Индолизины в качестве ингибиторов киназных белков

007983 Данное изобретение относится к индолизинам, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их фармацевтическому применению при лечении патологических состояний, которые можно модулировать путем ингибирования активности JNK. Указанные патологические состояния включают воспалительные и пролиферативные расстройства, а также расстройства, при которых происходит деградация ткани как следствие чрезмерного высвобождения металлопротеиназ и/или апоптоза. Данное изобретение, в частности, относится также к новым производным индолизинов, обладающих ингибирующим действием по отношению к киназным белкам. Такие киназные белки главным образом относятся к следующей группе: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1,IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR. Таким образом, индолизины согласно данной заявке на выдачу патента главным образом можно использовать для профилактики или лечения заболеваний, которые можно модулировать посредством ингибирования таких киназных белков, и, в частности, солидных опухолей. Многие белки, включая цитокины, адгезионные молекулы и протеолитические ферменты, вносят вклад в патологию хронических воспалительных заболеваний. Во время воспаления увеличивается транскрипция и синтез воспалительных белков. Это происходит в результате активации нескольких семейств белков, называемых факторами транскрипции, которые связываются со специфичными участками ДНК, расположенными рядом с геном, чтобы индуцировать транскрипцию и в результате этого синтез белка. Семейство факторов транскрипции Jun вовлечено в регулирование транскрипции важных провоспалительных белков, включая фактор некроза опухолей (TNF), интерлейкин (IL)-2, -интерферон и Еселектин. Представители семейства Jun образуют гомодимеры и гетеродимеры с другими факторами транскрипции, особенно с представителями семейства fos, образуя связывающий комплекс АР-1. Недавние сообщения свидетельствуют, что c-Jun также образует гетеродимеры с ATF-2 и может взаимодействовать с субъединицами р 50/р 65 фактора транскрипции NF-кВ. Указанные комплексы связываются с согласованными последовательностями, расположенными выше промоторов генов провоспалительных белков, управляя тем самым транскрипцией. Фосфорилирование двух остатков серина (Ser63, Ser73) на N-конце c-Jun в значительной степени увеличивает его способность индуцировать транскрипцию провоспалительных белков - процесс, известный как трансактивация. При воздействии на клетки различных стрессовых (тепло, УФ-излучение, осмотический стресс и т.д.) и воспалительных стимулов фосфорилирование c-Jun возрастает. Сайт АР-1 расположен в области промотора c-Jun, и те же стимулы, которые увеличивают фосфорилирование c-Jun,также вызывают увеличение внутриклеточных уровней данного транскрипционного фактора. Он, в свою очередь, индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, которые имеют сайты в своих расположенных выше промоторах, которые связывают гомо- или гетеродимеры c-Jun и родственных белков.N-концевое фосфорилирование и трансактивация c-Jun является следствием активации c-Jun-Nконцевой киназы (JNK) - единственного фермента, который известен как фермент, обладающий такой активностью. При воздействии на клетки различных воспалительных стимулов JNK активируется и мигрирует в ядро, где он фосфорилирует c-Jun и индуцирует экспрессию провоспалительных генов. Как и воспалительные агенты, ряд стрессовых для клеток воздействий (тепло, УФ-излучение, осмотический стресс и т.д.) активируют JNK, поэтому альтернативное название данного семейства ферментов - активируемая стрессом протеинкиназа (SAPK). JNK фосфорилируется и активируется после запуска киназного каскада (активируемый стрессом каскад протеинкиназ) воспалительными стимулами, при этом конечная стадия катализируется расположенными выше киназами МАР-киназ (MKK) 4 и/или 7. Существует три отдельных JNK-гена, а именно JNK-1, JNK-2 и JNK-3. Существуют четыре варианта сплайсинга как в случае JNK-1, так и в случае JNK-2, и два в случае JNK-3. JNK-1 и JNK-2 широко распространены, тогда как JNK-3 преимущественно локализован в головном мозге. Экспрессия важных провоспалительных цитокинов, включая TNF, а также протеолитических ферментов и адгезионных молекул регулируется сайтами АР-1 или другими согласованными последовательностями, с которыми связывается c-Jun, которые присутствуют в расположенном выше промоторе указанных генов. Липополисахарид (ЛПС), который стимулирует высвобождение TNF и других провоспалительных белков, увеличивает активность JNK, а также фосфорилирование и экспрессию c-Jun. Кроме того, ЛПС увеличивает связывание c-Jun с АР-1 и другими сайтами, которые, по-видимому, важны для полной экспрессии провоспалительных белков. Фосфорилирование c-Jun также играет важную роль в передаче сигнала TNF и другими провоспалительными цитокинами. В некоторых типах клеток, таких как фибробласты, активация JNK, фосфорилирование c-Jun, связывание c-Jun с сайтом АР-1 в промоторе генов-мишеней и АР-1-зависимая транскрипционная активность также индуцируются самим TNF. JNK также имеет важное значение для регуляции синтеза металлопротеиназ, которые вносят вклад в патологию таких заболеваний, как ревматоидный артрит. У мышей "Knockout", у которых отсутствует JNK-3,наблюдается сниженный апоптоз нейронов гиппокампа и снижено число случаев судорог, индуцированных каиновой кислотой, являющейся агонистом рецептора глутамата. Кроме того, мыши "Knockout", у которых отсутствуют сайты N-концевого фосфорилирования на c-Jun, подобным же образом резистент-1 007983 ны к апоптозу нейронов гиппокампа и судорогам, индуцированным каиновой кислотой. Поэтому фосфорилирование JNK-3 и c-Jun представляет значительный интерес для медицины с точки зрения заболеваний, при которых происходит повреждение нейронов, таких как удар (инсульт). Кроме того, ингибиторыJNK также имеют значение в случае других заболеваний и расстройств, при которых происходит повреждение нейронов вследствие активации JNK, происходящей в результате нарушенной передачи сигнала,аномального процессинга белка, истощения факторов роста, осмотических изменений и образования свободных радикалов. Указанные заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, а также травму головного мозга и повреждение нейронов в результате операции на сердце или остановки сердца. Таким образом, ингибирование активности JNK и подавление фосфорилирования c-Jun является очень привлекательной целью для того, чтобы ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF, и реакцию на них, выработку металлопротеиназ и апоптоз нейронов. Соединения,которые ингибируют JNK, будут применимы для лечения воспалительных заболеваний, в патологии которых TNF играет основную роль, а также заболеваний, при которых происходит деструкция ткани как следствие чрезмерного высвобождения металлопротеиназ и апоптоза.TNF является важным провоспалительным цитокином, который вызывает геморрагический некроз опухолей и обладает другими важными видами биологической активности. Наряду с другими клетками,TNF высвобождается активированными макрофагами, активированными Т-лимфоцитами, природными клетками-киллерами, тучными клетками и базофилами, фибробластами, эндотелиальными клетками и астроцитами головного мозга. Принципиально действие TNF in vivo можно в широком смысле классифицировать как воспалительное и катаболическое действие. Его выявили в качестве медиатора эндотоксического шока, воспаления суставов и дыхательных путей, состояний иммунодефицита, отторжения аллотрансплантата и кахексии, связанной со злокачественным заболеванием и некоторыми паразитическими инфекциями. Принимая во внимание связь высоких уровней TNF в сыворотке с плохим прогнозом при