Производные морфолина для применения в качестве агонистов допамина при лечении половой дисфункции

009589 Настоящее изобретение относится к классу агонистов допамина, конкретнее, к классу агонистов,которые более избирательны в отношении D3, чем D2. Эти соединения также можно применять для лечения и/или предотвращения половой дисфункции, например, половой дисфункции у женщин (FSD), в частности, половой дисфункции у женщин в виде расстройства сексуального возбуждения (FSAD) и половой дисфункции у мужчин, в частности, эректильной дисфункции у мужчин (MED). Под упоминаемой в настоящем описании половой дисфункцией у мужчин подразумеваются эякуляторные расстройства,такие как преждевременная эякуляция, аноргазмия (неспособность достичь оргазма) или расстройства сексуального желания, такие как расстройство в виде гипоактивного сексуального желания (HSDD; отсутствие интереса к сексу). Эти соединения можно также применять при лечении нейропсихиатрических расстройств и нейродегенеративных расстройств. Соединения морфолина и их получение описаны в документе GB 0851311. В публикации J. Med.Chem. 1992, 35, 3045-3049 описаны некоторые замещенные 3-фенилморфолины и их эффекты в отношении D2-допаминэргических и 5-HT1 и 5-НТ 2 серотонинэргических рецепторов. В Международной заявкеWO 03/051370 описано применение селективных агонистов D3-рецепторов допамина для лечения половой дисфункции. Получение и применение арилморфолинов описано в Международной заявке WO 92/18489. Настоящим изобретением предусмотрены соединения формулы (I), (Ia) и (Ib) где А выбран из С-Х и N,В выбран из C-Y и N,R1 выбран из Н и (C1-С 6)алкила,R2 выбран из Н и (C1-С 6)алкила,X выбран из Н, НО, C(O)NH2, NH2,Y выбран из Н, НО, NH2, Br, Cl и F,Z выбран из Н, НО, F, CONH2 и CN; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства; при условии, что для соединения (I), (Ia) или (Ib), когда А представляет собой С-Х, В представляет собой C-Y, R1 представляет собой Н или (С 1-С 6)алкил и R2 представляет собой Н или (C1-C6)алкил, по меньшей мере один из X, Y и Z должен представлять собой ОН; для соединения формулы (I), когда А представляет собой С-Х и В представляет собой C-Y, Y представляет собой Н, Y представляет собой Н, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой Н, то X не может представлять собой ОН. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя их кислотноаддитивные соли и основные соли. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) можно легко получить путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и, при необходимости, желаемой кислоты или основания. Соль можно осадить из раствора и собрать путем фильтрации или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Подходящие кислотно-аддитивные соли образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат,гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат,метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина. Обзор подходящих солей можно найти в публикации Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977. Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) включают в себя их гидраты. В объем соединений формулы (I) согласно изобретению также включены их полиморфы.-1 009589 Соединение формулы (I) содержит один или более асимметричных атомов углерода и поэтому существует в двух или более стереоизомерных формах. Выделения диастереоизомеров можно достичь обычными методиками, например, фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) можно получить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или путем разделения, такого как ВЭЖХ, соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной подложки, или путем фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, образованных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, в зависимости от целесообразности. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (Ia) и (Ib). Особенно предпочтительными являются соединения формулы (Ia). Предпочтительно, если А представляет собой С-Х, и В представляет собой C-Y. Предпочтительнее, если А представляет собой N, и В представляет собой C-Y. Предпочтительнее, когда А представляет собой С-Х, и В представляет собой C-Y. Предпочтительно, чтобы R1 был выбран из Н и (C1-C4)алкила. Предпочтительнее, когда R1 представляет собой Н, метил и этил. Еще предпочтительнее, когда R1 представляет собой Н или метил. Наиболее предпочтительно, когда R1 представляет собой Н. Предпочтительно, чтобы R2 выбран из Н и (C1-C4)алкила. Предпочтительнее, когда R2 выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно, чтобы R2 был выбран из Н и метила. В особенно предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой Н. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой метил. Предпочтительно, если X выбран из Н, ОН и NH2. Наиболее предпочтительно, чтобы X был выбран из Н и ОН. В особенно предпочтительном варианте осуществления X представляет собой Н. В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления X представляет собой ОН. Предпочтительно, если Y выбран из Н, NH2, Cl и F. Наиболее предпочтительно, если Y выбран из Н и NH2. В особенно предпочтительном варианте осуществления Y представляет собой Н. В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления Y представляет собой NH2. Предпочтительно, если Z выбран из Н, НО и F. Наиболее предпочтительно, чтобы Z был выбран из Н или НО. В особенно предпочтительном варианте осуществления Z представляет собой Н. В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления Z представляет собой НО. Особенно предпочтительными являются соединения (и их соли) согласно изобретению, проиллюстрированные в настоящем описании; более предпочтительными являются-2 009589 5-(4-пропилморфолин-2-ил)пиридин-2-иламин (пример 44 А и 44 В) 2-хлор-5-(4-пропилморфолин-2-ил)фенол (пример 54) 5-[(2S,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амин (пример 66) 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амин (пример 67) Соединения согласно изобретению можно получить известным образом различными путями. Описанные ниже пути иллюстрируют способы синтеза соединения формулы (I); специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (Ia) и (Ib) можно выделить, используя соответствующие методы разделения. Соединения общей формулы I, где А представляет собой С-Х, В представляет собой C-Y, R1 представляет собой Н или (C1-C6)алкил, R2 представляет собой Н, и где X, Y и Z имеют значения, определяемые в настоящем описании, можно получить в соответствии со схемой реакции 1.-3 009589 Соединения формулы (III) можно получить в результате взаимодействия альдегида формулы II с i) источником цианида или нитрометана с последующим ii) восстановлением бораном, литийалюминийгидридом или гидрированием. Некоторые соединения формулы II и III также коммерчески доступны. Соединения формулы (IV) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы (III) с iii) хлорангидридами в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или 4 метилморфолин. Типичные условия взаимодействия предусматривают 1,0 эквивалент амина (III), 1,2-2,0 эквивалента основания (предпочтительно триэтиламин), 1,1-1,3 эквивалента хлорангидрида в дихлорметане при 25 С. Соединения формулы (V) можно получить путем восстановления соединений формулы (IV) с iv) восстанавливающим агентом, таким как боран или литийалюминийгидрид. Типичные условия предусматривают 1,0 эквивалент амида (IV), 1,2-3,0 эквивалента борана в ТГФ (тетрагидрофуран) при кипячении с обратным холодильником. Соединения формулы (V) можно также получить путем восстановительного аминирования соединений формулы (III) подходящим альдегидом в присутствии цианборгидрида натрия. Соединения формулы (VI) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы V сv) хлорацетилхлоридом или 2-замещенными хлорацетилхлоридами (такими как 2-хлорпропионилхлорид или 2-хлорбутирилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия и гидроксид калия. Типичные условия предусматривают 1,0 эквивалент амина IV, 1,0-1,3 эквивалента хлорангидрида, 1,2-2,0 эквивалента триэтиламина в дихлорметане при 25 С, неочищенную реакционную смесь затем растворяют в IPA (изопропиловый спирт) с 1,2-3,0 эквивалентами водного гидроксида калия. Соединения формулы (I) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы (VI) сvi) восстанавливающими агентами, такими как боран или литийалюминийгидрид. Типичные условия предусматривают 1,0 эквивалент амида VI, 1,2-3,0 эквивалентами борана в ТГФ при кипячении с обратным холодильником. Специалисту в данной области будет понятно, что ввиду того, что один из X, Y или Z представляет собой гидроксигруппу, будет необходимо защитить гидроксигруппу (группы) подходящей защитной группой по ходу трансформаций по схеме 1, затем удалить защитную группу. Способы снятия защиты фенольной группы зависят от защитной группы. Примеры методов защиты/снятия защиты см. в "Protective groups in Organic synthesis'" TW Greene and PGM Wutz. Например, когда гидроксигруппа защищена в виде простого метилового эфира, условия снятия защиты включают в себя кипячение с обратным холодильником в 48% водном HBr в течение 1-24 ч или перемешивание с трибромидбораном в трихлорметане в течение 1-24 ч. Альтернативно, когда гидроксигруппа защищена в виде простого бензилового эфира,условия снятия защиты включают в себя гидрирование палладиевым катализатором в атмосфере водорода. Соединения общей формулы (I), где А или В представляет собой N, R1 представляет собой Н или(C1-C6) алкил, R2 представляет собой Н и X, Y и Z имеют значения, определяемые в настоящем описании,при условии, что один из X, Y или Z представляет собой NH2, можно получить в соответствии со схемой реакции 2. Схема проиллюстрирована для соединений, где В представляет собой C-Y, и где Y представляет собой NH2; специалисту в данной области будет понятно, что в равной степени можно использовать альтернативные соединения.JP2001048864. Соединения формулы (VIII) можно получить в результате взаимодействия эпоксида (VII) с vii) пропиламином. Типичные условия взаимодействия предусматривают перемешивание эпоксида с избытком амина, либо чистого, либо в диметилсульфоксиде. Соединения формулы (IX) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы(VIII) с v) хлорацетилхлоридом или 2-замещенными хлорацетилхлоридами (таким как 2 хлорпропионилхлорид или 2-хлорбутилилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин,карбонат натрия и гидроксид калия. Типичные условия реакции предусматривают 1,0 эквивалент амина(VIII), 1,2-2,0 эквивалента триэтиламина в дихлорметане при 25 С, затем неочищенную реакционную смесь растворяют в IPA с 1,2-3,0 эквивалентами водного гидроксида калия. Соединения формулы (X) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы (IX) с восстанавливающими агентами, такими как литийалюминийгидрид. Типичные условия реакции предусматривают 1,0 эквивалент амида (X), 1,2 эквивалента литийалюминийгидрида в ТГФ при кипячении с обратным холодильником. Соединения формулы (I) можно получить путем ix) снятия защиты. Типичные условия предусматривают 1,0 эквивалент соединения X и 5 эквивалентов гидрохлорида гидроксиламина в этаноле при кипячении с обратным холодильником. Соединения общей формулы I, где А представляет собой С-Х, В представляет собой C-Y, R1 представляет собой Н и R2 представляет собой Н или (C1-С 6)алкил, и где X, Y и Z имеют значения, определяемые в настоящем описании, можно получить в соответствии со схемой реакции 3. Схема 3 Соединения формулы (XII) можно получить в результате взаимодействия сложного эфира аминокислоты (XI) с х) хлорангидридами в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин и 4 метилморфолин. Типичные условия реакции предусматривают 1 эквивалент сложного эфира аминокислоты (XI), 1 эквивалент хлорангидрида и 3 эквивалента основания в дихлорметане при 25 С. Некоторые соединения формулы (XI) коммерчески доступны. Соединения формулы (XIII) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы(XII) с xi) комплексом боран-ТГФ с последующим разрушением боран-азотного комплекса кислотой и защитой трет-бутилоксикарбонилом образованного амина. Типичные условия взаимодействия предусматривают 1 эквивалент амида (XII) с 3 эквивалентами ВН 3-ТГФ при кипячении с обратным холодильником, охлаждение, осторожное добавление 6 М водной HCl и нагревание при кипячении с обратным холодильником в течение еще 6 ч. Последующее выпаривание растворителя, повторное растворение в смеси метанол:вода (8:1) и добавление 5 эквивалентов основания, такого как гидроксид калия, и 1,5 эк-6 009589 вивалентов ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивание смеси в течение 72 ч. Соединения формулы (XIV) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы(XIII) с xii) органическим раствором HCl. Типичные условия взаимодействия предусматривают 1 эквивалент карбамата (XIII) и 1-10 эквивалентов 4M раствора HCl в диоксане при 25 С. Соединения формулы (XV) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы(XIV) с xiii) 2-бромацетофеноном в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4 метилморфолин. 