Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
Номер патента: 7156
Опубликовано: 25.08.2006
Авторы: Кейсер Доналд Джеффри, Блюм Рольф В., Дэвис Роберт Д.
Формула / Реферат
1. Система доставки лекарственного препарата, в которой единица дозированной формы включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, произвольно второй лекарственный препарат и медленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, где гвайфенезин, в виде единичной дозы, биодоступен на терапевтически эффективном уровне в течение по крайней мере 12 ч.
2. Система доставки лекарственного препарата согласно п.1 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат отобран из декстрометорфана и псевдоэфедрина.
3. Система доставки лекарственного препарата согласно п.2 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат содержится только в замедленно высвобождающей части.
4. Система доставки лекарственного препарата согласно п.2 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат содержится только в немедленно высвобождающей части.
5. Система доставки лекарственного препарата согласно п.2 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат содержится как в немедленно высвобождающей части, так и в замедленно высвобождающей части.
6. Система согласно п.2 отличается тем, что замедленно высвобождающая матрица включает гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер в весовом отношении приблизительно 1:1-9:1, приблизительно 3:2-6:1 и приблизительно 2:1-4:1.
7. Система согласно п.2 отличается тем, что общее количество гвайфенезина находится в пределах 500-1300 мг.
8. Система согласно п.7 отличается тем, что общее количество гвайфенезина в указанной форме единичной дозы находится в пределах приблизительно 600-1200 мг.
9. Система согласно п.8 отличается тем, что для гвайфенезина указанная форма единичной дозы имеет Смакс, который является биоэквивалентным Смакс, определенному FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для таблетки, немедленно высвобождающей гвайфенезин, силой - треть дозы.
10. Система согласно п.9 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 1200 мг гвайфенезина.
11. Система согласно п.10 отличается тем, что Смакс для гвайфенезина отобран в пределах 1000-3000, 1200-3500, 1350-3000 и 1450-2750 нг/мл.
12. Система согласно п.9 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 600 мг гвайфенезина.
13. Система согласно п.12 отличается тем, что Смакс для гвайфенезина отобран в пределах 320-1875, 400-1500, 500-1375 и 625-1250 нг/мл.
14. Система согласно п.8 отличается тем, что терапевтически эффективный уровень измеряется по Смин.
15. Система согласно п.14 отличается тем, что форма единичной дозы для гвайфенезина имеет Смин, который является биоэквивалентным Смин, определенному FDA для таблетки, немедленно высвобождающей гвайфенезин и содержащей 400 мг гвайфенезина.
16. Система согласно п.14 отличается тем, что Смин для гвайфенезина отобран в пределах 35-75, 40-70, 45-65 и 50-60 нг/мл.
17. Система согласно п.8 отличается тем, что терапевтически эффективный уровень измеряется по AUCинф (область плазменной концентрации против кривой времени от 0 до бесконечности).
18. Система согласно п.17 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 1200 мг гвайфенезина.
19. Система согласно п.18 отличается тем, что AUCинф для гвайфенезина отобран в пределах 4000-12500, 5000-10000, 5500-9500 и 6000-9000 чЧ нг/мл.
20. Система согласно п.8 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 600 мг гвайфенезина.
21. Система согласно п.20 отличается тем, что AUCинф для гвайфенезина отобран в пределах 2000-6250, 2500-5000, 2250-4750 и 3000-4500 чЧ нг/мл.
22. Система согласно п.2 отличается тем, что немедленно высвобождающая часть содержит далее микрокристаллическую целлюлозу, натрий-гликолят крахмала и стеарат магния.
23. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к декстрометорфану находится в пределах приблизительно 1:1-30:1 по весу.
24. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к декстрометорфану находится в пределах приблизительно 8:1-12:1 по весу.
25. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к псевдоэфедрину находится в пределах приблизительно 1:1-30:1 по весу.
26. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к псевдоэфедрину находится в пределах приблизительно 8:1-12:1 по весу.
27. Система согласно п.1 отличается тем, что отношение количества немедленно высвобождающегося гвайфенезина к количеству замедленно высвобождающегося гвайфенезина находится в пределах приблизительно 1:1-1:15 по весу.
28. Система согласно п.1 отличается тем, что отношение количества немедленно высвобождающегося гвайфенезина к количеству замедленно высвобождающегося гвайфенезина находится в пределах приблизительно 2:3-1:11 по весу.
29. Система согласно п.1 отличается тем, что приблизительно 60% частиц гвайфенезина, использованных для приготовления формы единичной дозы, имеют размеры в пределах приблизительно 150 мкм - 2,0 мм.
30. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет Смакс для гвайфенезина по меньшей мере приблизительно 1900 нг/мл и AUCинф для гвайфенезина по меньшей мере 7000 чЧ нг/мл.
31. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет Смакс для гвайфенезина по меньшей мере приблизительно 1000 нг/мл и AUCинф для гвайфенезина по меньшей мере 3500 чЧ нг/мл.
32. Система согласно п.1 отличается тем, что согласно анализу сыворотки крови полупериод формы единичной дозы составляет по меньшей мере 3 ч.
33. Система согласно п.1 отличается тем, что замедленно высвобождающая часть включает приблизительно 75-95 вес.% гвайфенезина, приблизительно 1-15% декстрометорфана, приблизительно 0,5-10% гидрофильного полимера и приблизительно 0,5-2,5% не растворимого в воде полимера по весу.
34. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы включает немедленно высвобождающую и замедленно высвобождающую части, каждая из которых, по существу, состоит из плоских прилегающих слоев, формирующих двухслойную таблетку.
35. Система согласно п.1 отличается тем, что бионакопление декстрометорфана на терапевтически эффективном уровне происходит по меньшей мере за 12 ч после приема единичной дозы.
36. Система согласно п.1 отличается тем, что замедленно высвобождающая часть включает приблизительно 75-80 вес.% гвайфенезина, приблизительно 5-10 вес.% декстрометорфана, приблизительно 3-6 вес.% гидроксипропилцеллюлозы и приблизительно 1-1,5 вес.% акриловой смолы.
37. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет Смакс для гвайфенезина приблизительно 1600-2500 нг/мл и AUCинф для гвайфенезина приблизительно 5600-8750 чЧ нг/мл.
38. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет Смакс для гвайфенезина приблизительно 800-1250 нг/мл и AUCинф для гвайфенезина приблизительно 2800-4375 чЧ нг/мл.
39. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы включает капсулу, которая содержит немедленно высвобождающую и замедленно высвобождающую части в дискретном или ассоциированном виде.
40. Система согласно п.7 отличается тем, что она приблизительно одинаково эффективна при ее введении пациенту на пустой или полный желудок.
41. Система согласно п.7 отличается тем, что указанная форма единичной дозы имеет профиль плазменной концентрации гвайфенезина, показанный на фиг. 10.
42. Лекарственный продукт, который включает немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и, произвольно, второй лекарственный препарат, указанная часть обеспечивает бионакопление гвайфенезина в желудке субъекта; и замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и, произвольно, второй лекарственный препарат, где отношение немедленно высвобождаемого гвайфенезина к замедленно высвобождаемому гвайфенезину находится в пределах приблизительно 1:1-1:15; в человеческом организме продукт обеспечивает Смакс гвайфенезина, эквивалентный Смакс, который достигается при дозировании первых 3 доз одобренной FDA композиции, содержащей одну треть количества гвайфенезина, каждые 4 ч за период 12 ч, и согласно анализу сыворотки крови продукт обеспечивает в организме человека терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в течение по крайней мере 12 ч после единичной дозы.
43. Лекарственный продукт согласно п.42 отличается тем, что второй лекарственный препарат отобран из декстрометорфана или псевдоэфедрина.
44. Лекарственный продукт согласно п.43 отличается тем, что немедленно высвобождающая и замедленно высвобождающая части, обе, по существу, включают плоские прилегающие слои, формирующие двухслойную таблетку.
45. Лекарственный продукт согласно п.43 отличается тем, что замедленно высвобождающая часть покрыта слоем немедленно высвобождающей части.
46. Лекарственный продукт согласно п.43 отличается тем, что продукт включает капсулу, которая содержит немедленно высвобождающую и замедленно высвобождающую части.
47. Способ лечения субъекта, нуждающегося во временном облегчении от накопления бронхиальной слизи, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества одной из систем доставки лекарственного препарата согласно п.2.
