Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

1 Изобретение относится к новым производным эритромицина, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств. В частности, объектом изобретения являются производные эритромицина, соответствующие формуле (I) где R1 представляет собой радикал NH2 или радикал NH-алкил, NH-алкенил или NH-алкинил,содержащий до 18 атомов углерода или радикалN=СН(СН 2)nАr, в котором n является целым числом от 1 до 6, и Аr представляет собой радикал арил или гетероарил, при необходимости замещенный, Z является атомом водорода или остатком карбоновой кислоты, содержащим до 18 атомов углерода,и R представляет собой- атом водорода,- гетероциклический радикал, содержащий, по крайней мере, один атом азота и при необходимости другой гетероатом, моно-или бициклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический,включающий до 12 звеньев, при необходимости замещенный на атоме азота,- радикал алкил, алкенил или алкинил, и линейный, разветвленный или циклический,содержащий до 18 атомов углерода, при необходимости замещнный одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила,галогена,циано-,нитро-,амидинила,гуанидинила,гетероциклической группы, описанной выше,радикалов алкилокси, алкенилокси или алкинилокси, содержащих не более 6 атомов углерода,радикалов алкилтио, алкенилтио или алкинилтио, содержащих не более 6 атомов углерода, при этом атом серы может быть при необходимости окислен до сульфоксида или сульфона,арила, аралкила,арилокси, аралкилокси, 002359 2 арилтио, аралкилтио, при этом атом серы может быть при необходимости окислен до сульфоксида или сульфона,радикала в которой или R'1 и R'2 одинаковые или разные, представляют собой атом водорода, радикал алкил,алкенил или алкинил, и линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 18 атомов углерода, радикал арил или аралкил, причем каждый из этих радикалов R'1 и R'2 может быть замещен одним или несколькими радикалами гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио,содержащими до 8 атомов углерода; амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, диалкиламино, содержащим до 8 атомов углерода, циано, свободным, этерифицированным или превращенным в соль карбоксилом,ацилом или карбамоилом, содержащими до 8 атомов углерода, радикалом Si(алк)3 иSi(0 алк)3, где алк является алкилом, содержащим до 4 атомов углерода; или гетероциклическим радикалом, описанным выше,или же R'1 и R'2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, моно- или бициклический, при необходимости содержащий другой гетероатом,насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, включающий до 12 звеньев,группы четвертичного аммония,1,2-эпоксиэтила или 2,2-диметил-1,2 эпоксиэтила или радикала, полученного в результате раскрытия этой группы нуклеофильным реактивом группы в которой B1 представляет собой либо радикал алкил или алкилокси, содержащий не более 6 атомов углерода, либо радикал арил, аралкил,арилокси или аралкилокси; свободного или защищенного формила,свободного, этерифицированного или превращенного в соль карбоксила, тиоцианата, ацила или карбамоила; группы (CH2)nR', где R' является остатком аминокислоты, а n представляет собой целое число от 0 до 6,а также их соли присоединения кислот. В качестве примера солей присоединения органических и неорганических кислот можно назвать соли, образованные с уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной,метансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой, соляной, бромоводородной, йодоводородной, серной, фосфорной ки 3 слотой и особенно стеариновой, этилянтарной или лаурилсерной кислотой. В соединениях согласно изобретению гетероциклическим радикалом, предпочтительно является радикал пирролила, пирролидинила, пиридила, пиразинила, пиримидила,пиперидинила, пиперазинила, хинуклидинила,оксазолила, изоксазолила, морфолинила, индолила, имидазолила, бензимидазолила, триазолила, тиазолила, ацетидинила, азиридинила. В качестве предпочтительных гетероциклических радикалов можно назвать те, которые приведены ниже в экспериментальной части,- радикал алкил, алкенил или алкинил представляет собой предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил,- галогеном предпочтительно является фтор, хлор или бром,- радикалом арила предпочтительно является фенил; радикалом аралкила предпочтительно является радикал (С 6 Н 5) - (СН 2)а, где а представляет собой целое число от 1 до 6, например числа 1, 2, 3 или 4 или радикал нафтил,- радикалом алкокси является предпочтительно радикал метокси, этокси, пропилокси,изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси,третбутилокси, н-пентилокси, изопентилокси,вторичный пентилокси, третпентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, вторичный гексилокси, третгексилокси,- соответствующий радикал алкилтио может иметь те же значения, заменяя атом кислорода атомом серы, например метилтио, этилтио,и т.