сепсисе, синдроме трансплантат против хозяина и респираторном дистресс-синдроме у взрослых и его роль во многих иммунологических процессах, данный фактор считают важным медиатором общего воспаления.TNF примирует или активирует нейтрофилы, эозинофилы и эндотелиальные клетки к высвобождению медиаторов повреждения ткани, таких как адгезионные молекулы. В фибробластах TNF стимулирует продукцию коллагеназы - фермента, вовлеченного в разрушение суставов при ревматоидном артрите.TNF также активирует моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты, вызывая выработку колониестимулирующих факторов и других провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и GM-CSF,которые в некоторых случаях опосредуют конечные эффекты TNF. Способность TNF активировать Тлимфоциты, моноциты, макрофаги и родственные клетки была вовлечена в прогрессирование инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Для того чтобы указанные клетки стали инфицированными ВИЧ, и для того чтобы имела место репликация ВИЧ, клетки должны поддерживаться в активном состоянии. Показано, что цитокины, такие как TNF, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и макрофагах. Считается, что признаки эндотоксического шока, такие как лихорадка, метаболический ацидоз, гипотензия и внутрисосудистая коагуляция, опосредованы действиями TNF на гипоталамус и действиями по снижению антикоагулянтной активности эндотелиальных клеток сосудов. Кахексия, связанная с некоторыми патологическими состояниями, опосредована непрямыми действиями на катаболизм белков.TNF также стимулирует резорбцию костей и синтез белков острой фазы.TNF-альфа ингибирует транскрипцию гена поверхностно-активного белка С, который может вносить вклад в аномалии гомеостаза поверхностно-активных веществ, связанные с поражением и инфекцией легких, индуцирует гиперсекрецию муцина и опосредует привлечение нейтрофилов и эозинофилов во время воспаления дыхательных путей. Хотя TNF-альфа ингибирует синтез коллагена в фибробластах, в ряде исследований обращается внимание на то, что он является профиброзным in vivo. Таким образом, за счет ингибирования продукции TNF-альфа соединения согласно изобретению обладают возможностью подавлять ремоделирование дыхательных путей, которое происходит при астме. Апоптоз миоцитов происходит при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности. Локально продуцируемые цитокины, такие как Fas или TNF, могут вносить вклад в апоптоз миоцитов и подвергаются повышающей регуляции в ослабленном миокарде. Кроме того, TNF может играть роль в сердечной недостаточности посредством его способности стимулировать ремоделирование и ингибировать сократимость. Методики, направленные на ингибирование TNF, могут быть терапевтически применимы при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда. Таким образом, соединения согласно изобретению, благодаря ингибированию высвобождения TNF и апоптоза, потенциально применимы для лечения инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Приведенное в данной заявке обсуждение относится к болезненным состояниям, связанным с TNF,включая такие болезненные состояния, которые связаны с продукцией самого TNF, и болезненные состояния, связанные с другими цитокинами, такими как, но без ограничения ими, IL-1 или IL-6, которые модулируются вместе с TNF. Например, связанное с IL-1 болезненное состояние, при котором выработка-2 007983 или действие IL-1 обостряется или скрывается в ответ на TNF, можно таким образом считать болезненным состоянием, связанным с TNF. TNF-альфа и TNF-бета в данном описании вместе называются такжеTNF, если не оговорено особо, так как существует близкая структурная гомология между TNF-альфа(кахектином) и TNF-бета (лимфотоксином) и каждый из них обладает способностью индуцировать сходные биологические ответы и связываться с одним и тем же клеточным рецептором. В настоящее время авторы обнаружили новую группу индолизинов, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности, способностью ингибировать JNK, фосфорилирование c-Jun и непрямым влиянием на подавление экспрессии белков (например, TNF), вовлеченных в опосредование воспалительных и пролиферативных расстройств. Кроме того, данное изобретение, в частности, касается соединений, способных ингибировать протеинкиназы. Протеинкиназы принимают участие в событиях передачи сигналов, которые контролируют активацию, рост и на дифференцировку клеток в ответ на внеклеточные медиаторы и на изменения в окружающей среде. В целом указанные киназы относятся к нескольким группам; киназы, которые предпочтительно фосфорилируют остатки серина и/или треонина, и киназы, которые предпочтительно фосфорилируют остатки тирозина [S. K. Hanks and Т. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]. Сериновые/треониновые киназы включают, например, изоформы протеинкиназы С [А. С. Newton, J.Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] и группу циклин-зависимых киназ, таких как cdc2 [J. Pines,Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]. Тирозиновые киназы включают пронизывающие мембраны рецепторы фактора роста, такие как рецептор эпидермального фактора роста [S. Iwashita and М. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], и цитозольные нерецепторные киназы, такие как киназы p56tck, p59fYn, ZAP-70 и csk [С. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592]. Несоответственно высокая активность протеинкиназ вовлечена во многие заболевания, возникающие в результате аномального функционирования клеток. Это может происходить прямо или косвенно,например, в результате отсутствия правильных механизмов контроля киназы, связанного, например, с мутацией, сверхэкспрессией или несоответствующей активацией фермента; или в результате избыточной или недостаточной продукции цитокинов или факторов роста, также принимающих участие в трансдукции сигналов до или после киназы в каскаде. Во всех указанных случаях можно ожидать, что избирательное ингибирование действия киназы может иметь благоприятное целебное действие. Рецептор инсулиноподобного фактора роста типа 1 (IGF-I-R) является трансмембранной рецепторной тирозинкиназой, которая связывается главным образом с IGF-I, а также с более низкой аффинностью связывается с IGF-II и инсулином. Связывание IGF-I с его рецептором приводит к олигомеризации рецепторов, активации тирозинкиназы, внутримолекулярному автофосфорилированию рецептора и фосфорилированию клеточных субстратов (основными субстратами являются IRS1 и Shc). Активированный лигандом IGF-I-R индуцирует митогенную активность нормальных клеток. Между тем, IGF-I-R также играет важную роль в аномальном росте. В нескольких клинических сообщениях подчеркивается важная роль IGF-I-пути в развитии опухолей у человека: сверхэкспрессия IGF-I-R часто выявляется в различных опухолях (молочной железы, ободочной кишки, легкого, в саркоме) и часто связана с агрессивным фенотипом; высокие циркулирующие концентрации IGF1 строго коррелируют с риском возникновения рака простаты, легкого и молочной железы. Кроме того, много раз документально подтверждено, что IGF-I-R необходим для установления и поддержания трансформированного фенотипа in vitro и in vivo [Baserga R., Exp. Cell. Res., 1999, 253,pages 1-6]. Киназная активность IGF-I-R важна для трансформирующей активности нескольких онкогенов: EGFR, PDGFR, Т-антигена SV40, активированного Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-I-R в нормальных фибробластах индуцирует неопластические фенотипы, которые затем могут образовывать опухольin vivo. Экспрессия IGF-I-R играет важную роль в независимом от заякоривания росте. Также показано,что IGF-I-R защищает клетки от апоптоза, индуцированного химиотерапией, излучением и цитокинами. Наоборот, показано, что ингибирование