Производные диазепинкарбоксамида, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств, фармацевтические композиции и их применение

1 Объектом изобретения являются новые производные 9(S)-амино-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-a][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамида, способ их получения,их применение в качестве лекарственных средств, содержащие их фармацевтические композиции и применение таких производных. Объектом настоящего изобретения, в частности, является создание банка ингибиторов ферментов с использованием 9(S)-амино-6,10 диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамида. Метаболические ферменты, такие как протеазы или киназы, представляют собой ферменты, широко распространенные в животном мире. В качестве не ограничивающих примеров можно сослаться на такие документы, описывающие протеазы, как "Methods in EnzymologyFairlie); и описывающие киназы "Methods in Enzymology", том 80 (1981) (Academic Press Inc.). Из протеаз, способных селективно катализировать гидролиз полипептидных связей, можно назвать четыре основных класса: аспарагинпротеаза, серинпротеаза, цистеинпротеаза и металлопротеаза. В качестве аспарагинпротеазы можно назвать, в частности, ВИЧ-1-протеазу, ренин,плазмепсины, катепсин D. В качестве серинпротеазы можно назвать,в частности, тромбин, фактор Ха, эластазу,триптазу, "комплементы конвертаз", протеазуNS3 гепатита С. В классе цистеинпротеаз существуют три структурно отличающиеся группы: папаиновая группа и катепсины, группа ICE (каспазы) и пикорнавирусная группа (близкая серинпротеазам, в которых серин заменен цистеином). Так, в частности, можно назвать катепсин К, катепсин В, катепсин L, катепсин S, каспазы,протеазу 3 С риновируса и кальпаины. В качестве металлопротеазы можно назвать, в частности, ангиотензин преобразующий фермент, нейтральную эндопептидазу преобразующий фермент и смесь обоих ферментов, металлопротеазную матрицу, а также фермент, фактор некроза опухоли. Более конкретно, можно назвать катепсинK, катепсин В, катепсин S, катепсин L и папаин и особенно катепсин K, катепсин В и папаин. Данные ферменты, киназы или протеазы,задействованы в процессах межклеточной и внутриклеточной катаболизации и коммуникации; они играют значительную роль в большом числе заболеваний в различных областях, таких,как, в частности, область сердечно-сосудистых заболеваний, онкология, центральная нервная система, воспаление, остеопороз, а также инфекционные, паразитарные, грибковые или вирусные заболевания. Поэтому данные протеины 2 представляют собой особый интерес для фармацевтического исследования. Согласно настоящему изобретению исходя из пептидомиметического посредника, создан банк химических соединений, являющихся потенциальными ингибиторами данных ферментов; пептидомиметический посредник в данном случае соответствует продукту формулы (II),указанному ниже. Продукты согласно настоящему изобретению, указанные выше и ниже, обладают ингибирующими свойствами в отношении метаболических ферментов, указанных выше, в частности, киназ или протеаз, таких как цистеинпротеазы или серинпротеазы. Продукты согласно настоящему изобретению, таким образом, могут быть особенно пригодны для профилактики или лечения заболеваний, в которых такие метаболические ферменты принимают активное участие, например, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, заболеваний костей,таких, как остеопороз, инфекционных заболеваний, для лечения которых особенно необходимы противоинфекционные средства, а также некоторых раковых заболеваний. Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются продукты формулы (I)R1 означает радикал -C(O)-R5, -SO2-R5 или -C(O)-NR6R5, в которых R6 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, иR5 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода,циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, фенил, нафтил или насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклический моноциклический радикал, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из О, N или S; причем алкил, фенил и гетероциклический радикал, указанные выше для R1, возможно замещены одним или несколькими радикалами,выбираемыми из атомов галогена и линейных или разветвленных алкил или алкоксирадикалов, содержащих не более 4 атомов углерода,гидроксила, ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, трифторметила, цианогруппы,тиенила, фенила, феноксигруппы и изоксазолила;R2 и R7 являются такими, что либо R7 означает атом водорода и 3 в продуктах формулы (I) означает остаток так называемой природной или неприродной аминокислоты структуры за исключением аспарагиновой кислоты; либо R2 и R7 вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют цикл таким образом, что образующаяся при этом в продуктах формулы (I) группа представляет собой остаток природной или неприродной аминокислоты структуры:-CH2-L-R4, в котором L означает простую связь или двухвалентный радикал, выбираемый из -О-,-О-С(О)-, -NH- и -S-(CH2)n-, где n означает целое число от 0 до 6,и R4 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода; насыщенный или ненасыщенный 5-10 членный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из О, N,NH или S, и который может содержать звено цепи -С(О),причем алкил, карбоциклический и гетероциклический радикалы, указанные выше дляR4, возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена; гидроксила; свободного, превращенного в соль или этерифицированного карбоксила;(алкила), -NH-C(О)-(алкила), -N(алкил)-С(О)(алкила); тиенила; фенила; алкилфенила; алкил и алкоксирадикалов, которые сами возможно замещены одним или несколькими радикалами,выбираемыми из ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, цианогруппы, -NH2, -NH(алкила), -N(алкил)(алкила) и фенила,при этом в указанных выше радикалах алкил и алкокси части являются линейными или разветвленными и содержат не более 4 атомов углерода; знакуказывает атомы углерода, которые могут иметь конфигурацию S или R; причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). 4 В продуктах формулы (I) и в нижеследующем тексте: термин "линейный или разветвленный алкил" означает радикалы метил, этил, пропил,изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и также гептил, октил, нонил и децил, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; из данных алкильных радикалов предпочтительно можно выбирать алкильные радикалы,которые содержат не более 6 атомов углерода,или такие, которые содержат не более 4 атомов углерода; термин "линейный или разветвленный алкокси" означает метокси-, этокси-, пропокси-,изопропокси-, линейную, вторичную или третичную бутокси-, пентокси- или гексоксигруппу, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; из данных алкоксигрупп предпочтительно можно выбирать алкоксигруппы, которые содержат не более 6 атомов углерода, или такие, которые содержат не более 4 атомов углерода; термин "атом галогена" означает атомы хлора, брома, иода или фтора и предпочтительно атом хлора, брома или иода; термин "циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и более конкретно циклопентил и циклогексил; термин "моноциклический гетероциклический радикал" означает насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный радикал, в котором одно или несколько звеньев цепи представляют собой атом кислорода, серы или азота; такой гетероциклический радикал означает карбоциклический радикал, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из атомов кислорода, азота или серы, причем гетероциклические радикалы могут включать один или несколько гетероатомов, выбираемых из атомов кислорода, азота или серы, и когда данные гетероциклические радикалы содержат более одного гетероатома, гетероатомы данных гетероциклических радикалов могут быть одинаковыми или различными. Можно назвать, в частности, радикал, такой как диоксолан, диоксан, дитиолан, тиооксолан, тиооксан, морфолинил, пиперазинил; пиперазинил, замещенный линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода; пиперидил; тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил; фурил,такой как 2-фурил; пиримидинил; пиридил, такой, как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пиримидил, пирролил, тиазолил, изотиазолил,диазолил, тиадиазолил, триазолил, свободный или в виде соли тетразолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, 3- или 4 изоксазолил. Более конкретно можно назвать морфолинил; тиенил, такой как 2-тиенил и 3 тиенил; фурил, такой как 2-фурил; тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил, пирролил,пирролинил, пиридил и пирролидинил; 5 термин "бициклический гетероциклический радикал" означает насыщенный или ненасыщенный 8-12-членный радикал, в котором одно или несколько звеньев цепи представляют собой атом кислорода, серы или азота, и, в частности, конденсированные гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из атомов серы, азота и кислорода, например, бензотиенил, такой как 3 бензотиенил; бензотиазолил, хинолил, тетралонил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил или пуринил; термин "насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал,содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из О,N, NH или S, и который может содержать звено-С(О)" объединяет указанные выше определения, с одной стороны, для термина "моноциклический гетероциклический радикал" и, с другой стороны, для термина "бициклический гетероциклический радикал", причем все данные радикалы возможно замещены. Следует отметить,что карбоциклическим радикалом,указанным выше, является, в частности,фенил, и карбоциклическим радикалом, содержащим звено -С(О), является, например, тетралоновый радикал; термин "алкилфенил" означает фенил, замещенный одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами,указанными выше, предпочтительно содержащими не более 4 атомов углерода; термины "NH(алкил) и N(алкил)(алкил)" означают аминогруппу, замещенную, соответственно, одним или двумя алкильными радикалами, причем такие алкильные радикалы являются линейными или разветвленными и содержат предпочтительно не более 4 атомов углерода; термин "ациламиногруппа" означает радикалы -C(O)-NH2, -С(O)-NH(алкил) и -С(O)N(алкил)(алкил), в которых NН(алкил) иN(алкил)(алкил) имеют указанное выше значение; термин "ацил" означает радикал R-C(O)-, в котором R означает радикал, выбираемый из атома водорода, линейных или разветвленных алкильных радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, фенила или пирролидинила; термин "ацил" означает, в частности, формил,ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, бензоил и пирролидинилкарбонил; термин "алкенил" означает линейные или разветвленные радикалы, содержащие не более 6 атомов углерода; в частности, можно назвать винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2 бутенил; термин "алкилтиогруппа" означает линейные или разветвленные радикалы, содержащие 6 не более 6 атомов углерода, такие, как метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, третбутилтио-, пентилтио-, изопентилтио-, гексилтио- или изогексилтиогруппа, а также их линейные или разветвленные изомеры положения; среди данных алкилтиогрупп предпочтительно выбирают те, которые указанны выше, и те, которые содержат не более 4 атомов углерода. Так называемые природные или неприродные аминокислоты известны специалисту в данной области и сведения о них могут быть найдены в справочниках, таких как, например,справочник "Amino Acids", 16 (3-4), 345-379(1999). Карбоксил или карбоксилы в продуктах формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированы с помощью различных, известных специалисту групп, из которых, например, можно назвать: среди соединений, превращающих в соль,неорганические основания, такие как, например,один эквивалент натрия, калия, лития, кальция,магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин,N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин,дициклогексиламин, морфолин, бензиламин,прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Nметилглюкамин; среди этерифицирующих соединений, алкильные радикалы для образования алкоксикарбонильных групп, таких как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем данные алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбираемыми, например, из атомов галогена, гидроксила, алкоксигруппы, ацила,ацилоксигруппы, ацилтиогруппы, аминогруппы или арила, как, например, в случае хлорметила,гидроксипропила, метоксиметила, пропионилоксиметила, метилтиометила, диметиламиноэтила, бензила или фенетила. Аддитивными солями с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, образованные с соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, азотной, серной, фосфорной,пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой,янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами; алкилмоносульфокислотами, такими, как,например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота; алкилдисульфокислотами, такими, как, например, метандисульфокислота, ,-этандисульфокислота; арилмоносульфокислотами, такими как бензолсульфокислота, и арилдисульфокислотами. Следует отметить, что стереоизомерия может быть определена в своем широком смыс 7 ле как изомерия соединений, имеющих одни и те же структурные формулы, но различные группы которых расположены в пространстве по-разному, в частности, как в монозамещенных циклогексанах, заместитель которых может находиться в аксиальном или экваториальном положении и иметь различные возможные вращательные конформации производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии,возникающий вследствие различных пространственных расположений фиксированных заместителей либо у двойных связей, либо в циклах,которую часто называют геометрической изомерией или цис-транс-изомерией. Термин "стереоизомеры" используют в настоящей заявке в его самом широком смысле и он относится, следовательно, к совокупности указанных выше соединений. Следует отметить, что предпочтительны продукты формулы (I), указанной выше, в которой обозначенные знакоматомы углерода находятся в стереохимической конфигурации S. Следует отметить, что в продуктах формулы (I), указанной выше, третий атом углерода,обозначенный знакомв формуле продуктов формулы (I), не обладает конкретной стереохимией R или S, когда R2 означает атом водорода. Таким образом, более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), указанной выше, в которой R1 иR3 имеют указанные выше значения и R2 означает остаток природной аминокислоты, за исключением аспарагиновой кислоты, причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). Еще более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I),указанной выше, в которой R1 и R3 имеют указанные выше значения и R2 и R7 являются такими, что либо R7 означает атом водорода и R2 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из аминогруппы; ациламиногруппы; NH=C(NH2)NH-; меркаптогруппы; линейной или разветвленной алкилтиогруппы, содержащей не более 4 атомов углерода; гидроксила; линейного или разветвленного алкоксирадикала, содержащего не более 4 атомов углерода; имидазолила; индолила; фенила, который сам возможно замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, линейного или разветвленного алкоксирадикала, содержащего не более 4 атомов углерода, и феноксигруппы, которая сама возможно замещена од 005288 8 ним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов иода и гидроксила; и радикала-C(O)-O-R8, в котором R8 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил или алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода; либо R2 и R7 вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют 5-7 членный цикл, возможно замещенный одним или несколькими гидроксильными радикалами или линейными или разветвленными алкоксирадикалами, содержащими не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). Объектом настоящего изобретения, в частности, являются продукты формулы (I), указанной выше, в которой R1 и R3 имеют указанные выше значения и R2 и R7 являются такими, что либо R7 означает атом водорода и R2 имеет указанное выше значение; либо R2 и R7 вместе с атомами азота и углерода образуют пирролидинильный цикл, возможно замещенный одним или несколькими гидроксильными радикалами или линейными или разветвленными алкоксирадикалами, содержащими не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). Можно назвать, в частности, продукты формулы (I), указанной выше, в которых R2 иR7 вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют пирролидинильный цикл, причем аминокислотным остатком тогда является пролин, или пирролидинильный цикл, замещенный возможно защищенным гидроксилом, причем аминокислотным остатком тогда является гидроксипролин. Объектом настоящего изобретения, в частности, являются продукты формулы (I), указанной выше, более конкретно отвечающие формуле (Iа) 9 атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, и R5a означает радикал, выбираемый из линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 6 атомов углерода; циклоалкила, содержащего не более 6 атомов углерода; фенила; нафтила; фурила; морфолинила; тиенила; пиридила; причем алкил, фенил, тиенил и пиридил возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и линейных или разветвленных алкил или алкоксирадикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, гидроксила, ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, феноксигруппы, трифторметила, цианогруппы, тиенила, фенила и изоксазолила;R2a имеет указанное выше значение, когда-CH2-La-R4a, в котором La означает простую связь или двухвалентный радикал, выбираемый из -О-, -О-С(О)- и -S-(CH2)na-, где na означает целое число от 0 до 3,и R4a означает радикал, выбираемый из линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 6 атомов углерода; фенила; тетразолила; пиперазинила; пиперидила; пиридила; бензотиазолила; хинолила; тиадиазолила; пиримидинила; тетралонила; причем алкил, фенил, тетразолил, пиперазинил и пиперидил, указанные выше для R4a,возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена; гидроксила; свободного, превращенного в соль или этерифицированного карбоксила; -C(O)NH2; -С(О)-NН(алкила); -С(О)-N(алкил)(алкила); -NH-C(О)-(алкила); -N(алкил)-С(О)-(алкила); тиенила; фенила; алкилфенила; алкил и алкоксирадикалов, которые сами возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из ацила, содержащего не более 7 атомов углерода,цианогруппы,-NH2,-NH(алкила), -N(алкил)(алкила) и фенила,при этом в указанных выше радикалах алкил и алкокси части являются линейными или разветвленными и содержат не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (Iа) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (Ia). Объектом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I), указанной выше, отвечающие формуле (Ib)R1b означает радикал -C(O)-R5b, -SO2-R5b или -С(О)-NR6bR5b, в которых R6b означает атом водорода или метил и R5b означает радикал, выбираемый из линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 4 атомов углерода, возможно замещенного тиенилом; циклогексила; фенила, возможно замещенного линейным или разветвленным алкоксирадикалом, содержащим не более 4 атомов углерода,феноксигруппой или трифторметилом; нафтила; фурила; морфолинила; тиенила, возможно замещенного изоксазолилом; пиридила, возможно замещенного трифторметилом;R2b означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, возможно замещенный либо фенилом, который сам возможно замещен гидроксилом или линейным или разветвленным алкоксирадикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, либо радикалом -С(O)-O-R8b, в котором R8b означает линейный или разветвленный алкил или алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода;-CH2-Lb-R4b, в котором Lb означает простую связь или двухвалентный радикал, выбираемый из -О-, -О-С(О)- и -S-(СН 2)nb-, где nb означает целое число 0 или 1,и R4b означает радикал, выбираемый из пиридила; бензотиазолила; хинолила; тиадиазолила; пиримидинила; тетралонила; линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 4 атомов углерода, возможно замещенного свободным, превращенным в соль или этерифицированным карбоксилом или тиенилом; фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, свободного, превращенного в соль или этерифицированного карбоксила, линейных или разветвленных алкил и алкоксирадикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, цианоалкила, алкилфенила, -NH-C(O)-СН 3, -С(O)N(алкил)(алкила); тетразолила, возможно замещенного фенилом; пиперазинила, возможно замещенного по второму атому азота фенилом или линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода, который сам возможно замещен ацилом (пирролидинилкарбонил), одним или двумя фенильными радикалами или радикалом -NH2, -NH(алкил) илиN(алкил)(алкил); пиперидила, возможно замещенного бензилом или -С(О)-N(алкил)(алкилом); при этом в указанных выше радикалах алкил и алкокси части являются линейными или 11 разветвленными и содержат не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (Ib) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (Ib). В частности, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I), указанной выше, в которой R1 означает радикал, выбираемый из следующих радикалов: где R2, R3 и R7 имеют указанные выше значения; продукты, в которых R7 означает атом водорода и R2 означает радикал, выбираемый из следующих радикалов: где R1 и R3 имеют указанные выше значения; и продукты, в которых R3 означает радикал, выбираемый из следующих радикалов: где R1, R2 и R7 имеют указанные выше значения; причем указанные выше продукты формулы (Ib) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах,а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (Ib). В продуктах формулы (I) согласно настоящему изобретению R2, в частности, означает аминокислотный остаток, выбираемый из природных аминокислот: GLU, GLY, ALA,VAL, LEU, PHE, TYR или ТYR(О-трет-бутил). ТYR(О-трет-бутил) означает аминокислотуTYR, в которой гидроксил защищен третбутоксигруппой. 