Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), полезным при лечении метаболических расстройств, в частности сахарного диабета II типа, и связанных с ними расстройств, и также к способам получения и применения таких соединений. Чодер Брайан А., Фанг Джинг, Танг Джун, Карпентер Эндрю Дж., Пекхэм Грегори, Конли Кристофер Р., Ду Киен С., Катамредди Субба Редди (US) Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СМИТКЛАЙН БИЧЕМ КОРПОРЕЙШН (US) 015835 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полезным при лечении и профилактике метаболических расстройств, включая сахарный диабет (тип I и тип II), ожирение и родственные расстройства, и также включает способы получения таких соединений, содержащие их фармацевтические композиции и терапевтические применения таких соединений. Предшествующий уровень техники Сахарный диабет представляет собой все усиливающуюся угрозу для здоровья людей. Например, в Соединенных Штатах Америки в настоящее время оценивается, что приблизительно 16 млн людей страдают от сахарного диабета. Сахарный диабет I типа, также известный как инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД), вызван аутоиммунным разрушением продуцирующих инсулин панкреатических -клеток и требует регулярного введения экзогенного инсулина. Без инсулина клетки не могут абсорбировать сахар (глюкозу), необходимый им для выработки энергии. Симптомы сахарного диабета I типа обычно проявляются в детстве или ранней зрелости. Люди часто обращаются за медицинской помощью, поскольку серьезно болеют от внезапных симптомов высокого содержания сахара в крови (гипергликемии). Сахарный диабет II типа, также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД),проявляется в неспособности адекватно регулировать уровни глюкозы в крови. Сахарный диабет II типа может характеризоваться дефектом секреции инсулина или инсулинорезистентностью, а именно лица,страдающие от сахарного диабета II типа, имеют очень мало инсулина или не могут использовать инсулин эффективно. Инсулинорезистентность относится к неспособности тканей организма правильным образом реагировать на эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность развивается ввиду множества факторов, включающих генетические факторы, ожирение, возраст и присутствие высокого уровня сахара в течение длительных периодов времени. Сахарный диабет II типа, иногда называемый сахарным диабетом, возникающим у зрелых или взрослых людей, может развиваться в любом возрасте, но наиболее часто проявляется в зрелом возрасте. Тем не менее, растет частота возникновения сахарного диабета II типа у детей. У диабетиков уровни глюкозы увеличиваются в крови и моче, вызывая избыточное мочевыделение,жажду, голод и проблемы с метаболизмом жиров и белков. Если сахарный диабет не лечить, то он может вызвать опасные для жизни осложнения, включающие слепоту, поражение почек и заболевания сердца. Сахарный диабет II типа составляет приблизительно 90-95% от всех случаев сахарного диабета, вызывая смерть приблизительно 193000 постоянных жителей США ежегодно. Сахарный диабет II типа занимает седьмое место в ряду ведущих причин смерти. В западных странах сахарный диабет II типа в настоящее время поражает 6% взрослого населения при ожидаемом росте частоты по всему миру 6% в год. Хотя существует несколько наследственных особенностей, которые могут вызвать предрасположенность конкретных индивидов к развитию у них сахарного диабета II типа, движущая сила существующего в настоящее время увеличения частоты заболевания представляет собой увеличение сидячего образа жизни, диету и ожирение, в настоящее время преобладающие в развитых странах. Приблизительно 80% диабетиков, страдающих от сахарного диабета II типа, страдают от значительной избыточной массы организма. Как указано выше, все увеличивающееся количество молодых людей находятся в стадии развития заболевания. Сахарный диабет II типа в настоящее время в мире считается как одна из основных угроз для здоровья людей в 21 веке. Сахарный диабет II типа в настоящее время лечат на нескольких уровнях. Первый уровень терапии осуществляют путем применения диеты и/или физических упражнений, самостоятельно или в комбинации с терапевтическими агентами. Такие агенты могут включать инсулин или фармацевтические препараты, снижающие уровни глюкозы в крови. Приблизительно 49% индивидов, страдающих от сахарного диабета II типа, требуют пероральных введений препарата(ов), приблизительно 40% индивидов требуют инъекции инсулина или комбинацию инъекций инсулина и перорально вводимого препарата(ов), и приблизительно 10% индивидов может использовать одну диету и упражнения. Существующие в настоящее время способы лечения сахарного диабета включают инсулин; агенты,способствующие секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые увеличивают продукцию инсулина из -клеток поджелудочной железы; агенты, уменьшающие уровень глюкозы, такие как метформин, уменьшающий продукцию глюкозы из печени; активаторы -рецептора, активируемого пероксисомальным пролифератором (PPAR-), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; и ингибиторы -глюкозидазы, которые влияют на продукцию глюкозы в кишечнике. Тем не менее, существуют недостатки, связанные с существующими в настоящее время способами лечения, включая гипогликемические эпизоды, потерю массы организма, утрату чувствительности к терапии со временем, желудочно-кишечные проблемы и отек. Существует несколько областей, в которых исследование направлено на выведение на рынок новых более эффективных способов лечения. Например, проводимые в настоящее время исследования включают поиск уменьшения избыточной продукции глюкозы в печени, усиление пути, по которому инсулин передает свой сигнал в клетки, таким образом, что они поглощают глюкозу, усиление стимулируемой-1 015835 глюкозой секреции инсулина -клетками поджелудочной железы, и направленность на борьбу с ожирением и ассоциирующимися проблемами с метаболизмом и накоплением жиров. Одна из конкретных мишеней представляет собой GPR119. GPR119 представляет собой член родопсинового семейства связанных с G-белком рецепторов. Дополнительно к идентификатору "GPR119" существует несколько других идентификаторов, включая RUP 3, Snorf 25, 19 AJ, GPR 116 (предположительно ошибочный), AXOR 20 и PS1, но не ограничиваются ими. GPR119 экспрессируется у людей в желудочно-кишечных областях и в островках. Продемонстрировано, что активация GPR119 стимулирует внутриклеточный сАМР (циклический аденозинмонофосфат) и ведет к зависимой от глюкозы секрецииGLP-1 и инсулина. Смотри Т. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 326 (2005) 744-751, включенной здесь путем ссылки для освещения предшествующего уровня техники в отношенииGPR119. При сахарном диабете II типа действие GLP-1 на -клетку поддерживается, хотя секреция самогоGLP-1 уменьшается. Поэтому относительно недавно значительная доля исследований была сфокусирована на GLP-1. Исследования демонстрируют уменьшающие уровень глюкозы действия дополнительно к способности GLP-1 стимулировать зависимую от глюкозы секрецию инсулина, включая ингибирование высвобождения гормона глюкагона после приема пищи, уменьшение скорости, с которой питательные вещества абсорбируются в кровоток, и уменьшение потребления пищи, но не ограничиваются ими. Исследования демонстрируют, что попытки увеличения GLP-1, таким образом, могут быть использованы при различных состояниях и расстройствах, включая метаболические расстройства, желудочнокишечные расстройства, воспалительные заболевания, психосоматическое, депрессивное и нейропсихиатрическое заболевание, включая сахарный диабет (тип I и тип II), метаболический синдром, ожирение,контроль над аппетитом и насыщением, потерю массы организма, стресс, воспаление, реперфузионное повреждение миокарда после ишемии, болезнь Альцгеймера и другие заболевания центральной нервной системы, но не ограничиваясь ими. Применение экзогенного GLP-1 при клиническом лечении значительно ограничено, однако, вследствие его быстрой деградации под действием протеазы DPP-IV. Существует множество миметиковGLP-1 при развитии сахарного диабета 2 типа, о которых сообщалось в литературе, все они представляют собой модифицированные пептиды, которые демонстрируют более длительные периоды полувыведения по сравнению с эндогенным GLP-1. Например, продукт, продаваемый под товарным знакомBYETTA, представляет собой агент, одобренный FDA (Управление США по контролю качества продуктов питания, напитков и лекарственных препаратов) для этого нового класса лекарственных средств. Однако для введения этих миметиков необходима инъекция. Желательным является пероральное введение лекарственного средства, способного увеличивать секрецию GLP-1. В настоящее время имеются перорально доступные ингибиторы DPP-IV, которые приводят в результате к увеличению уровня интактного GLP-1, такие как ситаглиптин, находящийся в продаже под товарным знаком JANUVIA. Тем не менее, молекула, которая может стимулировать секрецию GLP-1, будет обеспечивать терапевтическую пользу. Молекула, которая может стимулировать секрецию GLP-1 и секрецию инсулина путем действий на L-клетки и прямых действий на -клетки, может быть весьма перспективна для терапии сахарного диабета II типа. В настоящем изобретении идентифицированы агонисты GPR119, которые увеличивают удаление глюкозы частично путем увеличения GIP, GLP-1 и инсулина. Кроме того, исследования демонстрируют,что агонисты GPR119, такие как соединения по настоящему изобретению, могут стимулировать инкретины независимо от глюкозы. GIP и GLP-1 представляют собой пептиды, известные как инкретины, секретируемые энтероэндокринными K и L клетками соответственно, в ответ на потребление питательных веществ, и оказывают разнообразные физиологические действия, описанные в многочисленных публикациях в течение последних двух десятилетий. Смотри, например, Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit,2005, Aug., 11(8): RA271-8; Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85; и Meier, J.J. et al.,Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr., 21(2); 91-117 (каждая включена здесь путем ссылки в отношении предшествующего уровня техники в отношении инкретинов). Кроме того, хотя механизмы, касающиеся секреции GLP-1, остаются неясными, исходное быстрое увеличение GLP-1 после приема пищи может являться результатом гормональной стимуляции нейрональных афферентов, вовлекающих GIP. Смотри, например, J.N. Roberge and P.L. Brubaker, Endocrinology, 133 (1993), p. 233-240 (включенной здесь путем ссылки в отношении данной концепции). Кроме того, более позднее увеличение уровняGLP-1 может включать прямую активацию L-клеток питательными веществами в дистальном отделе тонкой кишки и толстой кишке. GIP и GLP-1 представляют собой сильные стимуляторы способности организма продуцировать инсулин в ответ на увеличенные уровни сахара крови. При сахарном диабете 2 типа пациенты демонстрируют уменьшенный ответ на GIP, но не на GLP-1, в отношении его способности стимулировать секрецию инсулина. Механизм, лежащий в основе уменьшенного ответа на GIP, остается неясным, поскольку диабетики, страдающие от сахарного диабета 2 типа, сохраняют чувствительность к введению болюса GIP, но не к длительной инфузии (Meier et al., 2004 Diabetes, 53 S220-S224). Более того, последние исследования с производными GIP и жирных кислот длительного действия про-2 015835 демонстрировали благоприятные эффекты на гомеостаз глюкозы у мышей линии ob/ob после 14 дней лечения (Irwin N., et al. (2006) J. Med. Chem., 49, 1047-1054.). Агонисты GPR119 могут иметь терапевтическую ценность при сахарном диабете и ассоциированных состояниях, в частности сахарном диабете II типа, ожирении, снижении толерантности к глюкозе,инсулинорезистентности, метаболическом синдроме X, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Пиридазины раскрыты в патенте США 5231184, включая соединения 145, 152, 153 и 163,имеющие 4 кольца. Краткое изложение настоящего изобретения Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая сольAlk представляет собой прямую связь или алкилен из 1-3 атомов углерода; кольца А и В независимо выбраны из группы, состоящей из 7R2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С 1-5 алкила и -С 1-5 алкоксила;R3 и R4 независимо представляют собой -Н или С 1-5 алкил;-C(O)C(O)ОСН 3,R7 независимо выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила,С 3-7 циклоалкила,фенила,группы фенил(С 1-4 алкилен),гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С 1-5 алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН,С 1-5 алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -NR8R9 или -C(O)NR8R9;R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С 1-5 алкила и -C(O)ОС 1-5 алкила, или R8 и 9R представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из С 1-5 алкила,С 1-5 алкенила,С 3-7 циклоалкила иAr,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном илиAr представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть-3 015835 замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF3, С 1-5 алкила,С 3-7 циклоалкила, -CN, -OR7 и -NR8R9,где гетероциклическая группа относится к одновалентному моноциклическому кольцу, которое может быть ароматическим, насыщенным или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащему от одного до трех гетероатомов N, О и/или S; гетероарил относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов N, О и/или S; при условии, что соединение не является 1-(циклопропилкарбонил)-4-[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метилпиперидином,2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[(4'-(трифторметил)-4-бифенил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилатом,2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилатом и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[(4-(4-хлорфенил)фенил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилатом. Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R1 представляет собой CH3S(O)2-,(CH3)2CHS(O)2-,(-CH2CH2-)CH-NHC(O)-,(CH3)2CHCH2NHC(O)-,HOCH2CH2NHS(O)2-,CH3OCH2CH2S(O)2-,HOCH2CH2S(O)2-,(-CH2CH2CH2CH2-)N-C(O)-,CH3OCH2CH2NHS(O)2-,CH3OCH2C(CH3)HNHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2S(O)2-, CH3CH2OC(O)-, CH3S(O)-, C6H5CH2NHC(O)-,C6H5NHC(O)-, C6H5C(O)-, HOCH2, CH3S(O)2NH-, CH3CH2NHC(O)-, (CH3)2NC(O)- H2NC(O)-,(CH3CH2)2NC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-C(O)-, (-CH2CH2CH2CH2-)CH-NHC(O)-, HOCH2CH2NHC(O)-, (-CH=NN=CH-)N-NHC(O)-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2)2N-CH2CH2N(CH3)S(O)2-,(-CH2CH2CH2C(O)-)N-CH2CH2CH2NHS(O)2-,N(-CH2CH2-)2CHCH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2NHC(O)-, CH3-, CH3S-, CF3-, (CH3)2CHS-,(СН 3)3 С-,CH3CH2S(O)2-,CH3CH2CH2CH2NHC(O)-,O(-CH2CH2-)2N-S(O)2-,(CH3)2CHNHS(O)2-,H2NC(O)CH2S(O)2-,(CH3)2NCH2CH2NHS(O)2-,(-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NHS(O)2-,H2NCH2CH2NHS(O)2-, HOCH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, Br-, H3COCH2CH2S-,H2NC(O)CH2S-, H3COCH2CH2CH2S-, (R)-CH3S(O)- или (S)-CH3S(O)-. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где кольцо А имеет формулы i), ii) или iii), где n=0. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где кольцо В имеет формулы i)-vi) или vii), где n=0. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где R2 представляет собой -F, -СН 3 или -ОСН 3. Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R6 представляет собой -C(O)ОС(СН 3)3,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3,-C(O)ОСН(СН 3)2,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br,-C(=N-)(-O-N=)CCH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, -C(N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -CH2C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(O)-CH(-CH2CH2CH2-), -C(O)-C(=CHCH=)(-S-)C-H, -C(O)-CH=C(CH3)2, -C(O)-CH2C(CH3)3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -CH2-C(=CHCH=)(-C(Cl)=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, -CH2C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, -CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H,-CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3,-CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN,-CH2-C(=C(F)-CH=)(CH=C(OCH3)-)C-H, -CH2-C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -CH2-C(=CHCH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -CH2-C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H,-СН 2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОС(СН 3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2),-C(O)-C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(O)-N(CH2CH3)2, -C(O)-C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(O)-С(СН 3)2 СН 2 СН 3,-C(O)-C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(O)-C(=CH-)(-O-N=)C-H или -C(=CHCH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(O)C(O)OCH3, -C(O)C(O)С(СН 3)3, -C(O)ОСН 2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Н или-C(O)OCH2CH2F. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где R7 представляет собой -СН 3, -СН(СН 3)2,-СН(-СН 2 СН 2-), -СН 2 СН(СН 3)2, -СН 2 СН 2 ОН, -СН 2 СН 2 ОСН 3, -СН(СН 3)СН 2 ОСН 3, -СН 2 СН 2 СН 2 ОСН 3, -СН 2 СН 3,-СН 2 С 6 Н 5, -С 6 Н 5, -СН(-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), -N(-CH=N-N=CH-), -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2N(CH2CH2)2O,-CH2CH2CH2-N(-C(O)CH2CH2CH2-),-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)N,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2N(CH3)2 или -С(СН 3)3. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где R8 и R9 представляют собой (i) оба -СН 3, (ii) оба -Н, (iii) оба -СН 2 СН 3, (iv) -H и -C(O)ОС(СН 3)3, или представляют собой (v) алкил и соединены с образованием -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2- или -СН 2 СН 2 ОСН 2 СН 2-. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где R10 и R11 представляют собой -С(СН 3)3, СН(СН 3)2,-СН(-СН 2 СН 2 СН 2-), -СН=С(СН 3)2, -СН 2 С(СН 3)3 или -СН 2 СН 3. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), где Ar представляет собой -C(N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)CCH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2,-C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl,-C(=CH-CH=)(-S-)C-H,-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F,-C(=CH-CH=)(C(Cl)=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, -C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -С(=СН-СН=)(-СН=С(СН 3)-)ССН 3, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN, -C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, -C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H,-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -С(=СНС(СН 3)=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОС(СН 3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH)(=N-N=)C-N(CH3)2, -C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3,-C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(=CH-)(-O-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(=CH-CH=)(N=CH)C-CF3, -C(=N-)(-S-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-N=)(-S-)C-CH(CH3)2 или -C(=N-)(-N=N-)N-CH(CH3)2. Предпочтительными также являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (Ia) представляет собойR2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-5 алкила и С 1-5 алкоксила;R7 независимо выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила,С 3-7 циклоалкила,фенила,группы фенил(С 1-4 алкилен),гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С 1-5 алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН,С 1-5 алкилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -NR8R9 или -C(O)NR8R9;R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С 1-5 алкила и -C(O)ОС 1-5 алкила, или R8 и 9R представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;Ar,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном илиAr представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CF3, С 1-5 алкила, С 3-7 циклоалкила, -CN, -OR7 и -NR8R9. Более предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где кольцо В представляет собой Более предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где кольцо В представляет собой-5 015835 Более предпочтительными являются соединения формулы (Ia), где кольцо В представляет собой Кроме того, предпочтительными являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (Ib) представляет собойR7a независимо выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила и С 3-7 циклоалкила;Ar,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном илиAr представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF3, С 1-5 алкила и С 37 циклоалкила. Более предпочтительными являются соединения формулы (Ib), где R3 представляет собой -СН 3. Еще более предпочтительными являются соединения формулы (Ib), где R3 представляет собой -СН 3, и стереохимия стереогенного атома углерода представляет собой (S). Более предпочтительными являются соединения формулы (Ib), где R6 представляет собой-C(O)OR10, и R10 выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила и С 3-7 циклоалкила. Более предпочтительными являются соединения формулы (Ib), где кольцо В представляет собой Более предпочтительными являются соединения формулы (Ib), где кольцо В представляет собой Также согласно изобретению предложено соединение, выбранное из 1,1-диметилэтил-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,5-этил-2-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]пиримидина,2-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]-4-(трифторметил)пиримидина,2-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]-5-пропилпиримидина,5-фтор-2-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]пиримидина,3-хлор-6-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]пиридазина,-6 015835 4-хлор-6-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]пиримидина,1-метилэтил-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(метилтио)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(трифторметил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(этилокси)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(1-метилэтил)тио]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,-1-метилэтил-4-([4'-(метилсульфинил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(фенилметил)амино]карбонил-4-бифенилил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(этилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(фениламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(фенилкарбонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(гидроксиметил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[3-(1,1-диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[(4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилилокси)метил]пиперидина,N-циклопропил-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-4 бифенилкарбоксамида,1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-([4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-(фенилметил)-4 бифенилкарбоксамида,1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-метилэтил-4-[(4'-[(этиламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(диметиламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(аминокарбонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(диэтиламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(4-морфолинилкарбонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(бутиламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(циклопропиламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(циклопентиламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(2-метилпропил)амино]карбонил-4-бифенилил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил-4-бифенилил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(метилсульфонил)амино]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,N,N-диметил-3-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]-1,2,4 оксадиазол-5-амина,1-метилэтил-4-([4'-(4-морфолинилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(1-метилэтил)амино]сульфонил-4-бифенилил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(4 Н-1,2,4-триазол-4-иламино)карбонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил-4-бифенилил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-[(4-фторфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,-7 015835 1-[(4-хлорфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(3-хлорфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(2-хлорфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(3-фторфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метилпиперидина,1-[(2,5-дифторфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(3,4-диметилфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[2-фтор-5-(метилокси)фенил]метил-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[4-(метилокси)фенил]метил-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(2-бромфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(4-бромфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,4-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]метилбензонитрила,1-[(3-метилфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-[(4-метилфенил)метил]-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-(4-[(1-метилэтил)окси]фенилметил)-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,1-(4-[(1,1-диметилэтил)окси]фенилметил)-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)пиперидина,2-[4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]-6-(трифторметил)пиридина,1,1-диметилэтил-4-([3-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-([2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,5-бром-2-[4-([2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинил]пиримидина,1-метилэтил-4-([3-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-([2-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-[(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,5-этил-2-4-[(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинилпиримидина,1,1-диметилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-[(4-[6-(метилсульфонил)-3-пиридинил]фенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-[(6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-[(4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,5-этил-2-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинилпиримидина,1-метилэтил-4-([6-(4-[2-(метокси)этил]сульфонилфенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-4-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]фенил-3-пиридинил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]пиридина,1-метилэтил-4-[(6-4-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]фенил-3-пиридинил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-([6-(4-[3-(метокси)пропил]сульфонилфенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1-8 