эндогенного IGF-I-R доминантно негативным IGF-I-R, образованием тройной спирали или вектором антисмысловой экспрессии подавляет трансформирующую активность in vitro и рост опухолей в моделях на животных. Киназа фокальной адгезии (FAK) является нерецепторной тирозинкиназой, вовлеченной в опосредованные интегрином пути сигнальной трансдукции. FAK локализуется совместно с интегринами в местах фокальных контактов, и показано, что активация FAK и фосфорилирование тирозина во многих типах клеток зависят от интегринов, связывающихся с их внеклеточными лигандами. Результаты нескольких исследований подтверждают гипотезу о том, что ингибиторы FAK могут быть применимы для лечения злокачественных опухолей. Например, Fak-дефицитные клетки плохо мигрируют в ответ на хемотаксические сигналы, и сверхэкспрессия доминантной негативной С-концевой конструкции FAK блокирует распространение клеток, а также хемотаксическую миграцию (Sieg et al., J. Cell Science, 1999, 112,2677-2691; Richardson A. and Parsons Т., Cell, 1997, 97, 221-231); кроме того, опухолевые клетки, обработанные антисмысловыми FAK-олигонуклеотидами, становились неприкрепленными и подвергались апоптозу (Xu et al., Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Сообщалось, что FAK сверхэкспрессируется во-3 007983 многих типах опухолей, таких как злокачественные опухоли простаты, молочной железы, щитовидной железы, ободочной кишки, легкого, головного мозга и меланома. Кроме того, уровень экспрессии FAK прямо коррелирует с опухолями, проявляющими наиболее агрессивный фенотип. Таким образом, одним объектом изобретения являются новые производные индолизинов с ингибирующим действием, направленным против киназных белков. Таким образом, индолизины согласно данной заявке на выдачу патента можно главным образом применять для профилактики и лечения заболеваний, которые можно модулировать ингибированием киназных белков. Такие киназные белки главным образом относятся к следующей группе: EGFR, Fak, FLK-1, FGFRl,FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR. В частности, речь идет о киназном белке IGF-1R. В частности, речь идет о киназном белке FAK. Таким образом, ингибирование или регуляция таких киназных белков обеспечивает новый эффективный механизм действия для лечения большого количества солидных опухолей. Таким образом, данная заявка на выдачу патента относится, в частности, к новым ингибиторам рецептора IGF-1R, которые можно использовать главным образом для лечения в области онкологии. Таким образом, данная заявка на выдачу патента относится, в частности, к новым ингибиторам рецептора FAK, которые можно использовать главным образом для лечения в области онкологии. Продукты согласно данной заявке на выдачу патента в качестве ингибиторов IGF-1R можно применять главным образом для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из следующей группы: злокачественные опухоли, особенно рак молочной железы, ободочной кишки, легкого и простаты. Продукты согласно данной заявке на выдачу патента в качестве ингибиторов FAK можно применять главным образом для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из следующей группы: злокачественные опухоли, особенно рак молочной железы, ободочной кишки, легкого и простаты. Таким образом, согласно одному аспекту данного изобретения, авторы предлагают соединения общей формулы (I) необязательно дополнительно замещенные в насыщенном цикле одним или несколькими алкильными заместителями, гдеR4 означает алкил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из арила, циклоалкенила, циклоалкила,гетероарила, гетероциклоалкила, -C(=O)-OR8, -C(=O)-R9, -C(=O)-NY3Y4, -NY1Y2, -N(R10)-С(=O)-R9,-N(R10)-C(=O)-OR9, -N(R10)-SO2-R9 или -Z2R8; или R4 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкилендиоксигруппы, алкенила, алкенилоксигруппы, алкинила, арила, цианогруппы, галогена, гидроксильной группы, гетероарила, гетероциклоалкила, нитрогруппы, R7, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)-OR8, -C(=O)-R11, -NY3Y4,-N(R10)-C(=O)-R9, -N(R10)-C(=O)-NY5Y6, -N(R10)-C(=O)-OR9, -N(R10)-SO2-R9, N(R10)-SO2-NY5Y6, -SO2NY3Y4 и -Z2R12;R5 означает водород или алкил;R7 означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из арила, циклоалкила, цианогруппы, галогена,гетероарила, гетероциклоалкила, гидроксильной группы, -СНО (или ее 5-, 6- или 7-членного циклического ацетального производного), -C(=O)-NY1Y2, -C(=O)-OR8, -NY3Y4, -N(R10)-С(=O)-R9, -N(R10)-C(=O)NY3Y4, -N(R10)-SO2-R9, -N(R10)-SO2-NY3Y4 и -OR9;R10 означает водород или низший алкил;R11 означает алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил,гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил; или алкил необязательно замещенный -NY1Y2;R12 означает арил или гетероарил; или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из арила, циклоалкила, цианогруппы, галогена, гетероарила, гетероциклоалкила, гидроксильной группы, -СНО (или его 5-, 6- или 7-членного циклического ацетального производного),-C(=O)NY1Y2, -C(=O)-OR8, -NY1Y2, -N(R10)-С(=O)-R9, -N(R10)-C(=O)-NY3Y4, -N(R10)-SO2-R9, -N(R10)-SO2NY3Y4 и -OR9;Y1 и Y2 независимо означают водород, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклоалкил; или группа -NY1Y2 может образовывать 5-7-членный цикл, который необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или NR6;Y3 и Y4 независимо означают водород, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из арила, галогена, гетероарила,гидроксильной группы, -С(=O)-NY5Y6, -C(=O)-OR8, -NY5Y6, -N(R6)-C(=O)-R9, -N(R6)-С(=O)-NY5Y6,-N(R6)-SO2-R9, -N(R6)-SO2-NY5Y6 и -OR9; или группа -NY3Y4 может образовывать циклический амин;Y5 и Y6 независимо означают водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил; или группа -NY5Y6 может образовывать циклический амин;m равно 1; р равно 1 или 2; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. В случае их использования выше и по всему описанию изобретения, если не оговорено особо, следует понимать, что следующие термины имеют следующие значения: Ацил означает Н-СО- или алкил-СО- или циклоалкенил-СО-или циклоалкил-СО- или гетероциклоалкил-СО-группу, в которой остатки алкила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкила представляют собой остатки, которые описаны в данной заявке. Ациламиногруппа является ацил-NH-группой, где ацил имеет значение, определенное в данном описании. Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной, имеющую примерно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от 2 до примерно 6 атомов углерода (например, от 2 до 4 атомов углерода) в цепи. Разветвленный в используемом в данном случае и по всему тексту смысле означает,что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, связаны с линейной цепью; в данном случае с линейной алкенильной цепью. Низший алкенил означает примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил,октенил, циклогексилбутенил и деценил. Алкоксигруппа означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа представляет собой группу, описанную в данной заявке. Примеры алкоксигрупп включают дифторметокси-, метокси-, трифторметокси-, этокси-, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и гептоксигруппу. Алкоксикарбонил означает алкил-O-СО-группу, в которой алкильная группа представляет собой группу, описанную в данной заявке. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил. Алкил, если не оговорено особо, означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, имеющую примерно от 1 до 15 атомов углерода в цепи, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена. В частности, алкильные группы имеют от 1 до примерно 6 атомов углерода. Низший алкил как группа или часть низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы, низшей алкилсульфинильной или низшей алкилсульфонильной группы, если не оговорено особо, означает алифатическую углеводородную группу, которая может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, имеющую от 1 до примерно 4 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Примеры алкильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают трифторметил. Алкилендиоксигруппа означает -О-алкилен-O-группу, в которой алкилен имеет значение, определенное выше. Примеры алкилендиоксигрупп включают метилендиокси- и этилендиоксигруппу.-5 007983 Алкилсульфинил означает алкил-SO-группу, в которой алкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Предпочтительными алкилсульфинильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-4-алкил. Алкилсульфонил означает алкил-SO2-группу, в которой алкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Предпочтительными алкилсульфонильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-4-алкил. Алкилсульфонилкарбамоил означает алкил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой алкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-4-алкил. Алкилтиогруппа означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио-, этилтио-, изопропилтио- и гептилтиогруппу. Алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, и указанная группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую примерно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют от 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от 2 до примерно 6 атомов углерода (например, от 2 до 4 атомов углерода) в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, нбутинил, изо-бутинил, 3-метилбут-2-инил и н-пентинил. Ароил означает арил-СО-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную в данной заявке. Примеры ароильных групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил. Ароиламиногруппа означает ароил-NH-группу, в которой ароил представляет собой группу, описанную ранее. Арил в качестве группы или части группы означает: (i) необязательно замещенный моноциклический или полициклический ароматический карбоциклический остаток примерно из 6-14 атомов углерода,такой как фенил или нафтил; или (ii) необязательно замещенный не полностью насыщенный полициклический ароматический карбоциклический остаток, в котором арил и циклоалкильная или циклоалкенильная группа сконденсированы вместе, образуя циклическую структуру, такую как цикл тетрагидронафтила, инденила или инданила. За исключением случаев, когда оговорено особо, арильные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями арильных групп, которые могут быть одинаковыми или разными, где заместитель арильной группы включает, например, ацил, ациламиногруппу, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, алкилендиоксигруппу, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиогруппу, ароил, ароиламиногруппу, арил, арилалкилоксигруппу, арилалкилоксикарбонил, арилалкилтиогруппу, арилоксигруппу, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиогруппу, карбоксильную группу, цианогруппу, галоген, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкилоксигруппу, гетероароиламиногруппу, гетероарилоксигруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, трифторметил, -NY5Y6,-CONY5Y6, -SO2NY5Y6, -NY5-C(=O) алкил, -NY5SO2-алкил или алкил, необязательно замещенный арилом, гетероарилом, гидроксильной группой или -NY5Y6. Арилалкил означает арилалкильную группу, в которой арильный и алкильный остатки представляют собой остатки, описанные выше. Предпочтительные арилалкильные группы содержат остаток C1-4 алкила. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталинметил. Арилалкилоксигруппа означает арилалкил-О-группу, в которой арилалкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примеры арилалкилоксигрупп включают бензилокси- и 1- или 2 нафталинметоксигруппу. Арилалкилоксикарбонил означает арилалкил-O-СО-группу, в которой арилалкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. Арилалкилтиогруппа означает арилалкил-S-группу, в которой арилалкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примером арилалкилтиогруппы является бензилтиогруппа. Арилоксигруппа означает арил-О-группу, в которой арильная группа представляет собой группу,описанную ранее. Примеры арилоксигрупп включают фенокси- и нафтоксигруппы, каждая из которых необязательно замещена. Арилоксикарбонил означает арил-O-СО-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил. Арилсульфинил означает арил-SO-группу, в которой арильная группа представляет собой группу,описанную ранее. Арилсульфонил означает арил-SO2-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Арилсульфонилкарбамоил означает арил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Арилтиогруппа означает арил-S-группу, в которой арильная группа представляет собой группу,описанную ранее. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио- и нафтилтиогруппу.-6 007983 Азагетероарил означает ароматический карбоциклический остаток, состоящий примерно из 5-10 членов цикла, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями арильной группы,определение которых приведено выше, и где один из членов цикла является азотом, а другие члены цикла выбраны из углерода, кислорода, серы или азота. Примеры необязательно замещенных азагетероарильных групп включают необязательно замещенный бензимидазолил, имидазолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинин, хинолинил, тиадиазолил, тиазолил и триазолил. Предпочтительные азагетероарильные группы в R3 включают пиридил. Циклический амин означает 3-8-членную моноциклическую циклоалкильную кольцевую систему(в которой циклоалкильная группа представляет собой группу, описанную в данной заявке), где один из атомов углерода в цикле заменен атомом азота, и которая (i) также может содержать дополнительную группу, содержащую гетероатом, выбранную из О, S, SO2 или NY7 (где Y7 является водородом, алкилом,арилом, арилалкилом, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR9 или -SO2R9); и (ii) может быть конденсирована с дополнительными арильными (например, фенилом), гетероарильными (например, пиридилом), гетероциклоалкильными или циклоалкильными кольцами с образованием бициклических или трициклических кольцевых систем. Примеры циклических аминов включают пирролидин, пиперидин, пиперазинил, морфолин,пиперазин, индолин, пириндолин, тетрагидрохинолин и подобные группы. Циклоалкенил означает необязательно замещенную неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую примерно от 3 до 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают С 3-8-циклоалкенильные кольца, такие как циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Циклоалкил означает насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему,содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают С 3-8-циклоалкильные кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкилалкил означает циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильный и алкильный остатки представляют собой остатки, описанные ранее. Примеры моноциклических циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Гало- или галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор или хлор. Гетероароил означает гетероарил-СО-группу, в которой гетероарильная группа представляет собой группу, описанную в данной заявке. Примеры групп включают пиридилкарбонил. Гетероароиламиногруппа означает гетероароил-NH-группу, в которой гетероароильный остаток представляет остаток, описанный ранее. Гетероарил в качестве группы или части группы означает: (i) необязательно замещенный ароматический моноциклический или полициклический органический остаток, состоящий примерно из 5-10 членов цикла, в котором один или несколько членов цикла являются другими элементами, отличными