Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина

Изобретение относится к кристаллическому основанию соединения транс-1-1R,3S)-3-фенил-6 хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина, способу получения очищенного свободного основания или солей указанного соединения, фармацевтической композиции, содержащей указанное основание для медицинского применения, включая лечение шизофрении и других психотических расстройств, а также к способу получения указанной композиции. Кроме того, изобретение относится к способу получения свободного основания соединения формулы (II), фармацевтической композиции, содержащей указанное основание для медицинского применения, включая лечение шизофрении и других психотических расстройств, а также к способу получения указанной композиции. Банг-Андерсен Бенни, Лопес Де Диего Хейди (DK) Медведев В.Н. (RU) 017631 Изобретение относится к кристаллическому основанию транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1 ил)-3,3-диметилпиперазина, получению указанного основания, его использованию при получении соли транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина, получению такой соли и медицинскому применению указанного основания или соли, в особенности для лечения шизофрении или других заболеваний, включающих психотические симптомы. Уровень техники Соединение, которое является объектом изобретения (соединение I, транс-1-1R,3S)-3-фенил-6 хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин), имеет общую формулу (I) Соединение I и его соли, включая соль фумаровой кислоты и соль малеиновой кислоты, описаны вPCT/DK 04/00546 (WO 05/016901). Как описано в PCT/DK 04/00546, авторы обнаружили, что соединение I показывает высокое сродство с D1 рецепторами дофамина (DA), DA D2 рецепторами и с альфа 1 адренорецепторами. Более того,было обнаружено, что соединение I является антагонистом D1 и D2 рецепторов дофамина и 5-HT2A рецепторов серотонина. Как также описано в PCT/DK 04/00546, соединение I является относительно слабым ингибитором CYP2D6 (т.е. пониженная способность взаимодействия с другими лекарствами) и имеет относительно низкий эффект на QT интервал в модели на кроликах (т.е. пониженная возможность проявления обусловленного действием лекарственного средства увеличения QT интервала и симптома смертельной аритмии сердца, двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (TdP) у людей). Помимо этого, 5-HT2 антагонистическая активность соединения I позволяет предположить, что соединение I может иметь относительно небольшой риск экстрапирамидных побочных эффектов. Вышеуказанные свойства, например данные связывания (включая альфа 1, DA D1 или D2 рецепторы), данные эффективности (включая DA D1 или D2 или серотонин 5-HT2A рецепторы), ингибированиеCYP2D6 и QT интервал могут быть получены, как описано в PCT/DK 04/000546, в особенности в главе"Пример", с. 19-24 текста заявки, как представлено в PCT/DK 04/000546. Более того, авторы обнаружили, что соединение I не индуцирует дистонию при исследовании на свиньях, чувствительных к галоперидолу, это показывает, что соединение I не обладает EPS (экстрапирамидными симптомами) восприимчивостью/лабильностью у людей.PCT/DK 04/000546 описывает следующие медицинские применения соединения I: заболевания центральной нервной системы, включая психоз, в особенности шизофрению (например, положительные,отрицательные и/или депрессивные симптомы) или другие заболевания, включающие психотические симптомы, например, такие как шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, короткое психотическое, коллективное психотическое расстройство,так и другие психотические расстройства или заболевания, в которых присутствуют психотические симптомы, например мания при биполярном расстройстве. Также описано использование соединения I для лечения тревожных расстройств, аффективных расстройств, включая депрессию, нарушение сна, мигрень, нейролептик-обусловленный паркинсонизм или употребление кокаина, употребление никотина,алкоголизм и другие расстройства, вызванные злоупотреблением. Как показано в PCT/DK 04/000546, группа соединений структурно родственных соединению I, т.е. транс-изомеры 3-арил-1-(1-пиперазинил)инданов, замещенных во 2- и/или 3-положении пиперазинового кольца, были описаны в EP 638073; Bges et al. in J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 and Klaus P. Bgesin "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998,ISBN 87-88085-10-41. Например, энантиомерно чистое соединение, соответствующее формуле (I), но отличающееся тем, что оно имеет N-метильную группу вместо N-водорода в пиперазине, было раскрыто в Bges et al. в J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, см. табл. 5, соединение (-)-38. Ни в одном из вышеприведенных источников, кроме PCT/DK 04/000546, не раскрыт специфический энантиомерный вид вышеуказанного (соединения I) или его медицинское применение. Лишь только транс-изомер в виде рацемата соединения I косвенно раскрыт в качестве интермедиата в синтезе соединения 38 в Bges et al. в J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, тогда как медицинское применение соединения I или соответствующего ему рацемата не описано. Соединение I в качестве интермедиата раскрыто в PCT/DK 04/00545 (WO 05/016900). Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму свободного основания кристалли-1 017631 ческого соединения I (полученную с использованием CuK1 облучения); фиг. 2 показывает ДСК термограмму свободного основания кристаллического соединения I. Дополнительные подробные данные раскрыты далее в примерах. Подробное описание изобретения По способам, раскрытым в PCT/DK 04/000546, соединение I было получено в виде масла. Было обнаружено, что свободное основание соединения I может быть получено в виде кристаллического продукта, что является предпочтительной формой соединения I, как для способа производства (например, в общем улучшается способ работы и обработки), так и для приготовления лекарственного средства (например, для приготовления лекарственного средства необходимы однородные физические и химические свойства твердых веществ). Более того, было обнаружено, что эффективная очистка соединения I может быть осуществлена во время способа производства соединения I посредством кристаллизации основания и затем, возможно,посредством образования соли основания. В процессе синтеза в качестве примеси в конечном продукте может образовываться какой-либо цис-диастериоизомер соединения I (а именно 1-1S,3S)-3-фенил-6 хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин). Авторы обнаружили, что конечное содержание цис-изомера может быть значительно уменьшено посредством осаждения кристаллического основания соединения I. Более того, очистка в отношении других примесей, например, детектируемых с помощью ВЭЖХ, значительно улучшается кристаллизацией свободного основания (пример 9, где примеси, не являющиеся цисизомером, снижены от 10 до 1%.). Напротив, изобретатели обнаружили, что трудно получить соединение I в твердом состоянии в виде соли, подходящей для лекарственного средства, например, было трудно получить соль соединения I,имеющую четко определенное стехиометрическое отношение между кислотой и соединением I, даже при перекристаллизации, и/или которая бы не имела органических растворителей или воды в кристалле. Таким образом, изобретение относится к кристаллическому основанию соединения I (формула (I) далее). В дальнейших вариантах осуществления изобретения кристаллическое основание соединения I характеризуется одним или более из:(=1,5406 ), проявляющей сигналы при следующих 2 углах: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0;(v) в значительной степени безводно и/или свободно от растворителя;(vi) оно имеет чистоту не менее 90%, не менее 95% или не менее 98%, что измерено с помощью ВЭЖХ (площадь). Описывая иначе, изобретение относится к свободному основанию соединения формулы (I) [соединение I, транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин] в твердой форме, предпочтительно в твердой форме, содержащей кристаллическое свободное основание соединения I, например, в твердой форме, которая является кристаллической не менее чем на 80%, кристаллической не менее чем на 90%, кристаллической не менее чем на 95% или кристаллической не менее чем на 98%. Последующие варианты осуществления изобретения описаны далее для "кристаллического основания соединения I", то есть способы производства, фармацевтические композиции, медицинские применения, такие как применение свободного основания изобретения в медицине и способы лечения, которые также предполагают для применения твердое основание изобретения, в качестве последующих вариантов осуществления изобретения. Используемый в данном описании термин "твердая форма" в отношении соединения I относится к любой твердой форме соединения I, представленного как в кристаллической форме или в аморфной твердой форме, так и в виде их смеси, в отличие, например, от соединения I в форме масла. Используемое в данном описании такое выражение, как "характеризуется порошковой рентгенов-2 017631 ской дифрактограммой, показанной на фиг. 1, полученной с использованием CuK1 облучения", означает кристаллическую форму соединения I, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, в основном аналогичную фиг. 1, то есть дающую набор линий порошковой рентгеновской дифракции,пример которой приведен на данном чертеже и которая получена при аналогичных условиях, как было здесь указанно, или любым другим способом с использованием CuK1 облучения, так чтобы были приняты во внимания границы аналитических вариантов. То что кристаллическое основание является в значительной степени безводным или свободным от растворителя можно оценить, например, из ТГА анализа, например, как описано в примерах данного описания. В одном варианте осуществления изобретения кристаллическое основание изобретения не является сольватом, то