48. Способ согласно п.47 отличается тем, что система доставки лекарственного препарата вводится орально.
49. Способ лечения субъекта, нуждающегося во временном облегчении от бронхиальной слизи и кашля, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества модифицировано высвобождающего лекарственного продукта, включающего гвайфенезин и декстрометорфан в состав немедленно высвобождающей композиции, обеспечивающей бионакопление гвайфенезина в желудке субъекта; и гвайфенезин, декстрометорфан и замедленно высвобождающую матрицу - в состав замедленно высвобождающей части, где замедленно высвобождающая матрица включает гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер, где весовое отношение гидрофильного полимера к не растворимому в воде полимеру приблизительно 1:1-9:1, где в человеческом организме продукт обеспечивает Смакс гвайфенезина, эквивалентный Смакс, который достигается при дозировании первых 3 доз одобренной FDA композиции, содержащей одну треть количества гвайфенезина, каждые 4 ч за период 12 ч и согласно анализу сыворотки крови продукт обеспечивает в организме человека терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в течение по крайней мере 12 ч после единичной дозы.
50. Способ лечения субъекта, нуждающегося во временном облегчении от бронхиальной слизи и закупорки носового канала, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества модифицировано высвобождающего лекарственного продукта, включающего гвайфенезин в состав немедленно высвобождающей композиции, обеспечивающей бионакопление гвайфенезина в желудке субъекта; и гвайфенезин, псевдоэфедрин и замедленно высвобождающую матрицу в состав замедленно высвобождающей части, где замедленно высвобождающая матрица включает гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер, где весовое отношение гидрофильньного полимера к не растворимому в воде полимеру приблизительно 1:1-9:1, где продукт обеспечивает в человеческом организме Смакс гвайфенезина, эквивалентный Смакс, который достигается при дозировании первых 3 доз одобренной FDA композиции, содержащей одну треть количества гвайфенезина, каждые 4 ч за период 12 ч и согласно анализу сыворотки крови продукт обеспечивает в организме человека терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в течение по крайней мере 12 ч после единичной дозы.
51. Система доставки лекарственного препарата, которая включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, декстрометорфан и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер; и немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и декстрометорфан; где согласно анализу сыворотки крови бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы и где форма единичной дозы в организме человека демонстрирует Смакс выше 640 нг/мл и Тмакс в пределах 8 ч, а Смин поддерживается выше 80 нг/мл в течение 12 и более часов.
52. Система доставки лекарственного препарата, которая включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, псевдоэфедрин и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; и немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин; где согласно анализу сыворотки крови бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы и где форма единичной дозы в организме человека демонстрирует Смакс выше 640 нг/мл и Тмакс в пределах 8 ч, а Смин поддерживается выше 80 нг/мл в течение 12 и более часов.
53. Система доставки лекарственного препарата, форма единичной дозировки которой включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, псевдоэфедрин и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин; при этом бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы.
54. Система доставки лекарственного препарата, форма единичной дозировки которой включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, декстрометорфан и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; и немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и декстрометорфан; при этом бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы.
Текст
007156 Ссылки на родственные заявки Данная заявка является частичным продолжением заявки США с ещ неприсвоенным номером, которая была подана 4 апреля 2003 г., и патентной заявки США с ещ неприсвоенным номером, которая была подана 4 апреля 2003 г. Обе эти заявки являются частичным продолжением патентной заявки США 10/121706, которая была подана 15 апреля 2002 г. (находится в процессе рассмотрения), и является частичным продолжением патента США 6372252, заявка на который была подана 28 апреля 2000 г. под номером 09/559542 и который был выдан 16 апреля 2002 г. Обе заявки полностью включены сюда в виде ссылок. Предпосылки изобретения Изобретение описывает модифицированную, замедленно высвобождающую композицию для орального введения, включающую комбинации гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата и способы ее приготовления. В частности, изобретение описывает замедленно высвобождающую композицию, которая обеспечивает терапевтически эффективную плазменную концентрацию гвайфенезина и произвольного дополнительного лекарственного препарата,приблизительно в течение 12 ч. Изобретение далее описывает комбинации, которые обеспечивают максимальную плазменную концентрацию, эквивалентную плазменной концентрации, которая достигается при немедленном высвобождении из таблетки лекарственного препарата с целью поддержания терапевтически эффективной плазменной концентрации в течение приблизительно 12 ч. Замедленно высвобождающие фармацевтические композиции обеспечивают существенное преимущество перед немедленно высвобождающими композициями как клиницистам, так и их пациентам. Замедленно высвобождающие дозированные формы рассчитаны на меньшее число ежедневных приемов,чем их немедленно высвобождающие аналоги. Например, стандартный режим дозировки для немедленно высвобождающего лекарственного препарата в 400 мг с таким коротким полупериодом, как у гвайфенезина, требует введение три раза в течение 12 ч, чтобы обеспечить адекватное биоаккумулирование и желательный терапевтический эффект. Это приводит к серии трех плазменных концентраций у пациента,показывающей быстрое увеличение и такое же быстрое последующее уменьшение концентрации лекарственного препарата. В результате у пациентов наблюдается только короткий интервал плазменной концентрации лекарственного препарата, которая соответствует плазменной концентрации для оптимальной терапии. С другой стороны, для достижения терапевтического эффекта, замедленно высвобождающая дозированная форма в 1200 мг требует одноразового введения каждые 12 ч. Вообще, замедленно высвобождающие дозированные формы позволяют регулировать скорость поглощения лекарственного препарата и избегать его чрезмерного поглощения при поддержании эффективной плазменной концентрации препарата, чтобы обеспечить у пациента стабильный терапевтический эффект в течение более длительного времени. Помимо сокращения частоты дозирования и обеспечения более стабильного терапевтического эффекта, замедленно высвобождающие дозированные формы способствуют уменьшению побочных эффектов, вызванных лекарственным препаратом. Поскольку замедленно высвобождающие дозированные формы выделяют лекарственный препарат постепенно, в возрастающих количествах, в отличие от высоких и низких циклических концентраций в случае немедленно высвобождающих композиций, то организм пациента легче усваивает лекарство и, таким образом, избегает нежелательных побочных эффектов. Для пациентов, которые занимаются самолечением, замедленно высвобождающие дозированные формы вообще представляют большое удобство из-за более низкой частоты дозировки, более малых количеств единиц дозировки, которые необходимо принимать, и из-за уменьшения нежеланных побочных эффектов. Вообще, замедленно высвобождающие композиции содержат частицы лекарственного препарата,смешанные с полимерным материалом или покрытые полимерным материалом или смесью материалов,которая не разлагается или не распадается в желудке и/или в кишечнике в течение определенного периода времени. Высвобождение лекарственного препарата может произойти путем впитывания, эрозии, разрушения, диффузии или подобными путями в зависимости от природы материала полимера или используемой смеси полимеров. Традиционно, производители фармацевтических препаратов использовали гидрофильный гидроколлоид желатинирующих полимеров типа гидроксипропилметилцеллюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза широко используется и известна также, как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозы или Пуллулана для приготовления замедленно высвобождающих таблеток или капсулей. Эти полимеры, подвергаясь воздействию водной среды с низким значением рН, сначала формируют гель, что обеспечивает медленную диффузию активного лекарства, которое содержится в матрице полимера. Когда гель переходит в окружающую среду с более высоким значением рН, например, в кишечнике, то он растворяется,что приводит к менее регулируемому высвобождению лекарственного препарата. Некоторые производители фармацевтических препаратов, чтобы улучшить процесс замедленного высвобождения в условиях среды с высоким значением рН, используют полимеры типа акриловых смол, акриловых латексных дисперсий, ацетат-фталата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы или их комбинации с гидрофильными полимерами, которые растворяются только при высоких значениях рН.