Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина.

1 Данное изобретение относится к производным 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4 замещенного пиперазина, имеющим антагонистическую активность в отношении тахикининов, особенно антагонистическую активность в отношении вещества Р, и к их получению, а также к содержащим их композициям, и их использованию в качестве лекарственного средства. Вещество Р является нейропептидом семейства тахикининов, существующим в природе. Имеются обширные исследования, показывающие, что вещество Р и другие тахикинины вовлечены в ряд биологических механизмов, и,следовательно, играют существенную роль в различных нарушениях (Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, р. 551-559, "Receptorsand Antagonists for Substance P and Related Peptides"). Развитие исследований антагонистов тахикининов привело к получению данных по ряду пептидных соединений, которые позволяют предвидеть, что они метаболически слишком лабильны, чтобы их использовать в качестве фармацевтически активных веществ (LongmoreJ. et al., DN and P 8(1), February 1995, р. 5-23,"Neurokinin Receptors"). Настоящее изобретение относится к непептидным антагонистам тахикининов, особенно непептидным антагонистам вещества Р, которые в основном метаболически более стабильны и, следовательно, наиболее приемлемы в качестве фармацевтически активных веществ. В данной области описано несколько непептидных антагонистов тахикининов. Например, в Европейском патенте 0 532 456-А, опубликованном 17 марта 1993 Ciba-Geigy Corp.,описаны 1-ацил-пиперидиновые соединения, в частности производные 2-арилалкил-1 арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их использование в качестве антагонистов вещества Р. В Европейском патенте 0 655 442-А, опубликованном 31 мая 1995 Fujisawa Pharmaceutical Co.Ltd., описаны производные пиперазина, имеющие антагонистическую активность в отношении тахикининов. Настоящие соединения отличаются от них тем, что они неизменно содержат остаток 4 замещенного пиперазина или гомопиперазина в положении 4 пиперидиновой или гомопиперидиновой группы или в положении 3 пирролидиновой группы, и обладают благоприятными фармакологическими свойствами. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, гдеX представляет ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -О-, -S-,-NR3-;R1 представляет Аr1, Аr1C1-6 алкил или ди(Аr1)C1-6 алкил, где каждая C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси,С 1-4 алкилокси, оксо или кетонным оксозаместителем формулы -O-CH2-CH2-O- или -O-CH2CH2-CH2-O-;R3 представляет водород или C1-6 алкил;Het2; С 3-6 алкенил; Аr3C1-6 алкилокси 3 3 Аr C3-6 алкенил; ди(Ar )С 3-6 алкенил или радикал формулы где каждый q независимо равен 2, 3 или 4; каждый r равен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый Y1 независимо представляет ковалентную связь, -O- или NR3;Y2 представляет ковалентную связь,С 1-4 алкандиил или -С 1-4 алкилNR3-; каждый -A=В- независимо представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-,-N=CH- или -CH=N-; каждый R4 независимо представляет водород, C1-6 алкил, Ar2 или Ar2C1-6aлкил;C1-4 алкилом; 2,3,4-тригидрохинолинил; пирролидинил или фуранил; каждый R8 независимо представляет водород, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или радикал формулыZ представляет двухвалентный радикал формулы -О-, -S-или -NR3-;R11 представляет фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила или C1-6 алкилокси; фуранил; фуранил, замещенный 1 или 2 заместителями,выбранными из C1-6 алкила или гидроксиC1-6 алкила; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена илиC1-6 алкилоксикарбонилом; Аr1 представляет фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена,С 1-4 алкила, галогенС 1-4 алкила, циано, аминокарбонила, С 1-4 алкилокси или галогенС 1-4 алкилокси; Аr2 представляет нафталинил; фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, С 1-4 алкила, галогенС 1-4 алкила, С 1-4 алкилокси, галогенС 1-4 алкилокси, карбоксила, С 1-4 алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила; Аr3 представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, аминокарбонила, C1-6 алкила, галогенС 1-6 алкила илиHet1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил,тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл,выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил,бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил,бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил,где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, диили три (галоген) метила; иHet2 представляет гетероцикл, выбранный из 1,4-дигидро-5-оксотетразол-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридинила, оксазолила или имидазолила; где каждый из этих гетероциклов может быть замещен 1 или, где возможно, 2 заместителями, выбранными из С 1-4 алкила и Аr3. Гетероциклы в определении Het1 предпочтительно соединяются с остатком молекулы, т.е.X, -С(=O)- или C1-6 алкилом, посредством атома углерода. В указанных выше определениях и далее термин галоген включает фтор, хлор, бром или иод; С 2-4 алкил включает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, этил, пропил, бутил,1-метилэтил, 2-метилпропил и подобные; С 1-4 алкил обозначает С 2-4 алкил и метил;C1-5 алкил обозначает С 1-4 алкил и его более высокие гомологи, имеющие 5 атомов углерода,такие как, например, пентил, 2-метилбутил и подобные; C1-6 алкил обозначает С 1-5 алкил и его более высокие гомологи, имеющие 6 атомов углерода, такие как, например, гексил, 2 метилпентил и тому подобное; С 1-4 алкандиил обозначает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например,метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4 бутандиил и подобные; C1-6 алкандиил включает С 1-4 алкандиил и его более высокие гомологи,имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как,например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные; С 3-6 алкенил включает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющий от 3 до 6 атомов углерода, такие как,например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2 пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3 гексенил и подобные; и углерод этого С 3-6 алкенила, связанный с атомом азота пиперазина или гомопиперазина, предпочтительно насыщен. В указанных выше определениях и далее термин галогенС 1-4-алкил обозначает моно- или полигалогензамещенный С 1-4 алкил, в частности С 1-4 алкил, замещенный от 1 до 6 атомами галогена, более конкретно, дифтор- или трифторметил. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включают формы терапевтическиактивных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые способны образовать соединения формулы (I). Такие соли можно обычно получить обработкой формы основания соединений формулы (I) подходящими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная,фосфорная и подобные кислоты; или органиче 5 ские кислоты, такие как, например, уксусная,пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная,малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая,бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая,памовая и подобные кислоты. Имеется в виду также, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включают терапевтически активное нетоксичное основание, в частности формы аддитивных солей с металлом или амином, которые способны образовать соединения формулы(I). Эти соли можно обычно получить обработкой соединений формулы (I), содержащих кислотные атомы водорода, соответствующими органическими и неорганическими основаниями, такими как, например, аммониевые соли,соли щелочных и щелочно-земельных металлов,например соли лития, натрия, калия, магния,кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Nметил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин,лизин и подобные. И, наоборот, эти формы солей можно превратить обработкой подходящим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания. Термин аддитивная соль, используемый выше, включает также сольваты, которые способны образовать соединения формулы (I), a также их соли. Такими сольватами являются,например, гидраты, алкоголяты и подобные. Для целей выделения и очистки можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли. Терапевтически используют только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, поэтому эти соли предпочтительны. Термин "стереохимически изомерная форма", используемый выше, включает все возможные изомерные, а также конформационные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений указывает смесь, более конкретно, рацемическую смесь, всех стереохимически и конформационно возможных изомерных форм, причем эти смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или Sконфигурацию; заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию;C=NR3 и С 3-6 алкенильные радикалы могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Соединения формулы (I) имеют, по меньшей мере, два стереогенных центра; таким образом, для соединений, действительная стереохимическая конфигурация которых известна, относительные сте 000909(CA), 1982 Edition, Vol. III, Chapter 20). В тех случаях, когда соединения формулы (I) разделяют на рацемические цис- и рацемические транс-изомеры, или в тех случаях, когда рацемические цис- или рацемические транс-изомеры разделяют на чистые энантиомерные формы,стереохимически изомерную форму, которую выделяют первой, обозначают как "А" и вторую как "В". В объем настоящего изобретения включены все стереохимические изомерные формы соединений формулы (I), как в чистой форме,так и в форме их смесей. Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы в вышеприведенной формуле специально не указаны, имеется в виду, что они включены в объем настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), где L представляет радикал формулы (а-1), где R5 представляет водород, или радикал (а-2) или (а-3),где Y1 представляет -NH-, или радикал формулы(I) включают те соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид, в частности N-оксиды,где N-окислены один или несколько атомов азота пиперазина. Используемый ниже термин "соединения формулы (I)" включает также их N-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы. Особой группой соединений являются те соединения формулы (I), где L представляет водород; C1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси; С 3-6 алкенил; Аr3; Ar3C1-6aлкил; ди(Аr3)C1-6 алкил; Аr3C3-6-алкенил; ди(Аr3)С 1-6-алкенил или радикал формулы (а-1), (а-2), (а-4) или (а-5),где R7 представляет Аr3; Аr3C1-6 алкил; ди(Аr3)C1-6 алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный Аr3, C1-6 алкилом, Ar3C1-6aлкилoм или галогеном; пирролидинил или фуранил; Аr3 представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила,C1-6 алкила, галогенС 1-6 алкила или C1-6 алкилокси; 7 пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил,тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл,выбранный из группы, включающей хинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл необязательно может быть замещен у атома углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена,С 1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген) метила. Первая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I) с одним или несколькими следующими ограничениями: а) R1 представляет Аr1 С 1-6 алкил или б) R2 представляет Аr2, Аr2 С 1-6 алкил или 1Het ; особенно, фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, амино,С 1-4 алкила, галогенС 1-4 алкила, С 1-4 алкилокси и С 1-4 алкилоксикарбонила, более конкретно, фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила и трифторметила; или в) n равно 0 или 1, особенно n равно 1, или г) m равно 1, или д) р равно 1 или 2, особенно р равно 1, или е) =Q представляет =O, или ж) Х представляет ковалентную связь, -Оили -NR3-, в частности ковалентную связь. Вторая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I), где L представляет водород, Аr3; Аr3C1-6 алкил; ди(Аr3)C1-6 алкил; Аr3C3-6 алкенил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси; или радикал формулы (а-2),гдеR4 представляет водород или Аr2;R7 представляет Аr3; С 3-7 циклоалкил, замещенный Аr3; ди(Аr3)метил, пирролидинил или фуранил; или радикал формулы (а-4), гдеY2 представляет ковалентную связь или метилен;R8 представляет водород, радикал формулы (b-1), где R11 представляет метилзамещенный оксазолил, или радикал формулы (b-2), где Z представляет -О- и R12 представляет C1-6 алкил; или радикал формулы (а-5), гдеR3 представляет водород. Третья группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I), гдеR4 представляет водород или Аr2;R12 представляет C1-6 алкил. Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где R1 представляет Аr1 С 1-6 алкил,R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х представляет ковалентную связь и =Q представляет =O. Следующими особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где n и m равно 1 и р равно 1 или 2. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), гдеR2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила;=Q представляет =O. Также особыми соединениями являются те соединения формулы (I), где L представляет радикал формулы (а-2), в которойR4 представляет водород или фенил;R7 представляет пирролидинил; фуранил; 1-фенилциклогексанил; дифенилметил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из метила,метокси или хлора. Предпочтительными соединениями являются те соединения, которые имеют трансконфигурацию. Другими предпочтительными соединениями являются те соединения, которые имеют цисконфигурацию. Другими предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I) , гдеR2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила;L представляет радикал формулы (а-2), гдеR7 представляет фенил, замещенный 2 метильными заместителями. Более всего предпочтительны соединения,выбранные из группы, включающей 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид; 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(1-фенилциклогексил)-1-пиперазинацетамид; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-[-(1-пирролидинилкарбонил)бензил]-1-пиперазинил]пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-[1[(2-метил-5-оксазолил)-метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидин; 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(4 трифторметилфенил)-метил]-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид; 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид; ихN-оксиды, стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые аддитивные соли. Особенно предпочтительными стереоизомерными формами являются(-)-(В)-цис-4-[1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, особенно соль (L)-яблочной кислоты. Соединения формулы (I) можно получить восстановительным N-алкилированием промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II). Такое восстановительное N-алкилирование можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как,например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид, например борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид. В случае,когда в качестве восстановителя используют борогидрид, может быть желательно использование комплексообразующего агента, такого как, например, изопропилат титана (IV), как описано в J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Использование такого комплексообразующего агента может также приводить к улучшенному отношению цис/транс в пользу транс-изомера. Может быть также пригодным использование водорода в качестве восстановителя в комбинации с подходящим катализатором, таким как,например, палладий на угле или платина на угле. В случае использования водорода в качестве восстановителя, может быть благоприятным добавление в реакционную смесь дегидратирующего агента, такого как, например, трет 000909 10 бутоксид алюминия. Чтобы предотвратить нежелательное гидрирование некоторых функциональных групп в реагентах и в продуктах реакции, может также быть желательным добавление к реакционной смеси подходящего каталитического яда, например тиофена или хинолин-серы. Перемешивание и необязательное повышение температуры и/или давления могут повысить скорость реакции. В этом и следующих способах продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, дополнительно очистить в соответствии с методами, хорошо известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография. Соединения формулы (I) можно также получить реакцией промежуточного продукта формулы (IV), где W1 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например,галоген, например хлор или бром, или сульфонилоксиуходящую группу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в растворителе, инертном в реакции, таком как, например, хлорированный углеводород, например дихлорметан, спирт,например этанол, или кетон, например метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, кислый карбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может повысить скорость реакции. Реакцию можно преимущественно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения. Соединения формулы (I) можно также превратить друг в друга по известным в данной области реакциям. В частности, соединения формулы (I), где L отличен от водорода, причемL представлен радикалом L' и соединения представлены формулой (I-а), можно также получить реакцией соединения формулы (I), где L представляет водород, причем соединения представлены формулой (I-b), с промежуточным продуктом формулы (VI), где W2 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например,галоген, например, хлор или бром, сульфонилоксиуходящую группу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, в условиях реакции, которые сходны с условиями реакции между промежуточными продуктами формул (IV) и (V). Соединения формулы (I-b) можно получить восстановительным N-алкилированием производного пиперазина формулы (VII), где Р 1 представляет защитную группу, такую как, например, бензил, промежуточным продуктом формулы (II). Такую реакцию можно проводить способом, сходным с описанным выше для восстановительного N-алкилирования с использованием промежуточных продуктов (II) и (III). Таким образом образованное соединение формулы (I-с) можно затем освободить от защитных групп с использованием известных в данной области методик удаления защитных групп. В зависимости от природы защитной группы Р 1,соединения формулы (I-с) могут входить в объем соединений формулы (I). Альтернативно, соединения формулы (I-b) можно получить сначала восстановительным Nалкилированием производного пиперазина формулы (VII), где Р 1 представляет защитную группу, такую как, например, галоген, промежуточным продуктом формулы (VIII) с использованием такой же методики, как описанная выше для восстановительного N-алкилирования с использованием промежуточных продуктов (II) и (III). Образованный таким образом промежуточный продукт формулы (XI) можно затем подвергнуть реакции с промежуточным продуктом формулы(IV) в инертном в реакции растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламина, для образования соединения формулы (I-с), у которого можно затем удалить защитную группу с использованием известных в данной области методик удаления защитных групп. Считают, что соединения формулы (I-b) особенно полезны для синтеза других соединений формулы (I). 