есть кристаллическое основание изобретения не содержит внутрикристаллически связанных молекул растворителя. Соединение формулы (I) в виде рацемата, например, может быть получено аналогично способу, изложенному в EP 638073 и в Bges et al. J. Med. Chem., 1995, 38, с. 4380-4392, с последующем оптическим расщеплением рацемического соединения посредством кристаллизации диастериоизомерных солей, таким образом получая энантиомер формулы (I), то есть соединение I. С другой стороны, соединение I может быть получено по способу, описанному в международной заявке на патент PCT/DK 04/00546, то есть исходя из чистого энантиомера V, то есть соединения Va 1S,3S)-3-фенил-6 хлороиндан-1-ол, см. далее). Соединение V имеет следующую формулу (V) с цис-конфигурацией Соединение Va имеет следующую формулу (Va), то есть также с цис-конфигурацией Как отмечено выше, в процессе синтеза образуются некоторые цис-диастериоизомеры соединения I в качестве примеси. цис-Форма соединения I может быть альтернативно или дополнительно удалена,например, осаждением подходящей соли соединения формулы соединения I, например HCl или соли органической кислоты, такой как органической дикислоты, например фумаровой соли или малеиновой соли соединения формулы (I), возможно после одной или нескольких перекристаллизаций. В общем, кристаллическое основание соединения I может быть получено кристаллизацией основания соединения I из растворителя, то есть из одного подходящего растворителя или подходящей смеси растворителей. Таким образом, термин "растворитель", использованный в данном описании, включает как один растворитель, так и смесь различных растворителей. Очевидно, что данный растворитель в зависимости от обстоятельств может содержать воду, например примерно 0-10% воды. Соединение I может быть получено с использованием известных способов в данной области, например, таких, которые описаны здесь. Посредством основного управляющего устройства соединение I может быть смешено с подходящим растворителем, который может быть нагрет для обеспечения растворения соединения I. При этом предпочтительные температуры могут находиться в диапазоне примерно от 30C до точки кипения (то есть температуры флегмы) растворителя или смеси растворителей. Более предпочтительные температуры могут находиться в диапазоне примерно от 60C до точки кипения растворителя. Полученная смесь растворителя и соединения I может быть охлаждена до начала и/или продолжения кристаллизации. Смесь предпочтительно охлаждается (а именно включая естественное охлаждение до температуры окружающей среды) до температуры, которая находится в пределах, например, от примерно -20 до примерно 20C, например до температуры окружающей среды. Выпавшие твердые частицы могут быть выделены из охлажденной смеси, например, фильтрацией или центрифугированием и, если необходимо,промыты подходящим растворителем, таким как, но не ограничиваясь им, растворителем, применяемым для кристаллизации, и высушены при атмосферном давлении или в вакууме при температуре окружающей среды или слегка повышенной температуре, например, в токе азота. Для инициирования кристаллизации к любой кристаллизующейся смеси могут быть добавлены кристаллы затравки. Таким образом, изобретение в дальнейшем аспекте относится к способу получения кристаллическо-3 017631 го основания соединения I, в котором кристаллическое основание соединения I образуется в растворителе, например в этилацетате или гептане либо их смеси. В одном варианте осуществления изобретения кристаллическое основание соединения I получают кристаллизацией основания соединения I из растворителя, например этилацетата или гептана либо смеси данных растворителей, и отделяя растворитель от полученных кристаллов основания соединения I. Изобретение также относится к способу производства соединения I, отличающемуся тем, что основание соединения I получается чистым и осажденным, давая свободное основание соединения I в кристаллической форме, возможно перекристаллизованное один или более раз и затем переведенное в соль соединения I. В одном варианте осуществления изобретения основание соединения I получается свободным от исходной соли или исходной смеси соединения I. Термин исходная смесь в данном контексте означает, что смесь содержит примеси, например диастериомер соединения I и соединение V(a), и непрореагировавшие реагенты, которые необходимо удалить. Исходная смесь может быть выделена непосредственно из реакционной смеси или исходная реакционная смесь может быть подвергнута некоторой начальной очистке. Таким образом, изобретение также относится к солям соединения I, полученным в процессе, включающем стадии: (i) кристаллизации основания соединения I и (ii) образования соли из основания, которая также называется "соль изобретения". Изобретение также относится к способу производства следующего соединения формулы (II) [транс 4-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-1,2,2,-триметилпиперазин; соединение