-1 007156 Вообще, эти композиции готовят путем комбинирования медикамента с мелко разделенным порошком гидрофильного полимера или гидрофильных и нерастворимых в воде полимеров. Эти компоненты смешивают и гранулируют с водой или органическим растворителем; затем гранулы высушивают. Далее сухие гранулы обычно смешивают с различными фармацевтическими добавками и прессуют в таблетки. Хотя композиции этого типа успешно использовались для приготовления дозированных форм, обладающих свойством замедленного высвобождения, все же эти композиции, за более длительный период времени, в основном не обеспечивают желательного профиля высвобождения или желательную плазменную концентрацию лекарства. Эти замедленно высвобождающие композиции обычно характеризуются тем, что в потоке крови лекарство появляется с запозданием и, соответственно, задерживается терапевтический эффект. Кроме того, когда препарат действительно появляется, его максимальная плазменная концентрация (Смакс) ниже, чем максимальная концентрация, требуемая для наиболее оптимального терапевтического эффекта. Кроме того, большинство композиций, которые претендуют на двенадцатичасовой потенциал замедленного высвобождения лекарственного препарата, высвобождают почти все количество содержащегося в них препарата в течение 6-8 ч, делая композицию терапевтически менее эффективной к концу двенадцатичасового периода. Чтобы предотвратить падение плазменных концентраций лекарственного препарата ниже терапевтически эффективного уровня (Смин) за более длительные периоды времени, многие производители увеличивают силу препарата дозированной формы. Однако увеличение силы препарата сопровождается усилением побочных эффектов. Другие производители фармацевтических препаратов с целью улучшения профиля высвобождения некоторых замедленно высвобождающих композиций сделали таблетки и капсулы, содержащие комбинацию немедленно высвобождающей композиции и замедленно высвобождающей композиции. Хотя такое решение в случае некоторых композиций улучшает Смакс и продолжительность времени, в течение которого препарат появляется в потоке крови, однако, продленный терапевтический эффект не улучшается. Кроме того, лекарства имеют различные растворимости и рН-зависимости, которые влияют на скорость растворения и биоаккумуляцию. На биоаккумуляцию можно также повлиять множеством факторов, например количеством и типом используемых вспомогательных лекарственных веществ, процессом гранулирования, усилием запрессовки (при производстве таблетки), доступной при растворении площадью поверхности и внешними факторами типа перемешивания в желудке и присутствия или отсутствия пищи. Из-за этих многочисленных факторов, при приготовлении пролонгированных твердых дозированных форм, в особенности твердых дозированных форм, обеспечивающих соответствующую биоаккумуляцию и оптимальный терапевтический эффект, важную роль играют специфические композиции. Гвайфенезин, 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиол, является отхаркивающим средством, которое увеличивает количество жидких выделений дыхательных путей и помогает смягчать флегму. Уменьшая вязкость жидких выделений, гвайфенезин увеличивает эффективность кашлевого рефлекса и цилиарного действия при удалении накопленной жидкой массы из трахеи и бронхов. Гвайфенезин легко впитывается кишечным трактом, быстро усваивается и выделяется с мочой. Гвайфенезин имеет характерный полупериод метаболизма, длительностью приблизительно 1 ч. При использовании немедленно высвобождающей композиции быстрый метаболизм и выделение гвайфенезина обеспечивают только короткий интервал терапевтической эффективности. Гидрохлорид псевдоэфедрина является орально активным симпатомиметическим амином и на носовую слизистую оболочку влияет как противозастойное средство. Псевдоэфедрин проявляет периферийные эффекты, которые подобны эффектам эфедрина и центральные эффекты, которые подобны эффектам амфетаминов, но менее интенсивны. Следовательно, он обладает потенциалом против возбуждающих эффектов. В рекомендованной оральной дозе у взрослых с нормальным кровяным давлением оно проявляет слабый или нулевой прессорный эффект. Было установлено, что средний полупериод для псевдоэфедрина составляет 4-6 ч. Декстрометорфан действует центрально, повышая порог кашля. Он не проявляет никаких болеутоляющих или привыкающих свойств. Главным циркулирующим метаболитом является декстрорфан. Существует потребность как в замедленно высвобождающих дозированных формах гвайфенезина,так и в их комбинациях, которые способны замедленно высвобождать терапевтически эффективные количества лекарства в течение более длительных периодов времени. Кроме того, существует потребность в замедленно высвобождающих дозированных формах гвайфенезина и их комбинациях, которые приводят к Смакс, эквивалентному Смакс для немедленно высвобождающих композиций и которые появляются в потоке крови так же быстро, как и немедленно высвобождающие композиций, поддерживая терапевтический эффект. Резюме изобретения Изобретение касается стратегий и проектов, посвященных композициям с измененным высвобождением гвайфенезина и комбинированных дозированных форм гвайфенезина. Это изобретение описывает замедленно высвобождающую композицию, включающую гвайфенезин, и по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Замедленно высвобождающая композиция (SR) может включать-2 007156 комбинацию по крайней мере одного гидрофильного полимера и по крайней мере одного нерастворимого в воде полимера. Общее весовое соотношение гидрофильного полимера к нерастворимому в воде полимеру может быть в пределах приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в пределах приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в пределах приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному). Когда таблетка, включающая замедленно высвобождающую композицию, попадает в водную среду с низким значением рН, типа среды в желудке, из гелей комбинированных полимеров диффундируют содержащиеся в них гвайфенезин и другой лекарственный препарат). Когда таблетка проходит кишечник, где рН водной среды выше,гель начинает растворяться, высвобождая при этом гвайфенезин и/или другой лекарственный препарат(ы) в управляемых количествах. Таблетка способна высвобождать терапевтически эффективные количества гвайфенезина за определенный период, например в течение двенадцати или больше часов, и по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат - немедленно или за определенный более длительный период. Это изобретение охватывает также композицию модифицированного высвобождения, которая включает две части (например, таблетка с двойным слоем или капсула), немедленно высвобождающую композицию (IR) и замедленно высвобождающую композицию (SR). Каждая композиция включает определенное количество гвайфенезина и может произвольно содержать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Немедленно высвобождающая композиция сформулирована таким образом, чтобы она растворялась в кислой водной среде типа среды в желудке, быстро высвобождала содержащийся в пределах указанной части гвайфенезин и произвольно быстро высвобождала по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Замедленно высвобождающая часть может содержать комбинацию гидрофильного полимера и нерастворимого в воде полимера в диапазоне соотношения приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному). Замедленно высвобождающая часть может также содержать дополнительный лекарственный препарат(ы). Изобретение касается также замедленно высвобождающих композиций типа описанных выше в форме капсул, имеющих бусинки или гранулы, обе из немедленно высвобождающей композиции или обе из замедленно высвобождающей композиции. Бусинки могут включать смесь дискретных бусинок,каждая из которых может включать только одну из SR или IR композиций, или могут включать бусинки,содержащие обе SR и IR композиции, объединенные в одной бусинке, или их комбинации. Альтернативно, сформированная в виде одной таблетки замедленно высвобождающая композиция может включать ядро, которое покрыто слоем немедленно высвобождающей композиции. В иллюстративных целях изобретение будет подробно описано на примере осуществления двухслойной таблетки. Следует иметь в виду, что в случае немедленно высвобождающей композиции и/или замедленно высвобождающей композиции, гвайфенезин и произвольный дополнительный лекарственный препарат могут быть смешаны в пределах одной матричной части, или оба препарата могут быть приготовлены в виде отдельных, высвобождающих лекарственный препарат частей, которые далее будут спрессованы под давлением или смешаны для приготовления капсул (например, капсул, включающих отдельные бусинки или гранулы) и т.