2-бромацетофеноны можно получить из коммерческих источников или, альтернативно,получить из исходного ацетофенона методом стандартного бромирования, хорошо известным специалистам в данной области. Типичные условия предусматривают 1 эквивалент аминоспирта (XIV) с 1-3 эквивалентами триэтиламина и 1 эквивалентом 2-бромацетофенона при 65 С. Соединения формулы (I) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы (XV) сxiv) триэтилсиланом и триметилсилилтрифлатом. Типичные условия предусматривают добавление 5-10 эквивалентов триэтилсилана к 1 эквиваленту морфолинола (XV) в дихлорметане при -78 С, с последующим добавлением 2 эквивалентов триметилсилилтрифлата. Специалисту в данной области будет понятно, что ввиду того, что один из X, Y или Z представляет собой гидроксигруппу, будет необходимо защитить гидроксигруппу (группы) подходящей защитной группой в ходе трансформаций по схеме 3, затем удалить защитную группу. Способы снятия защиты фенольной группы зависят от защитной группы. Примеры методов защиты/снятия защиты см. в "Protective groups in Organic synthesis'" TW Greene and PGM Wutz. Например, когда гидроксигруппа защищена в виде простого метилового эфира, условия снятия защиты включают в себя кипячение с обратным холодильником в 48% водном HBr в течение 1-24 ч, или перемешивание с борантрибромидом в трихлорметане в течение 1-24 ч. Альтернативно, когда гидроксигруппа защищена в виде простого бензилового эфира,условия снятия защиты включают в себя гидрирование палладиевым катализатором в атмосфере водорода. Соединения общей формулы (I), где стереоцентр альфа для азота морфолина абсолютно определен,можно получить, исходя из гомохиральных соединений формулы (XI), которые могут быть коммерчески доступны или быть получены способами, легко доступными для специалиста в данной области из химической литературы. Полученные соединения формулы (I) будут содержать смесь диастереоизомеров,которые можно выделить на колонке ВЭЖХ. Типичные условия предусматривают элюирование через колонку Chiralcel OJ-H подвижной фазой 100% МеОН. Соединения общей формулы (I), где один из А или В представляет собой N, R1 представляет собой 2 Н, R представляет собой Н или (С 1-С 6) алкил, и X, Y и Z имеют значения, описанные выше, при условии, что один из X, Y и Z представляет собой NH2, можно получить в соответствии со схемой реакции 4. Схема проиллюстрирована для соединений, где В представляет собой C-Y, и где Y представляет собойNH2; специалисту в данной области будет понятно, что в равной степени можно использовать альтернативные соединения. Схема 4 Соединения формулы (XVIII) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы(XVI) с xv) аминоспиртами формулы (XIV) в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4 метилморфолин. Типичные условия предусматривают 1 эквивалент аминоспирта (XIV) с 1-3 эквивалентами триэтиламина и 1 эквивалентом соединения формулы (XVI) с использованием толуола в качестве растворителя при комнатной температуре или выше. Соединения формулы (XVI) коммерчески доступны. Соединения формулы (XIX) можно получить в результате взаимодействия соединений формулы(XVIII) с xvi) металлоорганическим реагентом, образованным из бромида формулы (XVII). Подходящие металлоорганические реагенты включают в себя реагенты Гриньяра (магнийорганическое соединение) или литийорганическое соединение, которые можно получить из бромида путем галогенметаллического обмена. Типичные условия предусматривают добавление изопропилмагнийхлорида к бромиду (XVII) в безводном эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре (для осуществления реакции галогенметаллического обмена) с последующим добавлением морфолинона (XVIII). Бромид (XVII) можно получить, используя способ, описанный в WO9932475. Морфолинол (XIX) можно восстановить до диола (XX), вводя его во взаимодействие с гидридным восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе, таком как метанол. Соединения формулы (XXI) можно получить из диола (XX) путем ix) снятия защиты. Типичные условия предусматривают 1,0 эквивалент соединения (XX) и 5 эквивалентов гидрохлорида гидроксиламина в этаноле при кипячении с обратным холодильником. Соединения формулы (I) можно получить путем xviii) циклизации соединений формулы (XXI) при обработке кислотой. Типичные условия предусматривают концентрированную серную кислоту и дихлорметан в качестве растворителя при комнатной температуре или выше. Все из указанных выше взаимодействий и способов получения новых исходных веществ, используемых в предыдущих способах, реагенты и условия взаимодействия являются обычными и соответствующими их функции или получению, а также методы выделения желаемых продуктов хорошо известны специалистам в данной области, со ссылкой на литературные источники, а также примеры и способы получения, представленные в настоящем описании. Соединения согласно изобретению используются в качестве селективных агонистов D3 для лечения патологических состояний. Существует ряд соединений с активностью обоих агонистов, D2 и D3; однако применение таких соединений связано с большим количеством побочных эффектов, включая тошноту,рвоту, обморок, гипотонию и брадикардию, некоторые из которых вызывают серьезное беспокойство. Ранее считалось, что эффективность соединений предшествующего уровня техники была связана с их способностью оказывать агонистическое действие на D2; однако D2-агонизм считают причиной побочных эффектов, перечисленных выше. Настоящее изобретение связано с классом селективных D3-агонистов. Неожиданно было обнаружено, что они эффективны при одновременном снижении побочных эффектов, связанных с неселективными соединениями предшествующего уровня техники. Соединения согласно изобретению можно применять при лечении половой дисфункции, половой дисфункции у женщин, включая расстройство в виде гипоактивного сексуального желания, расстройство сексуального возбуждения, расстройство оргазма и половое болевое расстройство; расстройства эректильной функции у мужчин, гипертонии, нейродегенерации, психиатрических расстройств, депрессии(например, депрессии у раковых больных, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, депрессии в виде одиночных эпизодов, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной грубым обращением с детьми, послеродовой депрессии и синдрома раздражительности у пожилых людей), расстройства в форме генерализованной тревоги, фобий (например, агорафобии, социальной фобии и сенильных фобий), синдрома посттравматического стресса, расстройство личности в виде избежания, преждевременной эякуляции, расстройств потребления пищи (например, невротической анорексии и невротической булимии), ожирения, зависимости от химических веществ (например, зависимости от алкоголя, кокаина, героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), гистаминовой головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, навязчивокомпульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти (например, деменции, амнестических расстройств и возрастного снижения познавательной функции (ARCD, болезни Паркинсона (например, деменции при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, и медленных дискинезий), эндокринных расстройств (например, гиперпролактинемии), сосудистого спазма (в частности, сосудистой сети мозга), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта(включая изменения моторики и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, стрессового недержания мочи, синдрома Туретта, трихотилломании,клептомании, импотенции у мужчин, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD),хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами),эмоциональной лабильности, патологического плача, расстройства сна (катаплексии) и шока. Соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения половой дисфункции у женщин,нарушения эректильной функции у мужчин, нейродегенерации, депрессии и психиатрических расстройств. Соединения согласно изобретению можно применять при половой дисфункции у мужчин, особенно при нарушении эректильной функции у мужчин. Половую дисфункция у мужчин (MED), иначе известную как нарушение эректильной функции у мужчин, определяют как неспособность достичь эрекции полового члена и/или ее поддержания для удовлетворительной половой функции (NIH Consensus Panelon Impotence, 1993) По оценкам, распространенность нарушения эректильной функции (ED) всех степеней (минимальной, умеренной и полной импотенции) составляет 52% у мужчин в возрасте 40-70 лет при более высоких частотах у лиц старше 70 лет (Melman et al., 1999, J. Urology, 161, p 5-11). Это состояние оказывает существенное негативное воздействие на качество жизни индивидуума и его партнера, часто приводя к повышенной тревоге и напряжению, что ведет к депрессии и низкой самооценке. Хотя 2 десятилетия тому назад MED считали в первую очередь психологическим расстройством (Benet et al., 1994 Соmр. Ther., 20: 669-673), в настоящее время известно, что у большинства индивидуумов есть органическая причина, лежащая в основе этого явления. В результате был достигнут большой прогресс в идентификации механизма нормальной эрекции полового члена и патофизиологических механизмов MED. Эрекция полового члена представляет собой гемодинамическое явление, которое зависит от баланса сокращения и расслабления гладкой мускулатуры пещеристых тел и сосудистой сети полового члена(Lemer et al., 1993, J. Urology, 149, 1255-1256). Гладкая мускулатура пещеристых тел также именуется в настоящем описании гладкой мускулатурой тела или во множественном числе пещеристых тел. Расслабление гладкой мускулатуры пещеристых тел ведет к увеличенному кровотоку в трабекулярные пространства кавернозного тела, вызывая их расширение до окружающей оболочки, и сдавливают дренирующие вены. Это вызывает большое повышение артериального давления, которое приводит к эрекции(Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431). Изменения, которые происходят во время процесса эрекции, сложны и требуют высокой степени координированной регуляции, вовлекающей периферическую и центральную нервную системы и эндокринную систему (Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431). Сокращение гладкой мускулатуры пещеристых тел модулируется симпатической норадренергической иннервацией посредством активации постсинаптических 1-адренорецепторов. MED может быть связано с увеличением эндогенного тонуса гладкой мускулатуры пещеристого тела. Однако процесс расслабления гладкой мускулатуры пещеристого тела частично опосредован не-адренергической, не-холинергической (NANC) нейропередачей. Имеется ряд других нейромедиаторов NANC, обнаруживаемых в половом члене, отличных от NO, таких как пептид,связанный с геном кальцитонина (CGRP), и вазоактивный кишечный пептид (VIP). Основным расслабляющим фактором, ответственным за опосредование этого расслабления, является окись азота (NO), которая синтезируется из L-аргинина синтазой окиси азота (NOS) (Taub et al., 1993 Urology, 42, 698-704). Считают, что снижение тонуса гладкой мускулатуры пещеристых тел может способствовать NO в индукции расслабления пещеристого тела. Во время сексуального возбуждения у мужчин NO высвобождается из нейронов и эндотелия и связывается с растворимой гуанилатциклазой (sGC) и активирует ее в гладкомышечных клетках и эндотелии, приводя к подъему уровней внутриклеточной циклической гуанозин-3',5'-монофосфата (cGMP). Этот подъем уровня cGMP ведет к расслаблению пещеристого тела вследствие снижения внутриклеточного кальция ([Са 2+]), посредством неизвестных механизмов, которые, как считают, включают в себя активацию протеинкиназы G (вероятно, вследствие активации насосов Са 2+ и Са 2+-активируемых К+-каналов). Внутри центральной нервной системы были идентифицированы множественные потенциальные участки для модуляции полового поведения. Считают, что ключевыми нейромедиаторами являются серотонин, норэпинефрин, окситоцин, окись азота и допамин. Путем имитации видов действия одного из этих нейромедиаторов можно регулировать половую функцию. Допаминовые D3-рецепторы экспрессированы почти исключительно в лимбической зоне головного мозга, в областях, участвующих в поощрении, эмоциональных и познавательных процессах. Безотносительно к какой-либо теории, оказывается, что благодаря его роли в регуляции двигательной активности, единство нигростриального допаминергического пути также существенно для