015835 пиперидинкарбоксилата,5-([1-(2-фуранилкарбонил)-4-пиперидинил]метилокси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-([1-(2-тиенилкарбонил)-4-пиперидинил]метилокси)пиридина,5-([1-(циклобутилкарбонил)-4-пиперидинил]метилокси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-([1-(3-метил-2-бутеноил)-4-пиперидинил]метилокси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-([1-(2,2-диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метилокси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,N,N-диэтил-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксамида,5-([1-(3,3-диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метилокси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-[(1-[(1,3-диметил-1 Н-пиразол-5-ил)карбонил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-[(1-[(2,5-диметил-3-фуранил)карбонил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-([1-(5-изоксазолилкарбонил)-4-пиперидинил]метилокси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,1-метилэтил-4-[(6-[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[4-(4-морфолинилкарбонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([6-(4-[(2-гидроксиэтил)амино]карбонилфенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1 пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[4-([2-(метилокси)этил]аминокарбонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1 пиперидинкарбоксилата,5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенилпиридина,1-метилэтил-4-[(6-4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил-3-пиридинил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([2-(метокси)-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,N-(2-гидроксиэтил)-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-4 бифенилсульфонамида,N-(2-гидроксиэтил)-4-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]2-пиридинилбензолсульфонамида,2,5-дифтор-N-(2-гидроксиэтил)-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-4-бифенилсульфонамида,5-[(1-[5-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,1,1-диметилэтил-2-[(4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]4-бифенилилсульфонил)амино]этилкарбамата,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2-(4-морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,N-[2-(диметиламино)этил]-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-4-бифенилсульфонамида,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,N-(2-аминоэтил)-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-4 бифенилсульфонамида,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2-(метокси)этил]-4 бифенилсульфонамида,-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[1-метил-2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,N-метил-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2-(4 морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[3-(4-морфолинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[3-(2-оксо-1 пирролидинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2-(4 пиридинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[3-(метокси)пропил]-9 015835 4-бифенилсульфонамида,1-метилэтил-4-([6-(4-[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонилфенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1 пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[4-([2-(метокси)этил]аминосульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1 пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[2-фтор-4-([2-(метокси)этил]аминосульфонил)фенил]-3 пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,2-фтор-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2-(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,2,5-дифтор-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-N-[2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-4'-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-4-бифенилсульфонамида,1,1-диметилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридазинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-[(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-[(2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиримидина,1-метилэтил-4-[(2-фтор-4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-4-[(метилсульфонил)метил]фенил-3-пиридинил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(2-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,метил-3-[(1-[(1-метилэтил)окси]карбонил-4-пиперидинил)метил]окси-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(2-(фторметил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1 пиперидинкарбоксилата,метил-4-[(6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинил(оксо)ацетата,1-4-[(6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинил-3,3 диметил-1-оксо-2-бутанона,-фенилметил-4-[1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,-1-метилэтил-4-[1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(1S)-1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,-1-метилэтил-4-[1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(1R)-1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(1S)-1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата,2-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,-5-[(1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-[1R)-1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-[1S)-1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,2-фторэтил-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,5-фтор-2-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинилпиримиди- 10015835 на,5-фтор-2-4-[(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)метил]-1-пиперидинилпиримидина,-5-фтор-2-4-[1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)этил]-1-пиперидинилпиримидина,5-фтор-2-4-[(1S)-1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)этил]-1-пиперидинилпиримидина,5-фтор-2-4-[(1R)-1-(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)этил]-1-пиперидинилпиримидина,-2-[(1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,2-[1R)-1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,2-[1S)-1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(1-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-4-пиперидинилметил)окси]пиридина,-1,1-диметилэтил-4-[1-(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]пиразина,-1-метилэтил-4-[1-(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(1S)-1-(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(R)-1-(5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[1S)-1-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4 пиперидинилэтил)окси]пиразина,1-метилэтил-4-[(1S)-1-(5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинилокси)этил]-1 пиперидинкарбоксилата,-1-метилэтил-4-[(6-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1 пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]тиометил)-1-пиперидинкарбоксилата,5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина,1,1-диметилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридиниламино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,-1-метилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,(R)-1-метилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,(S)-1-метилэтил-4-[(6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4 пиперидинилметил)окси]пиридина,(R)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4 пиперидинилметил)окси]пиридина,(S)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4 пиперидинилметил)окси]пиридина,(R)-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина,(S)-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина,1-метилэтил-4-[(6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридиниламино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]пиридина,- 11015835 5-[(1-[5-(1-метилэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,1,1-диметилэтил-4-[(6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1 пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинилокси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,5-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,2-[(1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-5-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,5-[(1-[2-(1-метилэтил)-2H-тетразол-5-ил]-4-пиперидинилметил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,5-[1S)-1-1-[2-(1-метилэтил)-2H-тетразол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенила],2-[1S)-1-1-[2-(1-метилэтил)-2 Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина и 2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[1S)-1-1-[2-(1-метилэтил)-2H-тетразол-5-ил]-4 пиперидинилэтил)окси]пиридина,или его фармацевтически приемлемая соль. Также согласно изобретению предложено соединение, выбранное из 1,1-диметилэтил-4-([6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-([6-(4-[2-(метокси)этил]тиофенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-4-[(2-амино-2-оксоэтил)тио]фенил-3-пиридинил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,1,1-диметилэтил-4-([6-(4-[3-(метокси)пропил]тиофенил)-3-пиридинил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,1-метилэтил-4-[(6-4-[(этилокси)карбонил]фенил-3-пиридинил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилата,4-([2-гидрокси-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата и 1,1-диметилэтил-4-([2-(4-бромфенил)-5-пиримидинил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата,или его фармацевтически приемлемая соль. Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению в качестве активного терапевтического вещества. Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению в лечении (включая профилактику) заболеваний и состояний, опосредованных GPR119. Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению в лечении (включая профилактику) метаболических расстройств или состояний, таких как сахарный диабет и/или ожирение. Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении (включая профилактику) метаболических расстройств или состояний, таких как сахарный диабет и/или ожирение. Аспектом изобретения является способ лечения (включая профилактику) метаболических расстройств или состояний, таких как сахарный диабет или ожирение, включающий введение соединения по изобретению. Аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его соль, сольват или физиологическое функциональное производное и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один терапевтический агент. Аспектом изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по изобретению или его соли, сольвата или физиологического функционального производного по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных описанных здесь групп. Подробное описание предпочтительных воплощений Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая сольAlk представляет собой прямую связь или алкилен из 1-3 атомов углерода; кольца А и В независимо выбраны из группы, состоящей изR2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С 1-5 алкила и -С 1-5 алкоксила;R3 и R4 независимо представляют собой -Н или С 1-5 алкил;-C(O)C(O)ОСН 3,R7 независимо выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила,С 3-7 циклоалкила,фенила,группы фенил(С 1-4 алкилен),гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С 1-5 алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН,С 1-5 алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -NR8R9 или -C(O)NR8R9;R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С 1-5 алкила и -C(O)ОС 1-5 алкила, или R8 и 9R представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из С 1-5 алкила,С 1-5 алкенила,С 3-7 циклоалкила иAr,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном илиAr представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF3, С 1-5 алкила,С 3-7 циклоалкила, -CN, -OR7 и -NR8R9,где гетероциклическая группа относится к одновалентному моноциклическому кольцу, которое может быть ароматическим, насыщенным или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащему от одного до трех гетероатомов N, О и/или S; гетероарил относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов N, О и/или S; при условии, что соединение не является 1-(циклопропилкарбонил)-4-[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метилпиперидином,2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[(4'-(трифторметил)-4-бифенил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилатом,2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилатом и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[(4-(4-хлорфенил)фенил)окси]метил-1-пиперидинкарбоксилатом.