II] или его соли который включает стадию метилирования вторичного амина соединения I, давая свободное основание соединения II и, альтернативно, осаждения указанного соединения в виде соли, где соединение I получено согласно способу изобретения, как описано здесь, то есть, в частности, включая стадию, в которой соединение I переводится в кристаллическое свободное основание соединения I. Синтез соединенияII из соединения I описан в WO 05/016900. Соль соединения II, например, может быть янтарной или малоновой солью, например гидроянтарной солью или гидромалоновой солью, как описано в WO 05/016900. В дальнейших вариантах осуществления изобретения соединение II или его соль могут далее войти в состав фармацевтической композиции. Таким образом, в дальнейших аспектах изобретение обеспечивает следующие варианты осуществления: кристаллическое основание соединения I, получаемое, в особенности получаемое способом, как описано здесь; соль соединения I, получаемая, в особенности получаемая способом, как описано здесь,например фумаровая или малеиновая соль либо гидрохлорид соединения I; фармацевтическая композиция, включающая такое основание соединения I или соль соединения I, получаемую или полученную по способу изобретения; и медицинские применения, как описано здесь, для данных продуктов соединенияI. Свойства соединения I показывают, что оно будет пригодно в качестве фармацевтического препарата. Таким образом, изобретение далее относится к фармацевтической композиции кристаллического основания соединения I или соли изобретения совместно, например, по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. Изобретение также относится к медицинскому применению такого кристаллического основания или соли изобретения и композиций, например, для лечения заболевания центральной нервной системы,включая психоз, в особенности шизофрению или другие заболевания, включающие психотические симптомы, например, такие как шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, короткое психотическое, коллективное психотическое расстройство, так и другие психотические расстройства или заболевания, в которых присутствуют психотические симптомы,например мания при биполярном расстройстве. В контексте, в особенности для фармацевтических применений, очевидно, что если указанная энантиомерная форма такая, как в формуле (I) для соединения I, то соединение относительно стереохимически чистое, предпочтительно энантиомерный избыток составляет не менее 60%, не менее 70% и более предпочтительно не менее 80% (80% энантиомерный избыток означает, что отношение I к его энантиомеру составляет 90:10 в рассматриваемой смеси), не менее 90%, не менее 96% или предпочтительно не-4 017631 менее 98%. В предпочтительном варианте осуществления изобретения диастериомерный избыток соединения I составляет не менее 90% (90% диастериомерный избыток означает, что отношение соединения I к цис-11S,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазину составляет 95:5), не менее 95%, не менее 97% или не менее 98%. Кристаллическое основание изобретения, или соль изобретения, или фармацевтическая композиция изобретения может быть введено любым подходящим путем, например орально, буккально, сублингвально или парентерально, и соединение или может присутствовать в любой подходящей форме для такого введения, например орально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, растворов или суспензии, или парентерально, в форме суспензий или растворов для инъекций. В одном варианте осуществления изобретения кристаллическое основание изобретения вводится в форме твердой дозированной формы, предпочтительно в виде таблетки или капсулы. Способы получения твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Таким образом, таблетки могут быть получены посредством смешивания активного ингредиента со стандартными вспомогательными веществами, наполнителями и разбавителями и с последующим прессованием смеси в подходящей таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ, наполнителей и разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, лактозу, маннитол, сорбитовый тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Также, могут быть использованы любые другие вспомогательные вещества или добавки, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. В частности, согласно изобретению таблетированные препараты могут быть приготовлены непосредственным прессованием соединения I с добавкой подходящих вспомогательных веществ или разбавителей. Альтернативно, для прессования таблеток могут быть использованы сырые гранулы или расплавленные гранулы соединения I, возможно с добавкой подходящих вспомогательных веществ или разбавителей. Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением раствора до необходимого объема, стерилизацией раствора и наполнением подходящих ампул или флаконов. Могут быть добавлены какие-либо подходящие добавки, обычно используемые в области техники, такие как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, солюбилизирующие агенты и т.