проявления поведения спаривания. Каким-то образом, специфичнее для половой функции, вероятно, что допамин может запускать эрекцию полового члена воздействием на окситоцинергические нейроны, расположенные в околожелудочковом ядре гипоталамуса, и, возможно, на способствующее эрекции крестцовое парасимпатическое ядро внутри спинного мозга. В настоящее время оказывается, что значительным участком является D3, а не D2, как считалось ранее. По существу, D3 является инициатором полового поведения. Соответственно, настоящим изобретением предусмотрено применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения эректильной дисфункции. На пациентов с MED от легкой до умеренной степени тяжести должны оказывать благоприятный эффект соединения в соответствии с настоящим изобретением, и на лечение могут реагировать пациенты также и с тяжелой формой MED. Однако ранние исследования свидетельствуют о том, что частота реакции пациентов на лечение легкой, умеренной и тяжелой формой MED может увеличиваться при воздействии комбинации селективный агонист D3/ингибитор PDE5. Легкая, умеренная и тяжелая форма MED представляют собой термины, известные специалисту в данной области, но руководство можно найти вThe Journal of Urology, vol. 151, 54-61 (Jan 1994). Ранние исследования свидетельствуют о том, что на упомянутые ниже группы пациентов с MED может оказать благоприятный эффект селективный D3-агонист и ингибитор PDE5 (или другие комбина- 10009589 ции, представленные ниже в настоящем описании). К этой группе пациентов, подробно описанных вClinical Andrology vol.23, no.4 p773-782 и главе 3 книги I. Eardley and К. Sethia "Erectile DysfunctionCurrent Investigation and Management, издательство Mosby-Wolfe, относятся пациенты с психогенной,органической, сосудистой, эндокринной, нейрогенной, артериогенной, вызванной лекарственными средствами (ятрогенной) половой дисфункцией и половой дисфункцией, связанной с пещеристыми факторами, в частности, веногенными причинами. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) в изготовлении лекарственного средства в комбинации с ингибитором PDE5 для лечения эректильной дисфункции. Подходящие ингибиторы PDE5 описаны в настоящем описании. Соединения согласно изобретению можно применять при лечении или предотвращении половой дисфункции у женщин (FSD), в частности, FSAD. В соответствии с изобретением, FSD можно определить как затруднение или неспособность женщины достичь сексуального удовлетворения. FSD представляет собой коллективный термин для нескольких разнообразных половых расстройств (Leiblum, S.R. (1998)-Definition and classification of femalesexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L.Goldstein, I. (1999)Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385391,). У женщины может отсутствовать желание, наблюдаться затруднение в достижении возбуждения или оргазма, боль при половом сношении или комбинация этих проблем. Несколько типов заболеваний,видов медикаментозного лечения, травм или психологических проблем могут вызвать FSD. Способы лечения при развитии расстройства направлены на лечения определенных подтипов FSD, преимущественно расстройств желания и возбуждения. Категории FSD наилучшим образом определяются путем противопоставления их фазам нормальной половой реакции женщин: желанию, возбуждению и оргазму (Leiblum, S.R. (1998)-Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). Желание или либидо представляет собой побуждение к сексуальному выражению. Его проявления часто включают в себя сексуальные мысли или при наличии в компании заинтересованного партнера, или при воздействии других эротических стимулов. Возбуждение представляет собой сосудистую реакцию на сексуальную стимуляцию, и важным его компонентом является гиперемия половых органов, и оно включает в себя увеличенную смазку влагалища, удлинение влагалища и повышенное ощущение/чувствительность половых органов. Оргазм представляет собой снятие полового напряжения, достигшего кульминации во время возбуждения. Следовательно, FSD происходит, когда женщина имеет неадекватную или неудовлетворительную реакцию в любой из этих фаз, обычно желания, возбуждения или оргазма. Категории FSD включают в себя расстройство сексуального желания, расстройство сексуального возбуждения, расстройства оргазма и сексуальные болевые расстройства. Хотя соединения согласно изобретению улучшают реакцию половых органов на сексуальную стимуляцию (как при расстройстве сексуального возбуждения у женщин),при этом они могут также облегчить связанную с ней боль, дисфункцию и дискомфорт, связанные с половым актом и, таким образом, лечить другие сексуальные расстройства у женщин. Расстройство в виде гипоактивного сексуального желания имеет место, если у женщины нет желания быть сексуальной или оно невелико, и у нее нет сексуальных мыслей или фантазий или их немного. Этот тип FSD может быть вызван низкими уровнями тестостерона или вследствие естественной менопаузы, или хирургической менопаузы. Другие причины включают в себя заболевание, виды медикаментозной терапии, усталость, депрессию и тревогу. Половая дисфункция у женщин в виде расстройства сексуального возбуждения (FSAD) характеризуется неадекватной реакцией половых органов на сексуальную стимуляцию. Половые органы не подвергаются гиперемии, которая характеризует нормальное сексуальное возбуждение. Стенки влагалища плохо смазываются, и поэтому половое сношение болезненно. Оргазмы могут быть подавлены. Расстройство возбуждения может быть вызвано сниженным уровнем эстрогена при менопаузе или после родов и во время лактации, а также заболеваниями с сосудистым компонентом, такими как сахарный диабет и атеросклероз. Другие причины возникают в результате лечения диуретическими средствами,антигистаминными препаратами, антидепрессантами, например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI) или гипотензивными средствами. Сексуальные болевые расстройства (включая диспареунию и вагинизм) характеризуются болью в результате проникновения полового члена во влагалище, и она может быть вызвана видами медикаментозной терапии, которые уменьшают смазку, эндометриозом, воспалительными заболеванием тазовых органов, воспалительными кишечными заболеваниями или патологией мочевыводящих путей. Как обсуждалось ранее, считают, что D3 является инициатором сексуального поведения. Клитор считают гомологом пениса (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69); такой же механизм, который обеспечивает эректильную реакцию у мужчин, вызывает увеличение кровотока в половых органах у женщин со связанным эффектом на FSD. Кроме того, имеются изменения процептивности и рецептивности.- 11009589 Таким образом, в соответствии с предпочтительным аспектом изобретения, предлагается применение соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики половой дисфункции у женщин, конкретнее, расстройства в виде гипоактивного сексуального желания, расстройства сексуального возбуждения, расстройства оргазма и сексуального болевого расстройства. Предпочтительно соединения формулы (I) можно применять при лечении или профилактике расстройства сексуального возбуждения, расстройства оргазма и расстройства в виде гипоактивного сексуального желания, а наиболее предпочтительно при лечении или профилактике расстройства сексуального возбуждения. В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно применять при лечении женщин с расстройством сексуального возбуждения и сопутствующим расстройством в виде гипоактивного сексуального желания. В руководстве "The Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV of the American Psychiatric Association" половая дисфункция у женщин в виде расстройства сексуального возбуждения (FSAD) определяется какстойкая или рецидивирующая неспособность приобрести или поддерживать адекватную реакцию сексуального возбуждения в виде смазки-отека до завершения сексуальной активности. Расстройство должно вызывать выраженную дисфункцию или затруднения в межличностном общении. Реакция возбуждения состоит из наполнения сосудов тазовой полости, смазки влагалища и увеличения объема и отека наружных половых органов. Это расстройство вызывает выраженную дисфункцию или затруднение межличностного общения.FSAD представляет собой очень распространенное сексуальное расстройство, поражающее женщин перед, во время и после менопаузы (при наличии и отсутствии гормональной заместительной терапии(HRT. Оно связано с сопутствующими расстройствами, такими как депрессия, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и мочеполовые (UG) расстройства. Первичными последствиями FSAD являются отсутствие гиперемии/отека, отсутствие смазки и отсутствие приятного ощущения со стороны половых органов. Вторичными последствиями FSAD являются сниженное сексуальное желание, боль во время полового сношения и затруднение в достижении оргазма. Недавно была высказана гипотеза, что существует сосудистая основа по меньшей мере у части пациентов с симптомами FSAD (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998), причем экспериментальные данные подтверждают эту точку зрения (Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997).R.J. Levin сообщает, что ввиду того, что мужские и женские половые органы развиваются эмбриологически из общего тканевого зачатка, то ведутся дискуссии о том, что структуры мужских и женских половых органов являются гомологами друг друга. Таким образом, клитор является гомологом полового члена, а половые губы являются гомологами мошоночного мешка (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin.Endocrinol., 98, 61-69). Перспективные препараты для лечения FSAD, которые исследуются для определения эффективности, представляют собой в первую очередь средства для лечения эректильной дисфункции, которые стимулируют кровоснабжение мужских половых органов. Соединения согласно изобретению имеют преимущества, обеспечивая средство для восстановления нормальной реакции полового возбуждения, а именно, увеличенного кровотока в половых органах, ведущего к гиперемии клитора и половых губ. Это приводит к увеличенной смазке влагалища в результате транссудации плазмы, возросшей растяжимости влагалища и увеличенной чувствительности половых органов. Следовательно, настоящее изобретение предусматривает средство для восстановления или усиления нормальной реакции сексуального возбуждения. Таким образом, в соответствии с предпочтительным аспектом изобретения, предлагается применение соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства сексуального возбуждения у женщин. Женские половые органы в настоящем описании соответствуют следующему определению: Половые органы состоят из внутренней и наружной группы. Внутренние органы расположены внутри таза и состоят из яичников, маточных труб, матки и влагалища. Наружные органы расположены поверхностно относительно мочеполовой диафрагмы и под тазовой дугой. Они включают в себя лобковое возвышение,половые большие губы и половые малые губы, клитор, преддверие, луковицу преддверия и большие железы преддверия (Gray's Anatomy, CD. Clemente, 13th American Edition). Соединения согласно изобретению находят применение у следующих субпопуляций пациенток сFSD: молодых, пожилых женщин, женщин перед менопаузой, во время менопаузы, после менопаузы,женщин, получающих гормональную заместительную терапию, и без нее. Соединения согласно изобретению находят применение у пациенток с FSD, возникающей в результатеii) Нейрогенных этиологий, таких как травмы спинного мозга или заболевания центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, сахарный диабет, паркинсонизм, цереброваскулярные явления, периферические нейропатии, травму или радикальные операции на тазовых органах.iii) Гормональных/эндокринных этиологий, таких как дисфункция оси гипоталамус-гипофизполовые железы, или дисфункция яичников, дисфункция поджелудочной железы, хирургическая или медикаментозная кастрация, недостаточность андрогенов, высокие уровни пролактина в циркулирующей крови, например, гиперпролактинемия, естественная менопауза, преждевременная яичниковая недостаточность, гипер- и гипотиреоз.iv) Психогенных этиологии, таких как депрессия, навязчиво-компульсивное расстройство, тревожное расстройство, послеродовая депрессия/тоска после рождения младенца, эмоциональные проблемы и проблемы, связанные с межличностными отношениями, тревога, связанная с выполнением сексуальной функции, семейные разлады, дисфункциональные отношения, сексуальные фобии, религиозное подавление или травмирующий прошлый опыт.v) Сексуальной дисфункции, вызванной лекарственными средствами, в результате лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI) и другими средствами для лечения депрессии (трициклические препараты и большие