д. Двухслойная таблетка демонстрирует максимальную плазменную концентрацию (Смакс) и продолжительность присутствия в потоке крови, которые эквивалентны соответствующим параметрам для немедленно высвобождающих таблеток. Двухслойная таблетка также обеспечивает замедленное высвобождение гвайфенезина приблизительно за двенадцатичасовой период из одной дозы. Кроме того, двухслойная таблетка поддерживает уровни плазменных концентраций гвайфенезина в течение периода приблизительно 12 ч без увеличения интенсивности дозировки. Поскольку двухслойная таблетка может также содержать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат, то дополнительный лекарственный препарат может быть сформулирован в пределах замедленно высвобождающей композиции, немедленно высвобождающей композиции или обеих. В одном осуществлении двухслойная таблетка поддерживает уровни плазменной концентрации по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата на терапевтически эффективном уровне в течение периода приблизительно 12 ч, без увеличения интенсивности дозировки. В другом осуществлении таблетки и капсулы данного изобретения обеспечивают Смин в течение 10 ч, более предпочтительно в течение 12 или больше часов, т.е. выше необходимого терапевтически эффективного уровня. В более предпочтительном осуществлении таблетка или капсула данного изобретения обеспечивает вышеупомянутые параметры Смин и обеспечивает необходимый Смакс, чтобы имитировать немедленно высвобождающий продукт и достигнуть ослабления симптома. В более предпочтительном осуществлении система доставки лекарственных средств обеспечивает вышеупомянутые параметры Смин и обеспечивает необходимый Смакс, чтобы имитировать немедленно высвобождающий продукт и достигнуть ослабления симптома в пределах существенно такого же Тмакс периода, что и в случае композиции профиля с немедленным высвобождением. В другом осуществлении данного изобретения система доставки лекарственных средств обеспечивает Смакс, который не приводит к эквивалентному для немедленно высвобождающего продукта Смакс, но-3 007156 действительно обеспечивает Смакс, который является терапевтически эффективным для возрождения системы и сокращения вероятности побочных эффектов из-за увеличенного Смакс. Изобретение касается также способов приготовления замедленно высвобождающих композиций и двухслойных таблеток. Пример способа приготовления замедленно высвобождающей композиции включает: смешивание гидрофильного полимера и активных компонентов в миксере; добавление воды к смеси и ее продолжительное перемешивание; крошение и высыхание смеси с целью получения гранул заключенных в гидрофильный полимер; измельчение и просеивание полученных гранул и их смешивание с различными фармацевтическими добавками, с дополнительным гидрофильным полимером и нерастворимым в воде полимером. После этого композиция может быть таблетирована, а далее покрыта защитной пленкой, которая быстро растворяется или распадается под влиянием желудочного сока. Пример способа приготовления двухслойной таблетки включает смешивание определенного количества гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного лекарственного препарата с различными наполнителями, красителями и/или другими фармацевтическими добавками, чтобы получить немедленно высвобождающую композицию; смешивание другого количества гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного лекарственного препарата с гидрофильным полимером, не растворимым в воде полимером и различными наполнителями, красителями и/или другими фармацевтическими добавками,чтобы получить замедленно высвобождающую композицию; и прессование определенного количества немедленно высвобождающей композиции с определенным количеством замедленно высвобождающей композиции, чтобы сформировать двухслойную таблетку. Далее, таблетка произвольно может быть покрыта защитной пленкой, которая быстро растворяется или распадается под влиянием желудочного сока. Другие цели, преимущества и осуществления данного изобретения, которые описаны ниже, будут очевидны из этого описания и соответствующих способов осуществления изобретения. Краткое описание чертежей Фиг. 1 является схемой последовательности операций и показывает этапы способа влажного гранулирования при приготовлении замедленно высвобождающей композиции; фиг. 2 является схемой последовательности операций и показывает этапы способа сухого гранулирования при приготовлении замедленно высвобождающей композиции; фиг. 3 является схемой последовательности операций и показывает этапы способа приготовления двухслойной таблетки; фиг. 4 является диаграммой, демонстрирующей профили растворения таблеток, включающих две различные замедленно высвобождающие композиции; фиг. 5 является диаграммой, демонстрирующей профили растворения имеющейся в продаже дозированной формы и двух замедленно высвобождающих дозированных форм гвайфенезина; фиг. 6 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина через определенное время у здоровых добровольцев, которым вводились дозы гвайфенезина в виде трех различных композиций: немедленно высвобождающей имеющейся в продаже композиции и двух различных замедленно высвобождающих композиций (Lot 7B-32 и Lot 7B-31); фиг. 7 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина у здоровых добровольцев, через определенный интервал времени после принятия имеющейся в продаже немедленно высвобождающей таблетки, не слоистой модифицированной таблетки данного изобретения и двух двухслойных таблеток данного изобретения с модифицированным высвобождением (одна, включающая 600 мг немедленно высвобождающей композиции и 600 мг замедленно высвобождающей композиции, а другая, включающая 400 мг немедленно высвобождающей композиции и 800 мг замедленно высвобождающей композиции); фиг. 8 является диаграммой, демонстрирующей профили растворения четырех замедленно высвобождающих таблеток: первая таблетка не слоистая, включает 1200 мг замедленно высвобождающей композиции; вторая таблетка двухслойная, включает 600 мг замедленно высвобождающей композиции и 600 мг немедленно высвобождающей композиции; третья таблетка двухслойная, включает 800 мг замедленно высвобождающей композиции и 400 мг немедленно высвобождающей композиции; а четвертая таблетка двухслойная и включает 1000 мг замедленно высвобождающей композиции и 200 мг немедленно высвобождающей композиции; фиг. 9 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина по усредненному 12-часовому интервалу (от 11 двенадцатичасовых интервалов за 5,5 дней) у здоровых добровольцев после принятия немедленно высвобождающей таблетки и двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; фиг. 10 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина через определенное время (последний 12-часовый интервал от 11 двенадцатичасовых интервалов, описанных выше) у здоровых добровольцев после принятия немедленно высвобождающей таблетки и двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; фиг. 11 является диаграммой, демонстрирующей усредненную плазменную концентрацию гвайфенезина за 16-часовый период у 27 здоровых добровольцев: у голодающих добровольцев, принимавших 600 мг двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; у голодающих-4 007156 добровольцев, принимавших 1200 мг двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; и у добровольцев, питающихся очень жирной пищей и принимавших 1200 мг двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; фиг. 12 является диаграммой, демонстрирующей профиль растворения гидробромида декстрометорфана в трех различных дозах таблетки 1200 мг гвайфенезина - 60 мг декстрометорфана за 12-часовый период, измеренный в весовых процентах гидробромида декстрометорфана, растворенного в течение определенного времени; фиг. 13 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана добровольцам как отдельно, так и в композициях данного изобретения; фиг. 14 является диаграммой, демонстрирующей плазменные концентрации гидробромида декстрометорфана после введения добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в трех различных композициях; фиг. 15 является диаграммой, демонстрирующей плазменные концентрации метаболита декстрорфана после введения добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в трех различных композициях; фиг. 16 является диаграммой, демонстрирующей профиль растворения гидрохлорида псевдоэфедрина в трех различных дозах таблетки 1200 мг гвайфенезина - 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина за 12-часовый период, измеренный в весовых процентах гидрохлорида псевдоэфедрина, растворенного в течение определенного времени; фиг. 17 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина добровольцам отдельно и в композициях, описанных в данном изобретении; фиг. 18 является диаграммой, демонстрирующей плазменные концентрации гидрохлорида псевдоэфедрина после введения добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в трех различных композициях; фиг. 19 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 1200 мг гвайфенезина в группах А, В, и С примера 12; фиг. 20 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 120 мг псевдоэфедрина в группах А, В, и С примера 12; фиг. 21 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 1200 мг гвайфенезина в группах А, В, и С примера 13; фиг. 22 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 