- 13015835 В одном из воплощений изобретения формулы (I) предложены соединения, имеющие приведенную ниже формулу (Ia) В соответствии с формулой (Ia) R2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-5 алкила и С 1-5 алкоксила; и n равно 0, 1, 2.R3 формулы (Ia) выбран из группы, состоящей из -Н и С 1-5 алкила; и R6 формулы (Ia) представляет собой -C(O)C(O)R7, -C(O)OR10, -C(O)R10, Ar, -CH2Ar илиC(O)NR10R11. В формуле (Ia) R7 независимо выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила, С 3-7 циклоалкила, фенила,группы фенил(C1-4 алкилен), гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С 1-5 алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой, где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С 1-5 алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -NR8R9 или -C(O)NR8R9. В формуле (Ia) R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С 1-5 алкила и-C(O)ОС 1-5 алкила, или R8 и R9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца,имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо.R10 формулы (Ia) выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила, С 1-5 алкенила, С 3-7 циклоалкила и Ar,где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Ar. В формуле (Ia) Ar представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CF3, С 1-5 алкила,С 3-7 циклоалкила, -CN, -OR7 и -NR8R9. В одном из воплощений формулы (Ia) кольцо В представляет собой В другом воплощении формулы (Ia) кольцо В представляет собой В еще одном воплощении формулы (Ia) кольцо В представляет собой В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I) в соответствии с приведенной ниже формулой (Ib)R13 выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С 1-5 алкила и С 3-7 циклоалкила. В формуле (Ib) R7a независимо выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила и С 3-7 циклоалкила.R10 в соответствии с формулой (Ib) выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила, С 1-5 алкенила,С 3-7 циклоалкила и Ar, где С 1-5 алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Ar. И в формуле (Ib) Ar представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF3,С 1-5 алкила и С 3-7 циклоалкила. В одном из воплощений формулы (Ib) R3 представляет собой -СН 3. В предпочтительном воплощении формулы (Ib) R3 представляет собой -СН 3 и стереохимия стереогенного атома углерода представляет собой (S). В воплощении формулы (Ib) R6 представляет собой -C(O)OR10 и R10 выбран из группы, состоящей из С 1-5 алкила и С 3-7 циклоалкила. В одном из воплощений формулы (Ib) кольцо В представляет собой А в еще одном воплощении формулы (Ib) кольцо В представляет собой Настоящее изобретение описано с использованием терминов, известных и понятных специалистам в данной области техники. Для легкости ссылки далее определены некоторые термины. Тем не менее, тот факт, что определены некоторые термины, не следует рассматривать как указывающий на то, что определенные термины использованы таким образом, что они не согласуются с обычными значениями или,альтернативно, что любой термин, который не определен специально, является неопределенным или не используется в обычном и общепринятом значении. Наоборот, полагают, что все использованные здесь термины описывают изобретение таким образом, что специалисту в данной области техники понятен объем настоящего изобретения. Следующие определения приведены для разъяснения, а не для ограничения определенных терминов."Алкил" относится к одновалентной прямоцепочечной или имеющей разветвленную цепь углеводной группировке, например, приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, включающей метил, этил, нпропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил. Специфическое количество атомов в группе, таких как атомы углерода, представлено, например,фразой "Сх-Суалкил", относящейся к алкильной группе, содержащей обозначенное количество атомов углерода."Алкенил" относится к одновалентной прямоцепочечной или имеющей разветвленную цепь алифатической углеводной группировке, например, состоящей из приблизительно от 1 до 12 атомов углерода,содержащей одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь, такую как винил и аллил."Алкилен" относится к двухвалентной прямоцепочечной или имеющей разветвленную цепь алифатической углеводной группировке, например, состоящей из приблизительно от 1 до 10 атомов углерода,включая метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен."Циклоалкил" относится к одновалентной алифатической циклической углеводной кольцевой группировке, например состоящей из приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, включающей циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкил" включает конденсированную кольцевую систему, где циклоалкильное кольцо, такое как циклопентильное кольцо, конденсирова- 15015835 но с ароматическим кольцом, здесь арильным кольцом, таким как бензольное кольцо, с образованием групп, таких как индан."Гетероциклический" относится к одновалентной моно- или полициклической кольцевой системе,например, состоящей из приблизительно от 3 до 12 членов, которая может быть ароматической, насыщенной или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащей 1 или более чем 1 гетероатом, включая N, О и/или S, включая N-оксиды, оксиды и диоксиды серы. Такие кольца могут быть конденсированы с одним или более чем одним другим гетероциклическим кольцом(ами) или циклоалкильным кольцом(ами). Такие конденсированные кольцевые системы включают насыщенное гетероциклическое кольцо (такое как пирролидиновое кольцо), конденсированное с ароматическим кольцом, таким как бензольное кольцо, с образованием групп, таких как индолин. Примеры гетероциклических групп включают тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пиридин, пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран и тетрагидротиофен."Арил" относится к одновалентному бензольному кольцу или к конденсированной бензольной кольцевой системе, например, состоящей из приблизительно от 6 до 14 атомов углерода, такой как антраценовая, фенантреновая или нафталиновая кольцевая системы, включая фенил, 2-нафтил и 1-нафтил."Гетероарил" относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, например,состоящему из приблизительно от 5 до 7 членов, или к конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей два ароматических кольца, содержащие один или более чем один атом"Галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Конкретные аспекты изобретения включают формулу (I), определенную выше, при условии, что Ar отличается от пиридазина, в частности R6 не представляет собой пиридазин, присоединенный к атому азота кольца через положение 3 пиридазина, или что Ar не представляет собой такой пиридазин, когдаAlk представляет собой прямую связь, и R1 представляет собой галоген, F3C-, НО- или R7C(O)-.R1, в частности, может представлять собой CH3S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, (-CH2CH2-)CH-NHC(O)-,(CH3)2CHCH2NHC(O)-, HOCH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2S(O)2-, HOCH2CH2S(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2-)NC(O)-, CH3OCH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2C(CH3)HNHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2S(O)2-, CH3CH2OC(O)-,CH3S(O)-, C6H5CH2NHC(O)-, C6H5NHC(O)-, C6H5C(O)-, HOCH2-, CH3S(O)2NH-, CH3CH2NHC(O)-,(CH3)2NC(O)-, H2NC(O)-, (CH3CH2)2NC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-C(O)-, (-CH2CH2CH2CH2-)CH-NHC(O)-,HOCH2CH2NHC(O)-, (-CH=N-N=CH-)N-NHC(O)-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2NCH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2N(CH3)S(O)2-, (-CH2CH2CH2C(O)-)N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, N(CH2CH2-)2CH-CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2NHC(O)-, CH3-, CH3S-, CF3-,(CH3)2CHS-, (СН 3)3 С-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-S(O)2-, (CH3)2CHNHS(O)2-,H2NC(O)CH2S(O)2-,(CH3)2NCH2CH2NHS(O)2-,(-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NHS(O)2-,H2NCH2CH2NHS(O)2-, HOCH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, Br-, H3COCH2CH2S-,H2NC(O)CH2S-, H3COCH2CH2CH2S-, (R)-CH3S(O)- или (S)-CH3S(O). Кольцо А и кольцо В, в частности, могут иметь формулы (i), (ii) или (iii); и кольцо В, в частности,может иметь формулы (iv)-(vi) или (vii), все с n=0. Присоединение колец А и В в соединениях формулы(I) является таким, как изображено здесь в формулах.R2, в частности, может представлять собой -F или -ОСН 3 при значениях n, в частности, равных 0, 1 или 2.R6, в частности, может представлять собой -C(O)ОС(СН 3)3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3,-C(O)OCH(CH3)2,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br,-C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2,-C(=N-)(-O-N=)CCH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-),-CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)COCH(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(O)-CH(-CH2CH2CH2-), -C(O)-C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(O)CH=C(CH3)2, -C(O)-CH2C(CH3)3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -CH2-C(=CH-CH=)(-C(Cl)=CH-)C-H,-CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)CH,-CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3,-CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H,-CH2-C(=CH-CH=)(CH=C(CH3)-)C-CH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN, -CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, -CH2C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3,-CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -CH2-C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH)C-OC(CH3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2), -C(O)-C(=CH-CH=)(-O-)C-H,-C(O)-N(CH2CH3)2, -C(O)-C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(O)-С(СН 3)2 СН 2 СН 3, -C(O)-С(-СН=)(=С(СН 3)-O)С-СН 3,-C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N,-C(O)-C(=CH-)(-O-N=)C-H,-C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H,-C(O)C(OCH3, -C(O)C(O)C(CH3)3, -C(O)ОСН 2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Н или -C(O)OCH2CH2F.R7, в частности, может представлять собой -СН 3, -СН(СН 3)2, -СН(-СН 2 СН 2-), -СН 2 СН(СН 3)2,-СН 2 СН 2 ОН, -СН 2 СН 2 ОСН 3) -СН(СН 3)СН 2 ОСН 3, -СН 2 СН 2 СН 2 ОСН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 С 6 Н 5, -С 6 Н 5,- 16015835R8 и R9, в частности, могут представлять собой оба -СН 3, оба -Н, оба -СН 2 СН 3; -Н и -C(O)ОС(СН 3)3,или могут представлять собой алкил и могут быть соединены с образованием -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-,-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2- или -CH2CH2OCH2CH2-.R10 и R11, в частности, могут представлять собой -С(СН 3)3, -СН(СН 3)2, -СН(-СН 2 СН 2 СН 2-),-СН=С(СН 3)2, -СН 2 С(СН 3)3 или -СН 2 СН 3.Ar, в частности, может представлять собой фенил, замещенный 1 или 2 из -F, -Cl, -CF3, -CH3, -CN,-ОС(СН 3)3, -F, -ОСН 3, или -Br, или Ar может представлять собой -С(=N-)(-O-N=)С-С 1-5 алкил. Конкретнее,Ar может представлять собой -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-ON=)C-CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H,-C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-),-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(=CH-CH=)(CH=CH-)C-F, -C(=CH-CH=)(-C(Cl)=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)CH, -C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, -C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H,-C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN, -C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H,-C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -C(=CHCH=)(-CH=CH-)C-CH3, -C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, -C(N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2, -C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(=C-)(-N(CH3)-N=)CCH3, -C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(=CH-)(-O-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(N=C(CF3)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=CH)C-CF3, -C(=N-)(-S-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-N=)(-S-)C-CH(CH3)2 или-C(=N-)(-N=N-)N-CH(CH3)2. Соединения формулы (I) могут кристаллизоваться в более чем одной форме, представляющей собой характеристику, известную как полиморфизм, и такие полиморфные формы ("полиморфы") находятся в объеме соединений по изобретению. Полиморфизм, как правило, может возникать в ответ на изменения температуры, давления или того и другого, и также может возникать в результате вариаций процесса кристаллизации. Полиморфы могут быть разделены по различным физическим характеристикам, таким как картины дифракции рентгеновских лучей, растворимость и температура плавления. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в виде стереоизомеров, так как они имеют хиральный атом углерода, серу сульфоксида или двойную связь, благодаря чему соединения могут существовать в виде R или S энантиомеров или Е или Z изомеров. Объем настоящего изобретения включает все такие индивидуальные изомеры, рацематы, чистые энантиомеры и энантиомерно обогащенные смеси соединений формулы (I). Обычно, но не обязательно, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, охваченные термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по изобретению. Соли соединений по настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Типичные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат,бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напсилат,нитрат, N-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, ортофосфат/дифосфат,полигалактуронат, соли калия, салицилат, соли натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат,тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид, триметиламмония и валерат. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны при изготовлении соединений по изобретению и их следует рассматривать как еще один аспект изобретения. Включенные в объем изобретения соединения представляют собой сольваты соединений изображенной формулы. "Сольват" относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его солью, или физиологически функциональным производным) и растворителем. Такие растворители для задачи изобретения не должны оказывать влияние на биологическую активность растворенного вещества. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, такой как вода, этанол и уксусная кислота."Физиологически функциональное производное" относится к любому фармацевтически приемлемому производному соединения по настоящему изобретению, которое после введения млекопитающему способно (прямо или опосредованно) привести к образованию соединения по настоящему изобретению или его активного метаболита. Такие производные, например сложные эфиры и амиды, понятны специалистам в данной области техники без излишнего экспериментирования. Можно сослаться на Burger'sMedicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, vol. 1: Principles and Practice, включенное здесь путем ссылки в той степени, в которой в нем изложены физиологически функциональные производные."Эффективное количество" означает количество лекарства или фармацевтического агента, которое- 17015835 вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается, например, исследователь или клинический врач."Терапевтически эффективное количество" обозначает количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такое количество, приводит в результате к улучшенному лечению, заживлению, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия, или уменьшению скорости прогресса заболевания или расстройства. Термин в своем объеме также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его солей, сольватов и физиологически функциональных производных могут быть введены в виде самостоятельного химического соединения. Дополнительно, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно в изобретении также предложены фармацевтические композиции, включающие эффективные количества соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологического функционального производного, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Носитель(ли), разбавитель(ли) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами препарата и безвредны для реципиента фармацевтической композиции. В еще одном аспекте изобретения предложен способ изготовления фармацевтического препарата,включающий смешивание соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от множества факторов. Вид, возраст и масса реципиента, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть,природа препарата и путь введения представляют собой факторы, которые следует принимать во внимание. В конечном счете терапевтически эффективное количество находится на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Эффективное количество соединения формулы (I) для лечения людей или других млекопитающих, страдающих от метаболических расстройств, таких как сахарный диабет и ожирение,как правило, должно находиться в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг массы организма в сутки. Таким образом,для взрослого млекопитающего массой 70 кг, реальное количество в сутки составляет обычно от 7 до 700 мг. Это количество может даваться в виде разовой дозы в сутки, или в виде множества (таких как двух,трех, четырех, пяти или боле чем пяти) субдоз в сутки, так чтобы общая суточная доза была той же самой. Эффективное количество соли или сольвата либо физиологически функционального производного соединения может быть определено как доля эффективного количества соединения формулы (I) самого по себе. Имеется в виду, что сходные дозы являются подходящими для лечения и профилактики других состояний, о которых здесь говорится. Фармацевтические препараты могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм,содержащих заданное количество активного ингредиента на стандартную дозу. В качестве не ограничивающего примера такие дозы могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г соединения формулы (I) в зависимости от состояния, которое лечат, пути введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительные препараты, содержащие стандартную дозу, представляют собой препараты, содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента. Такие фармацевтические препараты могут быть приготовлены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации. Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения при помощи любого подходящего пути, например пероральным (включая трансбуккальный и подъязычный), ректальным, назальным, местным (включая трансбуккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие препараты могут быть приготовлены при помощи любого способа, известного в области фармации, например путем соединения активного ингредиента с носителем(лями) или эксципиентом(ами). Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий водав-масле. Для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может комбинироваться с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин или вода. Как правило, порошки готовят путем измельчения соединения до подходящего тонкого размера и смешивания с подходящим фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригенты, консерванты, диспергирующие и окрашивающие агенты. Капсулы готовят путем приготовления порошковой, жидкой или суспензионной смеси и заполнения ею желатиновых капсул или некоторых других подходящих материалов стенки. Перед заполнением в капсулы к смеси могут добавлять скользящие вещества и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы могут также добавлять- 18015835 дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, в смесь могут вводить подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия и хлорид натрия. Дезинтеграторы включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит и ксантановую смолу. Таблетки готовят, например, с помощью приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего и дезинтегрирующего агента и прессования в таблетки. Порошковая смесь может быть приготовлена путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом с разбавителем или основой, описанной выше. Дополнительные ингредиенты включают связывающие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатины или поливинилпирролидон, или замедлители растворения, такие как парафин, ускорители ресорбции, такие как четвертичная соль, и/или агенты абсорбции, такие как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может гранулироваться с помощью смачивания связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и пропускания с силой через сито. Альтернативно гранулированию, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, и образовавшиеся в результате грубые комки разбивать на гранулы. Гранулы можно смазывать для предотвращения прилипания к формам для формования таблеток с помощью добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению можно также комбинировать со свободно текучим инертным носителем и прессовать в таблетки непосредственно, не проходя через стадии гранулирования или комкования. Могут быть нанесены прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из герметизирующего покрова из шеллака, покрытия из сахара или полимерного материала и полировочные покрытия из воска. Для того чтобы отличать различные стандартные дозы, к этим покрытиям могут добавляться красители. Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме так, что заданное количество содержит заданное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры готовят с помощью использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены, в общем, путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Можно также добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, ароматические добавки,такие как масло мяты перечной или природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители. Когда требуется, препараты, содержащие стандартную дозу для перорального введения, могут быть микроинкапсулированы. Препарат также может быть приготовлен для пролонгированного или отсроченного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или внедрения материала в виде частиц в полимеры или воск. Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы,крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть приготовлены из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные можно также доставлять путем использования моноклональных антител как индивидуальных носителей,с которыми связаны молекулы соединения. Соединения могут также быть присоединены к растворимым полимерам в качестве нацеливаемых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон (PVP), пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения могут связываться с классом биоразлагаемых полимеров, полезных при достижении контролируемого высвобождения лекарства, например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические препараты для трансдермального введения могут быть представлены в виде дискретных кусочков пластыря, предназначенного для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионофореза, как описано в Pharmaceutical Research, 3(6),318(1986). Фармацевтические препараты для местного введения могут быть приготовлены в виде мазей, кре- 19015835 мов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, препараты предпочтительно применяются в виде местной мази или крема. Когда они приготовлены в виде мази, активный ингредиент может применяться в парафиновой или смешиваемой с водой основе мази. Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в виде крема с основой крема масло-в-воде или основой вода-вмасле. Фармацевтические препараты для местного введения в глаза включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе. Фармацевтические препараты для местного введения в рот включают лепешки, пастилки и зубные эликсиры. Фармацевтические препараты для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают грубый порошок, имеющий размер частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм. Порошок вводится таким образом, как производится вдох через нос, т.е. с помощью быстрой ингаляции через носовой проход из контейнера с порошком, который держат близко к носу. Подходящие препараты, в которых носителем является жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде носовых капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические препараты для введения с помощью ингаляции включают пыли или туманы из тонких частиц, которые могут получаться с помощью различных типов аэрозолей под давлением, распылителей или инсуффляторов с отмеренной дозой. Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм. Фармацевтические препараты для вагинального введения могут быть представлены в виде пессариев или вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых препаратов. Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью реципиента,для которого они предназначены; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например герметизированных ампулах и виалах, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъецируемые растворы и суспензии для немедленного применения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут быть использованы самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединение(я) формулы (I) и другой(ие) фармацевтически активный агент(ы) могут быть введены вместе или раздельно, и при раздельном введении оно может быть осуществлено одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(ий) формулы (I) и другого(их) фармацевтически активного агента(ов) и соответствующие моменты ввода выбирают для достижения желаемого комбинированного терапевтического действия. Введение соединения формулы (I), его солей, сольватов или физиологически функциональных производных в комбинации с другими агентами, используемыми для лечения, может быть осуществлено в комбинации путем одновременного ведения в: (1) единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения; или (2) отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает одно из соединений. Альтернативно, комбинация может быть введена раздельно и последовательно, где один из агентов для лечения вводится первым, а другой вторым,или наоборот. Такое последовательное введение может быть осуществлено близко или удаленно по времени. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении множества расстройств и состояний. Сами по себе соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации со множеством других терапевтических агентов, полезных при лечении или профилактике этих расстройств или состояний. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с диетой, физическими упражнениями, инсулином, агентом, усиливающим чувствительность к инсулину, ингибитором абсорбции глюкозы, бигуанидом, агентом, усиливающим секрецию инсулина, ингибитором SGLT2 (переносчика глюкозы и натрия), инсулином или инсулиновым аналогом,антагонистом рецептора глюкагона, стимулятором киназы инсулинового рецептора, ингибитором трипептидил пептидазы II, ингибитором дипептидил пептидазы IV, ингибитором белковой тирозинфосфатазы-1 В, ингибитором гликогенфосфорилазы, агонистом AXOR 109, ингибитором глюкозо-6-фосфатазы,ингибитором фруктозы-бисфосфатазы, ингибитором пируватдегидрогеназы, ингибитором печеночного глюконеогенеза, D-хироинзитолом, ингибитором гликогенсинтетазы киназы-3, глюкагоноподобным пептидом-1, аналогом глюкагоноподобного пептида-1, агонистом глюкагоноподобного пептида-1, амилином, амилиновым аналогом, амилиновым агонистом, ингибитором редуктазы альдозы, ингибитором ко- 20015835 нечного продукта усиленного гликозилирования, ингибитором протеинкиназы С, антагонистом рецептора -аминомасляной кислоты, антагонистом натриевого канала, ингибитором транскрипционного фактора NF-В, ингибитором липидной пероксидазы, ингибитором N-ацетилированной-связанной-кислойдипептидазы, инсулиноподобным фактором роста-I, тромбоцитарным фактором роста, аналогом тромбоцитарного фактора роста, эпидермальным фактором роста, фактором роста нервов, карнитиновым производным, уридином, 5-гидрокси-1-метилгидантоином, бимокломолом, сулодексидом, антидиарейными агентами, слабительными средствами, ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А, производным фиброевой кислоты, агонистом (3-аденорецептора, ингибитором холестеролацилтрансферазы ацил-коэнзима А, пробуколом, агонистом рецептора тиреоидного гормона, ингибитором абсорбции холестерина, ингибитором липазы, ингибитором микросомального белка-переносчика триглицеридов, ингибитором липоксигеназы, ингибитором карнитинпальмитоилтрансферазы, ингибитором синтазы сквалена, усилителем рецептора липопротеина низкой плотности, производным никотиновой кислоты, веществом, усиливающим экскрецию желчных кислот, ингибитором ко-переносчика натрия/желчных кислот,ингибитором белка-переносчика сложных эфиров холестерина, агентом, подавляющим аппетит, ингибитором ангиотензинконвертазы, ингибитором нейтральной эндопептидазы, антагонистом рецептора ангиотензина II, ингибитором эндотелинконвертазы, антагонистом эндотелинового рецептора, мочегонным средством, кальциевым антагонистом, сосудорасширяющим антигипертензивным агентом, блокатором симпатической системы, антигипертензивным агентом центрального действия, агонистом 2 адренорецептора, антитромбоцитарным агентом, ингибитором синтеза мочевой кислоты, средством, способствующим выведению мочевой кислоты, и средством, увеличивающим рН мочи. Примеры соединений описаны далее, тем не менее, комбинация в объеме настоящего изобретения не должна быть ограничена специфическим описанием. Скорее рассматривается любая комбинация в компетенции специалистов в данной области техники. Дополнительно, этот перечень примерных соединений включает свободные соединения, а также соли, сольваты и физиологически функциональные производные. В качестве агентов, усиливающих чувствительность к инсулину, проиллюстрированы агонисты активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора , такие как троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, дарглитазон, изаглитазон, циглитазон и энглитазон, агонисты активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора , агонисты активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора NY, агонистыретиноидного рецептора X, такие как бексаротен, и другие агенты, усиливающие чувствительность к инсулину, такие как регликсан. Агенты, усиливающие чувствительность к инсулину, могут быть использованы при диабете, нарушенной толерантности к глюкозе, осложнениях диабета, ожирении, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метаболизма или атеросклерозе, и более предпочтительно при диабете, нарушенной толерантности к глюкозе или гиперинсулинемии. Полагают, что такие соединения улучшают отклонение в передаче инсулинового сигнала в периферических тканях и улучшают поглощение глюкозы в тканях из крови, приводя к снижению уровня глюкозы в крови. В качестве ингибиторов абсорбции глюкозы проиллюстрированы, например, ингибиторы глюкозидазы, такие как акарбоза, воглибоза, миглитол, эмиглитат и камиглибоза, и ингибиторы амилазы. Ингибиторы абсорбции глюкозы могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, осложнениях диабета, ожирении или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при нарушении толерантности к глюкозе. Полагают, что такие соединения ингибируют ферментативное расщепление в желудочно-кишечном тракте углеводов, содержащихся в пище, и ингибируют и/или замедляют абсорбцию глюкозы в организме. В качестве бигуанидов проиллюстрированы фенформин, буформин, метформин и т.п. Бигуаниды могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, осложнениях диабета или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при диабете, нарушении толерантности к глюкозе или гиперинсулинемии. Полагают, что такие соединения уменьшают уровень глюкозы в крови за счет ингибирующих действий на печеночный глюконеогенез, усиливающих действий на анаэробный гликолиз в тканях или улучшающие действия в отношении резистентности к инсулину в периферических тканях. Проиллюстрированы агенты, усиливающие секрецию инсулина, толбутамид, хлорпропамид, толазамид,ацетогексамид,гликлопирамид,глибурид(глибенкламид),гликлазид,1-бутил-3 метанилилмочевина, карбутамид, глиборнурид, глипизид, глихидон, глизоксапид, глибутиазол, глибузол,глигексамид, глимидин натрия, глипинамид, фенбутамид, толцикламид, глимепирид, натеглинид, митиглинида кальция гидрат, репаглинид и т.п. Дополнительно агенты, усиливающие секрецию инсулина,включают глюкокиназные активаторы. Агенты, усиливающие секрецию инсулина, могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе или диабетических осложнениях, и более предпочтительно при диабете или нарушенной толерантности к глюкозе. Полагают, что такие соединения уменьшают уровень глюкозы в крови путем действия на панкреатические -клетки и усиливают секрецию инсулина. В качестве ингибиторов SGLT2 проиллюстрированы соединения, описанные в публикациях патен- 21015835 тов ЯпонииHei 10-237089 и 2001-288178 и публикациях Международных заявок на патентыWO 01/16147, WO 01/27128, WO 01/68660, WO 01/74834, WO 01/74835, WO 02/28872, WO 02/36602, WO 02/44192, WO 02/53573 и WO 03/99836. Дополнительно проиллюстрированы ингибиторы, идентифицированные также как GW869682 и GSK189075. Ингибиторы SGLT2 могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, диабетических осложнениях, ожирении или гиперинсулинемии,и более предпочтительно при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, ожирении или гиперинсулинемии. Полагают, что такие соединения уменьшают уровень глюкозы в крови путем ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальной части трубочек почек. В качестве инсулина или инсулиновых аналогов проиллюстрированы человеческий инсулин, инсулин, полученный у животных, аналоги человеческого или полученного у животных инсулина и т.п. Эти препараты могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе или диабетических осложнениях, и более предпочтительно при диабете или нарушении толерантности к глюкозе.AXOR109, также известный как TGR5, BG37, M-BAR или hGPCR19, представляет собой сопряженный с G-белком рецептор желчной кислоты, прежде всего экспрессируемый в моноцитах/макрофагах,легких, селезенке и кишечном тракте. Агонисты AXOR109 могут быть использованы при сахарном диабете, стрессе, ожирении, контроле над аппетитом и насыщением, болезни Альцгеймера, воспалении и заболеваниях центральной нервной системы. Полагают, что агонисты AXOR109 сдерживают уровень глюкозы в крови путем стимуляции высвобождения GLP-1 из энтероэндокринных клеток. В качестве ингибиторов дипептидил пептидазы IV проиллюстрированы вилдаглиптин, ситиглиптин, денаглиптин, саксаглиптин и т.п.; в качестве аналогов глюкагоноподобного пептида 1 проиллюстрированы экзендин-4 и т.п.; и в качестве амилина, амилиновых аналогов или амилиновых агонистов проиллюстрирован прамлинтида ацетат и т.п. Эти лекарства, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, Dхироинзитол, ингибиторы гликогенсинтазы киназы-3 и глюкагоноподобного пептида-1 могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, диабетических осложнениях или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при диабете или нарушении толерантности к глюкозе. В качестве ингибиторов редуктазы альдозы проиллюстрированы аскорбил гамоленат, толрестат,эпалрестат, фидарестат, сорбинил, поналрестат, ризарестат, зенарестат, миналрестат, метосорбинил,имирестат, зополрестат, линдолрестат и т.п. Ингибиторы редуктазы альдозы могут быть использованы при диабетических осложнениях. Полагают, что такие соединения ингибируют редуктазу альдозы и уменьшают избыточную внутриклеточную аккумуляцию сорбита в усиленном полиольном пути, который находится в длительном гипергликемическом состоянии в тканях при диабетических осложнениях. В качестве ингибиторов образования конечного продукта усиленного гликозилирования проиллюстрированы пиридоксамин, пимагедина гидрохлорид и т.п. Ингибиторы образования конечного продукта усиленного гликозилирования могут быть использованы при диабетических осложнениях. Полагают, что такие соединения ингибируют образование конечных продуктов усиленного гликозилирования, которое усиливается при длительном гипергликемическом состоянии при диабете и уменьшает повреждение клеток. В качестве ингибиторов протеинкиназы С проиллюстрированы мидостаурин и т.п. Ингибиторы протеинкиназы С могут быть использованы при диабетических осложнениях. Полагают, что такие соединения ингибируют активность протеинкиназы С, которая усиливается при длительном гипергликемическом состоянии у пациентов, страдающих от диабета. В качестве антагонистов рецептора -аминомасляной кислоты проиллюстрированы топирамат и т.п.; в качестве антагонистов натриевого канала проиллюстрированы мексилетина гидрохлорид, окскарбазепин и т.п.; в качестве ингибиторов транскрипционного фактора NF-В проиллюстрированы декслипотам и т.п.; в качестве ингибиторов пероксидазы липидов проиллюстрированы тирилазада мезилат и т.п.; и в качестве карнитиновых производных проиллюстрированы карнитин, левацекарнина гидрохлорид, левокарнитина хлорид, левокарнитин и т.п. Эти лекарства, инсулиноподобный фактор роста-I,тромбоцитарный фактор роста, аналоги тромбоцитарного фактора роста, эпидермальный фактор роста,фактор роста нервов, уридин, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, бимокломол и сулодексид могут быть использованы при диабетических осложнениях. В качестве агентов против диареи или слабительных средств проиллюстрированы поликарбофил кальция, альбумина таннат, висмута субнитрат и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при диарее, запоре или аналогичных состояниях, которые могут сопутствовать диабету или другим метаболическим расстройствам. В качестве ингибиторов редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А проиллюстрированы церивастатин натрия, правастатин натрия, ловастатин, симвастатин, флувастатин натрия, гидрат аторвастатина кальция, питавастатин кальция, розувастатин кальция, колестолон, далвастатин, ацитемат, мевастатин,крилвастатин, гленвастатин, карвастатин, бервастатин и т.п. Ингибиторы редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А могут быть использованы при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метаболизма или атеросклерозе, и более предпочтительно при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или атеросклерозе. Полагают, что такие соединения уменьшают уро- 22015835 вень холестерина в крови путем ингибирования редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А. В качестве производных фиброевой кислоты проиллюстрированы безафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, алюминия клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат,фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, имфибрат, теофибрат и т.п. Производные фиброевой кислоты могут быть использованы при гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метаболизма или атеросклерозе, и более предпочтительно при гиперлипидемии, гипертриглицеридемии или атеросклерозе. Полагают, что такие соединения активируют печеночную липопротеинлипазу и усиливают окисление жирных кислот,приводя к уменьшению уровня триглицеридов в крови. В качестве агонистов 3-адренорецептора проиллюстрированы GW-427353 (солабегрон) т.п. Агонисты 3-адренорецептора могут быть использованы при диабете, ожирении, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метболизма, недержании мочи и IBS. В качестве ингибиторов ацилкоэнзима А холестеролацилтрансферазы проиллюстрированы авасимиб, элдацимиб, лецимибид, эфлуцимиб и т.п. Ингибиторы ацилкоэнзима А холестеролацилтрансферазы могут быть использованы при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или расстройстве метаболизма липидов, и более предпочтительно при гиперлипидемии или гиперхолестеринемии. Полагают, что такие соединения снижают уровни холестерина в крови путем ингибирования ацилкоэнзима А холестеролацилтрансферазы. В качестве агонистов рецептора тиреоидного гормона проиллюстрированы лиотиронин натрия, левотироксин натрия и т.