транквилизаторы), средствами для лечения гипертонии, симпатолитическими препаратами, хронической терапии пероральными противозачаточными средствами. Соединения согласно изобретению можно также применять при лечении депрессии. Допаминовые D3-рецепторы экспрессированы почти исключительно в лимбической зоне головного мозга, областях, участвующих в поощрении, эмоциональных и познавательных процессах. Известно, что хроническое лечение несколькими классами антидепрессантов увеличивает экспрессию D3 в лимбической зоне, и антидепрессивные эффекты дезипрамина можно блокировать сулпридом (антагонистомD2/D3) при инъекции в ядро Accumbens (зону, богатую D3), но не хвостатое ядро-паутину (зону, богатую допаминовыми D2-рецепторами). Кроме того, антидепрессантные эффекты наблюдались на предклинических моделях депрессии и у пациентов, получавших лечение прамипексолом, агонистом, предпочитающим D3-рецепторы. Доступная информация свидетельствует о том, что D3-рецепторы опосредуют антидепрессантную активность, и что селективные агонисты D3-рецепторов представляют собой новый класс антидепрессантных препаратов. Поскольку известно, что антидепрессанты эффективны при других психиатрических расстройствах, D3-агонисты могли бы использоваться для лечения психиатрических заболеваний. В настоящем изобретении подразумевается применение селективного D3-агониста в изготовлении лекарственного средства для лечения депрессии и психиатрических заболеваний. Предпочтительно, если указанный D3-агонист проявляет функциональную активность на D3 рецепторе, проявляемую в виде ЕС 50 ниже чем 1000 нМ, предпочтительнее - ниже чем 100 нМ, еще предпочтительнее - ниже чем 50 нМ, наиболее предпочтительно -ниже чем 10 нМ. Предпочтительно, если указанный D3-агонист имеет селективность в отношении D3, в сравнении с D2, где указанный агонист допаминового D3 агониста по меньшей мере примерно в 15 раз, предпочтительно по меньшей мере примерно в 27 раз,предпочтительнее - по меньшей мере примерно в 30 раз, наиболее предпочтительно - по меньшей мере примерно в 100 раз функционально более избирателен в отношении допаминового D3-рецептора, по сравнению с допаминовым D2-рецептором. Соответствующие состояния включают в себя депрессию (например, депрессию у раковых больных, депрессию при болезни Паркинсона, депрессию после инфаркта миокарда, субсиндромную симптоматическую депрессию, депрессию у бесплодных женщин, депрессию у детей, большую депрессию,депрессию в виде одиночных эпизодов, рецидивирующую депрессию, депрессию, вызванную грубым обращением с детьми, послеродовую депрессию и синдром раздражительности у пожилых людей), расстройство в виде генерализованной тревоги, фобии (например, агорафобию, социальную фобию и сенильные фобии), синдром посттравматического стресса, расстройство личности в виде избежания, расстройства потребления пищи (например, невротическую анорексию и невротическую булимию), ожирение, зависимость от химических веществ (например, зависимость от алкоголя, кокаина, героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), болезнь Альцгеймера, навязчиво-компульсивное расстройство,паническое расстройство, расстройства памяти (например, деменцию, амнестические расстройства и возрастное снижение познавательной функции (ARCD, болезни Паркинсона (например, деменцию при болезни Паркинсона, паркинсонизм, вызванный нейролептиками, и медленные дискинезии), эндокринные расстройства (например, гиперпролактинемию), сосудистый спазм (в частности, сосудов головного мозга), мозжечковую атаксию, негативные симптомы шизофрении, стрессовое недержание мочи, синдром Туретта, трихотилломанию, клептоманию, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью(ADHD), хроническую пароксизмальную гемикранию, эмоциональную лабильность, патологический плач, расстройства сна (каталепсию) и шок. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предназначено для применения соединения формулы (I), (Ia) и (Ib) в изготовлении лекарственного средства для лечения депрессии или психиатрических расстройств.- 13009589 Подходящие депрессивные состояния и психиатрические расстройства описаны выше. Соединения согласно изобретению могут также применяться при лечении нейродегенеративных процессов; источники нейродегенеративных процессов включают в себя отравление нейротоксинами; потерю зрения, вызванную нейродегенерацией зрительного пути, например, инсультом в зрительном пути, например, в сетчатке, зрительном нерве и/или затылочной доле; эпилептическими припадками; и в результате нарушения снабжения головного мозга глюкозой и/или кислородом. Соответственно, настоящему изобретению предусмотрено применение селективного D3-агониста в изготовлении лекарственного средства для лечения нейродегенерации. Предпочтительно указанный D3-агонист проявляет функциональную активность на D3-рецепторе,проявляемую в виде ЕС 50 ниже чем 1000 нМ, предпочтительнее - ниже чем 100 нМ, еще предпочтительнее - ниже чем 50 нМ, наиболее предпочтительно -ниже чем 10 нМ. Предпочтительно, указанный D3-агонист имеет селективность в отношении D3, в сравнении с D2,где указанный агонист допаминового D3-агониста по меньшей мере примерно в 15 раз, предпочтительно по меньшей мере примерно в 27 раз, предпочтительнее по меньшей мере примерно в 30 раз, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно в 100 раз функционально более избирателен в отношении допаминового D3-рецептора, по сравнению с допаминовым D2-рецептором. В предпочтительном варианте осуществления D3-агонист представляет собой соединение формулы(I), (Ia) или (Ib). В дополнение к их роли при лечении половой дисфункции, депрессии, нейродегенерации и психиатрических расстройств соединения согласно изобретению, вероятно, имеют ряд дополнительных показаний. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет применение соединений формулы (I), (Ia) или (Ib) в изготовлении лекарственного средства для лечения гипертонии, преждевременной эякуляции,ожирения, гистаминовой головной боли, мигрени, боли, эндокринных расстройств (например, гиперпролактинемии), сосудистого спазма (в частности, сосудов головного мозга), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (включая изменения моторики и секреции), предменструальногосиндрома, синдрома фибромиалгии, стрессового недержания мочи, трихотилломании, клептомании и хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами). Анализ связывания D3/D2-агонистовGonazalez et al. (Eur. J Pharmacology 272 (1995) R1-R3) описан способ анализа для определения способности связывания соединения с D3 и/или D2-допаминовыми рецепторами и, таким образом, селективности связывания таких соединений. Таким образом, этот анализ именуется в настоящем описании анализом связывания. Функциональный анализ D3/D2-агонистов Подходящий анализ для функционального определения активности соединения на D3 и/или В 2 допаминовых рецепторах подробно описан ниже. Соединения оценивают как агонисты или антагонисты на допаминовых рецепторах D2 и D3, изучая уровни сАМР (цАМФ) в линиях клеток GH4C1 и СНО, экспрессирующих, соответственно, человеческиеD2 и D3-рецепторы. Экспериментальные методики Ингибирование посредством допаминовых D3-рецепторов активности аденилат-циклазы, стимулированной форсколином Материалы Среды для клеточных культур: Клетки hD3CHO (яичников китайского хомячка), экспрессирующие человеческий допаминовый D3 рецептор были генерированы на месте. Эти клетки лишены гена дигидрофолат-редуктазы. Свежие среды готовят каждую неделю, как описано ниже, и фильтруют через фильтр 0,22 мкм перед использованием. Среды хранят при 4 С и нагревают до 37 С перед добавлением к клеткам. Раствор для диссоциации клеток (CDS): (Sigma C-5914) 5 мл используют для сбора клеток из колбы объемом 225 см 2 (37 С, 5 мин для клеток hD2LGH4C1 и 10 мин для клеток hD3CHO). Забуференный фосфатом солевой раствор (PBS): (Gibco. 14040-091) Триптановый синий: (Sigma T8154) Форсколин (Calbiochem 344273) Растворяют до концентрации 20 мМ в дистиллированной воде. (Этот маточный раствор хранят при+4 С). 4 аналитических маточных раствора по 40 мкМ готовят путем 500-кратного разведения в буфереPBS. 25 мкл маточного раствора 40 мкМ добавляют к конечному аналитическому объему 100 мкл, получая конечную аналитическую концентрацию 10 мкМ. Тестируемые соединения Растворяют в 100% ДМСО (диметилсульфоксид) для получения концентрации маточного раствора 10 мМ. Стандарт прамипексола Растворяют в 100% ДМСО для получения концентрации маточного раствора 10 мМ. Анализ активации циклазы на флэш-планшете (NEN SMP004B) Поставляется компанией Perkin-Elmer Life Sciences, IncLabsystems Multi-drop DW Протокол тестирования активности соединений на клетках hD3CHO Разведения соединений Прамипексол включен в качестве эталонного стандарта. 10-точечную, полулогарифмическую кривую строят для каждых 4 планшетов. Результаты по соединениям нормализуют к минимальным (0 нМ прамипексола) и к максимальным (100 нМ прамипексола) реакциям, генерированным клетками. Все испытуемые соединения можно также тестировать посредством 10-точечной (полулогарифмической) кривой. Испытуемые соединения растворяют в 100% ДМСО для получения концентрации маточного раствора 10 мМ. Эти растворы затем разводят в 100% ДМСО до 1 мН посредством 10-кратного разведения(требуемая конечная аналитическая концентрация 1000, например 1 мМ, дает верхнюю концентрацию 1 мкМ). Прамипексол растворяют в 100% ДМСО для получения концентрации 10 мМ. Прамипексол дополнительно разводят до 0,1 мМ в 100% ДМСО посредством 100-кратного разведения. Дальнейшие разведения и добавления проводят в 0,4% ДМСО/PBS с использованием протокола в соответствии с рекомендациями Тесап Genesis для выполнения серийных разведений в 3,159 раза (полулогарифмическая единица). Разведения в соответствии с рекомендациями Тесап Genesis 10 мкл испытуемых соединений добавляют в столбец 1 микропланшета. К ним добавляют 240 мкл 0,4% ДМСО/PBS для получения 25-кратного разведения (0,04 мМ). 20 мкл разведения 0,04 мМ переносят в лунки столбца 2, куда добавляют 180 мкл 0,4% ДМСО/PBS, давая дальнейшее 10-кратное разведение,для достижения 4-кратной верхней аналитической концентрации (0,004 мМ). Выполняют серийные разведения (в 3,159 раза) для достижения серии полулогарифмических разведений: 4 мкМ, 1,27 мкМ, 400 нМ, 127 нМ, 40 нМ, 13 нМ, 3 нМ, 1,27 нМ, 0,4 нМ, 0,1 нМ. 25 мкл (в двух повторах) серийных разведений переносят в столбцы 2-11 флэш-планшета (см. Приложение). Поскольку конечный аналитический объем составляет 100 мл, конечные аналитические концентрации будут составлять 1000 мкМ, 317 нМ, 100 нМ, 32 нМ, 10 нМ, 3,2 нМ, 1 нМ, 0,3 нМ, 0,1 нМ,0,03 нМ. Минимальный контроль (низкий контроль): 25 мкл 0,4% ДМСО/PBS (носитель) добавляют в следующие лунки (столбец 1 лунки Е-Н и столбец 2 лунки A-D). Клетки+форсколин добавляют позднее. Максимальный контроль (высокий контроль): 10 мМ прамипексола разводят в PBS посредством 250-кратного разведения (10 мкл+2490 мкл PBS) для генерирования 40 мкМ прамипексола. 40 мкМ прамипексол далее разводят посредством 100-кратного разведения в 0,4% ДМСО/PBS (100 мкл+9900 мкл носителя) для генерирования 400 нМ (4-кратная аналитическая концентрация стандартного прамипексола). 25 мкл 400 нМ прамипексола добавляют в следующие лунки флэш-планшета для получения конечной концентрации прамипексола 100 нМ; столбец 1 лунки A-D и столбец 12 лунки Е-Н. Клетки+форсколин добавляют позднее. Анализ активации циклазы во флэш-планшете (NEN SMP004B) Как описано в разделе Материалы, форсколин растворяют в дистиллированной воде для достижения концентрации маточного раствора 20 мМ. Его далее разводят до 40 мкМ (4-кратная аналитическая концентрация) с использованием PBS. 25 мкл 40 мкМ маточного раствора добавляют во все лунки с использованием Multi-drop, получая конечную концентрацию 10 мкМ. Затем планшеты герметизируют и инкубируют при 37 С в инкубаторе Westbart, в то время как клетки собирают. Клетки, которые на 70-80% являются слившимися, собирают из колб. Существенно, что все компоненты, добавляемые к клеткам, нагреты до 37 С. 5 мл CDS добавляют на колбу Т 225 и инкубируют при 37 С в течение 5 мин перед нейтрализацией 5 мл PBS. Клетки затем центрифугируют при 160g (1000 об./мин) в течение 5 мин. Полученную надосадочную жидкость выливают и клетки повторно суспенди- 15009589 руют в стимуляционном буфере (нагретом до 37 С) для достижения концентрации 5105 клеток/мл. 50 мкл клеточной суспензии затем распределят во все лунки флэш-планшета. Планшеты сразу инкубируют при 37 С на встряхивающем инкубаторе в течение 15 мин. Реакцию останавливают 100 мкл детекторной смеси во всех лунках (100 мкл 125I цАМФ:11 мл детекторного буфера на планшет). Планшеты повторно герметизируют и инкубируют в темноте в течение 3 ч для обеспечения возможности достижения равновесия между антителом против цАМФ (покрывающим лунки), меткой [125I] цАМФ и клеточным цАМФ. Подсчет импульсов в планшетах проводят на приборе Packard Topcount NXT с использованием подходящего протокола, совместимого с ECADA (протокол 75). Восстановление жизнеспособности замороженных клеток в ампулах Удаляют ампулы из жидкого азота и дают им возможность уравновеситься в течение 2 мин, поскольку захваченный газ или жидкость могут вызвать быстрое расширение и взрыв ампул. Их можно также поместить при -20 С на 2 мин перед оттаиванием. Быстро и полностью оттаивают ампулы при 37 С на водяной бане. Переносят клеточную суспензию в колбу объемом 75 см 2, содержащую 10 мл ростовой среды и инкубируют в течение 24 ч при 37 С, 5% СО 2. После прикрепления клеток (3-6 ч) среду удаляют и заменяют свежей средой (для удаления ДМСО). Через 24 ч при приближении к слиянию клетки переносят в колбу объемом 225 см 2. Если нет, клетки сохраняют до тех пор, пока они не будут слившимися на 70-80%. Сбор и разделение клеток Клетки разделяют в пятницу для обеспечения клеток для анализов в понедельник и вторник. Клетки, требуемые для остальных дней недели, разделяют в понедельник. Существенно не дать возможности клеткам hD3CHO достичь более чем 80%-ного слияния или сделать разделение 1:20, поскольку это оказывает вредные воздействия на их пролиферативную реакцию, и в последующем повлияет на способность клеток функционировать при анализе. Клетки выращивают в колбах объемом 225 см 2 (Jumbos). Каждый компонент, добавляемый к клеткам, должен быть нагрет до 37 С перед использованием. Сбор клеток Ростовую среду удаляют из колб, клетки промывают теплым PBS (Gibco. 14040-091) и удаляют. 5 мл буфера для диссоциации клеток добавляют к клеткам и помещают в инкубатор приблизительно на 5 мин. В колбах делают прокол для удаления любых оставшихся клеток из пластика для культуры ткани. 5 мл PBS добавляют к клеткам и используют для промывания основания и колбы. Клетки центрифугируют в течение 5 мин при 160 g (1000 об./мин) для осаждения клеток. Надосадочную жидкость удаляют и 5 мл стимулирующего буфера используют для повторного суспендирования клеток. Анализ исключения трипанового синего проводят для определения количества жизнеспособных клеток. Клетки разбавляют стимулирующим буфером до получения концентрации 5 105 клеток/мл. Для перехода к клеткам стадию центрифугирования опускают, и клеточную суспензию вводят в новые колбы объемом Т 225, содержащие 50 мл среды. Соотношения при разделении клетокhD3CHO разделяются в соотношении от 1:5 до 1:10. Культуру нельзя продолжать после 30-го пассажа, поскольку характеристики линии клеток утрачиваются при большем количестве пассажей. Криоконсервирование линий клеток Существенно создать банк собственных клеток для оживления с целью дальнейшего использования. Клетки собирают, как описано в предыдущем разделе. После анализа исключения трипанового синего клетки разбавляют в среде, содержащей 10% ДМСО, для достижения концентрации 2-4106 клеток/мл. Клетки делят на аликвоты по 1 мл и немедленно постепенно замораживают в среде "Mr Frosty", (содержащей свежий IPA (изопропиловый спирт при -80 С перед переносом в сосуд для хранения в газообразной фазе жидкого азота. (Клетки можно хранить в среде "Mr Frosty" в течение периода до 2 дней). Рекомендуется тестировать жизнеспособность клеток оттаиванием одной ампулы после замораживания. Показатели жизнеспособности ниже 70% могут вызвать проблемы при восстановлении вследствие низкого числа клеток и присутствия клеточных фрагментов. Анализ данных Данные анализируют с использованием ECADA.% нормализации (относительно прамипексола) определяют для всех соединений посредством следующей формулы:X - средние суммарные количества импульсов для данной концентрации тестируемого соединения,ВО - средние суммарные количества импульсов минимального контроля (0 нМ прамипексола) и Мах - средние суммарные количества импульсов, полученные от максимального контроля (100 нМ прамипексола) Кривые можно построить нанесением на график % нормализации (у) в зависимости от концентрации агониста в нМ (х). Данные подогнаны с использованием нелинейной регрессии при крутизне наклона кривой, удерживаемой в пределах 1. По ним определяются ЕС 50 и %Emax для тестируемого соединения. План аналитического планшета (10-точечная EC50):MIN - минимальный Столбец 1: Лунки A-D = МАХ: высокие контроли (клетки+форсколин+100 нМ прамипексол) Лунки Е-Н = MIN: низкие контроли (клетки+форсколин+носитель) Столбец 12: Лунки A-D = MIN: низкие контроли (клетки+форсколин+носитель) Лунки Е-Н = МАХ: высокие контроли (клетки+форсколин+100 нМ прамипексол) Столбцы 2-11: 10-точечные серийные разведения (в двух повторах) тестируемых соединений. Уменьшающиеся концентрации от столбца 2 к столбцу 11 (от 1000 нМ до 0,03 нМ). Прамипексол замещает С 1 в первой планшете. Ингибирование через допаминовые D2-рецепторы стимулированной форсколином активности аденилатциклазы Материалы Среды для клеточной культуры:GH4C1/hD2L представляют собой клетки гипофиза крыс, экспрессирующие человеческий допаминовый рецептор D2long. Свежую среду готовят каждую неделю, как указано ниже, и фильтруют через фильтр 0,22 мкМ перед использованием. Среду хранят при 4 С и нагревают до 37 С для добавления к клеткам. Раствор для диссоциации клеток (CDS): (Sigma C-5914) 5 мл используют для сбора клеток из колбы объемом 225 см 2. Забуференный фосфатом солевой раствор (PBS): (Gibco. 14040-091) Триптановый синий: (Sigma T8154) Форсколин (Calbiochem 344273) Растворяют до концентрации 20 мМ в дистиллированной воде. (Этот маточный раствор хранят при+4 С). 4 аналитических маточных раствора по 20 мкМ готовят путем 1000-кратного разведения в буфереPBS. 25 мкл маточного раствора 20 мкМ добавляют к конечному аналитическому объему 100 мкл, получая конечную аналитическую концентрацию 5 мкМ. Тестируемые соединения Растворяют до концентрации 10 мМ в 100% ДМСО. Стандарт прамипексола Растворяют в 100% ДМСО для получения концентрации маточного раствора 10 мМ.- 17009589 Анализ активации циклазы на флэш-планшете (NEN SMP004B) Поставляется компанией Perkin-Elmer Life Sciences, IncLabsystems Multi-drop DW Протокол операций Разведения соединений Прамипексол включен в качестве эталонного стандарта. 10-точечную, полулогарифмическую кривую строят для каждых 4 планшетов. Реакции соединений нормализуют к минимальным (0 нМ прамипексола) и к максимальным (1000 нМ прамипексола) реакциям, генерированным клетками. Все испытуемые соединения можно также тестировать посредством 10-точечной (полулогарифмической) кривой. Испытуемые соединения растворяют в 100% ДМСО для получения концентрации маточного раствора 10 мМ (требуемая конечная аналитическая концентрация 1000, например, 10 мМ дает верхнюю концентрацию 10000 нМ). Прамипексол растворяют в 100% ДМСО для получения концентрации 10 мМ. Прамипексол дополнительно разводят до 1 мМ в 100% ДМСО посредством 10-кратного разведения. Дальнейшие разведения и добавления проводят в 0,4% ДМСО/PBS с использованием протокола в соответствии с рекомендациями Tecan Genesis для выполнения серийных разведений в 3,159 раза (полулогарифмическая единица). Разведения в соответствии с рекомендациями Tecan Genesis 10 мкл испытуемых соединений добавляют в столбец 1 микропланшета. К ним добавляют 240 мкл 0,4% ДМСО/PBS для получения 25-кратного разведения (0,04 мМ). 20 мкл разведения 0,04 мМ переносят в лунки столбца 2, куда добавляют 180 мкл 0,4% ДМСО/PBS, давая дальнейшее 10-кратное разведение,для достижения 4-кратной верхней аналитической концентрации (0,04 мМ). Выполняют серийные разведения (в 3,159 раза) для достижения серий полулогарифмических разведений: 40 мкМ, 12,7 мкМ, 4 мкМ, 1,27 мкМ, 400 нМ, 130 нМ, 40 нМ, 13 нМ, 4 нМ, 1,3 нМ. 25 мкл (в двух повторах) серийных разведений переносят в столбцы 2-11 флэш-планшета (см Приложение). Поскольку конечный аналитический объем составляет 100 мл, конечные аналитические концентрации будут составлять 10000 мкМ, 3170 нМ, 1000 нМ, 320 нМ, 100 нМ, 32 нМ, 10 нМ, 3 нМ, 1 нМ,0,3 нМ. Минимальный контроль (низкий контроль): 25 мкл 0,4% ДМСО/PBS (носитель) добавляют в следующие лунки (столбец 1 лунки Е-Н и столбец 2 лунки A-D). Клетки и форсколин добавляют позднее. Максимальный контроль (высокий контроль): 10 мМ прамипексола разводят в PBS посредством 250-кратного разведения (10 мкл+2490 мкл PBS) для генерирования 40 мкМ прамипексола. 40 мкМ прамипексола далее разводят посредством 10-кратного разведения в 0,4% ДМСО/PBS (100 мкл+990 мкл носителя) для генерирования 4000 нМ (4-кратная аналитическая концентрация стандартного прамипексола). 25 мкл 4000 нМ прамипексола добавляют в следующие лунки флэш-планшета для получения конечной концентрации прамипексола 1000 нМ; столбец 1 лунки A-D и столбец 12 лунки Е-Н. Клетки+форсколин добавляют позднее. Анализ активации циклазы во флэш-планшете (NEN SMP004B) Как описано в разделе Материалы, форсколин растворяют в дистиллированной воде для достижения концентрации маточного раствора 20 мМ. Его далее разводят до 20 мкМ (4-кратная аналитическая концентрация) с использованием PBS. 25 мкл 40 мкМ маточного раствора добавляют во все лунки с использованием Multi-drop, получая конечную концентрацию 0,5 мкМ. Затем планшеты герметизируют и инкубируют при 37 С в инкубаторе Westbart, в то время как клетки собирают. Клетки, которые на 70-80% являются слившимися, собирают из колб. Существенно, что все компоненты, добавляемые к клеткам, нагреты до 37 С. 5 мл CDS добавляют на колбу объемом 225 см 2 и инкубируют при 37 С в течение 5 мин перед нейтрализацией 5 мл PBS. Клетки затем центрифугируют при 160g (1000 об./мин) в течение 5 мин. Полученную надосадочную жидкость выливают, и клетки повторно суспендируют в стимулирующем буфере (нагретом до 37 С) для достижения концентрации 1105 клеток/мл. 50 мкл клеточной суспензии затем распределят во все лунки флэш-планшета. Планшеты сразу инкубируют при 37 С на встряхивающем инкубаторе в течение 15 мин. Реакцию останавливают 100 мкл детекторной смеси во всех лунках (100 мкл 125I цАМФ:11 мл детекторного буфера на планшет). Планшеты повторно герметизируют и инкубируют в темноте в течение 3 ч для обеспечения возможности достижения равновесия между антителом против цАМФ (покрывающим лунки), меткой [125I] цАМФ и клеточным цАМФ.- 18009589 Подсчет импульсов в планшетах проводят на приборе Packard Topcount NXT с использованием подходящего протокола, совместимого с ECADA (протокол 75). Восстановление жизнеспособности замороженных клеток в ампулах Удаляют ампулы из жидкого азота и дают им возможность уравновеситься в течение 2 мин, поскольку захваченный газ или жидкость могут вызвать быстрое расширение и взрыв ампул. Их можно также поместить при -20 С на 2 мин перед оттаиванием. Быстро и полностью оттаивают ампулы при 37 С на водяной бане. Переносят клеточную суспензию в колбу объемом 75 см 2, содержащую 10 мл ростовой среды и инкубируют в течение 24 ч при 37 С, 5% CO2. После прикрепления клеток (3-6 ч) среду удаляют и заменяют свежей средой (для удаления ДМСО). Через 24 ч при приближении к слиянию клетки переносят в колбу объемом 225 см 2. Если нет, клетки сохраняют до тех пор, пока они не будут слившимися на 60%. Сбор и разделение клеток Клетки разделяют в пятницу для обеспечения клеток для анализов в понедельник и вторник. Клетки, требуемые для остальных дней недели, разделяют в понедельник. Существенно не дать возможность клеткам достичь более чем 60%-ного слияния, поскольку это оказывает вредные воздействия на их пролиферативную реакцию и в последующем повлияет на способность клеток функционировать при анализе. Клетки выращивают в колбах 225 см 2 (Jumbos). Каждый компонент, добавляемый к клеткам, должен быть нагрет до 37 С перед использованием. Сбор клеток Ростовую среду удаляют из колб, клетки промывают теплым PBS (Gibco. 14040-091) и удаляют. 5 мл буфера для диссоциации клеток добавляют к клеткам и помещают в инкубатор приблизительно на 5 мин. В колбах делают прокол для удаления любых оставшихся клеток из пластика для культуры ткани. 