12 Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным методикам для превращения трехвалентного азота в его Nоксидную форму. Такую реакцию N-окисления можно обычно проводить реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают,например, пероксид водорода, пероксид щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксоновая кислота (бензолпероксикарбоновая кислота) или галогензамещенная бензолкарбопероксоновая кислота, например 3 хлорбензолкарбопероксоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2 бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются известными соединениями и коммерчески доступны, или их можно получить в соответствии с обычными методиками, обычно известными в данной области. Например, промежуточные продукты формул (III), (IV) и (VI) можно получить по известным в данной области методикам. Промежуточные продукты формулы (II) можно получить реакцией конденсации промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (VIII) по методике,аналогичной методике, описанной в Европейском патенте 0 532 456-А. Получение промежуточных продуктов формулы (VIII) описано также в Европейском патенте 0 532 456-А. Однако промежуточные продукты формулы (VIII), где R1 представляет необязательно замещенный Аr1C1-6 алкил или ди(Аr1)C1-6 алкил, причем этот R1 представлен группой -CH(R1a)2 и эти промежуточные продукты представлены формулой (VIII-a), можно также получить, как показано на схеме 1. В частности, промежуточные продукты формулы (V), где R1 представляет -CH(R1a)2,причем эти промежуточные продукты представлены формулой (V-a), можно получить, как показано на схеме 2. Схема 2 На схеме 1 промежуточные продукты формулы (IX-b) можно получить реакцией промежуточного продукта формулы (IХ-а) с альдегидом или кетоном формулы (X). C1-6 алкилкарбаматную часть в промежуточных продуктах формулы (IX-b) можно превратить в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь,можно восстановить в промежуточный продукт формулы (IX-d). Такой промежуточный продукт(IX-d) можно, в свою очередь, освободить от защитной группы, что, таким образом, приводит к образованию промежуточного продукта формулы (VIII-a). Впоследствии, промежуточные продукты формулы (VIII-a) можно подвергнуть реакции с промежуточным продуктом формулы(IV) для получения промежуточных продуктов формулы (II), где R1 определен как -CH(R1a)2,причем эти промежуточные продукты представлены формулой (II-a). Эти промежуточные продукты формулы(II-a) можно также получить сначала реакцией промежуточного продукта (IX-d) с промежуточным продуктом (IV) в присутствии подходящего основания для образования промежуточного продукта формулы (XII), который можно затем освободить от защитной группы. Эти реакции и реакции, показанные на схеме 1, можно проводить по обычным способам, которые обычно известны в данной области. Промежуточные продукты формулы (V) можно подходящим образом получить реакцией промежуточного продукта формулы (VIII-1),который является защищенным промежуточным продуктом формулы (VIII) с защитной группой Р 2, такой как, например, C1-6 алкилоксикарбонильная группа, с промежуточным продуктом формулы (III) в соответствии с ранее описанной методикой восстановительногоNалкилирования и последующим удалением защитной группы и образованного таким образом промежуточного продукта. Катализированный промежуточный продукт формулы (IХ-с) можно превратить в соответствующий кетон формулы (IХ-е), который можно затем восстановительно аминировать производным пиперазина или гомопиперазина формулы (III). Полученный, таким образом,промежуточный продукт можно затем восстановить подходящим восстановителем в промежуточный продукт формулы (V-a). Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить,используя известные в данной области методики. Диастереомеры можно разделить физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики,например противоточное распределение, жидкостная хроматография и тому подобные. Соединения формулы (I), получаемые вышеуказанными способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга известными в данной области способами разделения рацемических смесей. Рацемические соединения формулы (I), которые, по существу, основные или кислотные, можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей реакцией с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием, соответственно. Такие формы диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяют обработкой щелочью или кислотой. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Такие чистые стереохимические изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии,что реакция протекает стереоспецифически. Если нужен определенный 15 стероизомер, соединение предпочтительно синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I) имеют подходящие фармакологические свойства, заключающиеся в том, что они взаимодействуют с рецепторами тахикининов и антагонизируют индуцированные тахикининами действия, в частности действия, индуцированные веществом Р, как invivo, так и in vitro, и, таким образом, полезны при лечении медиированных тахикинином болезней, в частности болезней, медиированных веществом Р. Тахикинины, также относящиеся к нейрокининам, являются семейством пептидов, среди которых можно идентифицировать вещество Р(NKB) и нейропептид К (NPK). Они встречаются в природе в организме млекопитающих,включая человека, и распределяются на всем протяжении центральной и периферической нервной системы, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действие медиируется посредством нескольких подтипов рецепторов, таких как, например, рецепторы NK1, NK2 и NК 3. Вещество Р проявляет наибольшее сродство к рецепторам NK1, тогда как NKA предпочтительно связывается с рецепторами NK2 и NKB предпочтительно связывается с рецепторами NK3. Однако селективность этих тахикининов относительно низка и в физиологических условиях действия любого из этих тахикининов может быть медиировано активацией более чем одного типа рецепторов. Вещество Р и другие нейрокинины вовлекаются в ряд биологических действий, таких как болевая передача (болевая рецепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладких мышц,транссудация белка плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активацию иммунной системы. Считают, что ряд болезней вызывается активацией рецепторов нейрокининов, в частности рецепторов NK1, чрезмерным выделением вещества Р и других нейрокининов в определенных клетках, таких как клетки в нервных сплетениях желудочно-кишечного тракта, немиелированные первичные сенсорные афферентные нейроны, нейроны симпатической и парасимпатической нервной системы и ненейронные клеточные типы (DN and Р 8(1), February 1995, р. 5-23, "Neurokinin Receptors" bySubstance P and Related Peptides" by Regoli et al.). Соединения настоящего изобретения являются сильными ингибиторами медиированных нейрокининами эффектов, особенно эффектов, медиированных через рецептор NK1, и могут, следовательно, быть описаны в качестве 16 антагонистов тахикининов, особенно в качестве антагонистов вещества Р, как показано in vitro посредством антагонизма индуцированной веществом Р релаксации коронарных артерий свиней, который описан ниже. Связывающее сродство настоящих соединений для рецепторов нейрокининов человека, морских свинок и песчанок можно определить in vitro в испытании на связывание рецептора с использованием 3Hвещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Соединения, являющиеся предметом изобретения, обнаруживают также антагонистическую активность против вещества Р in vivo, что можно доказать, например, антагонизмом к индуцированной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок или антагонизмом к индуцированной лекарственным средством рвоте у африканского хорька (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995). Ввиду того, что соединения, являющиеся предметом изобретения, способны антагонизировать действие тахикининов посредством блокирования рецепторов тахикининов, и особенно,антагонизировать действия вещества Р посредством блокирования рецепторов NK1, они полезны для профилактики и терапии медиированных тахикининами болезней, таких как, например,- боль, особенно травматическая боль, такая как послеоперационная боль; боль травматической авульсии, такая как боль плечевого сплетения; хроническая боль, такая как артритная боль, такая как имеющая место при остео-,ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль,такая как послегерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия,невропатия, индуцированная химиотерапией,невропатия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, коленная невралгия, глоссофарингеальная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головной боли, такие как мигрень, острая или хроническая боль из-за кровяного давления, височно-нижнечелюстная боль,боль верхнечелюстной пазухи, "гистаминовая" головная боль; одонталгия; раковая боль; боль висцелярного происхождения; желудочнокишечная боль; боль из-за ущемления нерва; боль из-за спортивной травмы; дисменорея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль мышечного скелета; боль нижней части спины, например спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; анкилозирующий спондилоартрит; подагра; ожоги/боль рубца; зуд и таламическая боль, такая как таламическая боль после удара;- респираторные и воспалительные болезни, особенно воспаление при астме, гриппе,хроническом бронхите и ревматоидном артрите; 17 воспалительные болезни желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительная болезнь кишечника и повреждение, индуцированное нестероидным противовоспалительным