от углерода, например, азотом, кислородом или серой (примеры таких групп включают бензимидазолил,бензотиазолил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил,оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями арильной группы, которые определены выше, за исключением случаев, когда оговорено особо); (ii) необязательно замещенный не полностью насыщенный полициклический гетерокарбоциклический остаток, в котором гетероарильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группы сконденсированы вместе, образуя циклическую структуру (примеры таких групп включают группу пиринданила, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями арильной группы, которые определены выше, за исключением случаев, когда оговорено особо). Необязательные заместители включают один или несколько заместителей арильной группы, которые определены выше, за исключением случаев, когда оговорено особо. Когда R1 содержит необязательно замещенную гетероарильную группу, это, в частности, может быть необязательно замещенная азагетероарильная группа, которая определена выше. Гетероарилалкилоксигруппа означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примеры гетероарилалкилоксигрупп включают необязательно замещенную пиридилметоксигруппу. Гетероарилоксигруппа означает гетероарил-О-группу, в которой гетероарильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенную пиридилоксигруппу. Гетероарилсульфинил означает гетероарил-SO-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Гетероарилсульфонил означает гетероарил-SO2-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную ранее.-7 007983 Гетероарилсульфонилкарбамоил означает гетероарил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Гетероарилтиогруппа означает гетероарил-S-группу, в которой арильная группа представляет собой группу, описанную ранее. Гетероциклоалкил означает: (i) циклоалкильную группу, состоящую примерно из 3-7 членов цикла, которая содержит один или несколько гетероатомов или групп, содержащих гетероатомы, выбранных из О, S и NY7 (где Y7 является водородом, алкилом, арилом, арилалкилом, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR9,-C(=O)-NY5Y6 или -SO2R9), и может быть необязательно замещена оксогруппой; (ii) не полностью насыщенный полициклический гетерокарбоциклический остаток, в котором арильный (или гетероарильный) цикл, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями арильной группы, и циклоалкильная группа, состоящая примерно из 3-7 членов цикла, которая содержит один или несколько гетероатомов или групп, содержащих гетероатомы, выбранных из О, S и NY7, и может быть необязательно замещена оксогруппой, сконденсированы вместе, образуя циклическую структуру. Гетероциклоалкильная группа может быть связана с остальной частью молекулы через атом углерода цикла или в том случае, когда присутствуют один или несколько атомов азота, через атом углерода или азота цикла. Примеры гетероциклоалкильных групп включают хроманил, дигидробензофуранил, индолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пергидропиранил, пириндолинил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Гетероциклоалкилалкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильный и алкильный остатки представляют собой остатки, описанные ранее. Пациент включает как человека, так и других млекопитающих. Пролекарство означает соединение, которое может превращаться in vivo метаболическими способами (например, в результате гидролиза) в соединение формулы (I). Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, может быть превращен посредством гидролизаin vivo в исходную молекулу. Альтернативно сложный эфир соединения формулы (I), содержащего карбоксильную группу, может быть превращен посредством гидролиза in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащего гидроксильную группу,являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, дипаратолуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Особенно применимый класс сложных эфиров соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, может быть образован из остатков кислоты, выбранных из остатков, описанных в Bundgaardet. al., J. Med. Chem. 1989, 32, pages 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть связаны вместе и/или разделены атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например, алкилированным атомом азота, более конкретно (морфолинометил)бензоаты, например, 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты. Некоторые из соединений согласно данному изобретению являются основными, и такие соединения применимы в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Кислотно-аддитивные соли являются более подходящей формой для применения; и на практике применение формы соли по существу эквивалентно применению формы свободного основания. Кислоты,которые можно использовать для получения кислотно-аддитивных солей, предпочтительно включают кислоты, которые при комбинации со свободным основанием дают фармацевтически приемлемые соли,то есть соли, анионы которых являются нетоксичными для пациента при фармацевтических дозах солей,так что благоприятные ингибирующие действия, присущие свободному основанию, не ослабевают в результате побочных эффектов, которые можно приписать анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, все кислотно-аддитивные соли применимы в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль, как таковая требуется только в качестве промежуточного продукта, как, например, когда соль образована только в целях очистки и идентификации, или когда соль используют в качестве промежуточного продукта при получении фармацевтически приемлемой соли с помощью способов ионного обмена. Фармацевтически приемлемые соли в объеме изобретения включают соли, полученные из неорганических кислот и органических кислот, и включают гидрогалогениды, например гидрохлориды и гидробромиды, сульфаты,фосфаты, нитраты, сульфаматы, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты,пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты,дипаратолуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, паратолуолсульфонаты,циклогексилсульфаматы и хинаты и т. п. В том случае, когда соединение согласно изобретению замещено кислотным остатком, могут быть образованы основно-аддитивные соли, и они являются просто более удобной формой для применения; и на практике применение формы соли по существу эквивалентно применению формы свободной кислоты.-8 007983 Основания, которые можно использовать для получения основно-аддитивных солей, предпочтительно включают основания, которые при комбинации со свободной кислотой дают фармацевтически приемлемые соли, т.е. соли, катионы которых являются нетоксичными для пациента при фармацевтических дозах солей, так что благоприятные ингибирующие действия, присущие свободной кислоте, не ослабевают в результате побочных эффектов, которые можно приписать катионам. Фармацевтически приемлемые соли, включая соли, полученные из солей щелочных и щелочно-земельных металлов, в объеме изобретения включают соли, полученные из следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка,аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин,хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и т. п. Соли соединений согласно изобретению, являясь применимыми сами по себе в качестве активных соединений, также применимы в целях очистки соединений, например, с использованием различий в растворимости между солями и исходными соединениями, побочными продуктами и/или исходными продуктами с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. В отношении указанной выше формулы (I) конкретными и предпочтительными группами являются следующие группы:R1 также может, в частности, представлять собой R4, особенно гетероарил, в более конкретном случае бензотиазолил или бензооксазолил.