5 мл PBS добавляют к клеткам и используют для промывания основания и колбы. Клетки центрифугируют в течение 5 мин при 160g (1000 об./мин) для осаждения клеток. Надосадочную жидкость удаляют и 5 мл стимулирующего буфера используют для повторного суспендирования клеток. Анализ исключения трипанового синего проводят для определения количества жизнеспособных клеток. Клетки разбавляют стимулирующим буфером до получения концентрации 1105 клеток/мл. Для перехода к клеткам стадию центрифугирования опускают, и клеточную суспензию вводят в новые колбы объемом Т 225, содержащие 50 мл среды. Соотношения при разделении клетокGH4C1/D2 разделяют в соотношении от 1:3 до 1:55. Криоконсервирование линий клеток Существенно создать банк собственных клеток для оживления с целью дальнейшего использования. Клетки собирают, как описано в предыдущем разделе. После анализа исключения трипанового синего клетки разбавляют в среде, содержащей 10% ДМСО, для достижения концентрации 2-4106 клеток/мл. Клетки делят на аликвоты по 1 мл и немедленно постепенно замораживают в среде "Mr Frosty", (содержащей свежий IPA) при -80 С перед переносом в сосуд для хранения в газообразной фазе жидкого азота. (Клетки можно хранить в среде "Mr Frosty" в течение периода до 2 дней). Рекомендуется тестировать жизнеспособность клеток оттаиванием одной ампулы после замораживания. Показатели жизнеспособности ниже 70% могут вызвать проблемы при восстановлении вследствие низкого числа клеток и присутствия клеточных фрагментов. Анализ данных Данные анализируют с использованием ECADA.% нормализации (относительно прамипексола) определяют для всех соединений посредством следующей формулы:X - средние суммарные количества импульсов для данной концентрации тестируемого соединения,ВO - средние суммарные количества импульсов минимального контроля (0 нМ прамипексола) и Мах - средние суммарные количества импульсов, полученные от максимального контроля (100 нМ прамипексола) Кривые можно построить нанесением на график % нормализации (у) в зависимости от концентрации агониста в нМ (х). Данные подогнаны с использованием нелинейной регрессии при крутизне наклона кривой, удерживаемой в пределах 1. По ним определяются ЕС 50 и %Emax для тестируемого соединения. План аналитического планшета (10-точечная ЕС 50):MIN - минимальный Столбец 1: Лунки A-D = МАХ: высокие контроли (клетки+форсколин+100 нМ прамипексола) Лунки Е-Н = MIN: низкие контроли (клетки+форсколин+носитель) Столбец 12: Лунки A-D = MIN: низкие контроли (клетки+форсколин+носитель) Лунки Е-Н = MAX: высокие контроли (клетки+форсколин+100 нМ прамипексол) Столбцы 2-11: 10-точечные серийные разведения (в двух повторах) тестируемых соединений. Уменьшающиеся концентрации от столбца 2 к столбцу 11 (от 1000 нМ до 0,03 нМ). Прамипексол замещает С 1 в первой планшете. При использовании описанного выше анализа все соединения согласно изобретению проявляют функциональную активность на D3-рецепторе, проявляемую в виде ЕС 50 ниже, чем 1000 нМ, и 10 кратную селективность в отношении D3, по сравнению с D2. Соединение примера 8 имеет функциональную активность на D3-рецепторе, проявляемую в виде ЕС 50 7,6 нМ и селективность в отношении D3, в 1315,8 раз превышающую D2. Селективность рассчитывают как величину ЕС 50 D2, деленную на величину ЕС 50 D3. Когда величина ЕС 50 D2 составляла 10000, при расчете использовали число 10000. Следует понимать, что все ссылки в настоящем описании на лечение включают в себя радикальное,паллиативное и профилактическое лечение. Подходящие вспомогательные активные вещества для применения в комбинациях согласно изобретению включают в себя 1) естественно встречающиеся или синтетические простагландины или их сложные эфиры. Подходящие простагландины для применения в настоящем изобретении включают в себя такие соединения как алпростадил, простагландин E1, простагландин E0, 13,14-дигидропростагландин E1, простагландин Е 2,эпростинол, натуральные, синтетические и полусинтетические простагландины и их производные, включая те, которые описаны в WO-00033825 и/или в патенте США 6037346, выданном 14 марта 2000 г,которые все включены в настоящее описание в качестве ссылки, PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1 19 гидрокси-PGA1, 19-гидрокси-PGB1, PGE2, PGB2, 19-гидрокси-PGА 2, 19-гидрокси-PGB2, PGE3, карбопрост трометамин динопрост, трометамин, динопростон, липопрост, гемепрост, метенопрост, сулпростун, тиапрост и моксисилат; 2) соединения-антагонисты -адренергических рецепторов, также известные как -адреноцепторы или -рецепторы или -блокаторы. Походящие соединения для применения в настоящем изобретении включают в себя блокаторы -адренергических рецепторов, как описано в заявке РСТ WO99/30697,опубликованной 14 июня 1998 г, положения которой, относящиеся к -адренергическим рецепторам,включены в настоящее описание в качестве ссылки и включают в себя селективные блокаторы адреноцепторов или -адреноцепторов и неселективные блокаторы адренорецепторов, примеры подходящих блокаторов 1-адреноцепторов включают в себя фентоламин, месилат фентоламина, тразодон,алфузосин, индорамин, нафтопидил, тамсулозин, дапипразол, феноксибензамин, идазоксан, эфараксан,йохимбин, алкалоиды раувольфии, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, доксазосин, теразосин, абанохил и проазосин; блокаторы 2-адреноцепторов из патента США 6037346 [14 марта 2000 г] дибенамин, толазолин, тримазосин и дибенамин; -адренергические рецепторы, как описано в патентах США : 4188390, 4026894, 3511836, 4315007, 3527761, 3997666, 2503059, 4703063,3381009, 4252721 и 2599000, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки; блокаторы 2-адреноцепторов включают в себя клонидин, папаверин, гидрохлорид папаверина, необязательно в присутствии кариотонического средства, такого как пирксамин; 3) соединения-доноры NO (NO-агонисты). Подходящие соединения-доноры NO для применения в настоящем изобретении включают в себя органические нитраты, такие как моно-, ди- и тринитраты, или сложные эфиры органических нитратов, включая тринитрат глицерила (также известный как нитроглицерин), 5-мононитрат изосорбида, динитрат изосорбида, тетранитрат пентаэритриола, тетранитрат эритритила, нитропруссид натрия(SNP), 3-морфолиносиднонимин молсидимин, S-нитрозо-N- 20009589 ацетилпеницилламин (SNAP), S-нитрозо-N-глутатион (SNO-GLU), N-окси-L-аргинин, амилнитрат, линсидомин, хлоргидрат линсидомина, (SIN-1) S-нитрозо-N-цистеин, диолаты диазения, (NONOаты), 1,5 пентандинитрат, L-аргинин, женьшень, плод зизфи, молсидомин, Re-2047, производные нитрозилированного максисилита, такие как NMI-678-11 и NMI-937, как описано в опубликованной заявке РСТ WO 0012075; 4) средства, открывающие или модулирующие калиевые каналы. Подходящие средства, открывающие или модулирующие калиевые каналы, для применения в настоящем изобретении, исключают никорандил, кромокалим, левкромакалим, лемакалим, пинацидил, клиазоксид, миноксидил, чарибдотоксин,глибурид, 4-аминопиридин, BaCl2; 5) сосудорасширяющие средства. Подходящие сосудорасширяющие средства для использования в настоящем изобретении включают в себя нимодепин, пинацидил, цикланделат, изоксуприн, хлорпромазин, галоперидол, Rec 15/2739, тразодон; 6) агонисты тромбоксана А 2; 7) средства, действующие на ЦНС; 8) алкалоиды полыньи; подходящие алкалоиды полыньи описаны в патенте США 6037346, выданном 14 марта 2000 г, и включают в себя ацетэргамин, бразэрголин, бромэргурид, цианэрголин, делорготрил, дисулэргин, малеат эргоновина, тартрат эрготамина, этисулэргин, лэрготрил, лизэргид, месулэргин, метэрголин, метэрготамин, ницэрголин, пэрголид, прописэргид, протэргурид и тэргурид; 9) соединения, которые модулируют действие натрийуретических факторов, в частности, предсердного натрийуретического фактора (также известного как предсердный натрийуретический пептид), натрийуретические факторы типа В и типа С, такие как ингибиторы нейтральной эндопептидазы; 10) соединения, которые ингибируют ангиотензин-превращающий фермент, такие как энаприл, и комбинированные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы,такие как омапатрилат; 11) антагонисты рецепторов ангиотензина, такие как лосартан; 12) субстраты для NO-синтазы, такие как L-аргинин; 13) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин; 14) антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы эндотелин-превращающего фермента; 15) средства, снижающие уровень холестерина, такие как статины (например, аторвастатин/Lipitor торговая марка) и фибраты; 16) антитромбоцитарные и антитромботические средства, например, tPA, uPA, варфарин, гирудин и другие ингибиторы тромбина, гепарин, ингибиторы фактора, активирующего тромбопластин; 17) средства, сенсибилизирующие к инсулину, такие как резулин, и гипогликемические средства,такие как глипизид; 18) L-DOPA или карбидопа; 19) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донезипил; 20) стероидные или нестероидные противовоспалительные средства; 21) модуляторы эстрогеновых рецепторов и/или агонисты эстрогенов и/или антигонисты эстрогенов, предпочтительно ралоксифен или ласофоксифен, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1 илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и их фармацевтически приемлемые соли, получение которых подробно описано в WO 96/21656; 22) ингибитор PDE (фосфодиэстеразы), конкретнее, ингибитор PDE 2, 3, 4, 5, 7 или 8, предпочтительно, ингибитор PDE2 или PDE5, и наиболее предпочтительно, ингибитор PDE5 (см. ниже в настоящем описании), причем указанные ингибиторы предпочтительно имеют IC50 против соответственного фермента менее чем 100 нМ (при условии, что ингибитор PDE2 или PDE3 и 4 ингибитора вводятся только местно или инъекцией в пенис); 23) вазоактивные кишечный белок (VIP), миметик VIP, аналог VIP, конкретнее, опосредованные одним или несколькими подтипами рецепторов VIP VPAC1, VPAC или РАСАР (пептид, активирующий гипофизарную аденилатциклазу), один или несколько агонистов рецепторов VIP или аналогов VIP (например, Ro-125-1553) или фрагмент VIP, один или несколько антагонистов -адреноцепторов с комбинацией VIP (например, Invicorp, Aviptadil); 24) агонист или модулятор рецепторов меланокортина или усилитель меланокортина, такой как меланотан II, РТ-14, РТ-141 или соединения, заявленные в WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679,WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358; 25) агонист, антагонист или модулятор серотониновых рецепторов, конкретнее, агонисты, антагонисты или модуляторы рецепторов 5 НТ 1 А (включая VML 670), 5 НТ 2 А, 5 НТ 2 С, 5 НТ 3 и/или 5 НТ 6,включая рецепторы, описанные в WO-09902159, WO-00002550 и/или WO-00028993; 26) средство, замещающее тестостерон (включая дигидроандростендион), тестостерон (Tostrelle),дигидротестостерон или имплантат тестостерона; 27) эстроген, эстроген и медроксипрогестерон или ацетат медроксипрогестерона (МРА) (т.е., в виде комбинации), или средство заместительной гормональной терапии эстроген и метилтестостерон (например, HRT, в частности, премарин, ценестин, эстрофеминал, эквин, эстрейс, эстрофем, эллесте соло, эст- 21009589 ринг, эстрадерм TTS, эстрадерм матрица, дерместрил, премфейз, примпро, премпак, премик, эстратест,эстратест HS, тиболон); 28) модулятор транспортеров для норадреналина, допамина и/или серотонина, такой как бупропион, GW-320659; 29) агонист и/или модулятор пуринергических рецепторов; 30) антагонист рецепторов нейрокинина (NK), включая антагонисты, описанные в WO-09964008; 31) агонист, антагонист или модулятор опиоидных рецепторов, предпочтительно, агонисты для рецептора ORL-1; 32) агонист или модулятор для рецепторов окситоцина/вазопрессина, предпочтительно, селективный агонист или модулятор окситоцина; 33) модуляторы каннабиоидных рецепторов; 34) ингибитор SEP (SEPi), например, SEPi, имеющий IC50 на уровне менее чем 100 нМ, предпочтительнее, на уровне менее чем 50 нМ. Предпочтительно, ингибиторы SEP в соответствии с настоящим изобретением имеют селективность для SEP более чем в 30 раз, предпочтительнее, больше чем в 50 раз, в сравнении с нейтральной пептидазой NEP ЕС 3.4.24.11 и ангиотензин-превращающим ферментом (АСЕ). Предпочтительно, SEPi также имеет селективность, в 100 раз выше, чем для эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ). В настоящем описании под перекрестной ссылкой на соединения, содержащиеся в патентах и патентных заявках, которые можно использовать в соответствии с изобретением, заявители подразумевают терапевтически активные соединения, определенные в формуле изобретения (в частности, в п.1), и в конкретных примерах (которые все включены в настоящее описание в качестве ссылки). Если вводится комбинация активных средств, то их можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. Вспомогательные средства-ингибиторы PDE5 Пригодность любого конкретного cGMP ингибитора PDE5 можно легко определить оценкой его активности и селективности с использованием способов, описанных в литературе, с последующей оценкой его токсичности, всасывания, метаболизма, фармакокинетики и т.