лекарственным средством; воспалительные болезни кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные болезни мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; и глазное и зубное воспаление;- рвота, например, тошнота, позыв на рвоту и рвота, включая острую рвоту, задержанную рвоту и преждевременную рвоту, независимо от того, чем вызвана рвота, например рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как раковые химиотерапевтические средства, такие как алкилирующие агенты, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; винкаминовые алкалоиды, например этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевой болезнью; лучевой терапией, например облучением грудной клетки или брюшной полости, таким, как при лечении рака; отравлением; токсинами, такими как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например гастритом, или выделенные в процессе бактериальной или вирусной желудочнокишечной инфекции; беременностью; вестибулярным нарушением, таким как укачивание,головокружение, болезнь Миньера; послеоперационным заболеванием; желудочно-кишечной обструкцией; пониженной желудочно-кишечной сократительной способностью; висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом; мигренью; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например, высотной болезнью); опиодными аналгезирующими средствами, такими как морфин; и нарушением гастроэзофагеального рефлекса, изжогой, чрезмерным потреблением пищи или питья, повышенной кислотностыо желудка, изжогой/отрыжкой, изжогой, такой как эпизодическая изжога и изжога,вызванная приемом пищи, и диспепсия;- нарушения деятельности центральной нервной системы, особенно психозы, такие как шизофрения, маниакальный синдром, деменция или другие расстройства познавательной способности, например болезнь Альцгеймера; патологический страх; деменция, связанная со СПИДом; диабетическая невропатия; рассеянный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона; и зависимость при злоупотреблении лекарственными средствами или веществами;- аллергические нарушения, особенно аллергические нарушения кожи, такие как кра 000909 18 пивница, и аллергические нарушения дыхательных путей, такие как ринит;- желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженной толстой кишки;- вазоспастические болезни, такие как стенокардия, головная боль сосудистого происхождения и болезнь Reynaud;- церебральная ишемия, такая как церебральный вазоспазм после субарахноидального кровотечения; удар, эпилепсия, головная травма, травма спинного мозга и ишемическое нейронное повреждение;- фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез;- нарушения, относящиеся к иммунологической активности или супрессии, такие как системная красная волчанка; ревматические болезни, такие как фиброз; неопластические нарушения; клеточная пролиферация и кашель. Соединения настоящего изобретения имеют хорошую метаболическую стабильность и пероральную доступность. Они имеют также преимущественное начало и продолжительность действия. Соединения формулы (I) обладают также способностью проникать в центральную нервную систему, что можно показать in vivo по их ингибирующему действию на изменение в поведении песчанок, индуцированное интрацеребровентрикулярным введением вещества Р. Ввиду полезности соединений формулы(I), предложен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих медиированными тахикининами болезнями, как указано выше, особенно болью, рвотой или астмой. Этот способ заключается в системном введении эффективного антагонизирующего тахикинины количества соединения формулы (I), его Nоксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая людей. Поэтому предлагается использование соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, особенно лекарственного средства для лечения боли, рвоты или астмы. Для облегчения введения соединения, являющегося предметом изобретения, можно сформулировать в различных фармацевтических формах для введения. Для приготовления фармацевтических композиций изобретения терапевтически эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от формы препарата,требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательно формулировать в унифицированной дозированной лекарственной 19 форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или парентеральной инъекцией. Для получения, например, композиций в пероральной лекарственной форме можно применять любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например,вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара,каолин, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, в этом случае, очевидно, что используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно представлять стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например,для повышения растворимости. Можно, например, получить инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Для получения пролонгированного действия инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), можно изготовлять в масле. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в небольших порциях, причем эти добавки не оказывают никакого значительного ухудшающего действия на кожу. Эти добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Эти композиции можно ввести различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна или в виде мази. Кислотно- или основноаддитивные соли соединений формулы (I) благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты, очевидно, более подходят для приготовления водных композиций. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, можно преимущественно применять -, - или -циклодекстрины или их производные, особенно гидроксиалкилзаме 000909 20 щенные циклодекстрины,например 2 гидроксипропилциклодекстрин. Сорастворители, такие как спирты, также могут повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. Для облегчения введения и унификации дозировки особенно предпочтительно изготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме. Термин единичная дозированная лекарственная форма, используемый в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для оказания желаемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, полные чайные ложки,полные столовые ложки и подобные, и сегрегированные множества их. Специалисты в области лечения медиированных тахикининами болезней могут определить ежедневное эффективное терапевтическое количество по результатам испытания, представленным ниже. Ежедневное эффективное терапевтическое количество должно составлять от около 0,001 мг/кг до около 40 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг массы тела. Может быть пригодно введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или введение в виде двух,трех, четырех или более раздельных доз через подходящие интервалы в течение дня. Эти различные дозы можно приготовлять в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 мг до 500 мг, особенно от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму. Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), определенного состояния, которое лечат,тяжести состояния, которое лечат, возраста,массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать пациент, что хорошо известно специалистам данной области. Кроме того, очевидно, что это эффективное ежедневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции пациента, которого лечат, и/или зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Диапазон эффективных ежедневных количеств, указанный выше,следовательно, представляет только методическое руководство. 21 Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Экспериментальная часть Далее "КТ" обозначает комнатную температуру, "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран,"ДИПЭ" обозначает диизопропиловый эфир,"ДХМ" обозначает дихлорметан и "ДМФ" обозначает N,N-диметилформамид. А. Получение промежуточных соединений Пример А.1. а). Смесь -1,1-диметил-7-(фенилметил)1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (13 г, получен в соответствии со способом,описанным в Европейском патенте А-532456) и НСl (6 н; 130 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали водным NaOH (50%) и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и фильтрат, содержащий -2-(фенилметил)-4 пиперидинон (промежуточный продукт 1) использовали на следующей стадии реакции. б). Смесь фильтрата, полученного на предыдущей стадии реакции, 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивали в течение ночи при КT. Реакционную смесь экстрагировали разбавленным растворомNaOH. Органический слой отделяли, сушили,фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 7,44 г (58%)-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4 пиперидинона (промежуточный продукт 2; т. пл. 107,8 С). Пример А.2. а). Смесь -1,1-диметил-7-(фенилметил)1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (33,34 г; получен в соответствии со способом,описанным в Европейском патенте А-532456) и НСl (6 н; 250 мл) перемешивали при 70 С в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждали, подщелачивали водным NaOH при охлаждении до 25 С и экстрагировали ДХМ (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировалиCH2Cl2. Добавляли триэтиламин (20,2 г), затем 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (27,7 г),растворенный в небольшом количестве ДХМ, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь экстрагировали водой и слои разделяли. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ, осадок отделяли фильтрованием и сушили,получая 18,34 г продукта. Маточный слой выпаривали и остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Остаток отделяли фильтрованием и сушили,получая 6,51 г продукта. Две фракции объединяли и растворяли в ДХМ, добавляли NaOH и смесь экстрагировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали,получая 16,14 г (38%) -1-[3,5-бис(трифтор 000909-10 С. Медленно и по каплям добавляли 2-хлор 2-фенилацетилхлорид (5,67 г). Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали водой и К 2 СО 3. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 3,25 г (48%) фракции 1. Маточный слой отделяли и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,29 г (5%) фракции 2. Обе фракции объединяли, таким образом получая 3,54 г (53%) -1-(2-хлор-2-фенилацетил)пирролидина (промежуточный продукт 4; т. пл. 88,5 С). Пример А.4. Гидрид натрия (2 г) добавляли по частям к раствору 3,5-диметилфенола (6,1 г) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям при температуре ниже 30 С к раствору 2-хлор-2-фенилацетилхлорида(9,45 г) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разлагали водой (5 мл) и растворитель выпаривали. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: гексан/ДИПЭ, 100/0, 98/2 и 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали[остаток; выход 10,82 г (79%)]. Небольшое количество полученного остатка кристаллизовали из ДИПЭ, осадок отделяли фильтрованием и растворитель выпаривали, получая 1 г -3,5 диметилфенилхлорбензолацетата (промежуточный продукт 5; т. пл. 79 С). Пример А.5. а). Смесь -1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-(1-пиперазинил) пиперидина (0,0127 моль), хлорацетонитрила(элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0, 99,5/0,5 и 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 3,64 г (53%) -цис-1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(цианометил)1-пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина(промежуточный продукт 6). б). Смесь промежуточного продукта 6(0,0067 моль) и ТГФ (150 мл) гидратировали при 20 С с никелем Ренея (1 г) в качестве ката 23 лизатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 3,77 г -цис-4-[4-(2 аминоэтил)-1-пиперазинил]-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)пиперидина(0,2 моль) и 1-метилпиперазина (0,2 моль) в метаноле (500 мл) гидрировали в течение 8 ч с палладием на активированном угле (10%; 2,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. К остатку добавляли смесь ди-трет-бутилдикарбоната (0,2 моль) и ТГФ (500 мл) и гидрировали снова с палладием на активированном угле (10%; 2,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 45,3 г (80%) 1,1-диметилэтил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 8). Пример А.7. а). Смесь 4-метоксипиридина (0,4 моль) и ТГФ (1000 мл) перемешивали и охлаждали на бане 2-пропанол/СО 2. По каплям добавляли этилхлорформиат (0,4 моль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при охлаждении (смесь I). В другой круглодонной колбе получали реактив Гриньяра: Мg (0,44 моль) перемешивали в небольшом количестве (C2H5)2O. Добавляли некоторое количество I2. Добавляли небольшое количество 1,2-дихлор-4-(хлорметил)бензола. Затем при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляли 1,2-дихлор-4-(хлорметил) бензол (0,4 моль) в (C2H5)2O (600 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа (смесь II). Реактив Гриньяра декантировали, добавляли к смеси I при-40 С и полученную реакционную смесь перемешивали, давая смеси достичь КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли НСl (10%, 800 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли CH2Cl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали,получая 57,8 г (44%) -этил-6-[(3,4 дихлорфенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо 1-пиридин-карбоксилата (промежуточный продукт 9). б). Промежуточный продукт 9 (0,176 моль) в ТГФ (880 мл) перемешивали в потоке N2 и охлаждали до -78 С. По каплям при -78 С добавляли L-селектрид (0,264 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в воду. Добавляли ДИПЭ. Органический слой отделяли, промывали водным раствором 24 ток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH, 90/10). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 20,2 г (34,8%) -этил-2-[(3,4 дихлорфенил)метил]-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 10). в). Изопропоксид титана(IV) (0,0269 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта 10(0,0224 моль) и ДХМ (11 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,0224 моль) и затем этанол (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Добавляли воду и смесь перемешивали. Добавляли CH2Cl2 и смесь перемешивали. Органический слой отделяли,сушили и растворитель выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0 и 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой(элюент:NH4Oac (0,5% в Н 2O)/СН 3 ОН, 20/80). Собирали две чистые фракции и из них выпаривали растворители. Остаток сушили и размалывали, получая 2 г (16%) -этил-транс-2-[(3,4 дихлорфенил)метил]-4-[4-[2-[(2,6-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил]-1-пиперазинил]-1 пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 11) и 3,5 г (28%) -этил-цис-2-[(3,4 дихлорфенил)метил]-4-[4-[2-[(2,6-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил]-1-пиперазинил]-1 пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 12). г). Смесь промежуточного продукта 11(0,0034 моль) и гидроксида калия (0,034 моль) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси СН 2 Сl2/вода. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле(СН 3 ОН/NH3), 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,5 г (30%)-70 С в течение 3 ч. По каплям при -70 С добавляли 3,5-дифторбензальдегид (0,07 моль). Смеси давали нагреться до КТ. Добавляли воду (50 мл) и ДИПЭ. Водный слой отделяли и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Добавляли толуол и снова выпаривали, получая 23 г(промежуточный продукт 14). б). Смесь промежуточного продукта 14(0,06 моль) и калиевой соли 2-метил-2 пропанола (0,72 г) в толуоле (110 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в петролейном эфире и небольшом количестве воды и декантировали. Остаток растворяли в СН 2 Сl2, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 100/0, 99/1 и 98/2). Собирали две чистые фракции и выпаривали растворители, получая 9,2 г (49%) -3-(3,5-дифторфенил)тетрагидроспиро[1,3-диоксолан 2,5'(3'Н)-1H-оксазоло-[3,4-а]пиридин]-1-она(промежуточный продукт 15). в). Смесь промежуточного продукта 15(0,03 моль) в метаноле (250 мл) гидрировали при 50 С с палладием на активированном угле(10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH,100/0, 98/2 и 95/5, и CH2Cl2/(СН 3 ОН/NН 3), 95/5). Целевые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 1,9 г (39%) -7-[(3,5 дифторфенил)метил]-1,4-диоксо-8-азаспиро[4,5] декана (промежуточный продукт 16). г). Смесь промежуточного продукта 16(0,012 моль) и 6 н НСl (30 мл) перемешивали при 75 С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, выливали на лед и раствор NaOH и экстрагировали(0,012 моль) и небольшое количество CH2Cl2 добавляли по каплям к перемешиваемой смеси промежуточного продукта 17 (0,012 моль) иN,N-диэтилэтанамина (0,024 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и добавляли воду. Органический слой отделяли, сушили,фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН,100/0 и 99,5/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 2,7 г (48%)(C2H5)2O (1000 мл). Через один час после завершения добавления добавляли смесь 3 000909(C2H5)2O (200 мл). Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали при КТ в течение 16 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли смесь калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,2 моль) и толуола (500 мл). Смесь перемешивали при 80 С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток нагревали с насыщенным растворомNH4Cl и экстрагировали СН 2 Сl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ, отделяли фильтрованием и сушили. Эту фракцию растворяли в СН 3 ОН (250 мл) и смесь гидрировали с палладием на активированном угле (10%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН,95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Эту фракцию растворяли в НСl (6 н, 100 мл) и СН 3 ОН (100 мл) и смесь перемешивали при 50 С в течение 8 ч. Органический растворитель выпаривали. Концентрат промывали насыщенным раствором К 2 СО 3 и экстрагировали СН 2 Сl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель,на стеклянном фильтре (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН,95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 48,5 г (70%) -2-4(трифторметил)фенил]метил]-4-пиперидинона(500 мл) гидрировали при 120 С (давление = 100 кг) в течение ночи в присутствии Cu2Cr2O5 (5 г) и СаО (10 г). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 29,7 г -этил-N,2 бис(фенилметил)аланина(промежуточный продукт 20). б). Этилхлорацетат (0,3 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта 20 (0,2 моль) и ДМФ (250 мл). Смесь перемешивали и добавляли триэтиламин (0,4 моль). Смесь перемешивали при 60 С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в смеси вода/СН 2 Сl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали,получая 76,6 г(промежуточный продукт 21). в). Промежуточный продукт 21 (0,2 моль) нагревали до 80 С в потоке N2. Добавляли NаОСН 3 (44 г). Смесь перемешивали при 80 С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и добавляли воду (170 мл) и НСl (6 н, 60 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали, 27 подщелачивали NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH3CN, от 100/0 до 96/4). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 7,8 г -1,5-бис(фенилметил)-3-пирролидинона (промежуточный продукт 22). г). Смесь промежуточного продукта 22(0,027 моль) и СН 3SО 3 Н (0,03 моль) в ТГФ (200 мл) гидрировали с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием, получая метансульфонат(0,03 моль) добавляли к промежуточному продукту 23 (0,027 моль). Смесь перемешивали и добавляли триэтиламин (0,1 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и затем промывали водой, NaOH и насыщенным растворомNaCl. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали,получая 1,4 г -1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-5-(фенилметил)-3-пирролидинона(промежуточный продукт 24). В. Получение соединений формулы (I) Пример В.1. а). Изопропоксид титана(IV) (16,5 г) добавляли к смеси промежуточного продукта 3(2,85 г) и этанол (70 мл) и получаемую реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли воду (5 мл) и ДХМ. Двухфазную смесь фильтровали через дикалит и фильтровальный осадок промывали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СН 3 СN и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 7,93 г (26,9%) -цис 1-[3,5-бис(трифторметил)-бензоил]-2-(фенилметил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]пиперидина (соединение 16; т. пл. 143,8 С). б). Маточный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0,затем 99/1, 98/2, 97/3). Целевые фракции (А) и(В) собирали и выпаривали растворитель. Аизомер кристаллизовали из СН 3 СN, фильтровали и сушили, получая 1,11 г (4%) соединения 16. Чистые фракции В-изомера концентрировали,получая 5,9 г[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]пиперидина. Загрязненные фракции В-изомера собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) в этаноле. Остаток отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,89 г(250 мл) гидрировали при 50 С с палладием на активированном угле (10%) (2 г) в качестве катализатора. После поглощения H2 катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали,получая 7 г-1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4(1-пиперазинил)-пиперидина (соединение 15). Пример В.3. а). Изопропоксид титана(IV) (13,2 г) добавляли к смеси промежуточного продукта 3(17,16 г) и N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (9,88 г) в ДХМ (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Добавляли цианоборогидрид натрия (2,52 г) в этаноле (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали ДХМ (800 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в воде и смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток предварительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле(элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 97/3). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 4 г транс-рацемата. Разделение на оптические антиподы осуществляли очисткой на стационарной фазе Chiralcel OD (элюент:СН 3 ОН,100%). Собирали две целевые группы трансфракций и растворители выпаривали, получая 1,75 г фракции 1 и 2 г фракции 2. Фракцию 1 растворяли в ДХМ, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток сушили, получая 1,55 г 29 осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая соль (+)-(В)-транс-4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида с (L)-яблочной кислотой (1:1)(соединение 95). Пример В.4. Смесь соединения 15 (2,5 г), промежуточного продукта 5 (1,65 г) и карбоната натрия(0,64 г) в метилизобутилкетоне (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали и отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH,100/0 и 99,5/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 1,59 г (43%)-3,5-диметилфенил-цис-4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]фенил-1-пиперазинацетата (соединение 43; т. пл. 88,1 С). Пример В.5. Смесь промежуточного продукта 2 (3,2 г),1-(дифенилметил)-пиперазина (2,5 г) и трибутоксида алюминия (2 г) в толуоле (250 мл) гидрировали в течение 48 ч при 50 С с палладием на активированном угле (10%, 2 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4% раствор, 1 мл). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH3OH, градиент от 100/0 до 90/10). Собирали две чистые фракции и растворитель из них выпаривали, что давало остаток 1 и остаток 2. Остаток 1 суспендировали в ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,94 г (17%) -цис-1(диметилбензоил)-4-[4-(дифенилметил)-1 пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 12; т. пл. 100,8 С). Остаток 2 сушили,получая 0,2 г-транс-1(диметилбензоил)-4-[4-(дифенилметил)-1 пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 13). Пример В.6. Смесь соединения 15 (0,005 моль) и 1,2 эпоксиэтилбензола (0,006 моль) в метаноле (50 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре(элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0, 99/1 и 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ на силикагеле(элюент:CH2Cl2/CH3OH, от 98/2 до 95/5). Собирали две чистые фракции и растворители из них выпаривали. Каждый остаток сушили, получая 0,7 г (23%) -цис-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-1 000909(0,005 моль) и медь (0,005 моль) перемешивали при 140 С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, растворяли в СН 2 Сl2, фильтровали и промывали СН 2 Сl2 и разбавляли раствором NH4OH. Органический слой отделяли, промывали разбавленным раствором NH4OH, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0, 99,5/0,5,99/1, 98,5/1,5 и 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили,получая 1,42 г (40%) -цис-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]4-[4-[1-[(2-метил-5 оксазолил)метил]-1H-бензимидазол-2-ил]-1 пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 70). Пример В.8. Смесь промежуточного продукта 7 (0,0033 моль) и 3,5-диметилбензоилхлорида (0,0035 моль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (0,007 моль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:1) с использованием 2-пропанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Остаток превращали в свободное основание с использованием NaOH. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре(элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0, 99,5/0,5, 99/1,98/2 и 97/3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 0,8 г (36%) -цис-N-[2-[4-[1-[3,5-бис(трифторметил)-бензоил]-2-(фенилметил)-4 пиперидинил]-1-пиперазинил]этил]-3,5 диметилбензамида (соединение 116). Пример В.9. Смесь соединения 74, полученного в примере В.4, (0,004 моль) и метанола (150 мл) гидрировали при 50 С с палладием на активированном угле (10%; 1 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4% раствор, 1 мл). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием, промывали ДИПЭ и сушили. Эту фракцию растворяли в толуоле. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Эту фракцию превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) обработкой теплым раствором фумаровой кислоты(0,52 г) в этаноле. Смесь перемешивали в течение 6 ч. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,91 г (25%) -цис-N-(4-амино 2,6-диметилфенил)-4-[1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1 пиперазинацетамида в виде (Е)-2-бутендиоата(50 мл). Через 2 ч после завершения добавления добавляли смесь бензальдегида (0,05 моль) в(C2H5)2O (50 мл). Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали при 25 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток промывали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали СН 2 Сl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали растворитель. К этой фракции добавляли раствор калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,02 моль) в толуоле (100 мл) и смесь перемешивали при 100 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали CH2Cl2 и декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 95/5). Собирали чистые фракции и растворитель выпаривали. Эту фракцию растворяли в метаноле (150 мл) и гидрировали с палладием на активированном угле (10%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали,пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Эту фракцию растворяли в ДХМ (20 мл) и при 0 С добавляли триэтиламин (2 мл) и 3,5 ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,0087 моль). Через 1 ч после завершения добавления добавляли воду и смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Эту фракцию превращали в соль (Е)2-бутендионовой кислоты (1:2) с использованием этанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 4,7 г (74%) -цис-1-[3,5 бис(трифторметил)-бензоил]-4-(4-метил-1 пиперазинил)-2-(фенилметил)пиперидина в виде (Е)-2-бутендиоата (1:2) (соединение 130). Пример В.11. Смесь соединения 15 (0,005 моль), N-[2(3,4-дихлорфенил)-4-[(метилсульфонил)окси] бутил]-N-метилбензамида (0,0055 моль) и 32 мешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали,остаток растворяли в воде и экстрагировали СН 2 Сl2. Органический слой отделяли, сушили,фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH,100/0, 99/1, 98/2 и 97/3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) с использованием этанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,42 г (27%) цис-N-[4-[4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1-пиперазинил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-N-метилбензамида в виде (Е)-2-бутендиоата (1:2) (соединение 93). Пример В.12. Смесь -1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (0,0058 моль), N-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида (0,0058 моль) и изопропоксида титана(IV) (0,0064 моль) в 2-пропаноле (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли NaBH4 (0,0116 моль) и этанол (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2 дней. Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли СН 2 Сl2 (200 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Эту фракцию очищали ВЭЖХ на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН, от 98/2 до 90/10 в течение периода 30 мин). Собирали две чистые фракции(F1 и F2) и их растворители выпаривали. F1 очищали колоночной хроматографией на RP18(элюент:NH4Oac (0,5% в H2O)/CH3CN, 40/60). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 0,33 г (8%)-цис-4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,5-дифторфенил)метил]-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (соединение 132). F2 очищали колоночной хроматографией на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН, от 100/0 до 92/8 в течение периода 30 мин). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли вCH2Cl2, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 0,24 г (6%) транс-4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,5-дифторфенил)метил]-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (соединение 133). Пример В.13. К смеси -транс-4-[2-[(3,4-дихлорфетил) метил]-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)1-пиперазинацетамида (0,001 моль и ДХМ (20 мл) добавляли 3,5-ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,0011 моль). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли триэтиламин (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч,промывали разбавленным раствором NaOH и водой и затем сушили. Растворитель выпарива 33 ли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН,96/4). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СН 3 СN. Остаток отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,32 г (44%) -транс-4-[1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-N-(2,6 диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (соединение 139). Пример В.14. Смесь соединения 15 (0,01 моль) и имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксальдегида(0,01 моль) и метанола (250 мл) гидрировали при КТ в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4% раствор, 2 мл). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН,100/0, 99/1, 98/2, 97/3 и 96/4). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) в этаноле. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 2,8 г (32%) -цис-1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(имидазо[1,2 а]пиридин-2-илметил)-1-пиперазин]-2(фенилметил)пиперидина в виде(0,003 моль) растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли раствор фумаровой кислоты (0,003 моль) в этаноле (15 мл) и смесь оставляли стоять в течение 7 дней. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,2 г (В-транс)-4-[1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида в виде (Е)-2-бутендиоата(0,0037 моль) и N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (0,0037 моль) в метаноле (150 мл) гидрировали при 50 С с палладием на активированном угле (10%; 1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 95/5). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили и затем кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,35 г (15%) -цис-4-[1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-5-(фенилметил)-3 пирролидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида (соединение 131).(0,0004 моль) и гидрату 1-гидроксибензотриазола (0,080 г) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали и охлаждали на бане лед/этанол в потоке N2. По каплям добавляли триэтиламин. Добавляли раствор гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида(0,120 г) в ДХМ (5 мл) и реакционной смеси давали нагреться до КТ в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 до получения общего объема 15 мл. Затем соединение выделяли и очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент: отCH2Cl2 до СН 2 Сl2/СН 3 ОН, 90/10, в течение 20 мин при 125 мл/мин). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,020 г(0,0025 моль) и ДХМ (15 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,66 г (40%)(0,01 моль) в 2-пропаноле (150 мл) гидрировали при 50 С с палладием на активированном угле (5%; 2 г) в качестве катализатора в присутствии изпропоксида титана(IV) (2,84 г) и раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2 иH2O. Органический слой отделяли, промывали несколько раз Н 2 О, сушили, фильтровали через дикалит и растворитель выпаривали. Эту фракцию очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент:CH2 Сl2/CH3OH, 98/2). Собирали две чистые фракции и растворители из них выпаривали. Остаток сушили, получая 0,72 г (10%) -цис-4[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-3-фтор 5-(трифторметил)фенил]метил]-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (соединение 140) и 0,88 г (12%) -транс 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-3 фтор-5-(трифторметил)-фенил]метил]-4 пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида (соединение 141). В табл. 1-4 перечислены соединения формулы (I), которые были получены в соответствии с одним или несколькими вышеупомянутыми примерами (Пр.) Таблица 1c.b. = ковалентная связь В табл. 5 перечислены как экспериментальные (колонка, озаглавленная "Эксп."), так и теоретические (колонка, озаглавленная "Теор.") данные элементного анализа для углерода, водорода и азота соединений, полученных в приведенной выше экспериментальной части. С. Фармакологический пример Пример C.1. Антагонизм индуцированной веществом Р релаксации коронарных артерий свиней. Сегменты коронарных артерий, взятые у свиней (умерщвляли путем инъекции чрезмерной дозы пентобарбитала натрия), были вывернуты и укреплены для регистрации изометрического натяжения в ванных для органов (объем 20 мл) с эндотелием на наружной стороне. Образцы погружали в раствор Кребса-Хенселейта. Раствор выдерживали при 37 С и насыщали смесью О 2/СО 2 (95/5). После стабилизации образцов для индуцирования сокращения вводили простагландин F2 (10-5 М). Эту операцию повторяли до тех пор, пока сократительные реакции не становились стабильными. Затем снова вводили простагландин F2 и добавляли вещество Р (310-10 М и 10-9 М кумулятивно). Вещество Р индуцировало эндотелийзависимые релаксации. После промывания для удаления агонистов добавляли известную концентрацию соединения формулы (I). После периода инкубации 30 мин снова вводили простагландин F2.(10-5 M) и также концентрировали вещества Р,как описано выше, в присутствии испытуемого соединения. Релаксации, вызванные веществом Р, выражали как релаксации в контрольных условиях и процент ингибирования ответной реакции на 10-9 М вещества Р принимали как критерий антагонистической активности испытуемого соединения. В табл. 6 перечислены величины IC50 (концентрация, при которой испытуемым соединением ингибируется 50% ответной реакции на 10-9 М вещества Р) для испытуемых соединений. Пример С.2. Антагонизм индуцированной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок. Транссудацию плазмы индуцировали инъекцией вещества Р (2 мг/кг) в бедренную артерию самок морских свинок. Одновременно инъецировали синий краситель Evans (30 мг/кг). Испытуемое соединение или растворитель вводили за 1 ч до инъекции вещества Р. Через 10 мин после введения животных обследовали на синее окрашивание (непосредственное измерение на транссудацию плазмы) носа, передних лап и конъюктивы. Через 30 мин после введения животных умерщвляли ингаляцией газообразного СО 2 и обследовали на синее окрашивание трахеи и мочевого пузыря. Дозами, которые активно ингибируют индуцированную веществом Р транссудацию плазмы, считали те дозы,при которых только 1/3 или менее общей площади поверхности носа, передних лап, конъюктивы, трахеи или мочевого пузыря окрашивается в синий цвет посредством интенсивной транссудации. В табл. 7 перечислены самые низкие активные дозы (LAD) в мг/кг для испытуемых соединений.LAD (в мкг) передние конъюктива трахея мочевой лапы пузырь 10,0 10,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 10,0 10,0 40,0 10,0 2,50 2,50 10,0 40,0 10,0 10,0 40,0 10,0 2,50 2,50 10,0 40,0 10,0 40,0 40,0 40,0 2,50 10,0 10,0 40,0 2,50 10,0 40,0 40,0 10,0 20,0 40,0 20,0 0,63 0,63 0,63 0,63 10,0 2,50 40,0 40,0 10,0 2,50 10,0 10,0 10,0 10,0 40,0 40,0 10,0 10,0 40,0 40,0 1,25 2,50 5,00 5,00 0,63 0,63 40,0 2,50 0.63 0,63 40,0 0,63 40,0 40,0 40,0 40,0 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 10,0 40,0 10,0 10,0 10,0 40,0 0,63 2,50 10,0 10,0 1,25 1,25 2,50 2,50 10,0 10,0 40,0 2,50 2,50 2,50 5/00 5,00 10,0 40,0 40/0 40,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 40,0 40,0D. Примеры композиций Термин "активный ингредиент" (A.I.), используемый в примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, стереохимически изомерной форме или форме N-оксида. Пример D.1. Пероральные капли. 500 г A.I. растворяли в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80 С. После охлаждения до 30-40 С добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 г натриевой соли сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляли 2,5 л кокосовой отдушки и полиэтиленгликоль до достижения общего объема 50 л, получая раствор пероральных капель, содержащих 10 мг/млA.I. Полученным раствором наполняли подходящие контейнеры. Пример D.2. Пероральный раствор. 