д. Более того, атом серы может быть окислен, например метилсульфинил, метилсульфонил, т.д.- радикал алкенилокси предпочтительно представляет собой радикал винилокси, 1 пропенилокси, аллилокси, 1-бутенилокси, 2 бутенилокси,3-бутенилокси,2-метил-1 бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, 3 метил-2-бутенилокси;- соответствующий радикал алкенилтио может иметь тем же значения, заменив кислород серой, при необходимости окисленной;- радикал алкинилокси предпочтительно представляет собой радикал этинилокси, пропаргилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси,- соответствующий радикал алкинилтио может иметь те же значения, заменяя кислород серой, при необходимости окисленной;- радикал арилокси предпочтительно представляет собой радикал фенилокси, тиенилокси,фурилокси, тиазолилокси, тиадиазолилокси,оксазолилокси, тетразолилокси, пирролилокси,имидазолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, триазолилокси, тиат 002359- радикал аралкилокси предпочтительно представляет собой радикал бензилокси, фенилэтилокси,фенилпропилокси,тиенилметилокси, тиенилэтилокси, тиенилпропилокси,фурфурилокси, фурилэтилокси, фурилпропилокси, тиазолилметилокси, тиазолилэтилокси,тетразолилметилокси, тиадиазолилметилокси,тиадиазолилэтилокси,- могут использоваться соответствующие группы аралкилтио, при необходимости окисленные. Из защищенных радикалов формила можно особо отметить радикалы ацеталевого типа. Предпочтение отдается следующим радикалам: 1,3-диоксолан-2-ил, диметоксиметил, диэтоксиметил. В качестве этерифицированных радикалов карбоксила можно назвать радикалы алкоксикарбонила, имеющие не больше 7 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил. Также можно назвать радикалы алкилоксиалкилоксикарбонила, такие как метоксиметоксикарбонил,изопропилоксиметоксикарбонил, такие радикалы алкилтиометоксикарбонила, такие как метилтиометоксикарбонил, изопропилтиометоксикарбонил, радикалы ацилоксиалкилоксикарбонила, такие как пивалоилоксиметоксикарбонил, ацетоксиэтоксикарбонил. Из солей, образованных при помощи карбоксильной группы, можно назвать соли натрия,калия, лития, кальция, магния, аммония или соли, образованные с такими органическими аминосодержащими основаниями, как триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, три(гидроксиметил)аминометан. Из радикалов ацила можно, в частности,назвать радикалы ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, н-валерила, изовалерила, третвалерила и пивалила. Из предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать те, в которых Z является атомом водорода, и те, в которых R1 представляет собой радикал NH(CH2)nAr, где n и Аr - указанные выше значения, и, в частности,те, в которых Аr является радикалом или и в которых Х представляет собой атом водорода, радикал СН 3, ОН, ОМе или атом га 5 логена, в особенности же те, в которых Аr является радикалом так же, как и те, в которых n является числом 3. Из предпочтительных соединений можно также назвать соединения, соответствующие формулеS-алкинила, SO-алкила, SO-алкенила, SOалкинила, SО 2-алкила, SО 2-алкенила, SО 2 алкинила, содержащих до 12 атомов углерода при необходимости замещенных одним или несколькими атомами галогена, карбоциклических или гетероциклических радикалов арила, Oарила, S-арила, содержащих до 14 атомов углерода, радикалов при необходимости замещенным на атоме азота радикалом в котором m является целым числом от 0 до 20,n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и или А и В одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или атом галогена, или радикал алкил или арил, содержащий до 8 атомов углерода, при этом геометрия двойной связи представляет собой Е или Z или смесь E+Z,или же А и В образуют третью связь между атомами углерода, с которым они связаны,и ХА является- линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным алкилом, содержащим от 6 до 20 атомов углерода, при необходимости прерываемым одним или несколькими