120 мг псевдоэфедрина в группах А, В, и С примера 13; фиг. 21 изображает концентрации гвайфенезина в различных композициях и интенсивность дозировки; фиг. 22 изображает плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения псевдоэфедрина в виде двух доз различной интенсивности, а также в виде различных композиций; фиг. 23 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде двух различных композиций после приема очень жирной пищи; фиг. 24 изображает концентрации псевдоэфедрина после введения 1200 мг гвайфенезина с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде двух различных композиций после приема очень жирной пищи; фиг. 25 изображает установившиеся плазменные концентрации гвайфенезина после введения 11 доз 120 мг псевдоэфедрина с 1200 мг гвайфенезина в двух различных композициях; фиг. 26 изображает установившиеся плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения 11 доз 120 мг псевдоэфедрина с 1200 мг гвайфенезина в двух различных композициях; фиг. 27 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина совместно с 120 мг псевдоэфедрина и без него; фиг. 28 изображает плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения 120 мг псевдоэфедрина совместно с 1200 мг гвайфенезина и без него; фиг. 29 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения композиции 1200 мг гвайфенезина - 120 мг псевдоэфедрина питающимся и голодающим добровольцам; фиг. 30 изображает плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения экспериментальной композиции 1200 мг гвайфенезина - 120 мг псевдоэфедрина питающимся и голодающим добровольцам; фиг. 31 изображает профили растворения гвайфенезина для различных доз, актуальных для данных исследований; фиг. 32 изображает профили растворения псевдоэфедрина для различных доз, актуальных для данных исследований; фиг. 33 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана или без него;-5 007156 фиг. 34 изображает средние плазменные концентрации декстрометорфана после введения гидробромида декстрометорфана в виде различных композиций, доз и режимов дозировки; фиг. 35 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина наряду с 60 гидробромидом декстрометорфана в виде трех различных композиций; фиг. 36 изображает плазменные концентрации декстрометорфана после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана тремя различными скоростями; фиг. 37 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения экспериментальной композиции 1200 мг гвайфенезина и 60 мг декстрометорфана питающимся и голодающим добровольцам; фиг. 38 изображает плазменные концентрации декстрометорфана после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина питающимся и голодающим добровольцам; фиг. 39 изображает установившиеся плазменные концентрации гвайфенезина после многократного введения дозы 1200 мг гвайфенезина в различных композициях; фиг. 40 изображает средние установившиеся профили разовых плазменных концентраций гвайфенезина; фиг. 41 изображает установившиеся плазменные концентрации декстрометорфана после многократного введения дозы 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде различных композиций и/или различных норм дозировки; фиг. 42 изображает плазменные концентрации декстрометорфана после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде различных композиций и/или различных норм дозировки; фиг. 43 изображает схему последовательности процесса изготовления 95%-ного концентрата гвайфенезина; фиг. 44 изображает схему последовательности процесса изготовления таблеток гвайфенезина/псевдоэфедрина (1200/120 мг); фиг. 45 изображает схему последовательности процесса изготовления таблеток гвайфенезина/псевдоэфедрина (600/60 мг). Детальное описание изобретения Изобретение касается замедленно высвобождающих композиций гвайфенезина. В предпочтительном осуществлении композиции включают также по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат в немедленно высвобождающей форме, замедленно высвобождающей форме или в обеих формах. Каждая композиция включает определенное количество гвайфенезина и может произвольно содержать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Немедленно высвобождающая композиция сформулирована, чтобы растворяться в кислой водной среде типа желудочного сока для обеспечения быстрого высвобождения гвайфенезина, и произвольно по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата. В предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает комбинацию гидрофильного полимера и не растворимого в воде полимера в диапазоне соотношения приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному). В предпочтительном осуществлении гидрофильные полимеры отобраны из гуммиарабика, трагакантовой смолы, рожковой смолы, гуаровой смолы, или караевой смолы, метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы,карбоксиметилцеллюлозы, агара, пектина, каррагена, альгинатов, карбоксиполиметилена, желатины, казеина, зеина, бентонита, силиката магний-алюминия, полисахаридов и модифицированных производных крахмала. В более предпочтительном осуществлении гидрофильные полимеры отобраны из эфиров целлюлозы. В наиболее предпочтительном осуществлении гидрофильные полимеры отобраны из гидроксипропилметилцеллюлоз типа Метоцел [Methocel (E10 М)]. Предпочтительные общие количества гидрофильньного полимера для таблетки в 1200 мг включают больше чем 0,5 и меньше чем 10 вес.%. Более предпочтительно количества гидрофильного полимера включают больше чем 1,0 и меньше чем 7,0%,больше чем 2 и меньше чем 6,0%. Эти количества включают гидрофильный полимер в составе концентрата гвайфенезина, описанного ниже. Гидрофильный полимер, который добавляют отдельно, чтобы формировать замедленно высвобождающую матрицу, составляет приблизительно от 0,5 до 4,0% и более предпочтительно приблизительно от 1,0 до 2,0%. Следует иметь в виду, что эти количества могут пропорционально присутствовать в таблетке на 600 мг или в композиции любой желательной силы. В предпочтительном осуществлении не растворимые в воде полимеры отобраны из полиакриловых кислот, акриловых смол, акриловой латексной дисперсии, ацетат-фталата целлюлозы, поливинил-ацетатфталата, фталата гидроксиметилпропилцеллюлозы. В более предпочтительном осуществлении не растворимые в воде полимеры отобраны из акриловых смол. В наиболее предпочтительном осуществлении не растворимые в воде полимеры отобраны из карбомеровых акриловых смол (Carbomer acrylic resins) типа Carbomer 934 Р. Предпочтительные количества не растворимого в воде полимера включают больше чем приблизительно 0,5% и меньше чем приблизительно 2,5 вес.% для таблетки в 1200 мг. Более предпочтительно количества гидрофильного полимера включают больше чем приблизительно 15 и меньше чем приблизительно 1,5% и наиболее предпочтительно больше чем приблизительно 0,9 и меньше чем-6 007156 1,25%. Следует иметь в виду, что эти количества могут пропорционально присутствовать в таблетке в 600 мг или в любой композиции желательной силы. Изобретение касается также замедленно высвобождающих композиций типа описанных выше в форме двухслойных таблеток или капсул, имеющих комбинацию бусинок или гранул с немедленно высвобождающей композицией или бусинок или гранул с замедленно высвобождающей композицией. Альтернативно, замедленно высвобождающая композиция может включать ядро, которое покрыто слоем немедленно высвобождающей композиции и, таким образом, формировать отдельную таблетку. С целью иллюстрации изобретение будет подробно описано в контексте осуществления двухслойной таблетки. Если объектом осуществления является двухслойная таблетка, то такую таблетку готовят из двух частей: одна часть включает замедленно высвобождающую композицию, а вторая часть - немедленно высвобождающую композицию. В предпочтительном осуществлении в составе замедленно высвобождающей композиции, или немедленно высвобождающей композиции, или в обеих, в зависимости от желаемого эффекта, может присутствовать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Например, предпочтительное осуществление данного изобретения в слое замедленно высвобождающей композиции содержит следующие компоненты и имеет следующие размеры (мг/таблетка): 1052,6 мг 95%-ного концентрата гвайфенезина [Guaifenesin DC (95%)] [1000,0 мг гвайфенезина, USP и 52,6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, USP]; 120,0 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, USP; 30,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, USP [Methocel E10 М, USP]; 15,0 мг карбомера 934 Р (Carbomer 934P),NF [Carbopol 974P]; 0,4 мг красителя FDC Red 40 Aluminum Lake (14-16%) и 10,0 мг стеарата магния,NF для общего количества замедленно высвобождающей композиции на 1228,0 мг. В предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающий слой имеет следующий состав: 210,5 мг 95%-ного концентрата гвайфенезина [Guaifenesin DC (95%)] [200,0 мг гвайфенезина, USP и 10,5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, USP]; 117,5 мг микрокристаллической целлюлозы, NF [Avicel PHI02]; 30,0 мг натрийгликолята крахмала, NF [EXPLOTAB] и 1,0 мг стеарата магния, NF для общего количества немедленно высвобождающей композиции на 359,0 мг. В другом предпочтительном осуществлении таблетка 1200 мг гвайфенезина/120 мг псевдоэфедрина имеет следующие компоненты и соотношения: Базируемая на размере партии 900.000 таблеток. Композиция, используемая при производстве гвайфенезина путем прессования, состоит из 95% гвайфенезина, USP, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы, USP (MethocelЕ 10 М), гранулированных совместно с очищенной водой, USP (49,21 кг). 