д. Альтернативно,кристаллическое свободное основание может быть растворено в усвояемом или неусвояемом масле, их смеси или в чем-то подобном, для создания внутримолекулярного депо, препарата, способного высвобождать активный ингредиент в течение длительного периода времени. Суточная доза вышеприведенного соединения формулы (I), рассчитанная для свободного основания, находится между 1,0 и 160 мг/день, более применимо между 1 и 100 мг, например предпочтительно между 2 и 55 мг. Как указанно выше, изобретение, в частности, относится к кристаллическому основанию соединения I; соли изобретения, то есть соли соединения I, полученной из кристаллического основания соединения I; фармацевтической композиции, как описано здесь, включая кристаллическое основание соединения I или соль изобретения; медицинскому применению, как описано здесь для соединения I, где соединение I имеет энантиомерный избыток не менее 60% (60% энантиомерный избыток означает, что отношение соединения I к его энантиомеру является 80:20 в рассматриваемой смеси), не менее 70%, не менее 80%, не менее 85%, не менее 90%, не менее 96%, предпочтительно не менее 98%. Один из вариантов изобретения относится к кристаллическому основанию соединения I, или соли изобретения, или фармацевтической композиции изобретения и применению, как описано здесь, где соединение I имеет диастериомерный избыток не менее 10% (10% диастериомерный избыток означает, что отношение соединения I к его цис-(1S,3S) диастериоизомеру является 55:45 в рассматриваемой смеси),не менее 25%, не менее 50%, не менее 70%, не менее 80%, не менее 90%, не менее 95%, не менее 97%,предпочтительно не менее 98%. Использованный в данном описании термин "лечение" применительно к заболеванию также в зависимости от обстоятельств включает профилактику. Использованный в данном описании термин "заболевание" также в зависимости от обстоятельств включает расстройство. Изобретение будет пояснено в следующих не ограничивающих примерах. Примеры Аналитические методы. Энантиомерный избыток соединения (Va) в примере 1 определяют посредством хиральной ВЭЖХ,с использованием колонки CHIRALCEL OD, 0,46 см внутренний диаметр 25 см длина, 10 мкм при 40C. В качестве подвижной фазы используют н-гексан/этанол (95:5 (об./об.), при скорости потока 1,0 мл/мин, проводя детектирование с использованием УФ детектора при 220 нм. Энантиомерный избыток соединения I может быть определен с использованием гель силикагельного капиллярного электрофореза (КЭ), применяя следующие условия: капилляр: 50 мкм внутренний диа-5 017631 метр 48,5 см длина, буфер: 1,25 мМциклодекстрин в 25 мМ натрийдигидрофосфата, pH 1,5, напряжение: 16 кВ, температура: 22C, введение 40 мбар в течении 4 с, детектирование: колоночная диодная матрица с детектированием 195 нм, концентрация образца: 500 мкг/мл. В данной системе соединение I имеет время удерживания примерно 10 мин и другой энантиомер имеет время удерживания примерно 11 мин. 1 Н ЯМР спектры получают на приборе Bruker Avance DRX500 при 500,13 МГц или на прибореBruker AC 250 при 250,13 МГц. В качестве растворителей используют хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,8%D) и в качестве внутреннего стандарта используют тетраметилсилан (ТМС). Чистоту соединения I определяют посредством ВЭЖХ (например, также отношение цис/транс), используя колонку LunaC18 (2) 1504,6 мм (3 мкм) при 40C. Подвижной фазой является фосфатный буфер pH 7,4/ацетонитрил 40/60, рабочее время 60 мин и после 32 мин применяют градиент ацетонитрил/вода 90/10. Детектирование проводят с использованием УФ-детектора при 220 нм. цис/транс Отношение соединения I и ключевых интермедиатов можно также определить, используя 1 Н ЯМР, как описано, например, в Bges et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392 (с. 4388, правая колонка). Обычно содержание около 1% нежелательного изомера возможно определить по ЯМР. Точку плавления измеряют, используя дифференциальную сканирующую калометрию (ДСК). Оборудованием является TA-Instruments DSC-Q1000, откалиброванный на 5/мин, давая точку плавления при нарастании. Около 2 мг образца нагревают 5/мин в неплотно закрытой кювете при токе азота. Термогравиметрический анализ (ТГА), используемый для установления содержания растворитель/вода в сухом веществе, проводят с использованием ТА-instruments TGA-Q500. 