9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил 4-гидроксибензоата растворяли в 4 л кипящей воды. В 3 л этого раствора растворяли сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты и затем 20 г A.I. Последний раствор объединяли с оставшейся частью первого раствора и в него добавляли 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. В 0,5 л воды растворяли 40 г натриевой соли сахарина и добавляли 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяли с первым, добавляли воду до достижения общего объема 20 л, получая пероральный раствор, содержащий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняли подходящие контейнеры. Пример D.3. Таблетки с пленочным покрытием. Получение сердцевины таблетки. Смесь 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивали и затем увлажняли 51 раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Всю массу хорошо смешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток,причем каждая содержала 10 мг активного ингредиента. Покрытие (оболочка). К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3 пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому и затем добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и всю массу гомогенизировали. Сердцевины таблеток покрывали полученной, таким образом, смесью в устройстве для нанесения покрытия. Пример D.4. Раствор для инъекций. 1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения приблизительно до 50 С добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили водой для инъекций до общего объема 1 л,получая раствор, содержащий 4 мг/мл A.I. Раствор стерилизовали фильтрованием и помещали в стерильные контейнеры. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма; где n равно 0, 1 или 2;X представляет ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -О-, -S-,-NR3-;R1 представляет Аr1, Аr1 С 1-6 алкил или ди(Ar1)C1-6 алкил, где каждая C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидрокси,С 1-4 алкилокси, оксо или кетализированным оксозаместителем формулы -О-СН 2-СН 2-О- илиR3 представляет водород или C1-6 алкил;C3-6 алкенил; ди(Аr3)С 3-6 алкенил или радикал формулы где каждый q независимо равен 2, 3 или 4; каждый r равен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый Y1 независимо представляет ковалентную связь, -O- или NR3;Y2 представляет ковалентную связь,С 1-4 алкандиил или -С 1-4 алкилNR3-; каждый -А=В- независимо представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-,-N=СН- или -CH=N-; каждый R4 независимо представляет водород, C1-6 алкил, Аr2 или Аr2C1-6 алкил;C1-6 алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом; имидазолил; имидазолил,замещенный Аr3,C1-6 алкилом,3 Аr C1-6 алкилом или галогеном; индолинил; индолинил, замещенный С 1-4 алкилом; 2,3,4 тригидрохинолинил; пирролидинил или фуранил; каждый R8 независимо представляет водород, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или радикал формулыZ представляет двухвалентный радикал формулы -О-, -S- или -NR3-;R11 представляет фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C1-6 алкила или C1-6 алкилокси; фуранил; фуранил, замещенный 1 или 2 заместителями, 53 выбранными из C1-6 алкила или гидроксиC1-6 алкила; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена илиC1-6 алкилоксикарбонилом; Аr1 представляет фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена,С 1-4 алкила, галогенС 1-4 алкила, циано, аминокарбонила, С 1-4 алкилокси или галогенС 1-4 алкилокси; Аr2 представляет нафталенил; фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(C1-4 алкил)амино,С 1-4 алкила,галоген С 1-4 алкила, С 1-4 алкилокси, галогенС 1-4 алкилокси,карбоксила, С 1-4 алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моноили ди(С 1-4 алкил) аминокарбонила; Аr3 представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, аминокарбонила, C1-6 алкила, галогенС 1-6 алкила илиHet1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил,тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл,выбранный из группы, включающей хинолинил,хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил,бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил,где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может необязательно быть замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, диили три(галоген)метила; иHet2 представляет гетероцикл, выбранный из 1,4-дигидро-5-оксотетразол-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридинила, оксазолила или имидазолила; где каждый из этих гетероциклов может быть замещен 1 или, где возможно, 2 заместителями, выбранными из С 1-4 алкила и Аr3. 2. Соединение по п.1, где L представляет водород; C1-6 алкил; C1-6 алкил, замещенный гидрокси; С 3-6 алкенил; Аr3; Аr3C1-6 алкил; ди(Аr3)C1-6 алкил; Аr3C3-6 алкенил; ди(Аr3)C1-6 алкенил или радикал формулы (а-1), (а-2), (а-4) или (а-5),гдеC1-6 алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный Аr3, C1-6 алкилом, Аr3 С 1-6 алкилом или галогеном; пирролидинил или фуранил; Аr3 представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила,C1-6 алкила, галогенС 1-6 алкила или C1-6 алкилокси;Het1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил,тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл,выбранный из группы, включающей хинолинил,бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл необязательно может быть замещен у атома углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена,С 1-4 алкила или моно-,диили три(галоген)метила. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет Аr1 С 1-6 алкил, R2 представляет фенил,замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х представляет ковалентную связь и =Q представляет =O. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где n иm равно 1 и р равно 1 или 2. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет фенилметил; R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n, m и р равно 1; Х представляет ковалентную связь и =Q представляет =O. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где L представляет радикал формулы (а-2), где R4 представляет водород или фенил; r равно 0 или 1; Y1 представляет ковалентную связь, -О- или-NH-; R7 представляет пирролидинил; фуранил; 1-фенилциклогексанил; дифенилметил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из метила,метокси или хлора. 7. Соединение по п.5 или 6, где соединение имеет транс-конфигурацию. 8. Соединение по п.5 или 6, где соединение имеет цис-конфигурацию. 9. Соединение по п.1, где L представляет водород. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид; 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(1-фенилциклогексил)-1-пиперазинацетамид; 55 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-[-(1-пирролидинилкарбонил)бензил]-1-пиперазинил]пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-[1[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1 Н-бензимидазол 2-ил]-1-пиперазинил]-2-(фенилметил) пиперидин; 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(4 трифторметилфенил)метил]-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид; 4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид. 11. Соединение по п.10, где соединение представляет собой:(+)-(В)-транс-4-[1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид в виде соли с (L)-яблочной кислотой (1:1). 12. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. от 1 до 11. 13. Способ получения композиции по п.12,отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель однородно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. от 1 до 11. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства. 15. Способ получения соединения по п.1,включающий а) восстановительное N-алкилирование промежуточного продукта формулы (III), где L и р определены в п.1, промежуточным продуктом формулы (II) где R1, R2, X, Q, n и m определены в п.1, в инертном в реакции растворителе в присутствии подходящего восстановителя и необязательно в присутствии подходящего агента, образующего комплекс; б) реакцию промежуточного продукта формулы (IV), где R2, Х и Q определены в п.1 иW1 представляет подходящую уходящую группу, с промежуточным продуктом формулы (V) 56 где R1, L, n, m и р определены в п.1, в инертном в реакции растворителе и в присутствии подходящего основания; в) восстановительное N-алкилирование производного пиперазина формулы (VII), где р определен в п.1 и Р 1 представляет защитную группу, промежуточным продуктом формулы где R1, R2, X, Q, n и m определены в п.1, в инертном в реакции растворителе в присутствии подходящего восстановителя и необязательно в присутствии подходящего агента, образующего комплекс, с образованием соединения формулы(I-с); г) восстановительное N-алкилирование производного пиперазина формулы (VII), где р определен в п.1 и Р 1 представляет защитную группу, промежуточным продуктом формулы где R1, n и m определены в п.1, в инертном в реакции растворителе и в присутствии подходящего основания, с образованием промежуточного продукта формулы (XI), который может затем реагировать с промежуточным продуктом формулы (IV) где W1 представляет подходящую уходящую группу и X, Q и R2 определены в п.1, с образованием соединения формулы (I-с); д) удаление защитной группы соединения формулы (I-с) с использованием известных в данной области методик удаления защитной группы с образованием соединения формулы (Ib); е) реакцию соединения формулы (I-b) с промежуточным продуктом формулы (VI) где L' такой же, как L, определенный в п.1, за исключением водорода, и W2 представляет подходящую уходящую группу, в инертном в реакции растворителе и в присутствии подходящего основания, с образованием соединения формулы (I-а); и, если необходимо, превращение соединений формулы (I) друг в друга, используя известные в данной области реакции, и далее, если необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в 58 терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием,или превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью, или превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой, и, если необходимо, получением его стереохимически изомерных форм или N-оксидных форм.