д. в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Величины IC50 для cGMP ингибиторов PDE5 можно определить с использованием анализа PDE5(см. ниже в настоящем описании). Предпочтительно cGMP ингибиторы PDE5, используемые в фармацевтических комбинациях в соответствии с настоящим изобретением, являются селективными для фермента PDE5. Предпочтительно(при пероральном введении), они более избирательны, чем для PDE3, предпочтительнее чем для PDE3 и для PDE4. Предпочтительно (при применении перорально), cGMP ингибиторы PDE5 изобретения имеют соотношение селективности более чем 100, предпочтительнее, более чем 300, в сравнении с PDE3, предпочтительнее, с PDE3 и PDE4. Соотношения селективности может легко определить специалист в данной области. Величины IC50 для фермента PDE3 и PDE4 можно определить с использованием установленной, описанной в литературе методологии (см. S.A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171) и как подробно описано ниже в настоящем описании. Подходящие cGMP ингибиторы PDE5 для применения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А-0463756; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А-0526004; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеWO 93/06104; изомерные пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке WO 93/07149; хиназолин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке WO 93/12095; пиридо[3,2-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеWO 94/05661; пурин-6-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке WO 94/00453; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеWO 98/49166; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеWO 99/54333; пиразоло [4,3-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995751; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеW0 00/24745; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995750; соединения, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке WO 95/19978; соединения, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке WO 99/24433, и соеди- 22009589 нения, раскрытые в опубликованной международной патентной заявке WO 93/07124; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеWO 01/27112; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной патентной заявкеWO 01/27113; соединения, раскрытые в ЕР-А-1092718, и соединения, раскрытые в ЕР-А-1092719. Другие подходящие ингибиторы PDE5 для применения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), также известный как 1-3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3 пропил-1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (см. ЕР-А 0463756); 5-(2-этокси-5-морфолинацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. ЕР-А-0526004); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6 дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO98/49166); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2 ил)метил-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO99/54333);(+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2 метил-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,также известный как 3-этил-5-5-[4 этилпиперазин-1-илсульфонил]-2-([(1R)-2-метокси-1-метилэтил]окси)пиридин-3-ил-2-метил-2,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO99/54333); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, также известный как 1-6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2(2-метоксиэтил)-7-оксо-2 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил-4-этилпиперазин (см.(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12 а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351), т.е., соединение примеров 78 и 95 опубликованной международной заявки WO95/19978, а также соединение примеров 1, 3, 7 и 8; 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3 Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), также известный как 1-3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7 пропилимидазо[5,1-f]-асимметричн.-триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин, т.е., соединение примеров 20, 19, 337 и 336 опубликованной международной заявки WO99/24433; и соединение примера 11 опубликованной международной заявки WO93/07124 (EISAI); и соединения 3 и 14 из публикации Rotella D. P., J. Med. Chem., 2000, 43, 1257. Еще подходящие ингибиторы PDE5 включают в себя 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2 Н)пиридазинон; мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хинозолинил]-4 пиперидинкарбоновой кислоты;(Bayer) и Sch-51866. Соединения формулы (I) можно вводить отдельно, но в основном их следует вводить в смеси с под- 23009589 ходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает композицию, включающую в себя соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Например, соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) можно вводить перорально, буккально или сублингвально в виде таблеток, капсул, шариков, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие вещества, с немедленным, отсроченным, модифицированным,пролонгированным, пульсирующим или контролируемым высвобождением. Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно крахмал из кукурузы, картофеля или тапиоки), гликоллаткрахмал натрия, натрийкроскамеллоза и определенные сложные силикаты и грануляционные связывающие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС),сахароза, желатин и акация. Кроме того, могут быть включены смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, бегенат глицерила и тальк. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные в этом отношении эксципиенты включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно комбинировать с различными подслащивающими или ароматизирующими веществами, красящим веществом или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими веществами и с разбавителями, такими как вода, этанол,пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями. Соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно также вводить парентерально, например, внутривенно,внутриартериально, внутрибрюшинно, подоболочечно, в желудочки головного мозга, внутриуретрально,интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить методами вливания. Для такого парентерального введения они наилучшим образом применяются в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточно солей или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью. При необходимости водным растворам нужно соответствующим образом придать буферные свойства (предпочтительно при рН от 3 до 9). Получение подходящих парентеральных композиций в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими методиками, хорошо известными специалистам в данной области. Соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно также вводить интраназально или путем ингаляции,обычно в виде сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде смешанной компонентной частицы, например, смешанной с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или в виде распыляемого аэрозоля из контейнера с содержимым под избыточным давлением,насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, в котором использована электрогидродинамика для создания тумана из мелких капель), или пульверизатор с использованием подходящего газавытеснителя, такого как дихлорфторметан, или без него. Контейнер с содержимым под избыточным давлением, насос, спрей, распылитель или пульверизатор содержит раствор или суспензию активного соединения, включающую в себя, например, этанол (необязательно водный этанол) или подходящее альтернативное вещество для диспергирования, солюбилизации или удлинения высвобождения активного вещества, газ(ы)-вытеснитель в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана или олигомолочная кислота. Перед применением в композиции в виде сухого порошка или суспензии лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (обычно менее чем 5 мкм). Этого можно достичь любым соответствующим способом измельчения, таким как помол в спиральной вихревой мельнице, помол псевдоожиженным слоем в вихревой мельнице, переработкой поверхностной жидкости для образования наночастиц, гомогенизацией при высоком давлении или сушкой распылением. Подходящая композиция в виде раствора для применения в распылителе с использованием электрогидродинамики для создания тумана из мелких капель может содержать от 1 мкг до 10 мг соединения согласно изобретению на запуск, а объем запуска может варьироваться от 1 мкл до 100 мкл. Обычно композиция может включать в себя соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают в себя глицерин и полиэтиленгликоль. Капсулы, блистеры и картриджи (изготовленные, например, из желатина или НРМС) для применения в ингаляторе или инсуффляторе, могут заполняться содержимым в виде порошковой смеси соединения согласно изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и функционального модификатора, такого как I-лейцин, маннит или стеарат магния. Композиции для ингаляционного/интраназального введения можно составлять для немедленного и/или модифицированного высвобождения.- 24009589 Альтернативно, соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно вводить в виде суппозитория или пессария, или они могут наноситься местно в виде геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или порошка для присыпки. Соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно также вводить дермально или трансдермально, например, с использованием кожной накладки. Их можно также вводить легочным или ректальным путем. Их можно также вводить глазным путем. Для офтальмологического применения соединения могут быть включены в композицию в виде микронизированных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе с доведенным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, стерильном солевом растворе с доведенным рН, необязательно в комбинации с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Альтернативно, они могут составляться в композицию в виде мази, такой как вазелин. Для местного нанесения на кожу соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) могут быть составлены в композиции в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими из следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, они могут быть составлены в композицию в виде лосьона или крема, суспендированные или растворенные, например, смеси с одним или несколькими из следующих веществ: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60,воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) можно также применять в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют соединения включения и не-включения с молекулами лекарственного вещества. Образование комплекса лекарственное вещество-циклодекстрин может модифицировать растворимость, скорость растворения, биологическую доступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное вещество-циклодекстрин в основном полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому образованию комплексов с лекарственным веществом, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например, в виде носителя, разбавителя или солюбилизатора. Альфа-, бета- и гаммациклодекстрины наиболее широко используются, и подходящие примеры описаны в WO-А-91/11172,WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148. Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Изобретение иллюстрируется следующими, не ограничивающими примерами, в которых использованы следующие аббревиатуры и определения:D оптическое вращение при 587 нмArbacel фильтрующий агент уш широкий химический сдвиг д дублет дд дублет дублетовNaOH гидроксид натрия ЯМР ядерный магнитный резонанс кв квартет с синглет т триплетTFA трифторуксусная кислота ТГФ тетрагидрофуран ТСХ тонкослойная хроматография Точки плавления определяли с использованием устройства Perkin Elmer DSC7 при скорости нагревания 20 С/мин.- 25009589 Данные дифракции рентгеновских лучей регистрировали при комнатной температуре с использованием дифрактометра BRUKER AXS SMART-APEX CCD AREA-DETECTOR (излучение МО К). Показатели интенсивности интегрировали по нескольким сериям воздействий. Каждое воздействие покрывало 0,3 в , при времени воздействия 60 с, и полный набор данных был больше чем сфера. Пример 1. 2-амино-1-(3-метоксифенил)этанол 3-метоксибензальдегид (27,2 г, 0,2 моль) в ТГФ (150 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 3N HCl (водн.) (150 мл, 0,3 моль) и сульфата натрия (37,8 г, 0,3 моль) при комнатной температуре. Через 10 мин порциями добавляют цианид калия (19,53 г, 0,3 моль), и реакционную смесь затем перемешивают в течение 30 мин. Добавляют диэтиловый эфир (800 мл) и воду (300 мл) и образовавшиеся слои разделяют. Повторную экстракцию водного раствора проводят диэтиловым эфиром (500 мл), органические слои объединяют, сушат над водным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения циангидрина в виде бесцветного масла (35,57 г, 0,22 моль, 100%). Комплекс боран-тетрагидрофуран (1 М в ТГФ) (400 мл, 0,4 моль) затем осторожно добавляют к циангидрину в ТГФ (100 мл). После прекращения бурного выделения газа перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают,затем реакцию гасят метанолом (400 мл) перед концентрированием в вакууме с получением бесцветного масла. Добавляют 6 М HCl (водн.) (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч перед концентрированием в вакууме с получением белого твердого вещества. Его предварительно абсорбируют на диоксид кремния, затем очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан:метанол:аммиак (90:10:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (31,3 г, 0,19 моль, 94%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 1,60 (уш.