гетероатомами и при необходимости замещенным одним или несколькими атомами галогена;- циклическим алкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, при необходимости замещенным карбоциклическим арилом,- атом галогена,- радикаломSO2R8 или группой в которых R3, R4, R5, R6, R7 и R9 представляют собой атом водорода, радикал алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при необходимости прерываемый одним или несколькими гетероатомами и при необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикал арил или аралкил, карбоциклический или гетероциклический, содержащий до 14 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из радикалов свободного,превращенного в соль, этерифицированного или амидированного карбоксила, гидроксила, ато где R'1 и R'2, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или радикал алкил,содержащий до 12 атомов углерода, при этом сами ариловые радикалы при необходимости могут замещаться одним из заместителей, указанных для ариловых радикалов,- радикалом NR1R2, в котором или R1 и R2,одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или радикал алкил, содержащий до 20 атомов углерода, -СО-алкил или -СO2 алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или радикал арил, -СО-арил или -СО 2-арил-аралкил,-СО-аралкил или -СО 2-аралкил, содержащий до 14 атомов углерода, при этом сами ариловые радикалы при необходимости замещаются одним из заместителей, указанных выше для ариловых радикалов, или же R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл из от 3 до 8 звеньев, при необходимости включающий другой гетероатом и при необходимости замещенный одним из заместителей, указанных выше для ариловых радикалов;- карбоциклическим арилом, при необходимости замещенным одним или несколькими радикалами, указанными выше в качестве заместителей для ариловых радикалов,- гетероциклическим арилом, содержащим один или несколько гетероатомов, при необходимости замещенных одним или несколькими радикалами, упомянутыми выше в качестве заместителей для ариловых радикалов,- радикалом ОС(Аr)3, в котором Аr представляет собой карбоциклический арил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, упомянутыми выше для арила. В частности, объектом изобретения являются соединения, получение которых описано ниже в экспериментальной части, более конкретно, соединение примера 3. Соединения общей формулы (i) обладают очень высокой антибиотической активностью по отношению к грамположительным бактериям, таким как стафилококки, стрептококки,пневмококки. Соединения согласно изобретению могут таким образом использоваться в качестве лекар 7 ственных средств при лечении инфекций, вызванных чувствительными к лекарствам микробами и, в частности, при лечении таких стафилококковых инфекций, как септисемия, вызванная стафилококками, злокачественные стафилококки лица и кожи, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов,флегмон, рожи, угрей, таких стафилококковых инфекций, как острые первичные или постгриппозные ангины, бронхопневмония, легочные нагноения, стрептококковых инфекций, как острые ангины, отиты, гаймориты, скарлатина, или пневмококковых инфекций, таких как пневмония, бронхиты, а также бруцеллеза, дифтерии,гонококков. Соединения согласно настоящему изобретению также оказывают действие при инфекциях, вызванных такими микробами, как Наеmоphilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma,Toxoplasma или микробами вида Mycobacterium. Объектом настоящего изобретения также является применение в качестве лекарственных средств, и, в частности, антибиотических средств, соединений, соответствующих формуле(I), описанных выше, а также их солей присоединения с органическими или неорганическими кислотами, приемлемыми с фармацевтической точки зрения. Более конкретно, объектом изобретения является применение в качестве лекарственного средства, в частности, антибиотического средства, соединения примера 3 и его фармацевтически приемлемых солей. Также объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала, по крайней мере, одно из вышеописанных лекарств. Композиции можно принимать оральным путем, ректальным путем, парентеральным путем или путем топического нанесения на кожу или слизистые оболочки, но наиболее предпочтительным является оральный путь приема этих композиций. Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические формы,обычно используемые в медицине, как, например, простые таблетки или таблетки в виде драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; получение композиций осуществляется обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть добавлены к эксципиентам,обычно используемым в фармацевтических композициях, таким как, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния,масло какао, водные и неводные жирные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. 8 Композиции также могут представлять собой порошок, предназначенный для растворения перед самым употреблением в подходящем для этого носителе, например, таком как апирогенная стерильная вода. Объектом изобретения также является способ получения указанных выше соединений,заключающийся в том, что соединение общей формулы (II) в которой обозначения А ,В и Z имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)HN2OR где R имеет указанное выше обозначение для получения соответствующего соединения формулы (I), затем, при желании, высвобождают гидроксил в положении 2' и/или полученное соединение подвергают действию кислоты с целью образования соли, и/или его подвергают действию агента, модифицирующего радикал R. Соединения формулы (II), используемые в качестве исходного продукта, могут быть получены в соответствии со способом, описанным в европейском патенте 0676409. Предпочтительно, работают следующим образом:- превращение в соль осуществляют классическими методами. Соединение 11,12-дидеокси-3-де 2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно-эритромицин ниже называется продуктом А, который описан в примере 5 европейского патента 0676409. Пример 1.(Е) 9-O-(фенилметил)-оксим-11,12-дидеокси 3-де-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-1 рибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно-эритромицина. В течение 10 дней при нагревании с обратным холодильником производится взбалтывание смеси, состоящей из 1 г продукта А, 25 см 3 этанола, 0,91 г хлоргидрата бензилгидроксилоамина. Экстрагируют этилацетатом, промывают 10%-ым раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Осуществляют хроматографию полученного продукта, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола, раствора аммиака (97-3-0,4). Получают 0,69 г продукта, который очищается путем хроматографии на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, изо 9 пропилового спирта, раствора аммиака (94-60,4). Получают 120 мг продукта, который обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют осадок, выпаривают досуха, поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. В результате получают 90 мг целевого продукта. ЯМР CDCl3 ppm 0,78 (т): СН 3 - СН 2; 0,98 (д) : 8-Ме; 1,09 (д): 10-Ме; 1,27 (д): 5'-Ме; 1,31 (д): 2-Ме; 1,43 и 1,46:Н 2. Пример 2. 9 (Е) 9-оксим-11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-L-рибо-гексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11[оксикарбонил 3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно-эритромицина. В течение 6 недель производится взбалтывание при температуре 105 С смеси, состоящей из 1 г продукта А, 25 см 3 этанола и 311 мг хлоргидрата гидроксиламина. Хроматография на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола, раствора аммиака(92-8-0,6). Выпаривают досуха полученный продукт, поглощают этилацетатом, промывают 5%-ым раствором аммиака, сушат и выпаривают досуха. Получают 1,029 г продукта, который очищают при помощи хроматографии на кремнеземе используя в качестве элюента смесь метиленхлорида, метанола, раствор аммиака 96-40,4. Получают 430 мг продукта, который очищают на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида-метанола - раствор аммиака (96-4-0,4). Получают 272 мг целевого продукта. ЯМР СDСl3 ррm 0,86 (т) : СН 3 - СН 2; 1,06 (д шир.) - 1,19 (д) 10 метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно-эритромицина. В раствор, содержащий 1,12 г Nметилбензил-3-гидроксиламинпиперидина и 5 см 3 этанола, добавляют 8 см 3 0,5 N раствора соляной кислоты в этаноле. В полученный раствор добавляют 1 г продукта А, растворенного в 10 см 3 этанола. Все взбалтывают при нагревании с обратным холодильником в течение 4 дней. Вновь добавляют 0,76 г гидроксиламина,растворенного в 5 см 3 этанола, доводят значение рН до 3,5 путем добавления раствора соляной кислоты и этанола. Выпаривают досуха, остаток поглощают этилацетатом, промывают раствором аммиака, сушат и выпаривают досуха. Продукт очищают путем элюирования смесью этилацетата с триэтиламином 95-5. Получают 585 мг продукта. 357 мг этого продукта Б растворяют в растворе, содержащем 10 см 3 метанола и 53 мг палладия на угле. Взбалтывают в атмосфере водорода в течение 5 ч, фильтруют, прополаскивают метанолом и выпаривают досуха. Затем проводят хроматографию на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлоридаметанола - раствора аммиака (96-4-1). Получают 150 мг целевого продукта. ЯМР CDCl3 ppm(9 Е) 9-[О-(4-пиперидинил)-оксим]-11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метилальфа-L-рибогексопиранозил)окси]-6-O-метил-3 оксо-12,11-[оксикарбонил-3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно-эритромицина. Взбалтывают при нагревании с обратным холодильником в течение 9 дней раствор, содержащий 311 мг продукта А, 10 см 3 этанола,400 мг N-метилбензил-4-гидроксиламин-пиперидина. Выпаривают досуха, экстрагируют этилацетатом, промывают 5%-ым водным раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 760 мг продукта,который хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь этилацетататриэтиламина (98-2). Получают 170 мг продукта. Взбалтывают в атмосфере водорода в течение 4 ч смесь, состоящую из 105 мг этого продукта, 6 см 3 метанола, 15 мг палладия на угле. Затем фильтруют, промывают и выпаривают досуха. После очистки получают 69 мг целевого продукта.(Е) 9-(O-2-бромэтил)-оксим-11,12-дидеокси-3 де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил-окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11[оксикарбонил-3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоно-эритромицина. В течение 14 дней при нагревании с обратным холодильником взбалтывают раствор, содержащий 303 мг продукта А и 1000 мгBr(CH2)2ONH2, HBr. Выпаривают досуха, остаток поглощают этилацетатом, промывают 5%ым раствором аммиака, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 550 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь этилацетата и триэтиламина (98-2). Получают 60 мг целевого продукта. ЯМР CDCl3 ррm 0,79 (т): СН 3-СН 2; 1,02 (д) -1,13 (д) -1,2 (дд)(Е) 9-[О-[2-[(4-фенилбутил)-амино]-этил]оксим-11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-Сметил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-3-(4-хинолинил)пропил]-гидразоноэритромицина. В течение 2-х дней при комнатной температуре взбалтывают смесь, состоящую из 144 мг продукта, полученного в предыдущем примере,и 1,41 г 4-фенилбутиламина. Осуществляют хроматографию на кремнеземе полученного продукта, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида - метанола - аммиака (96-4-1),затем во второй раз очищают продукт смесью этилацетата и триэтиламина (95-5). Получается 66 мг целевого продукта. ЯМР CDCl3 ppm 0,78 (т) : СН 3 - CH2; 0,99 (д) : СН 3 в положении 8; 1,12 (д) : СН 3 в положении 10; 1,24 (д)(Е) 9-[О-[2-(диметиламино)-этил]-оксим] 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3 О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-3-(4 хинолинил)пропил]-гидразоно-эритромицина. В течение 1 ч взбалтывают при температуре 75 С 250 мг продукта, полученного в примере 5 и растворенного в 10 см 3 33%-го диметиламина в этаноле. Хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида - метанола -раствора аммиака (96-41). Получают 210 мг продукта, который поглощают этилацетатом, промывают водным 5% раствором аммиака, просушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают 190 мг цельного продукта. ЯМР CDCl3 pрm 0,78 (т); СН 3 - CH2; 3,07 (м) : Н 4; 3,88 (к) :H2. Пример 8. Действуя так, как описано выше, получают 9-метил-оксим соединения А, исходя из соединения А и СН 3 ОNН 2. Пример 9.(Е) 9-[О-[2-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол 1-ил]этил]-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6 дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)-окси]-6-O-метил-3-оксо 12,11-[оксикарбонил-3-(4-хинолинил)пропил]гидразоно-эритромицина. Это соединение получено, исходя из соединения примера 5, в результате проведения операций, описанных в примере 6 и с использованием пиридинимидазола. Пример 10.