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Y)-NH-R4, где R4 означает алкил, циклоалкил,гетероциклоалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкилалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Y)-NH-R4, где R4 является необязательно замещенным арилом, более конкретно (i) инданилом или (ii) фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, цианогруппы, -C(=O)-OR8, -C(=O)-R11, -Z2R12, R7,-NY3Y4 и -C(=O)-NY3Y4.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Y)-NH-R4, где R4 является необязательно замещенным гетероарилом. Примеры необязательно замещенных гетероарилов включают бензтиазолил,фуранил, пиридил, хинолинил, тиазолил и тиенил. Необязательные заместители включают гетероарил иR1, в частности, также может представлять собой -C(=Y)-NH-R4, где R4 является необязательно замещенным алкилом. Необязательные заместители включают арил, гетероарил, -С(=O)-OR8 и R7.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Y)-NH-R4, где R4 является необязательно замещенным циклоалкилом. Примеры необязательно замещенных циклоалкилов включают циклопропил,циклопентил, циклогексил, циклогептил и норборнил. Необязательные заместители включают арил,-C(=O)-OR8 и -Z2R12.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Y)-NH-R4, где R4 является необязательно замещенным гетероциклоалкилом, более конкретно тетрагидропиранилом или необязательно замещенным пиперидинилом. Необязательные заместители включают R7, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR8 и -Z2R12.R1, в частности, также может представлять собой -SO2-NHR4, где R4 является необязательно замещенным арилом, более конкретно необязательно замещенным фенилом. Необязательные заместители включают галоген, R7, и -Z2R12.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Z1)-R4, где Z1 означает О и R4 является необязательно замещенным алкилом. Необязательные заместители включают арил, циклоалкил, гетероарил,-Z2R8, -C(=O)-R9 и -С(=O)-NY3Y4.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Z1)-R4, где Z1 означает О и R4 является необязательно замещенным арилом, более конкретно необязательно замещенным фенилом. Необязательные заместители включают одну или несколько групп, выбранных из галогена, цианогруппы, -C(=O)-OR8, -C(=O)-R11, -Z2R12, R7, -NY3Y4 и -C(=O)-NY3Y4.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Z1)-R4, где Z1 означает О и R4 является необязательно замещенным гетероарилом. Примеры необязательно замещенных гетероарилов включают имидазолил, фуранил, пиридил и тиенил. Необязательные заместители включают гетероарил и R7.R1, в частности, также может представлять собой -SO2-R4, где R4 является необязательно замещенным арилом, более конкретно необязательно замещенным фенилом. Необязательные заместители включают цианогруппу, галоген, гетероарил, нитрогруппу, R7 и -Z2R12.R1, в частности, также может представлять собой -SO2-R4, где R4 является необязательно замещенным гетероарилом. Примеры необязательно замещенных гетероарилов включают имидазолил, фуранил,пиридил и тиенил. Необязательные заместители включают гетероарил и R7.R1, в частности, также может представлять собой -C(=Z1)-OR4, где Z1 означает О и R4 является алкилом, в частности, трет-бутилом.R2, в частности, также может представлять собой хлор.R2, в частности, также может представлять собой цианогруппу.R3, в частности, может представлять собой водород.R3, в частности, также может представлять собой алкил, особенно метил или трифторметил.R3, в частности, также может представлять собой арил, особенно фенил.R3, в частности, также может представлять собой гетероарил, особенно необязательно замещенный пиридил, в более конкретном случае необязательно замещенный пирид-3-ил.R3, в частности, также может представлять собой циклоалкил, особенно циклопропил.R3, в частности, также может представлять собой гетероциклоалкил, особенно тетрагидропиранил, в более конкретном случае тетрагидропиран-4-ил, или замещенный пиперидинил, в еще более конкретном случае метансульфонилпиперидин-4-ил.Y, в частности, может представлять собой О.Z, в частности, может представлять собой О. Следует понимать, что данное изобретение охватывает все соответствующие комбинации конкретных и предпочтительных групп, указанных в данном описании. Конкретной предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iа) в которой R2, R3, R4 и Y имеют значения, определенные выше; и их соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Iа) и их N-оксидов и их пролекарств. Соединения формулы (Iа), в которых R2 представляет собой хлор или цианогруппу, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (более конкретно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (более конкретно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых R4 представляет собой:(i) необязательно замещенный арил, особенно инданил, фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, цианогруппы, -C(=O)-OR8, -C(=O)-R11, Z2R12, R7,-NY3Y4 и -C(=O)-NY3Y4 [например, 4-ацетилфенил, 4-(3-аминопирролидин-1-ил)фенил, 3-(3 аминопирролидин-1-ил)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилоксифенил,4-карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 3-цианофенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(3 диметиламинопропокси)фенил, ди(2-метоксиэтил)аминометилфенил, 4-(3,5-дитрифторметил)фенил, 4 этоксифенил, 4-этоксикарбонилфенил, 3-этилфенил, 3-этоксикарбонилфенил, 4-этоксикарбонилметилфенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 4-(4-фторфенокси)фенил, 4-гидроксифенил, 3 гидроксифенил, 4-йодфенил, 4-изопропилфенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил, 4 метансульфонамидофенил, 4-метансульфонилфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метилфенил, 3 метилфенил, 4-(4-метилпиперазинил)фенил, 3-(4-метилпиперазинил)фенил, 4-(4-метилпиперазинин-1 карбонил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)фенил, 4-(4-метил[1,4]диазепан-1-карбонил)фенил, 3-(4-метил[1,4]диазепан-1-карбонил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил, 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил, 4-(N-метилпиперидин-4-илметил)фенил, 4-(N-метилпиперидин-4-карбонил)фенил, 4-(морфолин-4-карбонил)фенил, 4-(2-(морфолин-4-ил) этилокси)фенил, 4-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(морфолин-4-этиламинокарбонил)фенил, 3-(морфолин-4-илметил)фенил, 4-нитрофенил, 4-(пиперазин-1-карбонил)фенил, 4-феноксифенил, 4-тиометилфенил, 4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-карбонил)фенил, 2,3,4-трифторфенил, 4-трифторметилфенил, 3 трифторметилфенил и 4-трифторметоксифенил];(ii) необязательно замещенный гетероарил [например, фуран-2-ил, 5-метилтиен-2-ил, пирид-2-ил,пирид-3-ил, пирид-4-ил, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил, хинолин-6-ил, тиазол-2-ил и 6-трифторметилпиридин 3-ил];(iv) необязательно замещенный циклоалкил [например, циклогексил, циклопентил, циклопропил, 4 гидроксициклогекс-1-ил, норборнил, 4-фенилциклогекс-1-ил или 2-фенилциклопропил]; или(v) необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, 1-бензоилпиперидин-4-ил, 1-(1 этоксикарбонилпиперазин-4-карбонил)пиперидин-4-ил, 3-(4-фторфенил)циклобутил, 1-изопропоксикарбонилпиперидин-4-ил, 1-метансульфонилпиперидин-4-ил, 1-(2-метилфенил)сульфонилпиперидин-4 ил, 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил, 1-фенилсульфонилпиперидин-4-ил, пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил и тетрагидропиран-4-ил); являются предпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых R4 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1 карбонил)фенил 4-трифторметилфенил являются особеннопредпочтительными. Соединения формулы (Iа), в которых Y