3 При переработке гвайфенезина DC (95%) вода удаляется. 2 В другом предпочтительном осуществлении таблетка 600 мг гвайфенезина/60 мг псевдоэфедрина имеет следующие компоненты и соотношения: Базируемая на размере партии 1.800.000 таблеток. Композиция, используемая при производстве гвайфенезина путем прессования, состоит из 95% гвайфенезина, USP, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы, USP (MethocelE10M), гранулированных совместно с очищенной водой, USP (49,21 кг). 3 При переработке гвайфенезина DC (95%) вода удаляется. 2 В другом примере, таблетка 1200 мг гвайфенезина/120 мг псевдоэфедрина может иметь следующие свойства: В другом примере таблетка 600 мг гвайфенезина/60 мг псевдоэфедрина может иметь следующие свойства: В одном осуществлении, весовая спецификация 1200/60 мг гвайфенезина/декстрометорфана равна 1530,4 мг 3,0% и соответствует диапазону 1484,5 - 1576,3 мг. Для 600/30 мг таблетки весовая спецификация равна 765,2 мг 3,0% и соответствует диапазону 742,2 - 788,2 мг. Этот диапазон спецификации 3,0% теоретического веса аналогичен одной таблетке гвайфенезина, 600 мг и 1200 мг соответственно. Предложенные спецификации твердости и толщины для 1200/60 мг таблетки гвайфенезина/декстрометорфана равны 15-65 SCU и 0,310" - 0,340" соответственно. Таблетки, отпрессованные при 527 таблетках в минуту, при минимальном параметре твердости (12LB86A), располагались в пределах 0,329" - 0,334" и 17-23 SCU. Хрупкость менялась в пределах 0,20-0,33%. Таблетки, отпрессованные при 737 таблетках в минуту, при минимальном параметре твердости (12LB86B) располагались в пределах 0,331" - 0,335" и 15-24 SCU. Хрупкость составляла 0,20-0,39%. Испытание на растворимость было выполнено для каждого проверяемого условия (527 таблеток в минуту и 737 таблеток в минуту) в течение одного часа после прессования. Не было отмечено никаких существенных различий в профиле высвобождения между тестируемыми образцами и экспериментальными партиями. В дальнейшем таблетки, отпрессованные в виде максимально тонких и твердых продуктов, насколько позволял пресс при скоростях 527 таблеток в минуту (12LB86C) и 737 таблеток в минуту(12LB86D), имели толщину в диапазоне 0,303" - 0,312" с соответствующим начальным диапазоном твердости 39-47 SCU при 527 таблеток в минуту. Хрупкость менялась в пределах 0,07-0,13%. Диапазон толщины 0,304"-0,313" был получен при соответствующем начальном диапазоне твердости 38-47 SCU при 737 таблетках в минуту. Хрупкость была в пределах 0,06-0,13%. Со временем было отмечено, что в течение первых нескольких дней после прессования, эти таблетки становятся более твердыми. Поэтому,спустя по крайней мере 5 дней после прессования, эти твердые таблетки были проверены на растворимость. Диапазон твердости на пятый день после прессования был 52-60 SCU для таблеток, отпрессованных при 527 таблетках в минуту. Диапазон твердости на пятый день после прессования был 48-56 SCU для таблеток, отпрессованных при 737 таблетках в минуту. Профиль растворимости для испытательных образцов и в данном случае близко совпадал с соответствующими показателями экспериментальных партий. Кроме того, для РВ 01-Н 30, к концу 3-месячного интервала стабильности в реальном масштабе времени, диапазон твердости таблетки оказался равным 60-79 SCU. He было отмечено никаких существенных различий от "Т 0" в профиле растворения. Предложенные спецификации твердости и толщины для 600/30 мг таблетки гвайфенезина/декстрометорфана были равны 15-65 SCU и 0,220" - 0,260" соответственно. Таблетки, отпрессованные при минимальном параметре твердости при 527 таблетках в минуту (12LB85A), располагались в пределах 0,257" - 0,260" и 8-13 SCU. Хрупкость менялась в пределах 0,13-0,26%. Таблетки, отпрессованные при минимальном параметре твердости при 840 таблетках в минуту (12LB85B) располагались в пределах 0,258" - 0,261" и 8-13 SCU. Хрупкость составляла 0,13-0,26%. Испытание на растворимость было выполнено для каждого проверяемого условия (527 таблеток в минуту и 840 таблеток в минуту) в течение од- 10007156 ного часа после прессования. Не было отмечено никаких существенных различий в профиле высвобождения между тестируемыми образцами и экспериментальными партиями. После этого таблетки были отпрессованы в виде максимально тонких и твердых продуктов, насколько позволял пресс. При прессовании при 527 таблетках в минуту (12LB85C), был получен диапазон 0,232" - 0,241" и соответствующая твердость в пределах 25-30 SCU. Хрупкость составляла 0,13-0,78%. На седьмой день после прессования твердость была 28-34 SCU. При прессовании при 840 таблетках в минуту (12LB85D) был получен диапазон 0,230" - 0,241" и соответствующая твердость в пределах 23-30 SCU. Хрупкость составляла 0,00-0,13%. На седьмой день после прессования твердость менялась в пределах 2833 SCU. Профиль растворимости для тестируемых образцов и в данном случае близко совпадал с соответствующими показателями экспериментальных партий. Кроме того для РВ 01-Н 54 к концу 3-месячного интервала стабильности в реальном масштабе времени диапазон твердости таблетки оказался равным 3751 SCU. He было отмечено никаких существенных различий от "Т 0" в профиле растворения. Предпочтительные таблетки 1200 мг гвайфенезина/60 мг декстрометорфана имеют среднюю толщину 0,305" - 0,335", средняя твердость таблетки 25-35 SCU (в процессе действия), а средняя твердость таблетки (во время высвобождения) составляет в среднем 20-79 SCU. Предпочтительные таблетки 600 мг гвайфенезина/30 мг декстрометорфана имеют среднюю толщину 0,230" - 0,260", средняя твердость таблетки 20-30 SCU (в процессе действия), а средняя твердость таблетки (во время высвобождения, на протяжении срока годности) составляет в среднем 10-51 SCU. Спецификация не более 0,8%, приведенная в качестве показателя хрупкости обеих таблеток гвайфенезина/декстрометорфана, базируется на пределе, установленном с помощью таблеток, содержащих только гвайфенезин. Спецификация, указывающая на потерю при сушке, сопоставима с таблетками, содержащими только гвайфенезин и имеющими эту спецификацию, не более 2,0%. Предел влажности равен 2,0% общего теоретического веса таблетки, зарегистрированного как мг/единичная доза. Диапазон спецификации для гвайфенезина базируется на определенном количестве, 1200 мг или 600 мг 4,0%. Для таблетки 1200/60 мг гвайфенезина/декстрометорфана, диапазон составляет 1152,01248,0 мг на таблетку. Для таблетки 600/30 мг гвайфенезина/декстрометорфана диапазон составляет 576,0-624,0 мг на таблетку. Диапазон спецификации для гидробромида декстрометорфана базируется на определенном количестве, 60 мг или 30 мг 4,0%. Для таблетки 1200/60 мг диапазон составляет 57,662,4 мг на таблетку. Для таблетки 600/30 мг диапазон составляет 28,8-31,2 мг на таблетку. Другие осуществления данного изобретения включают SCU, который предпочтительно меньше чем 43, более предпочтительно меньше чем 41, более предпочтительно меньше чем 38, более предпочтительно меньше чем 37 и более предпочтительно находится между 32 и 35. SCU также предпочтительно больше чем 21, более предпочтительно больше чем 24, более предпочтительно больше чем 28 и более предпочтительно больше чем 31. Вес 10 двухслойных таблеток гвайфенезина/псевдоэфедрина (1200 мг/120 мг) предпочтительно меньше чем 16,4 г, более предпочтительно меньше чем 16,35 г, более предпочтительно меньше чем 16,29 г, более предпочтительно меньше чем 16,22 г, более предпочтительно меньше чем 16,16 г, более предпочтительно меньше чем 16,10 г, более предпочтительно меньше чем 16,04 г и более предпочтительно находится между 15,71 г и 16,03 г. Вес 10 двухслойных таблеток также предпочтительно больше чем 15,35 г, более предпочтительно больше чем 15,40 г, более предпочтительно больше чем 15,46 г, более предпочтительно больше чем 15,53 г, более предпочтительно больше чем 15,59 г, более предпочтительно больше чем 15,65 г. Другие осуществления и особенности данного изобретения детально описаны ниже. Замедленно высвобождающая композиция В одном осуществлении данного изобретения замедленно высвобождающая композиция включает гвайфенезин и произвольно по крайней мере один лекарственный препарат, которые смешаны со смесью полимеров, включающей по крайней мере один гидрофильный полимер и по крайней мере один не растворимый в воде полимер. В другом осуществлении замедленно высвобождающая композиция может включать комбинацию гвайфенезина и по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата, где дополнительный лекарственный препарат может быть отобран, наряду с другими, из средства против кашля типа гидробромида декстрометорфана, кодеина, дигидроксикодеинона, противозастойного средства типа гидрохлорида