12 Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I),указанной выше, представляющие собой следующие соединения: 3-[9(S)-бензоиламино-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2] диазепин-1(S)-карбоксамид]-5-метил-1-бензоилоксигексан-2-он; 3-[9(S)-(2-фураноил)амино-6,10-диоксо 1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2 а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамид]-5-метил-1(2,6-дихлорбензоилокси)гексан-2-он; 3(S)-[9(S)-(2-фураноил)амино-6,10-диоксо 1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамид]-4-(4-гидроксифенил)-1-[2,6-дихлорбензоилокси]бутан-2-он. Еще более конкретно, объектом настоящего изобретения являются продукты формулы (I),указанной выше, представляющие собой следующие соединения:[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-(4-феноксифенил)амино]карбонил]амино]-N-[(2S)-4-[(бензотиазол-2-ил)тио]-3 оксо-2-бутил]октагидро-6,10-диоксо-6H-(1S)пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-(4-феноксифенил)амино]карбонил]амино]-N-[(2S)-4-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-оксо-2-бутил]октагидро-6,10-диоксо-6H(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-(3-метоксибензоил)амино]-N-[(2S)4-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-оксо-2-бутил] октагидро-6,10-диоксо-6H-(1S)-пиридазино[1,2 а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-2-(тиен-2-ил)этил]амино]карбонил]амино]-N-[(2S)-4-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-оксо-2-бутил]октагидро-6,10-диоксо-6H(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-4-(трифторметил)фенил]сульфонил]амино]-N-[(2S)-4-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-оксо-2-бутил]октагидро-6,10-диоксо-6H(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-[(циклогексиламино)карбонил] амино]-N-[(2S)-4-[(бензотиазол-2-ил)тио-1-4[(1,1-диметил)этокси]фенил]-3-оксо-2-бутил]6 Н-(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1 карбоксамид. Продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть получены согласно общей схеме синтеза, описанной на фиг. 1 настоящего изобретения. Таким образом, объектом настоящего изобретения также является способ получения продуктов формулы (I), указанной выше, отличающийся тем, что соединение формулы (II)R1' - Х (III),в которой Х означает атом галогена и R1' имеет значение, указанное выше для R1, в котором возможные реакционноспособные функцио 005288 18 нальные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,для получения продукта формулы (IV) в которой R1' имеет указанное выше значение; продукт формулы (IV) подвергают реакции омыления для получения продукта формулы (V) в которой R1' имеет указанное выше значение; продукт формулы (V) подвергают взаимодействию с продуктом формулы (VI) в которой R2' и R7' имеют значения, указанные выше, соответственно, для R2 и R7, в которых возможные реакционноспособные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, для получения продукта формулы (Iх) в которой R1', R2' и R7' имеют указанные выше значения; продукт формулы (Iх) можно подвергнуть реакции бромирования для получения продукта формулы (VII) в которой R1', R2' и R7' имеют указанные выше значения; продукт формулы (VII) подвергают взаимодействию с продуктом формулы (VIII)(VIII),в которой L имеет указанное выше значение иR4' имеет значение, указанное выше для R4, в котором возможные реакционноспособные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,для получения продукта формулы (Iу) 19 в которой R1', R2', R4' и R7' имеют указанные выше значения; продукты формул (Iх) и (Iу), которые могут быть продуктами формулы (I) и которые,для получения других продуктов формулы (I),можно подвергнуть, при желании и необходимо,одной или нескольким следующим реакциям превращений в любом порядке:a) реакции этерификации карбоксильной группы;b) реакции омыления сложноэфирной группы до карбоксильной группы;c) реакции окисления алкилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона;d) реакции превращения кетогруппы в группу оксима;e) реакции восстановления свободной или этерифицированной карбоксильной группы до спиртовой группы;f) реакции превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или еще гидроксильной группы в алкоксигруппу;g) реакции окисления спиртовой группы до альдегидной группы, карбоксильной группы или кетогруппы;h) реакции превращения цианогруппы в тетразолил;i) реакции удаления защитных групп, которые могут нести защищенные реакционноспособные функциональные группы;j) реакции солеобразования с неорганической или органической кислотой или с основанием для получения соответствующей соли;k) реакции разделения рацемических форм на отдельные продукты; при этом полученные таким образом указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах. Следует отметить, что такие реакции превращения одних заместителей в другие заместители могут быть осуществлены с исходными продуктами, а также с промежуточными продуктами, указанными выше, перед продолжением синтеза согласно указанным в описанном выше способе реакциям. Описанный выше способ, представленный на фиг. 1, является способом, используемым для получения всех продуктов формулы (I) согласно настоящей заявке и, в частности, тех, которые описаны в примерах 1-3 экспериментальной части настоящей заявки, а также соединений,представленных в таблицах представленной ниже фиг. 4. Способ, представленный на фиг. 1, состоит из следующих 4 этапов: этап 1: получение продукта формулы (VI) из аминокислоты формулы (VIa); этап 2: получение продукта формулы (V) из исходного продукта формулы (II) путем реакции с продуктом формулы (III), a именно R1 005288X, выбираемым, в частности, из тех, которые указанны в табл. 1 фиг. 2; этап 3: получение продукта формулы (Iх) путем реакции пептидного сочетания продукта формулы (VI), полученного на этапе 1, с продуктом формулы (V), полученным на этапе 2; этап 4: получение продукта формулы (Iу) из продукта формулы (Iх), полученного на этапе 3, путем реакции с соединением формулы (VIII),а именно H-L-R4', выбираемым, в частности, из тех, которые указанны в табл. 2, представленной на фиг. 3; данный этап 4 может быть осуществлен двумя различными способами: один, так называемый "KF / ДМФА" (фторид калия в диметилформамиде), и другой, так называемый"нанесенный на носитель амин". Под "нанесенным на носитель амином" понимают амин, привитой к полистирольному носителю, который можно найти в продаже,такой, как, например, диметиламинометилполистирольная смола, диэтиламинометилполистирольная смола, или другой, имеющийся в продаже, третичный амин, нанесенный на носитель. В предпочтительных условиях осуществления изобретения способ согласно настоящему изобретению, представленный на описанной ниже фиг. 1 и указанный выше, осуществляемый в 4 этапа, может быть реализован следующим образом. Этап 1. Получение диазотированной аминокислоты формулы (VI). Данный этап состоит из 3 стадий а 1), b1) и с 1). а 1) Получение продукта формулы (VIb) из аминокислоты формулы (VIa). Присоединение fmoc группы к N-концевой аминогруппе исходной аминокислоты; условия данной реакции присоединения описаны в статье, на которую дана ссылка выше: A. Mueller,С. Vogt, N. Sewald, Synthesis, (6), 837-841 (1998). Что касается Fmoc-аминокислот, то они описаны в руководстве "Methods Enzymol."(1997), 289(Solid-phase peptide synthesis), 44-67. Условия данной реакции применимы к любой природной или неприродной аминокислоте.(VIb), полученного на предыдущей стадии а 1),путем двух описанных ниже реакций bi) и bii).bi) Получение смешанного ангидрида. К суспензии продукта формулы (VIb), полученного на предыдущей стадии а 1), в дихлорметане (3 мл/ммоль), в атмосфере азота и при температуре -10 С добавляют последовательно 1,05 эквивалента 4-метилморфолина,затем по каплям 1,03 эквивалента изобутилхлорформиата. Реакцию проводят в течение 1 ч при температуре -10 С и смесь быстро фильтруют. 21 Фильтрат охлаждают до температуры-10 С, затем в атмосфере азота добавляют по каплям 0,3 М раствор 2 эквивалентов диазометана в дихлорметане. Реакционную среду доводят постепенно до комнатной температуры, затем выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Раствор выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл/ммоль). Органическую фазу промывают водой (10 мл/ммоль),сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния с помощью смеси дихлорометан/этилацетат в соотношении 95:5.c1) Получение диазотированной аминокислоты формулы (VI) из продукта формулы(VIc), полученного выше на стадии b1), путем удаления защитной группы из(VIc), полученного выше на стадии b2), в дихлорметане (3,5 мл/ммоль) при температуре 0 С, в атмосфере азота обрабатывают 2 эквивалентами диазабициклоундецена (DBU) (2,1 экв.). Реакцию проводят в течение 1/2 ч, затем раствор прямо вносят на колонку с диоксидом кремния. Амин быстро элюируют с помощью раствора дихлорметан/метанол в соотношении 90:10. Полученный сырой свободный амин сразу вводят в реакцию пептидного сочетания, которая представляет собой этап 3. Этап 2. Получение бициклического продукта формулы (V). Данный этап состоит из 2 стадий а 2) и b2). а 2) Функционализация амина, а именно,получение продукта формулы (IV) из продукта формулы (II) путем реакции с продуктом формулы (III). Продуктом формулы (II) является метиловый эфир 9(S)-амино-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6H-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты. Для получения продукта формулы (IV) из продукта формулы (II), продукт формулы (II) подвергают взаимодействию с продуктом R1-X формулы (III), выбираемым, например, из представленной на фиг. 2 табл. 1, и поступают следующим образом. К раствору амина формулы (II) в дихлорметане (6 мл/ммоль), при температуре 0 С, в атмосфере азота добавляют последовательно 1 эквивалент хлорангидрида кислоты, сульфонилхлорида, карбамоилхлорида или изоцианата,затем добавляют 2 эквивалента диизопропилэтиламина (DIEA). Реакционную среду выливают в 1 н. НС 1 (3 мл/ммоль). Органический раствор промывают последовательно насыщенным раствором NaCl (3 мл/ммоль), затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл/ммоль). После высушивания над сульфатом магния раствор концентрируют в вакууме. Полученный 22 сырой продукт сразу используют на следующей стадии омыления сложноэфирной группы.b2) Получение продукта формулы (V) из продукта формулы (IV) путем омыления сложноэфирной группы. Сложный метиловый эфир, полученный выше на стадии а 2), обрабатывают 2 М раствором гидроксида лития (2 экв.) в метаноле. После протекания реакции в течение ночи при комнатной температуре, смесь концентрируют наполовину на роторном испарителе, затем добавляют такой же объем воды. Значение рН раствора доводят до 1 добавлением концентрированной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 5 мл/ммоль). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, раствор концентрируют досуха. Полученный продукт очищают, если необходимо, на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 95:5:0,5 в качестве элюента. Этап 3. Пептидное сочетание. Реакцию пептидного сочетания осуществляют путем взаимодействия продукта формулы(VI), полученного на этапе 1, и продукта формулы (V), полученного на этапе 2, для получения продукта формулы (Ix). К раствору свободного амина и кислоты формулы (V) в дихлорметане (3,5 мл/ммоль), в атмосфере азота и при температуре 0 С, последовательно добавляют 1,1 эквивалента TBTU (2(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат) и 2 эквивалента DIEA. Реакция протекает в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выливают в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл/ммоль) и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 10 мл/ммоль). Объединенные органические фазы промывают водой(20 мл/ммоль), затем насыщенным раствором КНSО 3, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Этап 4. Получение продукта формулы (I), т.е. (Iу) из другого продукта формулы (I), т.е. продукта формулы (Ix), полученного на предыдущем этапе 3. Данный этап состоит из 2 стадий а 4) и b4). а 4) Бромирование диазокетона, продукта формулы (Ix). Раствор диазокетона в дихлорметане (6 мл/ммоль), при температуре 0C и в атмосфере азота, обрабатывают раствором 37%-ная НВr/ уксусная кислота в соотношении 30:70 (0,6 мл/ммоль). По окончании реакции смесь выливают в насыщенный раствор NаНСО 3 (50 мл/ммоль). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 30 мл/ммоль). Органический раствор промывают водой (230 мл/ммоль), сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Если необходимо, сырой продукт очищают на диоксиде кремния, используя смесь дихлорме 23 тан/метанол в соотношении 95:5 в качестве элюента.b4) Замещение двумя возможными способами b4i) или b4ii).b4i) Способ с использованием KF. К раствору бромкетона в диметилформамиде (6 мл/ммоль) добавляют 2 эквивалента фторида калия (KF), затем 1,2 эквивалента нуклеофильного соединения формулы (VIII), а именно R4'-L-H, которое может находиться, в частности, в кислотной, тиольной или гидроксильной форме, как указано в табл. 2 на фиг. 3,представленной ниже. Реакция протекает в течение ночи при перемешивании, затем смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл/ммоль) и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл/ммоль). Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Если необходимо, осуществляют хроматографию на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента.b4ii) Способ с использованием диметиламинометилполистирольной смолы. К раствору бромкетона (1 эквивалент) и нуклеофильного соединения формулы (VIII)(1,1 эквивалент) в диметилформамиде (15 мл/ ммоль) добавляют 2 эквивалента диметиламинометилполистирольной смолы (Fluka; 3-4 ммоль основания/г). Реакция протекает в течение ночи при умеренном перемешивании. Реакционную смесь фильтруют, затем выпаривают в вакууме. Если необходимо, полученные продукты очищают на диоксиде кремния, используя смесь метанол/дихлорметан в качестве элюента. В качестве примера, ниже, в экспериментальной части настоящей заявки, описывается получение продуктов в примерах 1, 2 и 3 согласно настоящему изобретению. Следует отметить, что этап 1, описанный ниже в примере 1, является этапом для получения всех продуктов формулы (I) согласно изобретению, в которых R2 означает остаток аминокислоты лейцина и, следовательно, исходной аминокислотой формулы (VIa) является лейцин(Leu); тот же способ может быть использован в случае, где аминокислота является другой, а именно, когда исходная аминокислота формулы(VIa) представляет собой GLU-alloc, GLY, ALA,VAL, РНЕ или TYR( трет-бутил). Такие аминокислоты и также соединение GLU-alloc можно найти в продаже. В частности, в продаже имеются аминокислоты АА в форме соединения fmoc-AA формулы (VIb). Когда исходной аминокислотой формулы(VIa) является тирозин (TYR), способ включает еще один этап, как указано ниже в методике получения согласно примеру 3. Реакция продукта формулы (II) с продуктом формулы (III) с целью получения продукта формулы (IV) может быть осуществлена, в ча 005288 24 стности, в присутствии DIEA или в растворителе, таком, как дихлорметан или еще диметилформамид. В продукте формулы (III), радикал R1' имеет значения, указанные выше для R1, в защищенной форме, если необходимо, и Х означает атом галогена, такой, как атом хлора или брома. С целью получения продукта формулы (V),полученный таким образом продукт формулы(IV) подвергают реакции омыления в известных специалисту условиях, в частности, в присутствии LiOH в спирте, таком, как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии гидроксида натрия или калия. Продукт формулы (VIb) получают путем связывания радикала fmoc с концевой аминогруппой аминокислоты формулы (VIa); такой аминокислотой формулы (VIa) может быть любая, природная или неприродная аминокислота,как указано выше. Продукт формулы (VIb) подвергают осуществляемой в две стадии, как указано выше,реакции диазотирования с целью получения продукта формулы (VIc). Из полученного таким образом продукта формулы (VIc) удаляют радикал fmoc с целью получения продукта формулы (VI). Реакцию сочетания продукта формулы (V) с продуктом формулы (VI), осуществляемую с целью получения продукта формулы (Iх), проводят, например, при использовании TBTU/DIEA в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан. Продукты формулы (Iх) представляют собой продукты формулы (I), в которых реакционноспособные функциональные группы могут быть защищены и в которых R3 означает радикал CH=N2. С целью получения продуктов формулы(I), в которых R3 означает радикал -CH2-L-R4,продукты формулы (Iх) подвергают сначала реакции бромирования в условиях, указанных выше для получения продуктов формулы (VII). Для получения продуктов формулы (Iу), указанной выше, продукты формулы (VII) подвергают затем воздействию продуктов формулы (VIII)H-L-R4'; такая реакция может быть осуществлена, согласно двум различным методам, указанным выше. В зависимости от значений R1', R2', R4' иR7', продукты формул (Iх) и (Iу) могут представлять собой продукты формулы (I) и могут приводить к продуктам формулы (I) или превращены в другие продукты формулы (I) путем одной или нескольких из указанных выше реакций а) - k). Таким образом, различные реакционноспособные функциональные группы, которые могут иметь некоторые соединения, получаемые в результате указанных выше реакций, если необходимо, могут быть защищены; речь идет, 25 например, о свободных гидроксильных, ацильных, карбоксильных радикалах или амино- и моноалкиламиногруппах, которые могут быть защищены с помощью соответствующих защитных групп. Перечень примеров защиты реакционноспособных функциональных групп приведен ниже: гидроксильные группы могут быть защищены, например, с помощью алкильных радикалов, таких как трет-бутил, триметилсилил,трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил или ацетил; аминогруппы могут быть защищены, например, с помощью таких радикалов, как ацетил, тритил, бензил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталимидогруппа или других радикалов, известных в химии пептидов; ацильные группы, такие как формил, могут быть защищены, например, в форме циклических или нециклических кеталей или тиокеталей, таких как диметил- или диэтилкеталь, или этилендиоксикеталь, или диэтилтиокеталь, или этилендитиокеталь; карбоксильные группы описанных выше продуктов могут быть, при желании, амидированы с помощью первичного или вторичного амина, например, в дихлорметане, в присутствии, например, гидрохлорида 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида, при комнатной температуре; карбоксильные группы могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, образуемых с легко отщепляемыми сложноэфирными группами, таких, как сложные бензиловые или трет-бутиловые эфиры или известные в химии пептидов сложные эфиры. Реакции, которым могут быть подвергнуты продукты формул (Iх) и (Iу), описанных выше,при желании или необходимости, могут быть осуществлены, например, как указано ниже.a) Описанные выше продукты, при желании, могут быть подвергнуты реакциям этерификации возможных карбоксильных групп, которые могут быть осуществлены согласно обычным, известным специалисту способам.b) Возможные превращения сложноэфирных групп в карбоксильную группу описанных выше продуктов, при желании, могут быть осуществлены в обычных, известных специалисту условиях, в частности, путем кислотного или щелочного гидролиза, например, с помощью гидроксида натрия или калия в спиртовой среде,такой, как метанол, или с помощью соляной или серной кислоты.c) Возможные алкилтиогруппы описанных выше продуктов могут быть, при желании, превращены в соответствующие сульфоксидные или сульфоновые группы в обычных, известных специалисту условиях, например, с помощью надкислот, таких, как надуксусная кислота или м-хлорнадбензойная кислота, или с помощью 26 озона, оксона, периодата натрия в растворителе,таком, как дихлорметан или диоксан при комнатной температуре. Образование сульфоксидной группы может быть благоприятным образом достигнуто путем смешивания в эквимолярных количествах содержащего алкилтиогруппу продукта и реагента, такого, как надкислота. Образование сульфоновой группы может быть благоприятным образом достигнуто путем смешения содержащего алкилтиогруппу продукта с избытком реагента, такого, как надкислота.d) Реакция превращения кетогруппы в группу оксима может быть осуществлена в обычных, известных специалисту условиях, в частности, под воздействием возможно Oзамещенного гидроксиламина в спирте, таком,как этанол, при комнатной температуре или при нагревании.e) Возможные свободные или этерифицированные карбоксильные группы описанных выше продуктов могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой группы с помощью известных специалисту способов: возможные этерифицированные карбоксильные группы могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой группы путем известных специалисту способов и, в частности, с помощью литийалюминийгидрида в растворителе,таком, как тетрагидрофуран или диоксан, или диэтиловый эфир; возможные свободные карбоксильные группы описанных выше продуктов могут быть,при желании, восстановлены до спиртовой группы, в частности, с помощью гидрида бора.f) Возможные алкоксигруппы, такие как, в частности, метоксигруппа, описанных выше продуктов могут быть, при желании, превращены в гидроксильную группу в обычных, известных специалисту условиях, например, с помощью трибромида бора в растворителе, таком как дихлорметан, с помощью пиридингидробромида или -гидрохлорида или с помощью бромистоводородной или соляной кислоты в воде, или трифторуксусной кислоты при температуре кипения с обратным холодильником.g) Возможные спиртовые группы