(Е) 9-[О-[1-[(фенилметокси)карбонил]-3 пиперидинил]-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6 дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)-окси]-6-O-метил-3-оксо 12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)]-эритромицина. При комнатной температуре смешивают 1,19 г N-метил-бензил-3-гидроксиламин-пиперидина и 1 г 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси 3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)]-эритромицина, полученного, как указано в заявке на патент ЕР 0676409, в 10 мл этанола. Нагревают при 105 С в течение 6 дней, затем растворитель удаляют под уменьшенным давлением, остаток поглощают этилацетатом, промывают водой, сушат и растворитель испаряют. После очистки при помощи хроматографии на кремнеземе (элюент: СН 2 Сl2MeOH-NH4OH 96-4-0,5), получают 1 г целевого продукта.(Е) 9-[O-(3-пиперидинил)-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-L-рибогексопирано-зил)-окси]-6O-метил-3-окзо-12,11-[оксикарбонил-(гидразоно)]-эритромицина. При комнатной температуре смешивают 250 мг продукта, полученного на стадии А, в 10 мл дихлорметана в присутствии 150 мг палладия на активном угле. Гидрируют и взбалтывают при комнатной температуре в течение 24 ч. Продукт фильтруют, промывают дихлорметаном, растворитель испаряют при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на кремнеземе (элюент: СН 2 Сl2-MeOH-NH2OH 96-80,5); в результате получается 166 мг чистого продукта, который поглощают этилацетатом,промывают разбавленным раствором аммиака,сушат, растворитель выпаривают и получают 130 мг целевого продукта. ЯМР CDCl3 ррm. 0,85 : СН 3 - СН 2; 1,00 : 8-Ме; 1,16 : 10-Ме; 1,27 : 5'Ме и 4 Ме; 1,35 : 2-Ме; 1,27 и 1,45 : 6 Ме и 12-Ме; 2,27 : NMe2; 2,48 : Н 3'; 2,68 : Н 10; 2,70 : 6-Оме; 2,70-2, 83-3,08 : CH2-NH; 3,08: Н 4; 3,19 : Н 2'; 3,55 : H5'; 3,72 : Н 11; 3,72 (м) Н 8 изомер Е; 3,85 : Н 2; 3,92 : O-СН ; 4,24 : H5; 4,31 : H1'; 5,06 : H13. Пример 11.(Е) 9-[О-[1-[(фенилметокси)карбонил]-3 пиперидинил]-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6 дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)-окси]-6-O-метил-3-оксо 12,11-[оксикарбонил-(пропилгидразоно)]эритромицина. В течение 24 ч при комнатной температуре взбалтывают 250 мг продукта, полученного на стадии А примера 10, в 5 мл метанола в присутствии 50 мкл пропанальдегида и 52 мг ледяной уксусной кислоты. Затем добавляется 55 мг цианборогидрида натрия, взбалтывают в течение 3 дней при комнатной температуре, добавляют этилацетат, промывают 1N водным раствором щелочи натрия, затем водой, сушат, растворитель испаряют под пониженным давлением, остаток хроматографируют на кремнеземе (элюент:CH2Cl2-MeOH-NH4OH 96-4-0,5), получают 262 мг целевого продукта. Стадия Б.(Е) 9-[O-(3-пиперидинил)-oксим]-11,12 дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-Oметил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-(пропилгидразоно)]-эритромицина. Работают, как описано на стадии Б примера 10, используя в качестве исходного 262 мг 14 продукта, полученного на вышеописанной стадии А, 150 мг палладия на активном угле в 10 мл дихлорметана. После очистки получают 136 мг целевого продукта. ЯМР СDСl3 ррm 0,86 : H15; 0,97 : СН 3; 1,00 : 8 Ме; 1,13 : 10 Ме; 1,26 : 5'Me; 1,3 : 4 Ме; 1,36 : 2 Ме; 1,39 : Н 7; 1,42-1,47; 6 Ме и 12 Ме; 1,53 : CH2; 1,63 : 4"; 1,64-1,46 : 5"; 1,68-1,23 : 4'; 1,97-1,56 : H14; 2,28 :(Е) 9-[О-[1-[(фенилметокси)карбонил]-3 пиперидинил]-оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6 дидеокси-3-С-метил-3-O-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)-окси]-6-O-метил-3-оксо 12,11-[оксикарбонил-[(3-фенилпропил)гидразоно)-эритромицина. Работают на стадии А примера 11, с использованием в качестве исходного 311 мг продукта, полученного на стадии А примера 10, 99 мг фенилпропанальдегида, 66 мг уксусной кислоты в 10 мл метанола, затем 69 мг цианборогидрида натрия. После хроматографии получают 270 мг целевого продукта. Стадия Б.(Е) 9-[O-(3-пиперидинил)оксим]-11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси]-6-Oметил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-[(3-фенилпропил)гидразоно)эритромицина. Работают как на стадии Б примера 10, с использованием в качестве исходного 270 мг продукта вышеуказанной стадии А, 100 мг палладия на активном угле и 10 мл метанола. После очистки получают 83 целевого продукта. ЯМР СDСl3 ррm 0,85 : СН 3-CH2; 1,00 : 8 Ме; 1,12 : 10 Ме; 1,22-1,68 : СН 2 в положении 4'; 1,26 : 5'Ме; 1,3 : 4 Me; 1,36 : 2 Ме; 1,38-1,7 : CH2 в положении 7; 1,39 : H7; 1,41-1,47 : 6 Ме и 12 Ме; 1,5-2 : CH2C циклический; 1,57-1,95; СН 2 СН 3; 1,83 : СН 2 центральный; 2,28 : NМe2; 2,45 : 3'; 2,67 - 2,87 : Н 10 и 6-ОМе; 2,68 : СН 2; 3,1 : Н 4; 3,18 : 2', 3,55 : 5'; 3,73 : Н 8; 3,86 : СН-ОН; 3,87 : Н 11; 3,88 : Н 2; 3,9 : 3"; 4,27 : H5; 4,29 1'; 5,07 : H13; 7,15-7,25 : фенил. Примеры фармацевтических композиций Были получены композиции, содержащие Продукт, описанный в примере 3 150 мг Эксципиент до 1 г Эксципиенты: амидон, тальк, стеарат магния. Фармакологическое исследование соединений согласно изобретению. 