фенилэфрина, гидрохлорида фенилпропаноламина, гидрохлорида псевдоэфедрина, или эфедрина, антигистаминного средства типа малеата хлорфенирамина, малеата бромфенирамина, тартрата фениндиамина, малеата пириламина, сукцината доксиламина, цитрата фенилтолоксамина, гидрохлорида дифенгидрамина, прометазина, и фумарата клемастина, болеутоляющего средства типа аспирина, ибупрофена, напросина и ацетаминофена или их комбинаций. Предпочтительно, лекарственным препаратом является гидробромид декстрометорфана, гидрохлорид псевдоэфедрина или их комбинация. Как описано ниже, чтобы достигнуть требуемого профиля высвобождения in vivo, в замедленно высвобождающих матрицах используются полимеры. Для достижения желаемого профиля высвобождения необходимо надлежащее смешивание, а также подбор соответствующего состава. Например, слишком высокое содержание гидрофильного полимера приводит к слишком быстрому высвобождению, и не- 11007156 обеспечивает 12-часовый терапевтический эффект, в то время как слишком высокое содержание гидрофобного полимера, с точки зрения облегчения симптомов, приводит к неадекватным Смакс. Поэтому выбор полимеров, их используемого общего количества, их взаимное соотношение позволяет приготовить матрицу, которая сформулирована согласно нижеприведенным способам и обеспечивает соответствующий профиль высвобождения. Гидрофильные полимеры, подходящие для использования в замедленно высвобождающих композициях, включают одну или более природной или частично или полностью синтетической, гидрофильной смолы типа гуммиарабика, трагакантовой смолы, рожковой смолы, гуаровой смолы или караевой смолы,модифицированные производные целлюлозы типа метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы; белковые вещества типа агара, пектина, каррагена и альгинатов; а также другие гидрофильные полимеры типа карбоксиполиметилена, желатины, казеина, зеина, бентонита, силиката магнийалюминия, полисахаридов, модифицированных производных крахмала и других гидрофильных полимеров, известных специалистам, или комбинации таких полимеров. Именно этот гидрофильный гель полимеров растворяется медленно в кислых водных средах, позволяя, таким образом, гвайфенезину и по крайней мере одному лекарственному препарату диффундировать из геля в желудок. Когда гель достигает кишечника, где гвайфенезин и лекарственный препарат способны интенсивно поглощаться, гель в регулируемых количествах растворяется в среде с высоким значением рН и обеспечивает замедленное высвобождение гвайфенезина и по крайней мере одного лекарственного препарата по всему пищеварительному трактату. Предпочтительными гидрофильными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы, типа изготовленных компанией Dow Chemical и известные как метоцеловые эфиры (Methocel ethers). В одном предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающей композиции гидрофильным полимером является метоцеловый эфир, известный как Methocel E10M. Не растворимые в воде полимеры, которые являются подходящими для использования в замедленно высвобождающих композициях, являются полимерами, которые вообще не растворяются в растворителях ниже рН 5 и более медленно растворяются в щелочных растворах, чем гидрофильный полимер. Поскольку полимер не растворим в средах с низким значением рН типа желудочного сока, это способствует замедлению процесса высвобождения лекарственного препарата в окружающих областях. Поскольку полимер растворяется в растворах с высоким рН более медленно, чем гидрофильные полимеры, это способствует замедлению процесса высвобождения лекарственного препарата по всему кишечнику. Такая значительная отсрочка высвобождения приводит к более однородной плазменной концентрации гвайфенезина. Не растворимые в воде полимеры, подходящие для использования в этом изобретении включают,например, полиакриловые кислоты, акриловые смолы, акриловую латексную дисперсию, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, фталат гидроксиметилпропилцеллюлозы и другие полимеры, известные специалистам. В предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает акриловую смолу Carbopol 974P, снабженную BF Goodrich. Замедленно высвобождающая композиция данного изобретения может далее содержать наряду с другими следующие фармацевтические добавки: смазки типа стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, порошкообразной стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, талька, полиэтиленгликоля, и минерального масла; красители; связующие вещества типа сахарозы, лактозы, желатины, крахмальной пасты, гуммиарабика, трагаканта, полиэтиленгликоль-повидона, Пуллулана и кукурузного сиропа; полирующие вещества типа коллоидной двуокиси кремния и талька; поверхностные активные агенты типа лаурилсульфата натрия, диоктил-сульфосукцината натрия, триэтаноламина, полиоксиэтилен-сорбитана, полоксакола, и четвертичных солей аммония; консерванты и стабилизаторы; наполнители типа лактозы, маннита, глюкозы, фруктозы, ксилозы, галактозы, сахарозы, мальтозы, ксилитола,сорбитола, хлорида, сульфатов и фосфатов калия, натрия, и магния; и/или любые другие фармацевтические добавки, известные специалистам. Красители, наряду с другими, включают: Emerald Green Lake,FDC Red No. 40, FDC Yellow No. 6, DC Yellow No. 10, or FDC Blue No. 1 и другие различные сертифицированные цветные добавки (см. 21 CFR, часть 74). В одном предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция далее включает стеарат магния и краситель Emerald GreenLake. В другом предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция далее включает стеарат магния и краситель FDC Blue No. 1 Aluminum Lake Dye. В другом осуществлении измененная композиция высвобождения включает по крайней мере два лекарства, один из которых - гвайфенезин, по крайней мере один гидрофильный полимер, по крайней мере один не растворимый в воде полимер и по крайней мере одна фармацевтическая добавка, которая обеспечивает растворение лекарств по терапевтически эффективному профилю в течение более длительного периода времени. Предпочтительно, когда лекарственный препарат обеспечивает терапевтически эффективный профиль в течение больше чем 10 ч, более предпочтительно больше чем 12 ч и наиболее предпочтительно больше чем 14 ч. В предпочтительном осуществлении измененная композиция высвобождения включает приблизительно 75-95 вес.% гвайфенезина, приблизительно 1-15 вес.% дополни- 12007156 тельного лекарственного препарата, приблизительно 0,5-10% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 0,5-2,5% акриловой смолы, приблизительно 0,4-1,5% стеарата магния и приблизительно 0,01-1 вес.% красителя. В более предпочтительном осуществлении измененная композиция высвобождения включает приблизительно 75-80 вес.% гвайфенезина, приблизительно 3-10 вес.% дополнительного лекарственного препарата, приблизительно 3-6% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 1-1,5% акриловой смолы, приблизительно 0,7-1% стеарата магния и приблизительно 0,03-0,13 вес.% красителя. Замедленно высвобождающая композиция управляет высвобождением гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного дополнительного препарата в пищеварительном тракте за более длительный период времени и обеспечивает улучшенный профиль по сравнению с немедленно высвобождающими композициями. На растворимость гвайфенезина влияет рН окружающей среды (в данном случае желудка и кишечного тракта). В более кислой окружающей среде, типа желудка, гвайфенезин менее растворим, в то время как в окружающей среде с более высоким значением рН, типа кишечника, гвайфенезин легко растворим. Изменения рН по всему пищеварительному тракту влияют на скорость растворимости гвайфенезина и частично определяют концентрацию гвайфенезина в крови и тканях. Чтобы поддерживать плазменную концентрацию гвайфенезина, обеспечивающую хороший терапевтический эффект, следует задерживать и/или регулировать высвобождение или растворение гвайфенезина из матрицы композиции по всему кишечнику. Гидрофильные и не растворимые в воде полимеры геля замедленно высвобождающей композиции подвергаются воздействию среды с низким значением рН. В среде с более высоким значением рН эта матрица геля позволяет замедленно высвобождающим лекарствам, например одному гвайфенезину или его комбинации со вторым лекарственным препаратом,диффундировать с управляемой скоростью. При использовании лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору (Food and DrugAdministration (FDA за качеством пищевых продуктов и медикаментов, замедленно высвобождающая композиция может быть сформулирована таким образом, чтобы она имитировала плазменный профиль гвайфенезина и произвольного дополнительного лекарственного препарата(ов), как это описано в клинических документах согласно требованиям FDA, или как этого требует FDA. Другими словами, замедленно высвобождающая композиция высвобождает по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат с такой же скоростью, что и имеющаяся в продаже композиция, обеспечивая таким образом терапевтически эффективное количество дополнительного лекарственного препарата. В предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер в соотношении приблизительно 1:1 (один к одному)(четыре к одному). В другом осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает не более чем приблизительно 10% гидрофильного полимера, предпочтительно не более чем 6%; в более предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция также включает не более чем 2,5 вес.