п.; в качестве ингибиторов абсорбции холестерина продемонстрированы эзетимиб и т.п.; в качестве ингибиторов липазы продемонстрированы орлистат и т.п.; в качестве ингибиторов карнитинпальмитоилтрансферазы проиллюстрированы этомоксир и т.п.; в качестве производных никотиновой кислоты проиллюстрированы никотиновая кислота, никотинамид, никомол, ницеритрол, аципимокс,никорандил и т.п.; в качестве секвестрантов желчных кислот продемонстрированы колестирамин, колестилан, колесевелама гидрохлорид и т.п. Пробкол, ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка, ингибиторы липоксигеназы и агенты, усиливающие рецептор липопротеинов низкой плотности, могут быть использованы при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или расстройстве метаболизма липидов. В качестве агентов, подавляющих аппетит, продемонстрированы ингибиторы обратного захвата моноамина, ингибиторы обратного захвата серотонина, стимуляторы высвобождения серотонина, серотониновые агонисты (в особенности 5HT2c-агонисты), ингибиторы обратного захвата норадреналина,стимуляторы высвобождения норадреналина, агонисты 1-адренорецептора, агонисты 2 адренорецептора, дофаминовые агонисты, антагонисты каннабиноидного рецептора, антагонисты рецептора -аминомасляной кислоты, Н 3-гистаминовые антагонисты, L-гистидин, лептин, лептиновые аналоги,агонисты лептинового рецептора, агонисты меланокортинового рецептора (в частности, агонисты MC3R, агонисты MC4-R), -меланоцитстимулирующий гормон, транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином, белок красного дерева (mahogany protein), энтеростатиновые агонисты, кальцитонин, пептид,связанный с геном кальцитонина, бомбезин, холецистокининовые агонисты (в частности, агонисты CCKA), кортиколиберин, аналоги кортиколиберина, агонисты кортиколиберина, урокортин, соматостатин,соматостатиновые аналоги, агонисты соматостатинового рецептора, гипофизарный пептид, активирующий аденилатциклазу, нейротрофический фактор головного мозга, цилиарный нейтротрофический фактор, тиролиберин, нейротензин, саувагин, антагонисты нейропептида Y, антагонисты опиоидного рецептора, галаниновые антагонисты, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, ингибиторы агутисвязанного белка и антагонисты орексинового рецептора. В качестве ингибиторов обратного захвата моноамина проиллюстрированы мазиндол и т.п.; в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина проиллюстрированы дексфенфлурамина гидрохлорид, фенфлурамин, сибутрамина гидрохлорид, флувоксамина малеат, сертралина гидрохлорид и т.п.; в качестве серотониновых агонистов проиллюстрированы инотриптан, (+)-норфенфлурамин и т.п.; в качестве ингибиторов обратного захвата норадреналина проиллюстрированы бупропион и т.п.; в качестве стимуляторов высвобождения норадреналина проиллюстрированы ролипрам и т.п.; в качестве агонистов 2-адренорецептора проиллюстрированы амфетамин,дектроамфетамин, фентермин, бензфетамин, метамфетамин, фендиметразин, фенметразин, диэтилпропион, фенилпропаноламин, клобензорекс и т.п.; в качестве дофаминовых агонистов проиллюстрированы допрексин, бромкриптина мезилат и т.п.; в качестве антагонистов каннабиноидного рецептора проиллюстрированы римонабант и т.п.; в качестве антагонистов рецептора -аминомасляной кислоты проиллюстрированы топирамат и т.п. В качестве ингибиторов ангиотензинконвертазы проиллюстрированы каптоприл, эналаприла малеат, алацеприл, делаприла гидрохлорид, рамиприл, лизиноприл, имидаприла гидрохлорид, беназеприла гидрохлорид, церонаприла моногидрат, цилазаприл, натрия фосиноприл, периндоприла эрбумин, кальция мовелтиприл, хинаприла гидрохлорид, спираприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, трандолаприл, кальция зофеноприл, моэксиприла гидрохлорид, рентиаприл и т.п. Ингибиторы ангиотензинкон- 23015835 вертазы могут быть использованы при диабетических осложнения или гипертензии. В качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы проиллюстрированы омапатрилат, фазидотрил, сампатрилат, миксанприл, экадотрил и т.п. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы могут быть использованы при диабетических осложнениях или гипертензии. В качестве антагонистов рецептора ангиотензина II проиллюстрированы кандесартана цилексетил,кандесартана цилексетил/гидрохлортиазид, калия лозартан, эпросартана мезилат, валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан, тасосартан и т.п. Антагонисты рецептора ангиотензина II могут быть использованы при диабетических осложнениях или гипертензии. В качестве антагонистов эндотелинового рецептора проиллюстрированы натрия ситаксентан, дарузентан, бозентан, натрия тезозентан, энлазентан и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при диабетических осложнениях или гипертензии и более предпочтительно при гипертензии. В качестве мочегонных средств проиллюстрированы хлорталидон, метолазон, циклопентиазид,трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, метиклотиазид, индапамид, трипамид, мефрузид, азосемид, этакриновая кислота, тораземид, пиретанид, фуросемид, буметанид, метикран, калия канреноат, спиронолактон, триамтерен, аминофилин, циклетанина гидрохлорид, изосорбид, D-маннит, D-сорбит, фруктоза, глицерин, ацетазоламид, метазоламид, ликсиваптан, кониваптана гидрохлорид и т.п. Мочегонные лекарства могут быть использованы при диабетических осложнениях, гипертензии, застойной сердечной недостаточности или отеке, и более предпочтительно при гипертензии, застойной сердечной недостаточности или отеке. Полагают, что такие соединения уменьшают давление крови или улучшают состояние при отеке путем увеличения экскреции мочи. В качестве кальциевых антагонистов проиллюстрированы аранидипин, эфонидипина гидрохлорид,никардипина гидрохлорид, барнидипина гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, манидипина гидрохлорид, цилнидипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, нилвадипин, фелодипин, амлодипина безилат,пранидипин, лерканидипина гидрохлорид, исрадипин, элгодипин, азелнидипин, лацидипин, ватанидипина гидрохлорид, лемилдипин, дилтиазема гидрохлорид, клентиазема малеат, верапамила гидрохлорид, Sверапамил, фазудила гидрохлорид, бепридила гидрохлорид, галлопамила гидрохлорид и т.п.; в качестве сосудорасширяющих антигипертензивных агентов проиллюстрированы индапамид, тодралазина гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, кадралазин, будралазин и т.п.; в качестве блокаторов симпатической системы проиллюстрированы амосулалола гидрохлорид, тетразозина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, празозина гидрохлорид, доксазозина мезиат, пропранолола гидрохлорид, атенолол, метопролола тартрат, карведилол, нипрадилол, целипролола гидрохлорид, небиволол, бетаксолола гидрохлорид, пиндолол, тетратолола гидрохлорид, бевантолола гидрохлорид, тимолола малеат, картеолола гидрохлорид,бисопролола гемифумарат, бопиндолола малонат, нипрадилола, пенбутолола сульфат, ацебутолола гидрохлорид, тилизолола гидрохлорид, надолол, урапидил, индорамин и т.п.; в качестве антигипертензивных агентов центрального действия проиллюстрированы резерпин и т.п. и в качестве агонистов 2 адренорецептора проиллюстрированы клонидина гидрохлорид, метилдопа, гуанабензацетат, гуанфацина гидрохлорид, моксонидин, лофексидин, талипексола гидрохлорид и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при гипертензии. В качестве антитромбоцитарных агентов проиллюстрированы тиклопидина гидрохлорид, дипиридамол, цилостазол, этил-икозапентан, сарпогрелата гидрохлорид, дилазепа дигидрохлорид, трапидил,берапрост натрия, аспирин и т.п. Антитромбоцитарные агенты могут быть использованы при атеросклерозе или застойной сердечной недостаточности. В качестве ингибиторов синтеза мочевой кислоты проиллюстрированы аллопуринол, оксипуринол и т.п.; в качестве средств, способствующих выведению мочевой кислоты, проиллюстрированы бензбромарон, пробенецид и т.п., и в качестве агентов, увеличивающих рН мочи, проиллюстрированы гидрокарбонат натрия, цитрат калия, цитрат натрия и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при гиперурикемии или подагре. Как указано, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы самостоятельно или комбинированы с другими медицинскими способами лечения и/или профилактики различных расстройств и состояний. Конкретней, заболевания и состояния метаболических расстройств, таких как диабет, включают сахарный диабет I и II типа, ожирение, снижение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, метаболический синдром X, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания и другие показания, такие как инсульт, но не ограничиваются ими. Одно из воплощений изобретения представляет собой способ увеличения секреции GLP-1 в зависимости и независимо от глюкозы путем введения агониста GPR119, такого как соединение по изобретению. Одно из воплощений изобретения представляет собой способ уменьшения потребления пищи путем введения агониста GPR119, такого как соединение по изобретению. Соединения по изобретению могут быть получены при помощи множества способов. Иллюстративные общие способы синтеза приведены ниже с последующим описанием примеров синтеза конкретных соединений по изобретению, проиллюстрированных в примерах. В описанных ниже примерах, когда необходимо, использованы защитные группы для чувствитель- 24015835 ных или реакционноспособных групп в соответствии с общими принципами синтетической химии. Защитными группами манипулируют в соответствии со стандартными способами органического синтеза(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, включенной здесь путем ссылки в отношении защитных групп). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием способов, легко понятных специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий реакций и последовательности их проведения должен согласовываться с получением соединений формулы (I). Специалистам в данной области техники понятно, присутствует ли в соединениях формулы (I) стереоцентр. Соответственно в настоящее изобретение включены все возможные стереоизомеры и включены не только рацемические соединения, но также индивидуальные энантиомеры. Когда соединение желательно в виде одного энантиомера, он может быть получен путем стереоспецифического синтеза, путем разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения, или при помощи хиральных хроматографических способов, известных в области техники. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества может быть осуществлено при помощи любого подходящего способа, известного в области техники. Смотри, например, Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), включенной путем ссылки в отношении стереохимии. Новые соединения по настоящему изобретению не должны ограничиваться каким-либо специфическим описанным здесь способом синтеза. Экспериментальный раздел Символы и обозначения, используемые в следующих описаниях способов, схемах и примерах, согласуются с используемыми в современной научной литературе, например the Journal of the AmericanChemical Society или the Journal of Biological Chemistry. Если не указано иное, все температуры выражены в С (градусы Цельсия). Все взаимодействия, если не указано иное, осуществляли при комнатной температуре. Если не указано иное, обозначения группировок в формулах (II)-(XXVIII) являются такими, как определено выше для формулы (I), и LG обозначает уходящую группу, такую как гидроксил. Сокращения и определения включают ЖХВД (жидкостную хроматографию высокого давления), ЖХ-МС (жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию), ЯМР(ядерный магнитный резонанс), NMP (1-метил-2-пирролидинон), HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), TBTU (О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); ТФУ (трифторуксуная кислота); ДМФ (диметилформамид); DIAD (диизопропилазодикарбоксилат); DME (1,2-диметоксиэтан); ТГФ (тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); МеОН (метанол); EtOH (этанол); Et3N (триэтиламин); АсОН (уксусная кислота); NMP (1-метил-2-пирролидинон); EtOAc (этилацетат); водн. (водный) и m-СРВА (метахлорпербензойная кислота); Tr (время удерживания); DAST диэтиламино)серы трифторид); BOC2O (дитрет-бутилдикарбонат). Спектры 1 Н-ЯМР регистрировали на приборе Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 или General Electric QE-300. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (млн-1, единицы). Константы связывания выражены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают кажущиеся множественности и обозначены как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) или bs (широкий синглет). Масс-спектры получены на масс-спектрометре Micromass Platform или ZMD производства Micromass Ltd., Altricham, UK, с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или ионизации распылением электронов (ИРЭ). Реакции в микроволновых условиях осуществляли с использованием Emrys оптимизатора/синтезатора Смита производства Biotage с использованием стандартного протокола, известного в области техники. Абсолютную стереохимию хиральных энантиомерно чистых сульфоксидов определяли с использованием вибрационного кругового дихроизма (VCD), представляющего собой спектроскопический способ, способный достоверно определять абсолютную стереохимию (Freedman et al., Chirality, 2003, 15:743758). Экспериментальные спектры VCD регистрировали с использованием BioTools Chiral/R VCD спектрометра, оборудованного двойным фотоэластическим модулятором (РЕМ) и функционирующего с разрешением 4 см-1 в средней инфракрасной области (2000-800 см-1). Абсолютные конфигурации определяли путем сравнивания сигнала (+/-) интенсивной полосы VCD при 954 см-1 в экспериментальных VCD спектрах с сигналом соответствующей полосы в референсных спектрах. Сигнал (+/-) этой полосы VCD, как известно, представляет собой достаточное диагностическое средство для абсолютной стереохимии ароматической метилсульфинильной группы (Stephens, P.J. et al.