описанных выше продуктов могут быть, при желании,превращены в альдегидную или карбоксильную группу путем окисления в обычных, известных специалисту условиях, например, путем воздействия оксида марганца для получения альдегидов или реагента Джонса для получения кислот.h) Возможные цианогруппы описанных выше продуктов могут быть, при желании, превращены в тетразолильные группы в обычных,известных специалисту условиях, например,путем реакции циклоприсоединения азида металла, такого, как азид натрия или триалкилоловоазид, к цианогруппе, как указано в способе,описанном в следующей, представленной в видеChemistry, 33, 337 (1971). Следует отметить, что реакция превращения карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину может быть осуществлена, например, при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, например толуола, в присутствии соответствующего амина. Описанные выше реакции могут быть осуществлены, как указано выше, или при необходимости, другими обычными, известными специалисту способами.i) Удаление защитных групп, например,указанных выше, может быть осуществлено в обычных, известных специалисту условиях, в частности, путем кислотного гидролиза, осуществляемого с помощью кислоты, такой как соляная кислота, бензолсульфокислота или птолуолсульфокислота, муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, или путем каталитического гидрирования. Фталимидогруппа может быть удалена с помощью гидразина. Перечень различных используемых защитных групп представлен, например, в патенте BF 2499995.j) Описанные выше продукты могут быть,при желании, подвергнуты реакциям солеобразования, например, при использовании неорганической или органической кислоты или неорганического или органического основания, согласно обычным, известным специалисту способам. Реакция солеобразования может быть осуществлена в присутствии, например, соляной кислоты или винной, лимонной кислоты или метансульфокислоты, в спирте, таком как этанол или метанол.k) Возможные оптически активные формы описанных выше продуктов могут быть получены путем разделения рацематов согласно обычным, известным специалисту методам. Указанные выше реакции проиллюстрированы в приводимых ниже примерах. Продукты формулы (I), указанные выше, а также их аддитивные соли кислот обладают интересными фармакологическими свойствами. Так, продукты согласно настоящему изобретению могут обладать ингибирующей активностью в отношении одного или нескольких метаболических ферментов, указанных выше, в частности, киназ или протеаз. Следовательно, некоторые продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению,указанные выше, могут обладать, в частности,ингибирующей активностью в отношении некоторых протеинкиназ или протеаз. Описано несколько ингибиторов киназ, таких, как бутиролактон, флавопиридол и 2-(2 гидроксиэтиламино)-6-бензиламино-9-метилпурин, называемый оломуцином. 28 Также описано несколько ингибиторов протеаз, в частности, в Journal of MedicinalD.P. Fairlie). В качестве не ограничивающего перечня ингибиторов тромбина можно назвать: аргатробан, напсагатран, иногатран, эфегатран,CVS-1123, а также мелагатран. В качестве сильных ингибиторов фактора Ха можно назвать также DX-9065a, YМ-60828 иZK-807191 или FX-2212. В качестве ингибиторов эластазы можно назвать ICI-200800; MR 889; L-658, 758; MDL 101, 146; ZD 8321 или различные гетероциклические производные, такие, как пенициллины,пенемы, -лактамы, изокумарины, бензизотиазолоны, алкилазетидиноны. В качестве ингибиторов триптаз можно назвать АРС-366, в качестве ингибиторов "комплементов конвертаз" можно назвать сепимостатмезилат (FUT-187) или нафамостатмезилат(FUT 175). В качестве сильного ингибитора катепсинаK можно назвать также Cbz-Leu-Leu-Leu-CHO,1,3-бис(ациламино)-2-пропанон или производные 1,5-диацилкарбогидразида; в качестве ингибиторов каспаз можно назвать производные 5 аминопиримидин-6-она, производные простого фенилкетометилового эфира или аминометиленкетона; в качестве ингибиторов кальпаинов можно назвать пептидальдегиды, такие, какCbz-Val-Phe-CHO и кальпептин. Уровни, регуляция и активность некоторого числа протеинкиназ или протеаз играют роль в некоторых патологиях человека. Активность протеинкиназы или протеазы может быть, в частности, ассоциирована с рецепторами, обладающими трансмембранными доменами, или с внутриклеточными протеинами. Некоторые киназы или протеазы могут играть роль в инициации, развитии и завершении процессов жизненного цикла клеток и, таким образом, молекулы, ингибирующие такие киназы или протеазы, способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие, как пролиферации, наблюдаемые в случае раковых заболеваний, псориаза, роста грибов, паразитов(животных, протистов); такие молекулы, ингибиторующие данные киназы или протеазы, также способны воздействовать на регуляцию нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Некоторые продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению могут обладать антимитотическими свойствами. Некоторые продукты формулы (I) в качестве ингибиторов киназы или протеазы могут обладать, в частности,свойством ингибировать резорбцию костей посредством остеокластов. Следовательно, они могут быть пригодны для лечения или профилактики заболеваний, которые вызваны, по меньшей мере, частично, нежелательным увеличением резорбции костей, например, остео 29 пороза. Некоторые продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению могут ингибировать адгезию остеокластов на поверхности костей и резорбцию костей за счет остеокластов. Заболеваниями костей, лечение или профилактика которых требуют использования соединений формулы (I) или их пролекарств, являются, в частности, остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, вызываемая костными метастазами, стоматологические нарушения, например, пародонтиты, гиперпаратироидизм, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите, болезнь Педжета, вызываемая иммобилизацией остеопения. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы для облегчения, профилактики или лечения костных нарушений, которые вызваны лечением с помощью глюкокортикоидов или связанных с приемом стероидов или кортикостероидов, или дефицитом мужских или женских половых гормонов. Все эти нарушения характеризуются потерей костной ткани, которая основана на нарушении равновесия между образованием костей и разрушением костей, и на которую можно благоприятно влиять путем ингибирования резорбции костей за счет остеокластов. Некоторые продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению, кроме своих специфических свойств ингибирования киназы или протеазы, имеют способность воздействовать на клетки и обладают антипролиферативными свойствами, в частности, воздействовать на апоптоз. Из описанных в литературе работ, например, из заявки WO-97/20842, известно, что существует зависимость между клеточным циклом и апоптозом. Из причин, приводящих к апоптозу, некоторые являются киназо- или протеазозависимыми. Продукты согласно настоящему изобретению могут быть полезны, в частности, для лечения опухолей. Так, продукты согласно изобретению могут усиливать терапевтический эффект обычно используемых противоопухолевых средств. Следовательно, продукты формулы (I) согласно изобретению обладают, более конкретно,антимитотическими и антинейродегенеративными свойствами. Некоторые продукты согласно изобретению могут быть ингибиторами сосудосуживающих и гипертензивных эффектов и, таким образом, оказывать антиишемическое воздействие или противодействовать стимулирующим воздействиям на уровне некоторых типов клеток, в частности, гладкомышечных клеток, фибробластов, нейронных клеток и костных клеток. Продукты согласно изобретению могут быть использованы также при лечении таких заболеваний, как пролиферативные заболевания, рак, рестеноз, воспаление, аллергии, сер 005288 30 дечно-сосудистые заболевания или некоторые инфекционные заболевания. Продукты согласно изобретению также могут быть использованы при лечении некоторых желудочно-кишечных, гинекологических нарушений и, в частности, для релаксирующего воздействия на уровне матки. Следовательно, продукты формулы (I) согласно изобретению могут представлять интерес в силу своих фармакологических свойств, оправдывающих их применение в терапии. Таким образом, объектом изобретения являются лекарственные средства, представляющие собой продукты формулы (I), указанной выше, причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями. Более конкретно, объектом изобретения являются лекарственные средства, представляющие собой продукты формулы (Iа) или (Ib),причем указанные выше продукты формулы (Iа) или (Ib) находятся во всех возможных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями. Еще объектом изобретения являются лекарственные средства, представляющие собой продукты, описанные ниже в примерах, и, в частности, продукты формулы (I), указанной выше, имеющие следующие наименования: 3-[9(S)-бензоиламино-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2] диазепин-1(S)карбоксамид]-5-метил-1-бензоилоксигексан-2-он; 3-[9(S)-(2-фураноил)амино-6,10-диоксо 1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6H-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксамид]-4-(4-гидроксифенил)-1-(2,6-дихлорбензоилокси)бутан-2-он; а также продукты формулы (I), указанной выше, имеющие следующие наименования:[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид. Продукты формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть использованы,например, в качестве лекарственных средств для ингибирования нежелательного механизма,провоцирующего патологию под воздействием одной или нескольких протеаз или киназ; способ лечения, таким образом, может состоять во введении пациенту, нуждающемуся в лечении путем ингибирования действия данной протеазы или киназы, указанного лекарственного средства в количестве, достаточном для такого ингибирования. Таким образом, лекарственные средства,как объект изобретения, могут быть использованы для лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний, ассоциированных с ухудшением вазомоторности или волемии, ин 005288 36 фаркта миокарда и его последствий, сердечной недостаточности, почечной недостаточности,стенокардии, гиперальдостеронизма, артериальной гипертонии и ее последствий; для лечения и профилактики осложнений, в частности, сердечных и сосудистых гипертрофий, а также развития фиброзов на уровне органов-мишеней; для профилактики и лечения гипертонии, метаболических, эндокринных и неврологических нарушений, эндотоксических шоков, "субарахноидальных" кровотечений, аритмии, астмы,острой почечной недостаточности, преэклампсии и диабетов. Лекарственные средства согласно изобретению также могут быть использованы при лечении спазм сосудов, последствий кровоизлияния в головной мозг, коронарных спазм, периферических спазм сосудов. Данные лекарственные средства могут быть использованы, в частности, при лечении гиперемической сердечной недостаточности, для профилактики постангиопластических рестенозов, для профилактики кардиальных и васкулярных фиброзов, при лечении атеросклероза и некоторых форм гипертонии, например легочной гипертонии, а также при лечении астмы. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть также использованы для лечения глаукомы и различных типов висцеральных спазм, а также в качестве нейронных защитных веществ или в целях профилактики пост-ангиопластических рестенозов. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть использованы, в частности, в области кардио- и сосудистой терапии в связи с их антигипертрофическим и антифибротическим воздействием. Более конкретно, они могут быть использованы для лечения и профилактики связанных с диабетом сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственные средства согласно изобретению могут также найти применение при лечении остеопороза и в качестве нейронных защитных средств. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть также использованы для лечения нарушений памяти и познавательных функций, а также состояния страха. Лекарственные средства согласно изобретению могут также найти применение в качестве антимитотических средств при химиотерапии раковых заболеваний или при лечении псориаза,паразитозов, таких как паразитозы, вызываемые протистами или грибами, или при лечении болезни Альцгеймера, или при лечении нейронного апоптоза. Кроме того, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, указанных выше. 37 Более конкретно, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, указанные выше, отличающиеся тем, что их используют в качестве лекарственных средств,указанных выше. Фармацевтические композиции согласно изобретению, указанные выше, могут быть введены перорально, парентерально или локально путем местного нанесения на кожу и слизистые оболочки или внутривенно или внутримышечно путем инъекции. Данные композиции могут быть твердыми или жидкими и могут находиться в любых,обычно используемых в медицине, фармацевтических формах, таких как простые таблетки или драже, пилюли, лепешки, желатиновые капсулы с лекарством, капли, гранулы, препараты для инъекций, мази, кремы или гели; их получают обычными способами. Действующее начало может быть включено в обычно используемые в фармацевтических композициях эксципиенты,такие, как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные наполнители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели,диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. Дозировка изменяется в зависимости от используемого продукта, больного, подлежащего лечению, и излечиваемого заболевания и может составлять, например, 0,05-5 г в сутки, или предпочтительно 0,1-2 г в сутки, для взрослого человека. Объектом изобретения являются, в частности, фармацевтические композиции, указанные выше, отличающиеся тем, что их используют в качестве антимитотического лекарственного средства, в частности, для химиотерапии раковых заболеваний или для лечения псориаза, паразитозов, таких как вызываемые грибами или протистами паразитозы, или для лечения болезни Альцгеймера. Более конкретно, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, как указанные выше, отличающиеся тем, что их используют в качестве антинейродегенеративных лекарственных средств, в частности, против нейронного апоптоза. Изобретения касается, в частности, применения продуктов формулы (I), указанной выше,для получения фармацевтических композиций,предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, при которых необходимо ингибирование одного или нескольких метаболических ферментов, указанных выше. Более конкретно, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I),указанной выше, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, возникающих вследствие расстройств регуляции или активности некоторого числа метаболических ферментов. Такие анома 005288 38 лии играют роль в возникновении некоторых патологий человека, которые и рассматриваются в настоящем изобретении. Следовательно, настоящее изобретение относится к применению продуктов формулы (I) в качестве ингибиторов протеаз или киназ. Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибированию некоторых из таких ферментов, протеаз или киназ, и к применению продуктов согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов в случаях, где показано ингибирование такой протеазы или киназы. Кроме того, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения заболеваний, в которых задействованы метаболические ферменты, такие, как протеазы или киназы. Более конкретно, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из следующей группы, включающей: сердечно-сосудистые заболевания, раковые заболевания, заболевания центральной нервной системы, воспалительные заболевания, инфекционные заболевания или заболевания костей. В частности, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики заболеваний, являющихся заболеваниями центральной нервной системы или заболевания костей, такие, как остеопороз. Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение продуктов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств,предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, связанных с метаболизмом костей. Более конкретно, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I) для получения фармацевтических композиций,предназначенных для лечения артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, постангиопластических рестенозов, васкулярных спазм, последствий кровоизлияния в мозг и почечных недостаточностей. Объектом изобретения также является применение продуктов формулы (I) для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения инфаркта миокарда, профилактики пост-ангиопластических рестенозов и профилактики кардиальных и васкулярных фиброзов. Кроме того, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I) для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения почечной недостаточности. Объектом изобретения также является применение продуктов формулы (I) для получе 39 ния фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний, связанных с диабетом. В частности, объектом изобретения является применение продуктов формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии раковых заболеваний, для лечения псориаза, паразитозов, вызываемых грибами или протистами, для лечения болезни Альцгеймера или для лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности, нейронного апоптоза. Исходные продукты формулы (VIa), которые представляют собой природные или неприродные аминокислоты, можно найти в продаже или они могут быть получены обычными способами, известными специалисту. Можно назвать, в частности, следующие продукты формулы (VIa): Glu, Gly, Ala, Val, Phe или Туr, причем данные аминокислоты могут находиться в защищенной форме, например, с помощью группы alloc или трет-бутила. Продукты формулы (VIb) могут быть получены из природных или неприродных аминокислот формулы (VIa) путем связывания радикала Fmoc с N-концевой аминогруппой соответствующей аминокислоты; такая реакция описана, в частности, в статье согласно следующей ссылке: A. Mueller, С. Vogt, N. Sewald, Synthesis,6, 837-841 (1998). В продаже также имеется большое количество продуктов формулы (VIb), которые, соответственно, являются аминокислотами в защищенной с помощью fmoc форме и которые могут являться исходными продуктами для способа согласно изобретению, представленного на фиг. 1. Можно назвать следующие продукты формулы (VIb): Fmoc-Leu; Fmoc-L-Glu (Alloc);Fmoc-Tyr (O-трет-бутил). Продукт формулы (II) представляет собой метиловый эфир 9(S)-амино-6,10-диоксо 1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино [1,2 а][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты. Такой исходный продукт формулы (II) может быть получен обычными, известными специалисту способами или как указано в заявке на Европейский патент ЕР 94095 или в следующих публикациях: М. Attwood и др., J. Chem. Soc., PerkinW. Thomas и др., J. Chem. Soc., Ptrkin trans.,2 (5), 747-755 (1986). Исходный продукт формулы (III), а именноR1X, в котором Х означает атом галогена, может быть выбран из табл. 1, приведенной на фиг. 2 настоящей заявки; где в табл. Х означает атом хлора, но может означать атом брома. Такой продукт формулы (III) можно найти в продаже или он может быть получен обычными,известными специалисту способами. 40 Можно назвать, например, следующие продукты формулы (III): бензоилхлорид, хлорангидрид изопропановой кислоты, циклогексилизоцианат, метансульфонилхлорид или бензолсульфонилхлорид. Исходный продукт формулы (VIII), а именно R4'-L-H, в котором R4' и L имеют указанное выше значение, может быть выбран из табл. 2, представленной на фиг. 3 настоящего изобретения. Такой продукт формулы (VIII) можно найти в продаже или может быть получен обычными, известными специалисту способами. Можно назвать, в частности, следующие продукты формулы (VIII): меркаптобензимидазол, бензойная кислота, 1-фенилпиперазин, 4 фторфенол, пиперидин. В приводимой ниже экспериментальной части даны примеры таких исходных продуктов. Наконец, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (VII), в качестве новых промышленных продуктов, используемых в способе согласно настоящему изобретению. В табл. фиг. 4, представленной ниже, указаны продукты, которые получены по описанному выше способу согласно изобретению; указанные продукты представляют собой примеры продуктов формулы (I) согласно изобретению, которые охарактеризованы в приводимых ниже таблицах молекулярными массами,обозначаемыми ММ. Значения ММ, указанные в таблицах, были определены как указано ниже. Представленные в таблицах фиг. 4 продукты были получены и охарактеризованы спектрами ВЭЖХ-МС, то есть путем высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с массспектрометрией; такое хроматографирование было осуществлено при использовании колонки типа ODS-AQ и элюирующей смеси ацетонитрил/вода в соотношении, изменяющемся в зависимости от соединений. Для определения молекулярных масс был использован метод электронного распыления с образованием положительных ионов. Масса каждого продукта была определена по массе молекулярного иона Н+ или в виде аддукта с натрием или ацетонитрилом. Следует отметить, что исходной аминокислотой для получения продуктов примеров 1 и 2 является лейцин; при этом, соответствующий продукт формулы (VIb), а именно FmocLeu, имеется в продаже и представляет собой исходный продукт для синтеза продукта примера 1. В некоторых других примерах согласно изобретению, представленных в таблицах фиг. 4, в которых используемой аминокислотой также является Leu, этап 1 синтеза данных продуктов осуществляют таким же образом, как и в примере 1, описанном ниже в экспериментальной части. 41 В других примерах согласно изобретению,представленных в таблицах фиг. 4, в которых используемой аминокислотой является другая,чем Leu, аминокислота, этап 1 синтеза данных продуктов осуществляют таким же образом, как и в примере 1, описанном ниже в экспериментальной части, используя вместо Fmoc-Leu соединение формулы (VIb), соответствующее используемой аминокислоте, а именно следующиеFmoc-аминокислоты: Fmoc-L-Glu (Alloc); FmocGly; Fmoc-Ala; Fmoc-Val; Fmoc-Phe и FmocТуr(О-трет-бутил); таким образом, получают конечные продукты, в которых аминокислотным остатком является остаток Glu илиGlu(Alloc), Gly, Ala, Val, Phe или Туr(О-третбутил), соответственно. В других примерах согласно изобретению,представленных в табл. фиг. 4, в которых используемой аминокислотой является тирозин,синтез осуществляют в соответствии с примером 3, используя продукт формулы (VI) FmocТyr(О-трет-бутил) для получения соответствующего конечного продукта формулы (I), в котором гидроксил находится в трет-бутоксиформе; затем в полученном продукте формулы(I) высвобождают гидроксильную группу с целью получения нового продукта формулы (I), в котором аминокислотным остатком является остаток тирозина. Удаление защитной группы из таких производных формулы (I), где R2 означает (O-трет-бутил)С 6H5 СН 2, может быть осуществлено, например, по классическому способу при использовании трифторуксусной кислоты в смеси с дихлорметаном в соотношении 50:50. Ниже представлена схема такой реакции: Примеры, приведенные в табл. на фиг. 4,иллюстрируют описанный выше способ, однако,ни в коем случае не ограничивают объема изобретения. Примеры, представленные в экспериментальной части настоящей заявки, которые являются примерами 1-3 табл. фиг. 4, представляют собой примеры осуществления настоящего изобретения, которые поясняют изобретение, однако, не ограничивая его объема. Экспериментальная часть Пример 1. 3-[9(S)-бензоиламино-6,10 диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6H-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамид]-5 метил-1-бензоилоксигексан-2-он. Этап 1. N-Fmoc-3-амино-1-диазо-5-метилгексан-2-он. 42 К суспензии 3,52 г (11,3 ммоль) Fmocлейцина в 35 мл дихлорметана последовательно добавляют в атмосфере азота, при температуре-10 С 1,3 мл (11,9 ммоль; 1,05 экв.) 4-метилморфолина и по каплям 1,5 мл (11,6 ммоль; 1,03 экв.) изобутилхлорформиата. Реакционная смесь становится прозрачной, затем появляется осадок гидрохлорида 4-метилморфолина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре-10 С осадок отфильтровывают. Полученный раствор охлаждают до температуры -10 С, затем в атмосфере азота добавляют 75 мл (19,1 ммоль; 2 экв.) 0,3 М раствора диазометана в дихлорметане. Температуру постепенно снова доводят до комнатной температуры. После протекания реакции в течение 1 ч при комнатной температуре,смесь выливают в 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха. Сырой продукт непосредственно хроматографируют на 500 г диоксида кремния, используя смесь дихлорметан/этилацетат в соотношении 95:5. Выделяют 2,6 г (выход = 65%) твердого вещества желтоватого цвета. Масс-спектр: МН+ 378. 1 К раствору 500 мг (1,96 ммоль) амина (1) в 12 мл дихлорметана последовательно добавляют при температуре 0 С, в атмосфере азота 0,68 мл (2 ммоль; 2 экв.) диизопропилэтиламина,затем 0,26 мл (2,16 ммоль; 1,1 экв.) бензоилхлорида. Температуру снова доводят до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 12 мл 1 н. НСl. Смесь декантируют и органическую фазу промывают последовательно с помощью 12 мл насыщенного раствораNaCl и 12 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния, затем концентрируют досуха. Выделяют 0,424 мг (выход = 54%) метилбензоиламинопиразепата. Масс-спектр: [МН]- 358; МH+ 360; MNa+ 382. К раствору 424 мг (1,18 ммоль) метилового эфира 9(S)-бензоиламинооктагидро-6,10-диоксо-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты в 10 мл метанола при температуре 0 С добавляют 99 мг (2,36 ммоль; 2 экв.) гидроксида лития. Температуру снова доводят до комнатной температуры, затем реакционную смесь выдерживают в течение 1 ночи. Раствор концентрируют в роторном испарителе до объема 5 мл. Добавляют 5 мл воды и значение рН раствора доводят до 1 добавлением нескольких капель концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагируют 2 раза по 5 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают 5 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Получают 305 мг 9(S)-бензоиламино-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты (выход = 75%). Масс-спектр: [МН]- 344; МH+ 346; MNa+ 368. 1 378 мг (1 ммоль) N-Fmoc-3-амино-1-диазо 5-метилгексан-2-она, растворенные в 3,5 мл дихлорметана, при температуре 0 С, в атмосфере азота обрабатывают 0,31 мл (2,1 ммоль; 2,1 экв.)DBU. После протекания реакции в течение 1 ч раствор вносят на колонку с диоксидом кремния(40 г) и быстро элюируют раствором дихлорметан/метанол в соотношении 90:10. Полученное масло желтого цвета (198 мг, выход = 100%) растворяют в 3,5 мл дихлорметана, затем добавляют 0,35 г (1 ммоль) полученной на этапе 2b) кислоты. В атмосфере азота при температуре 0 С последовательно добавляют 625 мг (1,1 ммоль; 1,1 экв.) TBTU, затем 0,35 мл (2 ммоль; 2 экв.) DIEA. Реакционную смесь выдерживают в течение 1 ночи при комнатной температуре, 005288 44 затем реакционную среду выливают в 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 2 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 20 мл воды, затем 20 мл насыщенного раствора КНSO3. Раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Выделяют 244 мг пены 219 мг (0,38 ммоль) 3-[9(S)-бензоиламино 6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамид]-5 метил-1-диазогексан-2-она, растворенные в 2 мл дихлорметана в атмосфере азота при температуре 0 С обрабатывают 0,2 мл раствора НВr(37%)/уксусная кислота в соотношении 30:70. После протекания реакции в течение 1/2 ч при температуре 0 С смесь выливают в 20 мл насыщенного раствора NaHCO3. Смесь экстрагируют 2 раза по 10 мл этилацетатом. Органические фазы промывают 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Выделяют 203 мг (выход = 94%) бромкетона в виде желтоватой пены. Масс-спектр: М + Н+ 535. 1 К раствору 50 мг (0,093 ммоль) полученного выше бромкетона в 0,6 мл диметилформамида добавляют 11 мг (0,186 ммоль; 2 экв.) KF,затем 13,7 мг бензойной кислоты. Реакция протекает в течение ночи при перемешивании и при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 10 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагируют 2 раза по 5 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 10 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают 42 мг смолы бледно-желтого цвета (выход = 78%). Масс-спектр: МН+ 577; MNa+ 599. 1 Получают из продукта, полученного на этапе 3, стадия b) примера 1, следующим образом. К раствору 11,6 мг (0,022 ммоль) 3(S)[9(S)-(2-фураноил)амино-6,10-диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6H-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамид]-5-метил-1-бромгексан 2-она в 0,35 мл диметилформамида добавляют 11 мг (0,044 ммоль; 2 экв.) диметиламинометилполистирольной смолы. Реакция протекает в течение ночи при перемешивании. Смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и смолу промывают 2 раза по 2 мл дихлорметаном. После интенсивного выпаривания в вакууме выделяют 9 мг ожидаемого продукта (выход Следуют методике этапа 1 примера 1, используя вместо соединения формулы (VI) Leufmoc другое соединение формулы (VI) fmосTYR(O-трет-бутил) в том же количестве. Затем работают в тех же реакционных условиях, как и на этапах 2-4 примера 1, получая,таким образом, целевой продукт. Этап 2. 3(S)-[9(S)-(2-фураноил)амино-6,10 диоксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6 Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксамид]-4(4-гидроксифенил)-1-(2,6-дихлорбензоилокси) бутан-2-он. 16 мг (0,022 ммоль) полученного выше на этапе 1 продукта, растворенные в 0,25 мл дихлорметана, обрабатывают с помощью 0,25 мл трифторуксусной кислоты. Реакция протекает в течение 1 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Растворитель выпаривают досуха. Выделяют 14,4 мг ожидаемого продукта(выход = 95%). ЖХ-МС (чистота 80%): MF+ 686. Следуя указанным выше методикам, были получены продукты примеров 4-609, структуры которых представлены в таблицах фиг. 4. Пример 610. Фармацевтическая композиция. Получают таблетки, отвечающие следующей формуле: Продукт примера 1 0,2 г Эксципиент до общей массы таблетки 1 г(перечень эксципиентов: лактоза, тальк,крахмал, стеарат магния). Фармакологическое исследование Исследование ингибирования катепсина К Тестируемые продукты в количестве по 10 ммоль разводили до концентрации 1 ммоль в диметилсульфоксиде и помещали в 96-луночные планшеты из полистирола Nunc по 2 мкл на лунку. Колонка 12 планшета была предназначена для контрольных опытов и в нее помещали,следовательно, по 1 мкл диметилсульфоксида(без продуктов) на лунку. Планшеты хранили при температуре -80 С и размораживали в день эксперимента. 47 Продукты разводили до концентрации 50 мкмоль добавлением 38 мкл буфера для реакции: 100 мМ ацетата натрия, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ дитиотреитола, рН = 5,5. Все последующие добавления с помощью пипетирования осуществляли, используя 96-конусный пипеттор CybiWell. После смешения растворов каждый продукт переносили в 2 лунки (дубликаты) черного 384 луночного планшета Greiner по 10 мкл на лунку. Следовательно, можно тестировать 2 96 луночных планшета в одном 384-луночном планшете. 