означает О, являются предпочтительными. Предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iа),в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (особенно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (особенно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил; R4 означает (i) необязательно замещенный арил, особенно инданил, фенил или фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, цианогруппы, -C(=O)-OR8, -C(=O)-R11, -Z2R12, R7,-NY3Y4 и -C(=O)-NY3Y4 (особенно 4-ацетилфенил, 4-(3-амино-пирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-аминопирролидин-1-ил)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-карбоксиметилфенил, 4-карбоксиметилоксифенил, 4-карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил,4-цианофенил, 3-цианофенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(3-диметиламинопропокси)фенил, ди(2-метоксиэтил)аминометилфенил, 4-(3,5-дитрифторметил)фенил, 4-этоксифенил, 4-этоксикарбонилфенил, 3-этоксикарбонилфенил, 4-этоксикарбонилметилфенил, 3-этилфенил, 4 фторфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 4-(4-фторфенокси)фенил, 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4 йодфенил, 4-изопропилфенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил, 4-метансульфонамидофенил,4-метансульфонилфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 4-(4-метилпиперазинил)фенил, 3-(4-метилпиперазинил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил, 4-(4 метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)фенил, 4-(4-метил[1,4]диазепан-1-карбонил)фенил, 3-(4-метил[1,4]диазепан-1-карбонил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил) фенил, 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил, 4-(N-метилпиперидин-4-илметил)фенил, 4-(N-метилпиперидин-4-карбонил)фенил, 4-(морфолин-4-карбонил)фенил, 4-(2-(морфолин-4-ил)этилокси)фенил, 4(морфолин-4-илметил)фенил, 4-(морфолин-4-этиламинокарбонил)фенил, 3-(морфолин-4-илметил)фенил,4-нитрофенил, 4-(пиперазин-1-карбонил)фенил, 4-феноксифенил, 4-тиометилфенил, 4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-карбонил)фенил, 2,3,4-трифторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил и 4 трифторметоксифенил); (ii) необязательно замещенный гетероарил [например, фуран-2-ил, 5-метилтиен 2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил, хинолин-6-ил, тиазол-2-ил и 6 трифторметилпиридин-3-ил]; (iii) необязательно замещенный С 1-4-алкил [например, этил, изопропил, 1 фенилэтил, фенетил, бензил, -CH2-CO2Et, -CH2-CH2-CO2Et,(iv) необязательно замещенный циклоалкил [например, циклогексил, циклопентил, циклопропил, 4 гидроксициклогекс-1-ил, норборнил, 4-фенилциклогекс-1-ил или 2-фенилциклопропил]; или (v) необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, 1-бензоилпиперидин-4-ил, 1-(1-этоксикарбонилпиперазин-4-карбонил)пиперидин-4-ил, 3-(4-фторфенил)циклобутил, 1-изопропоксикарбонилпиперидин 4-ил, 1-метансульфонилпиперидин-4-ил, 1-(2-метилфенил)сульфонилпиперидин-4-ил, 1-метил-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-ил, 1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил, 1-фенилсульфонилпиперидин-4 ил, пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил и тетрагидропиран-4-ил); и Y означает О; и соответствующие N-оксиды и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Особенно предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iа), в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает водород, метил, трифторметил,необязательно замещенный фенил (особенно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (особенно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпи- 11007983 4-(44-метансульфонил, изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил, или 4-трифторметилфенил означает О; и соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Другой конкретной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Ib) в которой R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы(Ib) и их N-оксидов и их пролекарств. Соединения формулы (Ib), в которых R2 представляет собой хлор или цианогруппу, являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (в более конкретном случае фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил,необязательно замещенный пиридинил (в более конкретном случае пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил являются предпочтительными. Соединения формулы (Ib), в которых R4 представляет собой необязательно замещенный арил, особенно необязательно замещенный фенил [например, фенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил и 4 метоксифенил] являются предпочтительными. Предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Ib),в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (особенно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (особенно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил; и R4 означает необязательно замещенный фенил (особенно фенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторметил и 4 метоксифенил); и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Другой конкретной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iс) в которой R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы(Iс) и их N-оксиды и их пролекарства. Соединения формулы (Iс), в которых R2 представляет собой хлор или цианогруппу, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iс), в которых R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (более конкретно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (в более конкретном случае пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1 метансульфонилпиперидин-4-ил являются предпочтительными. Соединения формулы (Iс), в которых R4 представляет собой:(i) необязательно замещенный арил, особенно необязательно замещенный фенил [например, 4 трифторметилфенил]; или(ii) необязательно замещенный гетероарил [например, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил], являются предпочтительными. Предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iс),в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает водород, метил, трифторметил, необязательно- 12007983 замещенный фенил (особенно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (особенно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил; и R4 означает (i) необязательно замещенный фенил [особенно 4-трифторметилфенил] или (ii) необязательно замещенный гетероарил [особенно 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил]; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и ихN-оксидов и их пролекарств. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям общей формулы (I), которая определена выше, которые являются соединениями формулы (ICC) в которой R2, R3 и R4C представляют собой NHR4, при этом R4 имеет значение, определенное выше; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Iс) и их N-оксидов и их пролекарств. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R2 представляет собой галоген (Br, Cl, I или F) или цианогруппу. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный арил,циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (более конкретно пирид-3 ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R3 представляет собой необязательно замещенный арил. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R3 представляет собой фенил. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R4C представляет собой NHR4, где R4 является алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилалкилом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R4C представляет собой NHR4, где R4 является алкилом, арилом или циклоалкилом, все из которых необязательно замещены. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены в предыдущих пунктах, в которых R2 означает галоген или цианогруппу; R3 означает необязательно замещенный арил (особенно фенил), и R4C представляет собой NHR4, где R4 является алкилом, циклоалкилом,гетероциклоалкилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилалкилом,арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен, и их соответствующим Nоксидам, и их пролекарствам; и фармацевтически приемлемым солям и сольватам (например, гидратам) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает фенил и R4C представляет собой NHR4,где R4 является алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом (особенно гексагидропираном), фенилалкилом, циклоалкилалкилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилалкилом, фенилом или гетероарилом(особенно тетрагидрохинолином), каждый из которых необязательно замещен, и их соответствующим Nоксидам, и их пролекарствам; и фармацевтически приемлемым солям и сольватам (например, гидратам) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает фенил и R4C представляет собой NHR4,где R4 означает необязательно замещенный алкил; циклоалкил, необязательно замещенным фенилом,который сам необязательно замещен; гетероциклоалкил; фенилалкил; циклоалкилалкил; гетероарилалкил; гетероциклоалкилалкил; гетероарил; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного пиперидила и морфолиногруппы; галоген; свободную, солеобразующую или этерифицированную карбоксильную группу; необязательно замещенную алкоксигруппу; необязательно замещенный карбонил; и их соответствующим N-оксидам, и их пролекарствам; и фармацевтически приемлемым солям и сольватам(например, гидратам) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Данное изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (ICC), которые определены выше, в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает фенил и R4C представляет собой NHR4,где R4 означает алкил, необязательно замещенный свободной, солеобразующей или этерифицированнойC1-4-алкилом карбоксильной группой; циклоалкил (особенно циклопентил или циклопропил, необязательно замещенный фенилом, который сам необязательно замещен); гетероциклоалкил (особенно тетрагидропиран); фенилалкил; циклоалкилалкил (особенно циклопентилалкил); гетероарилалкил; гетероциклоалкилалкил; гетероарил (особенно фурил, дигидроизохинолинил, необязательно замещенный алкилом или гидроксиалкилом); или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,выбранными из алкила, который сам необязательно замещен пиперидилом, алкилпиперидилом и морфолиногруппой; галоген; свободную, солеобразующую или этерифицированную карбоксильную группу,алкоксигруппу, которая сама необязательно замещена свободной, солеобразующей или этерифицированной карбоксильной группой или морфолиногруппой; алкилпиперазинилкарбонил; алкилпиперидилкарбонил; алкилдиазепанкарбонил, и их соответствующим N-оксидам, и их пролекарствам; и фармацевтически приемлемым солям и сольватам (например, гидратам) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Другой конкретной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Id) в которой R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы(Id) и их N-оксидов и их пролекарств. Соединения формулы (Id), в которых R2 представляет собой хлор или цианогруппу, являются предпочтительными. Соединения формулы (Id), в которых R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (более конкретно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (более конкретно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1 метансульфонилпиперидин-4-ил, являются предпочтительными. Соединения формулы (Id), в которых R4 представляет собой:(i) необязательно замещенный арил, особенно необязательно замещенный фенил (например, 4 хлорфенил, 4-цианофенил, 4-фторфенил, 4-метансульфонилфенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4 нитрофенил, 4-трифторметилфенил); или(ii) необязательно замещенный гетероарил (например, 5-(оксазол-3-ил)-тиен-2-ил, пирид-4-ил и 5 пирид-2-илтиен-5-ил); являются предпочтительными. Предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Id),в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (особенно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (особенно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил; и R4 означает (i) необязательно замещенный фенил (особенно 4-хлорфенил, 4-цианофенил, 4-фторфенил, 4 метансульфонилфенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-нитрофенил, 4-трифторметилфенил) или (ii) необязательно замещенный гетероарил (особенно 5-(оксазол-3-ил)тиен-2-ил, пирид-4-ил и 5-пирид-2 илтиен-5-ил); и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Другой конкретной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iе) в которой R2 и R3 имеют значения, определенные выше; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы (Iе) и их N-оксидов и их пролекарств. Соединения формулы (Iе), в которых R2 представляет собой хлор или цианогруппу, являются предпочтительными. Соединения формулы (Iе), в которых R3 представляет собой циклопропил, являются предпочтительными. Предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (Iе),в которых R2 означает хлор или цианогруппу; и R3 является циклопропилом; и их соответствующие Nоксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких- 14007983 соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Другой конкретной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (If) в которой R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше; и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) соединений формулы(If) и их N-оксидов и их пролекарств. Соединения формулы (If), в которых R2 представляет собой хлор или цианогруппу, являются предпочтительными. Соединения формулы (If), в которых R3 представляет собой водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (более конкретно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (более конкретно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил, являются предпочтительными. Соединения формулы (If), в которых R4 означает необязательно замещенный гетероарил (например,бензотиазол-2-ил и бензооксазол-2-ил), являются предпочтительными. Предпочтительной группой соединений согласно изобретению являются соединения формулы (If),в которых R2 означает хлор или цианогруппу; R3 означает водород, метил, трифторметил, необязательно замещенный фенил (особенно фенил), циклопропил, тетрагидропиран-4-ил, необязательно замещенный пиридинил (особенно пирид-3-ил или 4-метилпирид-3-ил) или 1-метансульфонилпиперидин-4-ил; и R4 означает необязательно замещенный гетероарил (особенно бензотиаз-2-ил и бензооксазол-2-ил); и их соответствующие N-оксиды, и их пролекарства; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) таких соединений и их N-оксидов и их пролекарств. Конкретные соединения согласно изобретению формулы (I) выбраны из соединений, образованных в результате образования связи (i) атома углерода (С) одного из фрагментов с А 1 по А 118, (ii) атома серы (S) одного из фрагментов с А 119 по А 128 или (iii) атома водорода (Н) фрагмента А 129, показанных в табл. 1, с атомом азота (N) в дигидро-1 Н-пирроло[1,2 а]пиразиновом цикле одного из фрагментов(В 1 или В 2), показанных в табл. 2, и образование связи атома углерода (С) в дигидро-1 Н-пирроло[1,2 а]пиразиновом цикле одного из фрагментов (В 1 или В 2), показанных в табл. 2, с атомом углерода (С) одного из фрагментов (с С 1 по С 10) или с атомом водорода (Н, фрагмент (С 11, изображенных в табл. 3. Таблица 1- 19007983 Конкретные соединения согласно изобретению формулы (I), изображенные в виде продукта комбинации одного из фрагментов с А 1 по А 129 в табл. 1 и одного из фрагментов с B1 no B2 в табл. 2 и одного из фрагментов с С 1 по С 11 в табл. 3, представлены ниже: