Тетрагидробензазепиновые производные в качестве агонистов дофаминовых рецепторов d1
Формула / Реферат
1. Соединение-агонист дофаминовых рецепторов D1, общей формулы I
где R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород, метил или низший алкенил с 3-5 атомами углерода;
R3 и R4 вместе образуют фурановое, дигидрофурановое, тиофеновое, дигидротиофеновое, циклопентановое или циклогексановое кольцо и
R5 представляет собой водород; или
R4 и R5 вместе образуют фурановое, дигидрофурановое, тиофеновое, дигидротиофеновое, циклопентановое или циклогексановое кольцо и R3 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH2;
R7 представляет собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или NH2.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой хлор.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-2 или его соль возможно вместе с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
4. Применение соединения по любому из пп.1-2 для лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания.
5. Применение соединения по любому из пп.1-2 в качестве активного ингредиента в лекарстве для лечения нейродегенеративного заболевания.
Текст
1 Настоящее изобретение относится к соединениям-агонистам дофаминовых рецепторовD1, способам получения таких соединений и их применению.GB 1599705 раскрывает 1-тиенил- и 1 фурил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепины,полезные в качестве сердечно-сосудистых средств. Описаны некоторые бензазепины как агонисты дофаминовых рецепторов D1. Например, 1-фенил-3-бензазепины раскрыты в ЕР 0230755-А, и карбаматы 6-хлор-7,8-дигидрокси 1-(4'-гидроксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина раскрыты в ЕР 0380355-А. Согласно настоящему изобретению предложены соединения, которые являются сильными и селективными лигандами дофаминовых рецепторов D1. Такие соединения можно применять при лечении нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Паркинсона, но не ограничиваясь этим. Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующееся прогрессирующей гибелью пресинаптических дофаминовых нейронов в черной субстанции,что иннервирует постсинаптические стриатные нейроны, и, в результате, потерей стриатного дофамина. Основное лечение болезни Паркинсона обращено на компенсацию этой потери дофамина в полосатом теле. В настоящее время основой этого замещения является введение метаболического предшественника дофамина, а именно L-ДОФА -)-3-(3,4-диоксифенил)-Lаланин), который превращается в дофамин в центральной нервной системе. Однако L-ДОФА может вызывать тяжелые побочные эффекты,такие как тошнота, рвота, сердечные аритмии и гипотензия. Кроме того, применение L-ДОФА в течение длительного времени связано с развитием патологических непроизвольных движений (дискинезий) и психоза. К тому же, конструктивная польза, ассоциированная с длительным лечением L-ДОФА, перенесенным больными, обычно уменьшаются через несколько лет после того, как лечение было впервые начато. Терапевтические агенты, которые селективно позитивно взаимодействуют с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами D1 в полосатом теле, прямо или косвенно (в дальнейшем называемые дофаминовыми Согласно настоящему изобретению предложены 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепины общей формулы I, гдеR2 представляет собой водород, метил или низший алкенил с 3-5 атомами углерода;R3 и R4 вместе образуют фурановое, дигидрофурановое, тиофеновое, дигидротиофеновое, циклопентановое или циклогексановое кольцо, иR4 и R5 вместе образуют фурановое, дигидрофурановое, тиофеновое, дигидротиофеновое, циклопентановое или циклогексановое кольцо, и R3 представляет собой водород;K. S. Sugamori, et al., (Journal of Neurochemistry, 1998, 71, 4, 1685-93) описывает функциональную дифференциацию многочисленных дофаминовых D1-подобных рецепторов при помощи соединения NNC 01-0012. Раскрытое соединение, которое является наиболее близким к соединению по данному изобретению (соединение NNC 01-0127), отличается от него тем,что имеет водород в положении R1.US 4265889 раскрывает 6-низший алкил 7,8-дигидрокси-1-фенил-1,2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепины. Соединения, раскрытые в этом патенте, отличаются от соединений по данному изобретению тем, что заместители на фенильной группе в положении 1 не имеют фуранового, дигидрофуранового, тиофенового,дигидротиофенового, циклопентанового или циклогексанового кольца.DE 2629887 раскрывает лекарственные средства, оказывающие стимуляцию периферических дофаминовых рецепторов в отношении расстройств почек, как мочегонные средства и против нарушений синдрома Паркинсона. Предпочтительные соединения имеют водород в положении R1 и не имеют кольцевой структуры фурана, дигидрофурана, тиофена, дигидротиофена, циклопентана или циклогексана на фенильной группе.GB 1599705 раскрывает 1-тиенил- и 1 фурил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепины,являющиеся активными с лечебной точки зрения соединениями, особенно в качестве сердечно-сосудистых средств, благодаря их периферической дофаминергической активности. Эти соединения не имеют фенильной группы в положении 1 бензазепинового кольца. ЕР 0380355 раскрывает карбаматы 6-хлор 7,-дигидрокси-1-(4'-гидроксифенил)-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-бензазепинов в качестве пролекарств. Описанные соединения не имеют гидроксильных заместителей в положениях 7 и 8 бензазепинового кольца, и они не имеют заместителей-колец на фенильной группе в положении 1. ЕР 0230755 раскрывает 1-фенил-3 бензазепины. Эти соединения имеют водородный остаток в положении R1 и не имеют кольцевой структуры фурана, дигидрофурана, тио 3 фена, дигидротиофена, циклопентана или циклогексана на фенильной фуппе. Соединения формулы I могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которую можно разделить на отдельные чистые энантиомеры. Это разделение можно удобно выполнить путем фракционной кристаллизации солей соединений формулы I с оптически активными кислотами из разных растворителей или другими способами, известными из литературы, например хиральной колоночной хроматографией. Следовательно, данное изобретение включает в себя все изомеры, как разделенные, так и в виде их смесей. Особенно полезными воплощениями данного изобретения являются нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты бензазепинов формулы I. Такие соли включают в себя производные неорганических и органических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, уксусная, молочная, малеиновая, фталевая и винная кислоты. Соединения по данному изобретению являются полезными благодаря их фармакологической активности. В частности, соединения по изобретению являются сильными (с сильным сродством) и селективными лигандами дофаминовых рецепторов D1 центральной нервной системы (табл. 1), как определено с помощью анализов конкурентного радиолигандного замещения с использованием гомогенатов крысиной стриатной ткани в соответствии с методом, описанным в Psychopharmacology 117:275-286(1995). Таблица 1 Тестируе- Ki (константа ингибирова- Ki (нМ) Сродство к мое соеди- ния) (нМ) Сродство к додофаминовому нение фаминовому рецептору D1 рецептору D2 Пример 1 31 790 Пример 4 6,7 2500 Бензазепиновые соединения формулы I обладают антипаркинсонической активностью вследствие дофаминергической активности в отношении центральной нервной системы, что продемонстрировано применением стандартных фармакологических методик анализа как описано в Ungerstedt et al., Brain Research 24:485-493(1970). Эта методика основана на индуцированном лекарством вращении (движении по кругу) крыс, имеющих обширные односторонние дофаминергические поражения черной субстанции. Кратко, анализ включает в себя количественную регистрацию вращательного поведения крыс, у которых вызвали 6-гидроксидофаминовые поражения нигростриатной дофаминовой системы. Одностороннее поражение черной субстанции в одном полушарии головного мозга приводит к тому, что дофаминовая рецепторная система в этой области становится гиперчувствительной после дегенерации клеточных тел черной субстанции. Активация этих сверхчув 004745 4 ствительных дофаминовых рецепторов лекарствами вызывает асимметричное движение животного, вращение в противоположную сторону(по отношению к поврежденной стороне головного мозга). Скорость и длительность вращения в противоположную сторону, вызванного введением лекарства, представляют собой показатель дофаминергической активности агента в отношении центральной нервной системы. Соединения, известные как клинически эффективные для контроля паркинсонизма, например LДОФА и апоморфин, являются также эффективными в этой модели движения крыс по кругу. Например, соединение 1-индан-5-ил-6-хлор-3 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин-7,8 диол вызывает сильное движение по кругу на модели одностороннего 6-гидроксидофаминового поражения у крыс в зависимости от дозы в диапазоне от 0,438 до 5,79 микромоль/кг,при введении путем подкожной инъекции. Совокупные вращения за установленный период времени (190 мин) были следующие: 0,438 микромоль/кг = 23; 0,965 микромоль/кг = 397 вращений; 1,93 микромоль/кг = 867 вращений; 3,86 микромоль/кг = 1078 вращений; 5,79 микромоль/кг = 1388 вращений. Данное изобретение далее описывается только с помощью примеров. Пример 1. а) 1-(Бензофуран-7-ил)-2-[2-(2-хлор-3,4 диметоксифенил)этиламино]этанол. Раствор 2-хлор-3,4-диметоксифенилэтиламина (6,35 г, 0,0296 моль) и (7-бензофуранил) оксирана (4,29 г, 0,0268 моль) в 15 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С (ледяная баня), фильтровали и неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения (3,52 г, 35%) в виде белого кристаллического твердого вещества. 1 Н-ЯМР в CDCl3 [, м.д.(миллионные доли)]: 2.86-3.16 (m, 6H); 3.85 (s, 6 Н); 5.26 (dd,1 Н); 6.73-6.77 (т, 2 Н); 6.91 (d, 1 Н); 7.21-7.26 (m,1 Н); 7.39 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.61 (d, 1H). б) 1-(Бензофуран-7-ил)-6-хлор-7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин. 1-(Бензофуран-7-ил)-2-[2-(2-хлор-3,4-диметоксифенил)этиламино]этанол (2,20 г, 5,85 ммоль) в 70 мл трифторуксусной кислоты обрабатывали концентрированной серной кислотой(0,71 мл, 0,0135 моль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Раствор выпаривали под вакуумом и остаток растворяли в 30 мл 4 М гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (4x50 мл). Органические фракции объединяли, сушили, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого/зеленого стекла. В результате последующей очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния со смесью дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элю 5 ента получали указанное в заголовке соединение в виде липкого белого твердого вещества(s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.62 (d, 1H). в) 1-(Бензофуран-7-ил)-6-хлор-7,8-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина гидробромид. 1-(Бензофуран-7-ил)-6-хлор-7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (1,19 г,3,32 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл). Раствор охлаждали до -78 С и медленно при помощи шприца добавляли трибромид бора (133 мл, 133 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78 С в течение 30 мин, оставляли нагреваться до 0 С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78 С, медленно добавляли метанол (25 мл) и перемешивали в течение 30 мин. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта. После растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (1,26 г, 92%). 1 Н-ЯМР в CD3OD [, м.д.]: 3.15 (m, 1 Н); 3.30-3.99 (m, 5 Н); 5.00 (т, 1 Н); 6.10 (s, 1 Н); 6.93(d, 1 Н); 7.07 (d, 1 Н); 7.30 (t, 1 Н); 7.64 (т, 1 Н); 7.79 (d, 1H). Пример 2. а) 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-2-[2-(2-хлор 3,4-диметоксифенил)этиламино]этанол. Раствор 2-хлор-3,4-диметоксифенилэтиламина (7,00 г, 32,5 ммоль) и 7-бензо[b]тиофенилоксирана (5,30 г, 30,1 ммоль) в 20 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С (ледяная баня), фильтровали и неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения (5,57 г, 47%) в виде белого кристаллического твердого вещества. 1 Н-ЯМР в CDCl3 [, м.д.]: 2.83-3.08 (m,6H); 3.84 (s, 3 Н); 3.85 (s, 3 Н); 5.06 (m, 1 Н); 6.73(d, 1 Н); 6.88 (d, 1 Н); 7.35 (m, 3 Н); 7.43 (d, 1 Н); 7.73 (m, 1 Н). б) 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-6-хлор-7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин. 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-2-[2-(2-хлор-3,4 диметоксифенил)иламино]этанол (3,90 г, 10 ммоль) в 30 мл трифторуксусной кислоты обрабатывали метансульфоновой кислотой (0,7 мл,10,7 ммоль) в атмосфере азота и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор упаривали в вакууме, и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), и этот раствор промывали концентрированным водным аммиаком (2x50 мл, 0,880), водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 6 мл), сушили, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого/зеленого стекла. В результате последующей очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния со смесью дихлорметан/метанол(9:1) в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой смолы (3,01 г, 81%). 1 Н-ЯМР в CDCl3 [, м.д.]: 2.82-2.92 (m,2H); 3.13-3.23 (m, 2H); 3.41-3.55 (m, 2H); 3.49 (s,3 Н); 3.83 (s, 3 Н); 4.66 (d, 1H); 6.21 (s, 1H); 7.11(d, 1H); 7.37-7.41 (m, 3 Н); 7.76 (d,1H). в) 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-6-хлор-7,8-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин. 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-6-хлор-7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (1,31 г, 3,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл). Раствор охлаждали до -78 С и медленно при помощи шприца добавляли трибромид бора (14 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78 С в течение 30 мин, оставляли нагреваться до 0 С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78 С, медленно добавляли метанол (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа, растворители удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. Очисткой путем перекристаллизации из метанола получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,68 г, 45%). Точка плавления 185-188 С. Анал. (расч.) C18H16ClNO2SНВrН 2 О С 48,61 (48,61), Н 4,27 (4,30), N 2,98 (3,15). 1 Н-ЯМР в CD3OD [, м.д.]: 3.02 (t, 1H); 3.30-3.38 (m, 1H); 3.60-3.74 (m, 3 Н); 3.89 (d, 1 Н); 4.91 (d, 1 Н); 5.97 (s, 1 Н); 7.23 (d, 1 Н); 7.41 (d,1 Н); 7.45-7.52 (m, 2 Н); 7.84 (d, 1H). Пример 3. а) 2-(2-Хлор-3,4-диметоксифенил)этиламино]-1-индан-5-илэтанол. К раствору 2-индан-5-илоксирана (3,38 г,21,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляли 2-(2-хлор-3,4-диметоксифенил)этиламин (2,0 г, 23,2 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. При охлаждении образовывался белый осадок, его собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,85 г, 36%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)d6):(м.д.) 1.96-2.03 (2 Н, m, СН 2-СН 2 СН 2), 2.50-2.84 (10 Н, m, 5 хСН 2), 3.72 (3 Н, s,СН 3 О), 3.80 (3 Н, s, CH3O), 4.56 (1 Н, t, J 6.04, Н 1), 5.14 (1 Н, широкий, NH) и 6.94-7.14 (5 Н, m,Ar-H). Этот материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. б) 1-Индан-5-ил-6-хлор-7,8-диметокси 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин. 7 2-(2-Хлор-3,4-диметоксифенил)этиламино]-1-индан-5-илэтанол (2,7 г, 7,18 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (50 мл), к этому добавляли метансульфоновую кислоту(0,76 г, 7,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После удаления растворителя получали маслянистый остаток, который растворяли в дихлорметане(0,88 М, 150 мл), водой (2x150 мл), соляным раствором (100 мл) и сушили. В результате удаления растворителя получали неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):(м.д.) 2.043.52 (12 Н, m, 6 хСН 2), 2.55 (1 Н, широкий, NH) 3.70 (3 Н, s, CH3O), 3.86 (3 Н, s, СН 3 О), 4.27 (1 Н,d, Н-1), 6.43 (1 Н, s, Н-9) и 6.88-7.20 (3 Н, т, другой Ar-Н). Этот материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. в) 1-Индан-5-ил-6-хлор-7,8-диметокси-3 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин. 1-Индан-5-ил-6-хлор-7,8-диметокси 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин (1,3 г, 3,63 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), к которому добавляли по каплям раствор формальдегида (37%, 1,87 мл, 23,2 ммоль). При добавлении образовывался белый осадок. Добавляли цианоборогидрид натрия (97%, 0,92 г, 14,9 ммоль), переводя большую часть твердого вещества в раствор. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в течение 3 ч. В результате удаления растворителя получали остаток, содержащий бесцветное масло и белое твердое вещество (3,8 г). Этот остаток очищали колоночной хроматографией(петролейный эфир/этилацетат, 1:1, Rf 0,25) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,16 г, 86%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):(м.д.) 2.08 (2 Н, t, J 7,5, 1 хСH2), 2.37 (3 Н, s, N-CH3), 2.86-3.54(3 Н, s, OCH3), 4.32 (1 Н, d, 1-Н), 6.26 (1 Н, s, 9-Н),6.92-7.22 (3 Н, m, другой Аr-Н). г) 1-Индан-5-ил-6-хлор-3-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепин-7,8-диол. 1-Индан-5-ил-6-хлор-7,8-диметокси-3 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (1,03 г, 2,77 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (15 мл), который охлаждали до -78 С. К этому раствору добавляли по каплям ВВr3 (1,0 М раствор в дихлорметане, 13,8 мл, 13,8 ммоль) в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч, при 0 С в течение 3 ч и при к.т. в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до-78 С и обрабатывали метанолом (20 мл), и затем перемешивали при к.т. в течение ночи. В результате удаления растворителя получали коричневый остаток. Метанол (10 мл) добавля 004745 8 ли и удаляли при пониженном давлении. Этот процесс повторяли четыре раза, получая неочищенный продукт в виде коричневого остатка,который перекристаллизовывали из смеси метанол/эфир с получением бледного твердого вещества (0,87 г, 74%). Этот материал снова перекристаллизовывали из смеси метанол/эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде бледного твердого вещества (0,53 г,45%), точка плавления 255-257 С (разл.). Обнаружено: С 56,42%; Н 5,58%, N 3,14%. ДляC20H23BrClNO2 требуется С 56,55%; Н 5,46%, N 3,30%. Масс. (Mass) 354 (m-81). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):(м.д.) 2.05-3.79 (m, 6 хСН 2), 4.60 (1 Н, d, Н-1), 6.16 (1 Н,широкий, Н-9), 6.97-7.28 (3 Н, m, другой Аr-Н). Пример 4. а) 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-2-[2-(2-хлор 3,4-диметоксифенил)этиламино]этанол. Раствор 2-хлор-3,4-диметоксифенилэтиламина (7,00 г, 32,5 ммоль) и 5-бензо[b]тиофенилоксирана (5,30 г, 30 ммоль) в 30 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С (ледяная баня), фильтровали и неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения (4,40 г, 37%) в виде белого кристаллического твердого вещества. Точка плавления 137-9 С. 1 Н-ЯМР в CDCl3 [, м.д.]: 2.75 (m, 6H); 3.72 (s, 3 Н); 3.79 (s, 3 Н); 4.76 (т, 1 Н); 6.90 (d,1H); 6.99 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.43 (d, 1 Н); 7.73(d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.91 (d, 1H). б) 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-3-метил-6 хлор-7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепин. 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-2-[2-(2-хлор-3,4 диметоксифенил)этиламино]этанол (2,00 г, 5,1 ммоль) в 40 мл трифторуксусной кислоты обрабатывали метансульфоновой кислотой (0,36 мл,5,5 ммоль) в атмосфере азота и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выпаривали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и промывали концентрированным водным аммиаком (100 мл, 0,880),водой (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили,фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого/зеленого стекла. Неочищенный амин растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли водный формальдегид(2,8 мл, 37 мас.%, 37 ммоль), а затем цианоборогидрид натрия (1,35 г, 21 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 18 ч. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растворяли в соляной кислоте (100 мл, 1 М). Раствор промывали диэтиловым эфиром (2x100 мл) и подщелачивали концентрированным водным раствором аммиака (100 мл, 0,880), смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объеди 9 ненные экстракты промывали водой (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате последующей очистки колоночной хроматографией на диоксиле кремния с диэтиловым эфиром в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества(d, 1H). в) 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-3-метил-6 хлор-7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепин. 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-3-метил-6-хлор 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (470 мг, 1,2 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (15 мл). Раствор охлаждали до -78 С и медленно при помощи шприца добавляли трибромид бора (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78 С в течение 60 мин, оставляли нагреваться до 0 С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78 С, медленно добавляли метанол (40 мл) и перемешивали в течение 30 мин. После того как растворители были удалены в вакууме, в результате очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси метанол/дихлорметан (1:9) в качестве элюента получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (127 мг, 30%). 1 Н-ЯМР в (CD3)2SO [,м.д.]: 2.29 (s, 3 Н); 2.4 (m, 1 Н); 2.95-3.12 (m, 4 Н); 3.30-3.4 (m, 3 Н); 3.89 (d, 1H); 4.38 (d, 1H); 6.09(s, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.74 (d,1H); 7.96 (d,1H). г) 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-3-метил-6-хлор 7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина моногидрохлорид. 1-(Бензо[b]тиофен-5-ил)-3-метил-6-хлор 7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (111 мг, 0,31 ммоль) растворяли в смеси безводного диэтилового эфира (30 мл) и безводного хлороформа (6 мл). Раствор обрабатывали 2 н. соляной кислотой в безводном диэтиловом эфире (12 мл, 24 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали, и неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (95 мг, 78%). Точка плавления: 220 С (разл.). 1 Н-ЯМР вCl 17,66. Пример 5. а) 1-(Бензо[b]фуран-7-ил)-3-метил-6-хлор 7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин. 1-(Бензо[b]фуран-7-ил)-6-хлор-7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (0,96 г, 2,7 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли водный формальдегид (1,6 мл, 37 мас.%, 21 ммоль), а затем цианоборогидрид натрия (0,75 г, 12 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 24 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), раствор промывали водой (2x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили,фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента,получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевой смолы (0,88 г, 88%). 1 Н-ЯМР в CDCl3 [, м.д.]: 2.34 (m, 1H); 2.37 (s, 3 Н); 2.96 (m, 1 Н); 3.07 (m, 1 Н); 3.18 (т,1 Н); 3.45 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.84 (d, 1 Н); 6.10-78 С и медленно при помощи шприца добавляли трибромид бора (6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78 С в течение 1 ч, оставляли нагреваться до 0 С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78 С, медленно добавляли метанол(10 мл) и перемешивали в течение 1 ч, и в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Растворители удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта. В результате очистки колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол (9:1) в качестве элюента и перекристаллизации из смеси пропан-2-ол/диэтиловый эфир получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества Пример 6. а) 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-3-метил-6 хлор-7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепин. 1-(Бензо[b]тиофен-7-ил)-6-хлор-7,8-дигидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина гидробромид (180 мг, 0,4 ммоль) суспендировали в безводном метаноле (5 мл) и добавляли водный формальдегид (0,2 мл, 37 мас.%, 2,7 ммоль), а затем цианоборогидрид натрия (0,10 г, 1,6 ммоль) с получением прозрачного бесцветного раствора. Раствор перемешивали в течение 18 ч с получением белой суспензии. Суспензию охлаждали до 0 С и добавляли бромистоводородную кислоту (1 мл, 48 мас.%) с получением прозрачного раствора, перемешиваемого в течение 90 мин. Раствор упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния со смесью хлороформ/ метанол (9/1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (170 мг, 94%). 1 Н-ЯМР в (CD3)2SO [, м.д.]: 2.11 (t, 1H); 2.29 (s, 3 Н); 2.80 (dd, 1H); 2.95 (m, 2H); 3.18 (d,1 Н); 3.35 (m, 3 Н); 4.53 (d, 1H); 5.88 (s, 1H); 7.23R2 представляет собой водород, метил или низший алкенил с 3-5 атомами углерода;R3 и R4 вместе образуют фурановое, дигидрофурановое, тиофеновое, дигидротиофеновое, циклопентановое или циклогексановое кольцо иR4 и R5 вместе образуют фурановое, дигидрофурановое, тиофеновое, дигидротиофеновое, циклопентановое или циклогексановое кольцо и R3 представляет собой водород;R7 представляет собой водород, галоген,CF3, CN, NO2 или NH2. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой хлор. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-2 или его соль возможно вместе с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. 4. Применение соединения по любому из пп.1-2 для лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания. 5. Применение соединения по любому из пп.1-2 в качестве активного ингредиента в лекарстве для лечения нейродегенеративного заболевания.
МПК / Метки
МПК: A61P 25/16, C07D 223/16, A61K 31/55
Метки: тетрагидробензазепиновые, агонистов, качестве, рецепторов, дофаминовых, производные
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/7-4745-tetragidrobenzazepinovye-proizvodnye-v-kachestve-agonistov-dofaminovyh-receptorov-d1.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Тетрагидробензазепиновые производные в качестве агонистов дофаминовых рецепторов d1</a>
Предыдущий патент: Комбинированные композиции адъювантов
Следующий патент: Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
Случайный патент: Способ определения жесткости бумажного листа и устройство для его осуществления