50 мкМ Раствор субстрата Z-Val-arg-AMC(Calbiochem) приготовляли в буфере для реакции. Субстрат затем вносили во все лунки 384 луночного планшета (по 20 мкл на лунку). Раствор катепсина K с концентрацией 12,5 нг/мл приготовляли в буфере для реакции и вносили во все лунки 384-луночного планшета(по 20 мкл на лунку), за исключением 16 лунок,служащих для контрольных опытов со 100% ингибированием (колонка 23 и колонка 24, линии I-P), в которые вносят по 20 мкл буфера без фермента. Контрольные опыты со 100% ингибированием осуществляли в колонках 23 и 24,линии А-Н, которые не содержат продуктов. Планшеты затем инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего считывали на устройстве Fluoroskan (Labsystems): возбуждение при 390 нм; эмиссия при 460 нм. Конечные концентрации каждого из реагентов составляют: продукты - 10 мкмоль; субстрат - 20 мкмоль; фермент - 5 нг/мл. Проценты ингибирования для каждого из продуктов рассчитывали, используя точки, соответствующие 0 и 100% ингибирования, в случае каждого планшета в качестве стандартов. Продукты, обладающие значительным ингибированием, затем снова тестировали при гамме концентрации от 50 до 0,5 мкмоль для определения ИK50 (ингибирующая на 50% концентрация). Исследование ингибирования катепсина В Протокол идентичен протоколу для тестирования катепсина К за следующими исключениями: субстрат Z-arg-arg-AMC (Calbiochem); 50 мкМ раствор; конечная концентрация 20 мкМ; катепсин В (Calbiochem); раствор с концентрацией 40 нг/мл; конечная концентрация 16 нг/мл; инкубация в течение 1 ч при комнатной температуре. Исследование ингибирования папаина Протокол идентичен протоколу для тестирования катепсина К за следующими исключениями: папаин (Sigma); раствор с концентрацией 50 нг/мл; конечная концентрация 20 нг/мл; 48 инкубация в течение 30 мин при комнатной температуре. Результаты Найденные для продуктов примеров ИК 50 указаны в приводимой ниже табл. I (в микромоль): Таблица IR1 означает радикал -C(O)-R5, -SO2-R5 или -C(O)-NR6R5, в которых R6 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, иR5 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода,циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, фенил, нафтил или насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклический моноциклический радикал, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из О, N или S; причем алкил, фенил и гетероциклический радикал, указанные выше для R1, возможно замещены одним или несколькими радикалами,выбираемыми из атомов галогена и линейных или разветвленных алкил или алкоксирадикалов, содержащих не более 4 атомов углерода,гидроксила, ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, трифторметила, цианогруппы,тиенила, фенила, феноксигруппы и изоксазолила;R2 и R7 являются такими, что либо R7 означает атом водорода и R2 является таким, что группа в продуктах формулы (I) означает остаток природной или неприродной аминокислоты структуры за исключением аспарагиновой кислоты; либо R2 и R7 вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют цикл таким образом, что образующаяся при этом в продуктах формулы (I) группа означает остаток природной или неприродной аминокислоты структуры-CH2-L-R4, в котором L означает простую связь или двухвалентный радикал, выбираемый из-О-, -О-С(О)-, -NH- и -S-(CH2)n-, где n означает целое число от 0 до 6,и R4 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода; насыщенный или ненасыщенный 5-10 005288 50 членный моно- или бициклический карбоциклический или гетероциклический радикал, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбираемых из О, N,NH или S, и который может содержать звеноR4, возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена; гидроксила; свободного, превращенного в соль или этерифицированного карбоксила;(алкила), -NH-C(О)-(алкила), -N(алкил)-С(О)(алкила); тиенила; фенила; алкилфенила; алкил и алкоксирадикалов, которые сами возможно замещены одним или несколькими радикалами,выбираемыми из ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, цианогруппы, -NH2, -NH(алкила), -N(алкил)(алкила) и фенила,при этом в указанных выше радикалах алкил и алкокси части являются линейными или разветвленными и содержат не более 4 атомов углерода; знакуказывает атомы углерода, которые могут находиться в конфигурации S или R; причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R1 и R3 имеют указанные в п.1 значения иR2 означает остаток природной аминокислоты,за исключением аспарагиновой кислоты,причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). 3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 и 2, в которой R1 и R3 имеют указанные в пп.1 или 2 значения и R2 и R7 являются такими,что либо R7 означает атом водорода и R2 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из радикалов: амино; ациламино; NH=C(NH2)-NH-; меркапто; линейный или разветвленный алкилтио, содержащий не более 4 атомов углерода; гидроксил; линейный или разветвленный алкоксирадикал, содержащий не более 4 атомов углерода; имидазолил; индолил; фенил, который сам возможно замещен одним или несколькими ра 51 дикалами, выбираемыми из атомов галогена,гидроксила, линейного или разветвленного алкоксирадикала, содержащего не более 4 атомов углерода, и феноксигруппы, которая сама возможно замещена одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов иода и гидроксила; и радикал -C(O)-O-R8, в котором R8 означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил или алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода; либо R2 и R7 вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют 5-7 членный цикл, возможно замещенный одним или несколькими гидроксильными радикалами или линейными или разветвленными алкоксирадикалами, содержащими не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой R1 и R3 имеют указанные в любом из пп.1-3 значения и R2 и R7 являются такими, что либо R7 означает атом водорода и R2 имеет указанное в п.3 значение; либо R2 и R7 вместе с атомами азота и углерода образуют пирролидинильный цикл, возможно замещенный одним или несколькими гидроксильными радикалами или линейными или разветвленными алкоксирадикалами, содержащими не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (I). 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отвечающие формуле (Iа)R1a означает радикал -C(O)-R5a, -SО 2-R5 а или -С(О)-NR6aR5a, в которых R6a означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 4 атомов углерода, и R5a означает радикал, выбираемый из линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 6 атомов углерода; циклоалкила, содержащего не более 6 атомов углерода; фенила; нафтила; фурила; морфолинила; тиени 005288 52 ла; пиридила; причем алкил, фенил, тиенил и пиридил возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена и линейных или разветвленных алкил или алкоксирадикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, гидроксила, ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, феноксигруппы, трифторметила, цианогруппы, тиенила, фенила и изоксазолила;-CH2-La-R4a, в котором La означает простую связь или двухвалентный радикал, выбираемый из -О-, -О-С(О)- и -S-(CH2)na-, где na означает целое число от 0 до 3, иR4a означает радикал, выбираемый из линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 6 атомов углерода; фенила; тетразолила; пиперазинила; пиперидила; пиридила; бензотиазолила; хинолила; тиадиазолила; пиримидинила; тетралонила; причем алкил, фенил, тетразолил, пиперазинил и пиперидил, указанные выше для R4a,возможно замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена; гидроксила; свободного, превращенного в соль или этерифицированного карбоксила; -С(О)NH2;(алкила); -NH-C(О)-(алкила); -N(алкил)-С(О)(алкила); тиенила; фенила; алкилфенила; алкил и алкоксирадикалов, которые сами возможно замещены одним или несколькими радикалами,выбираемыми из ацила, содержащего не более 7 атомов углерода, цианогруппы, -NH2, -NH(алкила), -N(алкил)(алкила) и фенила,при этом в указанных выше радикалах алкил и алкокси части являются линейными или разветвленными и содержат не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (Iа) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (Ia). 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, отвечающие формуле (Ib)R1b означает радикал -C(O)-R5b, -SO2-R5b или -С(О)-NR6bR5b, в которых R6b означает атом водорода или метил и R5b означает радикал, выбираемый из линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 4 атомов углерода, возможно замещенного тиенилом; 53 циклогексила; фенила, возможно замещенного линейным или разветвленным алкоксирадикалом, содержащим не более 4 атомов углерода,феноксигруппой или трифторметилом; нафтила; фурила; морфолинила; тиенила, возможно замещенного изоксазолилом; пиридила, возможно замещенного трифторметилом;R2b означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий не более 6 атомов углерода, возможно замещенный либо фенилом, который сам возможно замещен гидроксилом или линейным или разветвленным алкоксирадикалом, содержащим не более 4 атомов углерода, либо радикалом -С(O)-O-R8b, в котором R8b означает линейный или разветвленный алкил или алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода;-CH2-Lb-R4b, в котором Lb означает простую связь или двухвалентный радикал, выбираемый из -О-, -О-С(О)- и -S-(СН 2)nb-, где nb означает целое число 0 или 1, иR4b означает радикал, выбираемый из пиридила; бензотиазолила; хинолила; тиадиазолила; пиримидинила; тетралонила; линейного или разветвленного алкила, содержащего не более 4 атомов углерода, возможно замещенного свободным, превращенным в соль или этерифицированным карбоксилом или тиенилом; фенила,возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена,свободного, превращенного в соль или этерифицированного карбоксила, линейных или разветвленных алкил и алкоксирадикалов, содержащих не более 4 атомов углерода, цианоалкила, алкилфенила, -NH-C(О)-СН 3, -С(O)-N(алкил)(алкила); тетразолила, возможно замещенного фенилом; пиперазинила, возможно замещенного по второму атому азота фенилом или линейным или разветвленным алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода, который сам возможно замещен ацилом (пирролидинилкарбонил), одним или двумя фенильными радикалами или радикалом -NH2, -NH(алкил) или N(алкил)(алкил); пиперидила, возможно замещенного бензилом или -С(О)-N(алкил)(алкилом); при этом в указанных выше радикалах алкил и алкокси части являются линейными или разветвленными и содержат не более 4 атомов углерода; причем указанные выше продукты формулы (Ib) находятся во всех возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных изомерных формах; а также аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями указанных выше продуктов формулы (Ib). 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой R1 означает радикал, выбираемый из следующих радикалов: где R2, R3 и R7 имеют указанные в п.1 значения. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которой R7 означает атом водорода иR2 означает радикал, выбираемый из следующих радикалов: и R1 и R3 имеют указанные в п.1 значения. 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, в которой R3 означает радикал, выбираемый из следующих радикалов:(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-4-(трифторметил)фенил]сульфонил]амино]-N-[(2S)-4-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-оксо-2-бутил]октагидро-6,10-диоксо-6H(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид; 9-[(9S)-[(циклогексиламино)карбонил] амино]-N-[(2S)-4-[(бензотиазол-2-ил)тио-1-4[(1,1-диметил)этокси]фенил]-3-оксо-2-бутил]6 Н-(1S)-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1 карбоксамид. 12. Способ получения продуктов формулы(I), указанной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)(III),в которой Х означает атом галогена и R1' имеет значение, указанное в п.1 для R1, в котором возможные реакционноспособные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп,для получения продукта формулы (IV) в которой R1' имеет указанное выше значение; продукт формулы (IV) подвергают реакции омыления для получения продукта формулы (V) в которой R1' имеет указанное выше значение; продукт формулы (V) подвергают взаимодействию с продуктом формулы (VI) в которой R2' и R7' имеют значения, указанные в п.1,соответственно, для R2 и R7, в которых возможные реакционноспособные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, для получения продукта формулы (Iх)