1-10 мг образца нагревают 10/мин в открытой кювете при токе азота. Порошковые рентгеновские дифрактограммы получают на PANalytical X'Pert PRO X-Ray дифрактометре с использованием CuK1 облучения. Образцы исследуют в режиме отражения в 29-диапазоне 540, используя детектор X'celerator. Оптическое вращение исследуют на поляриметре Perkin Elmer, модель 241. Синтез. Пример 1. Синтез (1S,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ола (Va) с использованием хиральной хроматографии. Рацемический цис-3-фенил-6-хлороиндан-1-ол (V) (полученный, как описано в PCT/DK 04/00546,то есть по адаптированному способу, описанному в Bges et al. J. Med. Chem. 1995, 31, 4380-4392, используя этанол в качестве растворителя и проводя реакцию при температуре около 0C) (492 г) разделяют с применением препаративной хроматографии, используя колонку CHIRALPAK AD, 10 см внутренний диаметр 50 см длина, 10 мкм при 40C. В качестве подвижной фазы используют метанол при скорости потока 190 мл/мин, детектирование проводят с помощью УФ-детектора при 287 нм. Рацемический спирт (V) вводят в виде 50000 м.д. раствора в метаноле; вводят 90 мл с интервалами 28 мин. Все фракции, которые содержат указанное соединение с более чем 98% энантиомерного избытка, объединяют и упаривают досуха на роторном испарителе, затем сушат в вакууме при 40C. Выход 220 г твердого вещества. Элементный анализ и ЯМР подтверждают структуру, энантиомерный избыток превышает 98%, согласно хиральной ВЭЖХ, []D20 +44,5 (c=1,0, метанол). Пример 2. Синтез (1S,3S)-1-фенил-3,5-дихлороиндана. цис-(1S,3S)-3-Фенил-6-хлороиндан-1-ол (Va) (204 г) полученного, как описано в примере 1, растворяют в ТГФ (1500 мл) и охлаждают до -5C. В течение часа по каплям добавляют тионилхлорид (119 г) в виде раствора в ТГФ (500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют лед (100 г). После растворения льда водную фазу (А) и органическую фазу (В) отделяют и органическую фазу (В) дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Водные бикарбонатные фазы объединяют с водной фазой (А), доводят до pH 9 гидроксидом натрия (28%) и снова используют для промывки органической фазы (В). Полученную водную фазу (С) и органическую фазу (В) разделяют и водную фазу (С) экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата объединяют с органической фазой (В), сушат сульфатом магния и упаривают досуха на роторном испарителе, получая указанное соединение в виде масла. Выход 240 г, которые непосредственно используют в примере 5 а. Отношение цис/транс 77:23 согласно данным ЯМР. Пример 3. Синтез 3,3-диметилпиперазин-2-она. Карбонат калия (390 г) и этилендиамин (1001 г) перемешивают с толуолом (1,50 л). Добавляют раствор этил-2-бромоизобутирата (500 г) в толуоле (750 мл). Суспензию нагревают до кипячения в течение ночи и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают толуолом (500 мл). Объединенные фильтраты(объемом 4,0 л) нагревают на водяной бане и перегоняют при 0,3 атм, используя аппарат Кляйзина; первые 1200 мл собирают при 35C (температура в смеси 75C). Добавляют еще толуол (600 мл) и следующие 1200 мл дистиллята собирают при 76C (температура в смеси 80C). Снова добавляют толуол (750 мл) и собирают 1100 мл дистиллята при 66C (температура в смеси 71C). Смесь перемешивают на ледяной бане и инициируют кристаллизацию, таким образом осаждая продукт. Продукт отделяют фильтрацией, промывают толуолом и сушат в течение ночи под вакуумом при 50C. Выход 3,3-6 017631 диметилпиперазин-2-она 171 г (52%). ЯМР соответствует структуре. Пример 4. Синтез 2,2-диметилпиперазина. Смесь 3,3-диметилпиперазин-2-она (8,28 кг, 64,6 моль, получение большого количества аналогично получению, описанному в примере 3) и тетрагидрофурана (ТГФ) (60 кг) нагревают до 50-60C, получая немного мутный раствор. ТГФ (50 кг) перемешивают в токе азота и добавляют LiAlH4 (250 г, в растворимой пластиковой таре), что приводит к медленному выделению газа. После прекращения выделения газа добавляют еще LiAlH4 (в общей сложности используют 3,0 кг, 79,1 моль) и температура повышается с 22 до 50C, так как процесс экзотермический. Медленно, в течение 2 ч, при 41-59C добавляют раствор 3,3-диметилпиперазин-2-она. Суспензию перемешивают в течение следующего часа при 59C (температура рубашки 60C). Смесь охлаждают и в течение двух часов добавляют воду (3 л), поддерживая температуру ниже 25C (необходимо охлаждение с температурой рубашки 0C). Затем в течение 20 мин, при 23C, охлаждение необходимо, добавляют водный гидроксид натрия (15%, 3,50 кг). В течение получаса добавляют еще воды (9 л) (охлаждение необходимо) и смесь перемешивают в течение ночи в токе азота. Добавляют фильтрующий агент целит (4 кг) и смесь отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают ТГФ (40 кг). Объединенные фильтраты концентрируют в реакторе до тех пор, пока температура в реакторе не станет 70C (температура дистиллята 66C) при 800 мбар. Далее остаток (12,8 кг) концентрируют на роторном испарителе примерно до 10 л. Наконец, смесь перегоняется по фракциям при атмосферном давлении, и продукт собирают при 163-164C. Выход 5,3 кг (72%). ЯМР соответствует структуре. Пример 5 а. Синтез гидромалеиновой соли транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3 диметилпиперазина (соединение I). цис-(1S,3S)-1-Фенил-3,5-дихлороиндан (240 г) растворяют в бутан-2-оне (1800 мл). Добавляют карбонат калия (272 г) и 2,2-диметилпиперазин (полученный, как описано в примере 4) (113 г) и смесь нагревают до температуры