15 Метод разбавлений в жидкой среде Готовят ряд пробирок, в которые помещается одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку вводят увеличивающееся количество исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактериальным штаммом. После инкубирования в течение 24 ч в термостате при температуре 37 С, определяют ингибирование роста бактерий путем просвечивания, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации (C.M.I.), выраженные в мкг/см 3. Были получены следующие результаты: Бактериальные материалы(грамположительный). Грамположительные бактериальные штаммы Продукт Пример 3 где R1 представляет собой радикал NH2 или радикал NH-алкил, NH-алкенил или NH-алкинил,содержащий до 18 атомов углерода, или радикал NН(СН 2)nАr или N=CH(CH2)nAr, в которомn является целым числом от 1 до 6 и Аr представляет собой радикал арил или гетероарил,при необходимости замещенный, Z является атомом водорода или остатком карбоновой кислоты, содержащим до 18 атомов углерода; и R обозначает- атом водорода,- гетероциклический радикал, содержащий, по крайней мере, один атом азота и при необходимости другой гетероатом, моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, содержащий до 16 12 звеньев, при необходимости замещенный на атоме азота,- радикал алкил, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 18 атомов углерода, при необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила,галогена,циано-,гетероциклической группы, описанной выше,радикалов алкилокси, содержащих не более 6 атомов углерода,радикалов алкилтио, содержащих не более 6 атомов углерода, при этом атом серы при необходимости может быть окислен до сульфоксида или сульфона,радикалов арила,арилокси,арилтио, при этом атом серы при необходимости может быть окислен до сульфоксида или сульфона,радикала в котором или R'1 и R'2 одинаковые или разные,представляют собой атом водорода, радикал алкил, линейный, разветвленный или циклический и содержащий до 18 атомов углерода, радикал арил или аралкил,или же R'1 и R'2 образуют вместе с атомом азота,с которым они связаны, гетероциклический радикал, моно- или бициклический, содержащий при необходимости другой гетероатом, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, содержащий до 12 звеньев; 1,2-эпоксиэтила или 2,2-диметил-1,2-эпоксиэтила или радикала, полученного в результате раскрытия этой группы нуклеольным реактивом, группы в которой B1 представляет собой либо радикал алкил, содержащий не более 6 атомов углерода,либо радикал арил или аралкил; свободного, этерифицированного или превращенного в соль карбоксила или ацила; а также их соли присоединения кислот. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Z представляет собой атом водорода. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых R1 представляет собой радикалNH(CH2)nAr, при этом n и Аr имеют значения,указанные в п.1. 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которых Аr представляет собой радикал 6. Соединения формулы (1), по пп.3, 4 или 5, в которых n является числом 3. 7. Соединения формулы (1) по п.1, в которых R представляет собой атом водорода, радикал 8. Соединение формулы (1) по п.1, представляющее собой (9 Е) 9-[O-(3-пиперидинил) оксим]-11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-Сметил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил) окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 3-(4-хинолинил)пропил]гидразоноэритромицина. 9. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-7, в качестве лекарственных средств. 18 10. Применение соединения формулы (I) по п.8 в качестве лекарственного средства. 11. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по крайней мере, одно из лекарственных средств по пп.1-8. 12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, заключающийся в том, что соединение формулы (II) в котором А, В и Z имеют значения, указанные выше, подвергают действию соединение формулы (III)HN2OR в котором R имеет значения, указанные выше, с получением соответствующего соединения формулы (I), затем, при желании, высвобождают гидроксил в положении 2' и/или полученное соединение подвергают действию кислоты с получением соли и/или действию агента, модифицирующего радикал R.