с, 2 Н), 2,80 (дд, 1 Н), 3,02 (дд, 1 Н), 3,46 (с, 1 Н), 3,81 (с, 3 Н),4,60 (дд, 1 Н), 6,81 (д, 1 Н), 6,91 (д, 1 Н), 6,93 (с, 1 Н), 7,22 (т, 1 Н). LRMS: m/z 168 (М-Н+). Анализ найдено С, 56,66; Н, 8,28; N, 6,91%. C9H13NO21,33 Н 2 О вычислено С, 56,33; Н, 8,27; N, 7,30%. Пример 2. N-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пропионамид(400 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере газообразного азота при 0 С в течение 10 мин. Добавляют хлорид пропионила (16,3 мл, 0,19 моль) и после перемешивания в течение 30 мин температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры в течение еще 5 ч. Реакционную смесь гасят 1N HCl (водн.) (100 мл) и затем экстрагируют дихлорметаном (2 50 мл). Органические фракции объединяют, сушат над водным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии с образованием белых кристаллов (28 г, 0,13 моль, 67%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,18 (т, 3 Н), 2,22 (кв, 2 Н), 2,51 (уш.с, 1 Н), 3,31 (м, 1 Н), 3,71 (дд, 1 Н),3,80 (с, 3 Н), 4,81 (м, 1 Н), 5,95 (уш.с, 1 Н), 6,80 (д, 1 Н) , 6,90 (д, 1 Н), 6,91 (с, 1 Н), 7,22 (т, 1 Н). LRMS: m/z 224, Т.пл.: 77-78 С. Анализ найдено С, 63,86; Н, 7,82; N, 6,28%. C12H17NO3 0,1H2O вычислено С, 64,04; Н, 7,70; N, 6,22%. Пример 3. 1-(3-метоксифенил)-2-пропиламиноэтанол Комплекс боран-тетрагидрофуран (1 М в ТГФ) (376 мл, 0,4 моль) добавляют к амиду примера 2 (28 г, 0,13 моль) в сухом ТГФ (100 мл), затем реакционную смесь перемешивают в атмосфере газообразного азота, кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем гасят метанолом (40 мл) перед концентрированием в вакууме с получением мутного белого масла. Добавляют 6N HCl (водн.) (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют дихлорметан (200 мл) и слои разделяют. Водному слою придают основные свойства добавлением карбоната калия, затем повторно экстрагируют дихлорметаном (2 200 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии с образованием бесцветных кристаллов (15,3 г,0,07 моль, 59%). Гидроксид натрия (15,1 г, 0,38 моль) в воде (180 мл) добавляют к амину примера 3 (15,8 г, 0,08 моль) в дихлорметане (500 мл) и раствор энергично перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют хлорацетилхлорид (7,22 мл, 0,09 моль), и реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном (200 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (17,8 г, 0,06 моль, 83%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,96 (т, 3 Н), 1,62 (кв, 2 Н), 3,21 (кв, 2 Н), 3,57-3,71 (м, 2 Н), 3,82 (с, 3 Н),4,01-4,21 (уш.кв, 1 Н), 4,16 (с, 2 Н), 5,00 (м, 1 Н), 6,82 (м, 1 Н), 6,91-6,99 (м, 2 Н), 7,22 (м, 1 Н). LRMS: m/z 286. Анализ найдено С, 57,38; Н, 6,95; N, 4,67%. C14H20NO3Cl 0,33 Н 2 О вычислено С, 57,64; Н, 7,14; N,4,80%. Пример 5. 6-(3-метоксифенил)-4-пропилморфолин-3-он Гидроксид калия (4,2 г, 0,07 моль), изопропиловый спирт (500 мл) и амид примера 4 (17,8 г, 0,06 моль) перемешивают вместе в виде мутного раствора с водой (15 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и желтый остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Его разделяют водой(200 мл), затем насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (15,8 г, 0,06 моль, 100%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,96 (т, 3 Н), 1,62 (м, 2 Н), 3,36 (м, 2 Н), 3,51 (кв, 2 Н), 3,81 (с, 3 Н), 4,304,62 (уш.кв, 2 Н), 4,79 (д, 1 Н), 6,85 (д, 1 Н), 6,91 (д, 1 Н), 6,95 (с, 1 Н), 7,29 (т, 1 Н). LRMS: m/z 272. Анализ найдено С, 66,80; Н, 7,78; N, 5,52%. C14H19NO3 0,1 Н 2 О вычислено С, 66,96; Н, 7,71; N,5,58%. Пример 6. 2-(3-метоксифенил)-4-пропилморфолин Комплекс боран-тетрагидрофуран (1 М в ТГФ) (200 мл, 0,19 моль) (200 мл, 0,19 моль) добавляют по каплям к морфолин-3-ону примера 5 (15,8 г, 0,06 моль) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и реакцию гасят добавлением метанола (30 мл). Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и бесцветный остаток осторожно суспендируют в 4N HCl (водн.) (400 мл) перед кипячением с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют дихлорметан (200 мл). Слои разделяют и водному слою придают основные свойства добавлением карбоната калия перед повторной экстракцией дихлорметаном (3 100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (12,51 г, 0,05 моль, 84%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,95 (т, 3 Н), 1,59 (кв, 2 Н), 2,05 (т, 1 Н), 2,23 (т, 1 Н), 2,40 (т, 2 Н), 2,81 (д,1 Н), 2,98 (д, 1 Н), 3,80 (с, 3 Н), 3,85 (т, 1 Н), 4,05 (д, 1 Н), 4,60 (д, 1 Н), 6,81 (д, 1 Н), 6,91 (д, 1 Н), 7,21 (т, 1 Н),7,23 (с, 1 Н). LRMS: m/z 236, Анализ найдено С, 68,94; Н, 8,80; N, 5,79%. C14H21NO2 0,5 Н 2 О вычислено С,68,82; Н, 9,08; N, 5,73%. Пример 7 А. R- (-)-3-(4-пропилморфолин-2-ил)фенол Пример 7 В. S-(+)-3-(4-пропилморфолин-2-ил)фенол Бромисто-водородную кислоту (250 мл) и анизол примера 6 (8,62 г, 0,03 моль) нагревают при кипячении с обратным холодильником вместе в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), затем нейтрализуют добавлением NH4OH (20 мл). Желтый мутный раствор затем экстрагируют дихлорметаном (2 100 мл). Органические экстракты объединяют, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением рацемической смеси соединения в виде желтого масла (7,78 г, 0,03 моль, 96%). Энантиомеры разделяют хиральной хроматографией (колонка Chiralpak AD 25020 мм), элюируя смесью гексан:изопропиловый спирт:диэтиламин(70:30:0,05), с получением энантиомера 1 (ее 95%) и энантиомера 2 (ее 99%). Каждый энантиомер очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол Энантиомер 1 (7 а) примера 7 (3,00 г, 0,014 моль) растворяют в диэтиловом эфире (180 мл) и добавляют хлористый водород (2,0 М раствор в диэтиловом эфире) (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель декантируют и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,115 г, 0, 012 моль, 90%). 1 Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 1,06 (т, 3 Н), 1,81 (м, 2 Н), 3,02 (т, 1 Н), 3,16 (т, 2 Н), 3,20 (т, 1 Н), 3,60 (т,2 Н), 4,01 (т, 1 Н), 4,26 (д, 1 Н), 4,71 (д, 1 Н), 6,78 (д, 1 Н), 6,82 (с, 1 Н), 6,83 (д, 1 Н), 7,21 (т, 1 Н) . LRMS: m/z 222 (М-Н+). Анализ найдено С, 59,74; Н, 7,98; N, 5,25%. C13H19NO2 0,18 Н 2 О вычислено С, 59,82; Н, 7,86; N,5,37%. []D=-5,66 (метанол 10,6 мг/10 мл). Образец указанного в заголовке соединения повторно кристаллизуют паровой диффузией с использованием смеси метанол:диэтиловый эфир и получают рентгеновскую кристаллическую структуру. Абсолютную стереохимию указанного в заголовке соединения определяют по данным дифракции способомFLACK1, и показано, что оно имеет "R" конфигурацию. Ссылка 1: H.D.Flack, Acta Cryst. 1983, 439, 876-881 Пример 9. 2-амино-1-(3,5-диметоксифенил)этанол Получают, следуя аналогичной методике примера 1, исходя из 3,5-диметоксибензальдегида (5,00 г,0,03 моль). После кипячения с обратным холодильником в 6M HCl (водн.) реакционную смесь охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 80 мл). Органические слои отбрасывают и водному слою придают основные свойства добавлением карбоната калия. Водный остаток затем экстрагируют этилацетатом (3 70 мл). Органические экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния,фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (3,47 г, 0,018 моль, 59%). 1 Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 2,77-2,86 (м, 2 Н), 3,78 (с, 6 Н), 4,60 (м, 1 Н), 6,38 (с, 1 Н), 6,52 (с, 2 Н). Получают, следуя аналогичной методике примера 2, исходя из амина примера 9 (3,41 г, 0,017 моль). Неочищенную реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол (95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде яркожелтого масла (3,08 г, 0,12 моль, 70%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,18 (м, 3 Н), 2,24 (м, 2 Н), 3,34 (м, 1 Н), 3,68 (м, 1 Н), 3,81 (с, 6 Н), 4,80 Получают, следуя аналогичной методике примера 3, исходя из амида примера 10 (3,06 г, 0,012 моль), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (2,72 г, 0,011 моль,94%). 1 Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 0,95 (т, 3 Н), 1,56 (м, 2 Н), 2,61 (м, 2 Н), 2,77 (д, 2 Н), 3,78 (с, 6 Н), 4,70 Получают, следуя аналогичной методике примера 4, исходя из амина примера 11 (2,70 г, 0,011 моль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (3,56 г, 0,011 моль, 100%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,92 (т, 3 Н), 1,61 (м, 2 Н), 3,20 (м, 2 Н), 3,51-3,64 (м, 2 Н), 3,80 (д, 6 Н),4,13 (с, 2 Н), 4,95 (м, 1 Н), 6,40 (м, 1 Н), 6,55 (с, 2 Н). LRMS: m/z 316 (М-Н+). Пример 13. 6-(3,5-диметоксифенил)-4-пропилморфолин-3-он Получают, следуя аналогичной методике примера 5, исходя из амида примера 12 (3,43 г, 0,011 моль), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,44 г, 0,009 моль, 78%) . 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,94 (т, 3 Н), 1,61 (м, 2 Н), 3,30 (м, 2 Н), 3,49 (м, 2 Н), 3,80 (с, 6 Н), 4,30 (д,1 Н), 4,42 (д, 1 Н), 4,73 (дд, 1 Н), 6,42 (с, 1 Н), 6,53 (с, 2 Н). LRMS: m/z 280 (М-Н+). Пример 14. 2-(3,5-диметоксифенил)-4-пропилморфолин Получают, следуя аналогичной методике примера 6, исходя из амида примера 13 (23,42 г, 0,009 моль). После кипячения с обратным холодильником в 6 М HCl (водн.) охлажденную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 80 мл). Органические слои отбрасывают и водному слою придают основные свойства добавлением карбоната калия. Водный остаток затем экстрагируют этилацетатом (3- 29009589 80 мл) и органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла Получают, следуя аналогичной методике примера 7, исходя из 3,5-диметоксифенильного соединения примера 14 (1,00 г, 0,004 моль), получая указанное в заголовке рацемическое соединение в виде коричневого масла (145 мг, 0,61 ммоль, 16%). Энантиомеры разделяют хиральной хроматографией (колонка Chiralpak AD 25020 мм), элюируя смесью гексан:изопропиловый спирт (80:20), с получением энантиомера 1 (15 а) (5,2 мг) (ее 98,94%) и энантиомера 2 (15b) (5,1 мг) (ее 96,46%), оба в виде коричневого масла. Энантиомер 1 (15 а): 1 Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 0,96 (т, 3 Н), 1,58 (м, 2 Н), 2,01 (т, 1 Н), 2,20 (дт, 1 Н), 2,37 (т, 2 Н), 2,812,92 (м, 2 Н), 3,89 (дт, 1 Н), 3,99 (дд, 1 Н), 4,38 (дд, 1 Н), 6,18 (т, 1 Н), 6,26 (с, 2 Н) . LRMS: m/z 238 (М-Н+). Энантиомер 2 (15b): 1 Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 0,95 (т, 3 Н), 1,58 (м, 2 Н), 2,01 (т, 1 Н), 2,20 (дт, 1 Н), 2,38 (т, 2 Н), 2,802,92 (кв, 2 Н), 3,78 (дт, 1 Н), 3,98 (дд, 1 Н), 4,38 (дд, 1 Н), 6,18 (с, 1 Н), 6,25 (с, 2 Н). LRMS: m/z 238 (М-Н+). Пример 16. 4-фтор-3-метоксибензальдегид(4-фтор-3-метоксифенил)метанол (5,00 г, 0,03 моль) и диоксид марганца (33,4 г, 0,38 моль) перемешивают в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота при осторожном кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь затем фильтруют через арбацел и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,18 г,0,027 моль, 85%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,96 (с, 3 Н), 7,23 (д, 1 Н), 7,43 (м, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н) 9,91 (с, 1 Н). Т. пл.: 61-63 С. Анализ найдено С, 62,18; Н, 4,54%. C8H7FO2 вычислено С, 62,34; Н, 4,58%. Пример 17. 2-амино-1-(4-фтор-3-метоксифенил)этанол Получают, следуя аналогичной методике примера 1, исходя из 4-фтор-3-метоксибензальдегида(4,17 г, 0,03 моль). После кипячения с обратным холодильником в 6 М HCl (водн.) реакционную смесь охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 60 мл). Органические слои отбрасывают и водному слою придают основные свойства добавлением карбоната калия. Водный остаток затем экстрагируют этилацетатом (3 80 мл). Органические экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (2,36 г, 0,013 моль, 47%). 1 Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 2,80-2,91 (м, 2 Н), 3,86 (с, 3 Н), 4,64 (м, 1 Н), 6,89 (м, 1 Н), 7,03 (т, 1 Н),7,11 (дд, 1 Н). LRMS: m/z 186 (М-Н+). Пример 18. N-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пропионамид Получают, следуя аналогичной методике примера 2, исходя из амина примера 17 (1,32 г, 0,007 моль). Неочищенную реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния,- 30