильтровальный планшет отмывали трижды 2% фосфорной кислотой и высушивали воздухом. Фильтровальный планшет помещали в адаптерный планшет Packard multiscreen. 50 мкл Microscint 20 добавляли в каждую лунку, закрывали планшет крышкой и считывали с помощью Packard Top CountNXT. Данные ингибирования анализировали в ABASE с помощью точной подгонки. Конечная концентрация реактивов в исследовании была 5 мкМ АТФ; 10 мкКи/мкл [-33 Р]АТФ, 5 нг фермента MK2, 30 мкМ HSP-27 и DMSO 0,3% для скрининга. Исследование с помощью набора Molecular Devices MAP MAPKAP K2 Assay Kit выполняли в черном микропланшете HE (Molecular Devices 75-000-005). Конечный объем исследования был 10 мкл, приготовленный из 2,5 мкл соединения, 5 мкл АТФ/пептид и 2,5 мкл фермента MK2. Конечная концентрация реактивов в исследовании была 1 мкМ АТФ, 200 нМ пептида и 0,070 нМ фермента MK2 (примечание: концентрация фермента MK2 должна вызывать приблизительно 70% максимального сигнала 380mP=/-40 мП). Готовили 1 х полный буфер реакции (CRB), используя дистиллированную воду из 5 источника, и добавляли DTT до конечной концентрации 1 мМ. CRB использовали для приготовления начальной реакции. Инкубированную реакцию накрывали фольгой при комнатной температуре в течение 30 мин. Готовили 1 буфер А, используя дистиллированную воду из 5 источника буфера А. Добавляли реактивIMAP путем 400-кратного разбавления в буфере A. Добавляли 30 мкл реактива IMAP в буфер в каждую лунку. Инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре под фольгой. Считывали на анализаторе LJL при длине волны возбуждения 485, испускания 530. Исследование Caliper LabChip 3000 выполняли в 384-луночных планшетах с U-образным дном. Конечный объем исследования был 30 [0,1 приготовленный из 15 мкл добавленных фермента и субстратовMgCl2, 0,015% Brij35 и 4 мМ DTT). Реакцию запускали путем совмещения MapKapK2 с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакцию инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и останавливали путем добавления 30 мкл 35 мМ ЭДТА к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали с помощью Caliper LabChip 3000 путем электрофоретического разделения флуоресцирующего субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования подсчитывали путем сравнения с контрольными реакциями без фермента, принимаемыми за 100% ингибирование и реакции только с носителем, принимаемые за 0% ингибирование. Конечная концертрация реагентов в исследовании являются 1 мкМ АТФ, 1,5 мкМ MK2 пептида, 0,08 нМ MapKapK2, 0,015% Brij35 и 1,6% ДМСО. Кривые дозаответ строили для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% киназной активности (IC50). Соединения растворяли в 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО) и оценивали при 11 концентрациях, каждый раз двукратно. Значения IC50 получали путем нелинейного регрессионного анализа. Продукция TNF- LPS-стимулированными клетками РВМС Обработанную ЭДТА цельную человеческую кровь получали от здоровых добровольцев. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) были очищены из цельной крови человека с помощью центрифугирования в градиенте плотности Ficoll-Hypaque (Lympho Separation Media Cellgro 25-072-CV) и ресуспендированы при концентрации 2,5106/мл в среде исследования (среда RPMI, содержащая 10% фетальную бычью сыворотку). 100 мкл клеточной суспензии инкубировали с 50 мкл тестируемого со- 22017632 единения (4X концентрация в среде исследования, содержащей 0,3% ДМСО) в 96-луночных планшетах для культивирования тканей в течение 1 ч при 37C. 50 мкл LPS (400 нг/мл в исходном растворе) было затем добавлено к клеточной суспензии с получением конечной концентрации LPS 100 нг/мл, планшет инкубировали в течение 5 ч при 37C. После инкубации культуральную среду собирали и исследовали. Концентрацию TNF- в среде количественно определяли с использованием стандартного набора ELISA(RD Systems CatDY210). Концентрации TNF- и значения IC50 для тестируемых соединений (концентрация соединения, которая ингибирует LPS-стимулированную продукцию TNF- на 50%) подсчитывали, используя программное обеспечение softmax, с применением 4-параметрического подбора кривой. Примеры Следующие примеры представляют воплощения соединений по изобретению и исходные продукты и не предназначены, чтобы ограничить объем формулы изобретения. Для упрощения изложения, в настоящем описании используют следующие сокращения: Сокращения:(1a) Бром (9.71 г, 3.15 мл, 60.75 ммоль) добавляют по каплям к смеси 3-амино-6-хлорпиридазина(7.87 г, 60.75 ммоль) в метаноле (115 мл) и гидрокабоната натрия (10.22 г, 121.67 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтруют. К фильтрату добавляют воду (500 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (3500 мл). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии, элюируя(1b) Раствор хлорацетальдегида (50% в воде, 13.2 мл, 16.32 г, 104.6 ммоль) добавляют к 3-амино-4 бром-6-хлорпиридазину (4.2 г, 20.2 ммоль) со стадии Ia, в этаноле (28 мл). Раствор нагревают до температуры 50C в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют ацетон (22 мл) и твердое вещество собирают путем вакуумного фильтрования и промывают холодным ацетоном. Высушивание на воздухе дает 4.3 г (79%) 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина в виде гидрохлоридной соли.(1c вариация 1) К смеси 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (257 мг, 0.956 ммоль) со стадии 1b в ТГФ (2.0 мл) добавляют n-фенетидин (131 мг, 0.956 ммоль) и 1.0 М раствор KOt-Bu в ТГФ (2.5 экв., 2.4 мл, 2.39 ммоль). Смеси дают возможность нагреться при температуре 50C в течение 1 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить сырой 6-хлор-N-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин 8-амин в виде твердого вещества. Твердое вещество затем используют как таковое на следующей стадии.(1.5 мл). Смесь нагревают до температуры 90C и перемешивают в течение 24-48 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой 6-хлор-N-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин.(1d) транс-1,4-Диаминоциклогексан (1000 мг, 8.77 ммоль) добавляют к сырому 6-хлор-N-(4 этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амину (0.149 ммоль) со стадии 1c. Смесь нагревают до температуры 160C и дают возможность расплавиться. После перемешивания при температуре 160C в течение 24-48 ч, жидкую смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органическим слой концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой, чтобы обеспечить указанное выше в заголовке соединение в виде TFA соли приблизительно с 35% выходом. 1H ЯМР (400 МГц, MeOH)част, на млн 7.59 (1H, с), 7.29 (1H, с), 7.23 (2H, д, J = 8.8 Гц), 6.95 (2H, д, J = 8.8 Гц), 5.85 (1H, с), 4.04 (2H, кв, J = 1 Гц), 3.51- 3.61 (1H, м), 2.65 - 2.73 (1H, м), 2.10 (2H, д, J = 12.30 Гц), 1.92 (2H, д, J = 12.30 Гц), 1.38 (3H, т, J= 7 Гц), 1.20-1.33 (4H, м). ЖХ/МС, м/е 367 (M+1). HPLC Rt, 2.11 мин. YMC ODSC18 колонка (4.650 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% MeOH, 10 % H2O, 0,1% TFA). Растворитель А: (10% MeOH, 90 % H2O,0.1% TFA). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин. Примеры получения соединений в соответствии с аналогичной методикой представлены в табл. 1. Альтернативно соединение по примеру I(1) может также быть получено с помощью следующего способа.(1e) К перхлоримидазо[1,2-b]пиридазину (Synthesis 1971, 8, 424) (213 мг, 0.731 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляют n-фенетидин (100 мг, 0.731 ммоль) и триэтиламин (86 мг, 0.804 ммоль). Смеси дают возможность нагреться при температуре 90C в течение 5 ч. Раствор затем охлаждают до температуры 0C. полученное твердое вещество собирают путем вакуумного фильтрования и промывают холодным EtOH. После высушивания на воздухе 191 мг (67%) сырого 2,3,6,7-тетрахлор-N-(4-этоксифенил)имидазо[1,2b]пиридазин-8-амина, его выделяют.(1f) К 2,3,6,7-тетрахлор-N-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амину (184 мг, 0.47 ммоль) со стадии 1e, добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (360 мг, 3.16 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 120C в течение 1/2 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой затем концентрируют в вакууме, что дает 200 мг (91%) сырого продукта. 20 мг указанного продукта затем очищают с помощью препаративной HPLC. Это дает 8.0 мг N6-(4-аминоциклогексил)-2,3,7-трихлор-N8-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6,8-диамина в виде TFA соли.(1g) К смеси сырого N6-(4-аминоциклогексил)-2,3,7-трихлор-N8-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6,8-диамина со стадии 1f в виде свободного основания (140 мг, 0.300 ммоль) в EtOH (10 мл) в аппарате Парра объемом 500 мл добавляют 10% палладий на угле (175 мг). Аппарат Парра затем пропускают H2 при давлении 55 пси и дают возможность взбалтываться при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор затем отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырую смесь 3-х соединений. Указанную смесь очищают с помощью препаративной HPLC, что дает 4.7 мг соединения по примеру I(1), N6-(4-аминоциклогексил)-N8-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6,8-диамина в виде TFA соли, ЖХ/МС, м/е 367 (M+1). 9.0 мг N6-(4-аминоциклогексил)-3-хлор-N8-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6,8-диамина, ЖХ/МС, м/е 401 (M+1) и 18.5 мг N6-(4-аминоциклогексил)-2,3 дихлор-N8-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-b]пиразин-6.8-диамина. ЖХ/МС. м/е 435 (M+1).- 24017632 Соединения, имеющие формулу (Ia) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру I(1), где R1, R2, R3, X и Y имеют значения, представленные в табл. 1,используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше. Таблица 1