- 25015835 Схемы синтеза Схема 1 Реагенты и условия: a) Pd(PPh3)4 или PdCl2(PPh3)2, Na2CO3, DME, нагревание; b) Ph3P, DIAD, ТГФ,или K2CO3, ДМФ, нагревание. Основанные на биариле соединения могут быть получены в соответствии с общей схемой синтеза 1. Реакция сочетания Сузуки в условиях (а) между замещенной арилбороновой кислотой (II) и подходящим образом замещенным арилбромидом или гетероарилгалогенидом (бромидом или хлоридом) (III) может приводить к соединению (VI). Условия реакции Сузуки смотри в N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev.,1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem., 1999, 576, 147-168 и A. Suzuki, in Metal-catalyzedCross-coupling Reactions, F. Diederich and P.J. Stang., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, 49-97. Соединения формулы (VI) также могут быть получены путем аналогичной реакции сочетания Сузуки между (IV) и (V) в условиях а). Когда Q представляет собой -О-, соединение (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением (VII), где LG представляет собой НО-, в условиях реакции Митсунобу (b) с получением соединения формулы (I), смотри Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1, и обзор по реакции Митсунобу смотри в D.L.(VII), где LG- представляет собой мезил, в условиях (b) в присутствии основания (такого как K2CO3) в ДМФ также может приводить к соединению (I). Образование мезилата (VII) из соответствующего спирта смотри R.K. Crossland and K.L. Servis, J. Org. Chem., 1970, 35, 3195-3196. Условия реакции замещения мезилата смотри в P.J. Gilligan, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361. Схема 2PdCl2(PPh3)2, Na2CO3, DME, нагревание; с) (i) nBuLi, -78C; (ii) B(O-iPr)3; (iii) HCl. Альтернативный синтетический подход к получению соединений формулы (I) изображен на схеме 2. Соединение (VIII) может быть получено из (III) и спирта (VII), где LG- представляет собой НО-, с использованием условий реакции Митсунобу а), или из (III) и мезилата (VII), где LG- представляет собой мезил, в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3. Сочетание Сузуки (VIII) с бороновой кислотой (II) может привести к соединению формулы (I) с использованием условий реакции в отношении схемы 1, обобщенных как b). Альтернативно, бромид (VIII) может быть превращен в бороновую кислоту (IX) в условиях с), которая затем может быть связана с бромидом (IV) с получением (I) в условиях сочетания Сузуки b). Образование бороновых кислот из бромидов смотри в Yuichi Kobayashi et al., Eur. J. Реагенты и условия: a) CuI, L-пролин, NaOH, R7SO2Na, ДМСО, 110 С или CuI, NaOH, R7SO2Na,ДМСО, 120C; b) Oxone, ацетон (с МеОН или без него), вода; с) 30% H2O2, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2 пропанол. Сульфоны в определении R1 на кольце "А" могут быть введены с использованием содержащего сульфон предшественника, такого как (II) или (IV) на схемах 1 и 2. Дополнительно в соответствии со схемой 3 содержащее сульфон соединение (XII) может быть получено путем сульфонирования соединения (X) с использованием замещенной сульфиновой кислоты натриевой соли в присутствии CuI, изображенного как (а), смотри W. Zhu and D. Ma., J. Org. Chem., 2005, 70, 2696-2700 и K.R. Campos, et al., J. Org.Chem., 2005, 70, 268-274, в отношении превращения арил или алкилгалогенидов до соответствующих сульфонов. Во вторых, сульфид (XI) при окислении Oxone, также позволяет получать соединение (XII),обобщенное как (b), смотри I.K. Khanna, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1619-1633. Соединение (XI) также может быть обработано, как обобщено в (с) окислителем, таким как 30% водный H2O2 в 1,1,1,3,3,3 гексафтор-2-пропаноле с получением рацемического сульфоксида (XIII), смотри K.S. Ravikumar, et al.,Eur. J. Org. Chem., 1998, 2937-2940. Рацемические сульфоксиды могут быть разделены с использованием способов хиральной ЖХВД с получением чистых или обогащенных (R и S) энантиомеров. На схеме 3 Y представляет собой -Н или -С(R3R4)-кольцо C-R6, где (XII) и (XIII) представляют собой типы (VI) и (I) соответственно. Схема 4HCl, EtOH, кипячение с обратным холодильником. Промежуточное соединение (XVIII) может быть получено в соответствии со схемой 4. Кипячение с обратным холодильником алкилнитрила (XIV), где Ra представляет собой алкил или циклоалкил, с гидроксиламином в этаноле и воде позволяет получить N-гидроксиалкилимидамид (XV). Обработка 4 гидроксилметилпиперидина (XVI) бромцианом позволяет получить N-цианопиперидин (XVII). Реакция сочетания (XV) и (XVII) в присутствии ZnCl2 может привести в результате к образованию N-оксадиазол 4-гидроксиметилпиперидина (XVIII) после кислотной обработки, который затем может быть использован как соединение формулы (VII) на схемах 1 и 2. Условия реакции смотри в R.M. Jones et al., WO 2005/121121 А 2. Схема 5ROCOCl, основание, CH2Cl2; или RCOCl, Et3N, CHCl3; или RSO2Cl, Et3N, CH2Cl2; или ArCH2X, основание, CH3CN, микроволновая обработка при 120 С с образованием групп -C(O)OR10, -C(O)R10,-S(O)2R10 или -CH2Ar в качестве R6; с) R-N=C=X (X представляет собой О или S), растворитель для полу- 27015835 чения групп -C(O)NHR10 или -C(S)NHR10 в качестве R6; d) -галогеногетероарилы, основание, нагревание с образованием групп -Ar в качестве R6; e) (i) CNBr, Et3N, CH2Cl2; (ii) H2NOH-HCl, EtOH, кипячение с обратным холодильником; (iii) RCO2H, TBTU, HOBT, DIPEA, от КТ до 110 С, или фосгена иминия хлорида, Et3N, дихлопентан, 85 С для образования оксадиазолила как R6; f), или ArCHO, цианоборгидридная смола, каталитический НОАс, CH2Cl2 с образованием различных групп -CH2Ar в качестве R6. Различные группы при R6 формулы (XX) могут быть введены при помощи последовательности,включающей удаление подходящей защитной группы, такой как группа Boc в соединении (XIX), с ТФУ или HCl, обобщенные как а). После удаления защиты может последовать взаимодействие с различными электрофилами, включающими бензил или бензилподобные галогениды, галогениды, хлорформиаты,ацилхлориды и сульфонилхлориды, изображенные как (b), изоцианаты и тиоизоцианаты, изображенные как (с), и -галогеногетероарилы, изображенные как (d), но не ограничивающиеся ими. Взаимодействия с электрофилами могут быть осуществлены в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил или ДМСО, в условиях, известных специалистам в данной области техники.(XIX) с удаленной защитой также может взаимодействовать с бромистым цианом с получением соответствующего цианоамино производного, которое, в свою очередь, может быть превращено в гетероцикл, включающий оксадиазол, обобщенный как (е). Синтез 3-амино-1,2,4-оксадиазола смотри в R.Cadilla, et al., WO 2003/74495A1. Синтез 3,5-диамино-1,2,4-оксадиазола смотри в Е. Cohnen and В. Armah,US 4446142A1. Обзор синтеза тетразолов смотри в R.J. Herr, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3379-3393. Синтез тетразолов смотри в G. Bohnart, et al., WO 2007/087443A2. Альтернативно, соединения (XX), где R6 представляет собой ArCH2-, могут быть получены из (XIX) с удаленной защитой и арилальдегидов с использованием цианоборгидридной смолы/АсОН протокола восстановительного аминирования, обобщенного как (f). Схема 6 Реагенты и условия: а) Cl3CC(O)Cl [или (Cl3CCO)2 О], пиридин, CH2Cl2, -15 С; b) R3MgBr в простом эфире или ТГФ CH2Cl2, от -78 до 0 С; с) (XXI), МеОН, RT; d) когда Rb = CBz: H2, Pd/C, EtOH. Промежуточные соединения (XXIII) и (XXIV) могут быть получены в соответствии со схемой 6. Обработка N-гидроксиалкилимидамида (XV) трихлорацетилхлоридом или родственным ангидридом в пиридине и дихлорметане при низкой температуре приводит к промежуточному соединению (XXI). Добавление алкил Гриньяра к альдегиду (XXII) позволит получить вторичный спирт в качестве рацемата. Когда Rb = Н, сочетание (XXIII) с промежуточным соединением (XXI) в метаноле при комнатной температуре позволяет получить (XXIV). Получение производного NH (XXIII) может быть осуществлено путем удаления группы Rb, при условии, что она представляет собой подходящую защитную группу (Р),такую как бензилкарбамат (CBz), с использованием условий гидрогенолиза (водород, Pd/C, растворитель). Схема 7 Реагенты и условия: а) [N-[(1R,2R)-2-(амино-N)-1,2-дифенилэтил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамидато-N]хлор[(1,2,3,4,5,6-n)-1-метил-4-(1-метилэтил)бензол]рутений, Et3N, HCO2H, RT; b) PtO2, Н 2,НОАс, МеОН, RT; с) (i) когда R6 = C(O)O-i-Pr: ClC(O)O-i-Pr, K2CO3, H2O, 0 С; (ii) (XXI), МеОН, K2CO3,RT. Энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые промежуточные соединения типа (XXVIII) могут быть получены в соответствии со схемой 7. 4-Ацетилпиридин может быть энантиоселективно восстановлен с рутениевым катализатором (смотри ссылку: Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, Т.;Noyori, R.; J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 4916-4917) и TEA и муравьиной кислотой с получением вторичного спирта (XXVI). Восстановление пиридинового кольца может быть осуществлено при помощи катализатора на основе переходного металла, такого как оксид платины (PtO2), в метаноле и уксусной кислоте в атмосфере водорода. Превращение NH в подходящую группу (например, карбамат) может быть осуществлено с алкилхлорформиатом в дихлорметане в присутствии основания или гетероцикла с использованием последовательности, напоминающей описанную на схеме 6. Энантиоселективные восстановления дополнительных общих промежуточных соединений (кетонов, отличающихся от метиларилкетонов, таких как этилкетоны) может быть осуществлено специалистом в данной области техники с использованием способов, описанных в обзорах по асимметрическим восстановлениям; смотри: Ohkuma, Takeshi; Noyori, Ryoji "Hydrogenation of carbonyl groups," Comprehensive Asymmetric Catalysis, Supplement 2004, 1, 1-41 и Noyori, Ryoji; Hashiguchi, Shohei. "Asymmetric Transfer Hydrogenation Catalyzed by Chiral Ruthenium Complexes," Accounts of Chemical Research 1997, 30(2),97-102; Okana, K.; Murata, K.; Ikariya, Т. "Stereoselective synthesis of optically active pyridil alcohols viaasymmetric transfer hydrogenation of pyridyl ketones," Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9277; Noyori, R; Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John WileySons: New York, 1994, Chapter 2, но не ограничивающихся ими. Схема 8 Реагенты и условия: а) Ph3P, DIAD, ТГФ или K2CO3, ДМФ, нагревание. Энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые основанные на биариле соединения типа (I) могут быть получены в соответствии с общей схемой синтеза 8. Как описано ранее, когда Q представляет собой -О-, соединение (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением (VII), где LG представляет собой НО-, в условиях реакции Митсунобу в (а) с получением соединения формулы (I), смотриMitsunobu, Synthesis, 1981, 1, и обзор по реакции Митсунобу смотри в D.L. Hughes Organic Reactions 42,335. Обработка соединения (VI) промежуточным соединением формулы (VII), где LG-представляет собой мезил, в условиях (а) в присутствии основания (такого как K2CO3) в ДМФ, также может дать соединение (I). Эта последовательность продолжается превращением стереохимии по стереогенному атому углерода в обоих условиях (LG = ОН или OMs). Соединения формулы (I) также могут быть получены энантиомерно обогащенным образом путем хирального разделения рацемического или энантиомерно обогащенного материала с использованием препаративной хиральной SFC, но не ограничивающейся ими. Обзор смотри в Christopher Welch, et al.,LCGC North America, January, 2005, 23(1), 16-29. Дополнительно к вышеописанным общим подходам синтеза и их стандартным модификациям, известным в области техники соединения формулы (I) могут быть получены путем приведения во взаимодействие других соединений формулы (I), такого как путем превращения различных групп R1, R3, R4, R5,R6 и R7. Например, смотри, Larock, R.C. In Comprehensive Organic Transformations: A Guide to FunctionalGroup Preparations, VCH Publishers: New York, 1990. Также в объеме изобретения находятся новые промежуточные соединения, описанные выше и в примерах. Примеры Следующие специфические примеры включены как иллюстрации, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Пример 1. 1,1-Диметилэтил-4-([4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]оксиметил)-1-пиперидинкарбоксилатPd(PPh3)4 (0,17 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90 С в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали простым эфиром. Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% EtOAc/гексан с получением 0,45 г (64%) 4'- 29