кипения в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (2 л) и соляную кислоту (1 М, 6 л). Фазы отделяют и pH водной фазы понижают с 8 до 1 концентрированной хлороводородной кислотой. Водную фазу используют для отмывки органической фазы еще раз для того,чтобы быть уверенным в том, что весь продукт находится в водной фазе. К водной фазе добавляют гидроксид натрия (28%) до тех пор, пока pH не станет 10, и водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты диэтилового эфира собирают, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха на роторном испарителе. Выход 251 г свободного основания соединения I в виде масла. Отношение цис/транс согласно ЯМР данным составляет 18:82. Неочищенное масло (примерно 20 г) далее очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин 90:5:5), затем упаривают досуха на роторном испарителе. Выход 12 г свободного основания соединения I в виде масла (отношение цис/транс согласно ЯМР данным составляет 10:90). Масло растворяют в этаноле (100 мл) и к этому раствору прибавляют раствор малеиновой кислоты в этаноле до pH 3. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Объем этанола уменьшают и собирают новую порцию осадка. Выход 3,5 г твердого вещества, то есть гидромалеиновой соли соединения I (цис-изомер не определяется по ЯМР) указанного соединения. Энантиомерный избыток по СЕ 99%. Точка плавления 175-178C. ЯМР соответствует структуре. Пример 5b. Синтез соли гидрохлорида транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3 диметилпиперазина (соединение I). цис-(1S,3S)-1-Фенил-3,5-дихлороиндан (получение большого количества аналогично получению,описанному в примере 2) (50,9 кг) растворяют в изобутилметилкетоне (248 кг). Добавляют карбонат калия (56,8 кг) и 2,2-диметилпиперазин (29,6 кг) и смесь нагревают до температуры 100C в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего фильтрацией удаляют нерастворимые неорганические вещества. Затем фильтрат промывают водой (520 л), разделяют фазы и pH органической фазы доводят до значения между 3-6, медленно прибавляя хлороводород (15,4 кг 37% водного раствора), во время прибавления продукт отделяется. Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и остаток на фильтре промывают изобутилметилкетоном (100 кг) и циклогексаном (80 кг). Продукт сушат при 50C и 0,05 бар в течение 12 ч. Выход: 40 кг соединения I (цис-изомер не определяется по ЯМР). Энантиомерный избыток по СЕ 99%. ЯМР соответствует структуре. Пример 6 а. Синтез свободного основания соединения I исходя из гидромалеиновой соли. Смесь гидромалеата транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (9,9 г),концентрированного водного аммиака (100 мл), соляного раствора (150 мл) и этилацетата (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Выход 7,5 г соединения I в виде масла,которое может затвердеть при стоянии. ЯМР соответствует структуре. Пример 6b. Синтез свободного основания соединения I исходя из соли гидрохлорида. Свободное основание соединения I получают, как описано в примере 6 а, используя гидрохлорид транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина вместо гидромалеата транс-1-7 017631 1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина. Выход соединения I составил 9,0 г исходя из 10,2 г гидрохлорида транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина. Пример 7 а. Получение кристаллического основания соединения I из 6 а. Соединение I (9,0 г, полученных, как описано в примере 6a) растворяют в этилацетате (30 мл) и затем к раствору добавляют гептан (75 мл). Раствор оставляют при перемешивании на 4-16 ч. В некоторых случаях наблюдается кристаллизация, и кристаллическое вещество собирают фильтрацией. В других случаях, когда кристаллизация не наблюдается, часть растворителя удаляется дистилляцией. Дистилляция прекращается, когда температура дистилляции меняется с точки кипения этилацетата на точку кипения гептана. Оставшийся раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры при температуре окружающей среды и перед фильтрацией на водяной/ледяной бане. Кристаллизация может быть инициирована трением стеклянным шпателем или с использованием затравки. Кристаллическое соединение I выделяют фильтрацией. Выход 6,8 г (74%). ЯМР соответствует структуре. Точка плавления: 92,4 (ДСК температура нарастания), энантиомерный избыток по СЕ 99%. Пример 7b. Получение кристаллического основания соединения I из 6b. Получают, как описано в примере 7 а, исходя из 9,0 г исходного основания. Выход 6,8 г. Точка плавления 92,3C (ДСК температура нарастания) и энантиомерный избыток по СЕ 99%. Пример 8. Характеристика кристаллического основания соединения I. Кристаллическое основание соединения I, полученное по способу, как описано в примерах 7 а и 7b,имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), приведенную на фиг. 1, и характеризующуюся следующими отражениями (пиками) в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием CuK1 облучения при следующих 2 углах: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0. Кристаллическое основание также имеет ДСК термограмму в соответствии с фиг. 2 и ДСК кривую,показывающую эндотерму с нарастанием около 91-93C. Полученное кристаллическое основание безводно и свободно от растворителя, о чем можно судить из ТГА анализа. Пример 9. Получение кристаллического основания соединения I из исходного соединения I из примера 5 а. Соединение I (2,0 г исходного масла, полученного, как описано в примере 5 а, чистота определена с использованием ВЭЖХ: 73% площади, отношение цис/транс составляет 17/73) растворяют в этилацетате(5 мл) и затем к раствору добавляют гептан (10 мл). Часть растворителя удаляют дистилляцией и к оставшемуся раствору добавляют шпатель кристаллического соединения I (полученного из примеров 7 а или 7b). Полученную смесь оставляют при температуре окружающей среды на 16 ч. Кристаллическое соединение I выделяют фильтрацией. ЯМР соответствует структуре. Чистота по ВЭЖХ (площадь %): 98%, содержание цис-изомера: 1%. Энантиомерный избыток по СЕ 99%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическое основание соединения формулы (I) транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1 ил)-3,3-диметилпиперазина характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованиемCuK1 облучения (=1,5406 ), показывающей сигналы при следующих 2 углах: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2,16,8, 18,3, 18,6, 20,0. 2. Кристаллическое основание по п.1, характеризующееся наличием ДСК термограммы в соответствии с фиг. 2. 3. Кристаллическое основание по п.1 или 2, характеризующееся наличием ДСК кривой, проявляющей эндотерму с нарастанием около 91-93C. 4. Кристаллическое основание по любому из пп.1-3, где указанное кристаллическое основание является безводным. 5. Кристаллическое основание по п.4, которое свободно от растворителя. 6. Кристаллическое основание по любому из пп.1-5, имеющее чистоту не менее 98%, что измерено-8 017631 ВЭЖХ (площадь). 7. Кристаллическое основание по любому из пп.1-6, где энантиомерный избыток соединения I составляет по меньшей мере 98%. 8. Кристаллическое основание по любому из пп.1-7 для применения в медицине. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое основание по любому из пп.1-7 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, шизофреноформного расстройства,шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, коллективного психотического расстройства и мании при биполярном расстройстве. 10. Способ получения кристаллического основания соединения I по п.1, включающий образование соединения I в подходящем растворителе, последующую его кристаллизацию осаждением из растворителя и отделение растворителя от полученного кристаллического основания. 11. Способ по п.10, где указанный растворитель представляет собой этилацетат или гептан либо их смесь. 12. Кристаллическое основание соединения I, полученное способом по п.10. 13. Способ производства соли соединения I, имеющего формулу, определенную в п.1, где способ включает стадию, где соединение I переводят в кристаллическое свободное основание соединения I с последующим превращением кристаллического основания соединения I в соль соединения I. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что свободное основание соединения I получают чистым и осажденным в кристаллической форме и затем переводят в соль соединения I. 15. Способ по п.14, где осажденное в кристаллической форме основание соединения I перекристаллизовывают один или более раз до перевода в соль соединения I. 16. Способ по п.14 или 15, где указанное основание соединения I свободно от исходной соли или исходной смеси соединения I. 17. Способ по любому из пп.13-16, где указанное кристаллическое основание соединения I получено согласно способу по п.10 или 11. 18. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соединения I или его соли по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. 19. Способ получения свободного основания соединения формулы (II) включающий стадию метилирования вторичного амина соединения I. 20. Способ по п.19, где соединение формулы (II) осаждено в виде соли. 21. Способ по п.20, где полученная соль является янтарной или малоновой солью соединения II. 22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение II или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, коллективного психотического расстройства и мании при биполярном расстройстве. 23. Способ получения фармацевтической композиции по п.22, включающий объединение соединения II или его соли по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. 24. Свободное основание соединения формулы (I) [соединение I, транс-1-1R,3S)-3-фенил-6-9 017631 хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин], определенной в п.1, в твердой форме. 25. Свободное основание по п.24, где указанное твердое вещество содержит кристаллическое основание соединения I.