% не растворимого в воде полимера. В другом предпочтительном осуществлении гидрофильным в воде полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза, а не растворимым в воде полимером - акриловая смола. Эти соотношения дают профиль плазменной концентрации гвайфенезина, который обеспечивает оптимальную терапевтическую концентрацию в течение приблизительно 12 ч. Замедленно высвобождающая композиция может быть приготовлена согласно любому соответствующему способу, известному специалистам фармацевтического производства. В одном осуществлении гвайфенезин и гидрофильный полимер могут быть смешаны в миксере с аликвотным количеством воды,чтобы формировать влажные гранулы. Гранулы могут быть высушены, чтобы получить гранулы гвайфенезина, заключенные в капсулы из гидрофильного полимера. Полученные гранулы могут быть измельчены, отсортированы и затем смешаны с различными фармацевтическими добавками, с нерастворимым в воде полимером и дополнительным гидрофильным полимером. После этого композицию можно формовать в виде таблеток, а таблетки далее покрыть защитной пленкой, которая быстро растворяется или диспергируется в желудочном соке. В предпочтительном осуществлении способ подготовки замедленно высвобождающей композиции включает загрузку приблизительно 126 кг гвайфенезина и приблизительно 2 кг метоцела Е 10 М в высокий ножевой миксер. Метоцел Е 10 М и гвайфенезин могут быть смешаны в течение приблизительно 7 мин при скорости смешивания приблизительно 150 об./мин и скорости крошения приблизительно 2000 об./мин. После этого скорости смешивания и крошения могут быть увеличены приблизительно до 200 и 3000 об./мин соответственно в течение приблизительно 5 мин, в то время как к содержимому миксера добавляются приблизительно 49 кг воды. Миксер может работать еще в течение двух дополнительных минут, чтобы закончить гранулирование. В другом предпочтительном осуществлении выключатель для груза миксера установлен на 21 кВ. Влажные гранулы могут быть выгружены в резервуар с псевдоожиженным слоем и помещены в сушилку с псевдоожиженным слоем, установленную на вентиляционную струю сушилки, при 900 кубических футах (25,48 м 3) в минуту и температуре на выходе приблизительно 50-55 С, пока температура на выходе не станет увеличиваться со скоростью 1 С в минуту. После этого вентиляционная струя может- 13007156 быть уменьшена до 600 кубических футов (16,99 м 3) в минуту и температура на входе может быть уменьшена до 43 С, пока гранулы не будут высушены до влажности не более 0,5%. В другом предпочтительном осуществлении температура на выходе установлена на выключение при 48 С. В еще одном предпочтительном осуществлении мешалка в резервуаре с псевдоожиженным слоем во время сушки может работать периодически. Высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом соответствующего размера так, чтобы не более чем приблизительно 30% готовых гранул прошли через сито в 100 меш, и не более чем приблизительно 10% полученных гранул задерживались ситом в 10 меш. В одном предпочтительном осуществлении, высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом размера 0,109", при скорости мельницы приблизительно 500-1500 об./мин и скорости винтовой подачи приблизительно 35-45 об./мин. Полученные отсортированные гранулы содержат приблизительно 95% гвайфенезина и далее будут названы как непосредственно прессованный гвайфенезин [G Guaifenesin DC (Direct Compressed)]. Отсортированные гранулы далее могут быть перенесены в V смеситель, с объемом 10 кубических футов (0,28 м 3), где их комбинируют с приблизительно 0,6 кг метоцеля Е 10 М, приблизительно 0,3 кг красителя типа Emerald Green Lake или FDC BLUE No. 1,приблизительно 0,7 кг стеарата магния и приблизительно 1,3 кг карбопола 974 Р. Комбинация может быть смешана в течение приблизительно 3 мин. В другом предпочтительном осуществлении способ приготовления замедленно высвобождающей композиции включает загрузку приблизительно 101-150 кг гвайфенезина, приблизительно 4,5-18 кг дополнительного лекарственного препарата, приблизительно 4,5-5 кг метоцела Е 10 М, приблизительно 1,52,25 кг карбопола 974 Р и приблизительно 40-240 г красителя в высокий ножевой миксер. Если к этому времени нужно добавить воду, то вместе с ней добавляется также и приблизительно 1-1,5 кг стеарата магния. Компоненты могут быть смешаны в течение приблизительно 10-12 мин при скорости смешивания приблизительно 150 об./мин и скорости крошения приблизительно 2000 об./мин. После этого скорости смешивания и крошения могут быть увеличены приблизительно до 200 и 3000 об./мин соответственно в течение приблизительно 5 мин, в то время как к содержимому миксера произвольно добавляются приблизительно 29 кг воды. Если вода не добавляется, то за это время к содержимому миксера можно добавить приблизительно 1-1,5 кг стеарата магния. Чтобы закончить гранулирование, миксер может работать дополнительно в течение ещ 10 мин. В другом предпочтительном осуществлении выключатель для груза миксера установлен на 21 кВ. Влажные гранулы могут быть выгружены в резервуар с псевдоожиженным слоем и помещены в сушилку с псевдоожиженным слоем, установленную на вентиляционную струю сушилки, при 900 (25,48 м 3) кубических футах в минуту и температуре на выходе приблизительно 38-48 С, пока температура на выходе не станет увеличиваться со скоростью 1 С в минуту. После этого вентиляционная струя может быть уменьшена до 600 (16,99 м 3) кубических футов в минуту, и температура на входе может быть уменьшена до 43 С, пока гранулы не будут высушены до влажности не более 0,5%. В другом предпочтительном осуществлении температура на выходе установлена на выключение при 48 С. В еще одном предпочтительном осуществлении мешалка в резервуаре с псевдоожиженным слоем во время сушки может работать периодически. Высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом соответствующего размера, так, чтобы не более чем приблизительно 30% готовых гранул прошли через сито в 100 меш и не более чем приблизительно 10% полученных гранул задерживались ситом в 10 меш. В одном предпочтительном осуществлении высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом размером приблизительно 0,109-0,125" (0,28-0,32 см), при скорости мельницы приблизительно 500-1500 об./мин и скорости винтовой подачи приблизительно 35-45 об./мин. Далее, полученные композиции могут быть отпрессованы на таблетировочной машине, используя соответствующий набор инструментов для формования таблеток. Таблетки могут быть любого соответствующего веса, размера и формы, в зависимости от желательной силы дозировки таблетки. В одном осуществлении эти таблетки могут далее быть загружены в ванну для нанесения покрытия, покрыты защитной пленкой oпадри Y-S-3-714 (Opadry Y-S-3-714) (снабженнойColorcon, Inc.) и высушены в ванне воздухом. В другом осуществлении способ приготовления замедленно высвобождающей композиции включает смешивание лекарств, гидрофильного полимера, не растворимого в воде полимера и любых фармацевтических добавок. После этого полученную смесь можно прессовать в таблетки и при желании покрыть защитным слоем, который быстро растворяется или диспергируется в желудочном соке. В предпочтительном способе осуществления приблизительно 126 кг гвайфенезина DC (приблизительно 95%-ой чистоты), приблизительно 2,6 кг метоцела Е 10 М, приблизительно 1,3 кг карбопола 974 Р и приблизительно 0,333 кг красителя типа Emerald Green Lake или FDC BLUE No. 1 могут быть загружены в V смеситель объемом 10 кубических футов. Компоненты могут смешиваться в течение приблизительно 20 мин, и за это время к смешанным компонентам можно добавить приблизительно 0,6 кг стеарата магния. Эта смесь может быть перемешана дополнительно в течение приблизительно ещ 10 мин. Далее, полученная композиция может быть отпрессована на таблетировочной машине, используя соответствующий набор инструментов для формования таблеток. Таблетки могут быть любого соответствующего веса, размера и формы в зависимости от желательной силы дозировки таблетки. Эти таблетки могут далее быть загруже- 14007156 ны в ванну для нанесения покрытия, покрыты защитной пленкой опадри Y-S-3-714 (снабженнойColorcon, Inc.) и высушены в ванне воздухом. Одно осуществление данного изобретения использует следующие общие способы производства. Чтобы приготовить гвайфенезин DC (95%), проводится промежуточное гранулирование. В гранулятор загружают очищенную воду USP. Далее в гранулятор вносят гвайфенезин USP. Затем добавляется гидроксипропилметилцеллюлоза USP (метоцел Е 1-ОМ). Промежуточный гвайфенезин высушивают воздухом, устанавливая температуру на входе приблизительно 5 С, пока температура на выходе не достигнет приблизительно 48 С. После этого может быть отобран образец для промежуточного тестирования (определение влажности). После того, как материал достигнет целевого уровня влажности, смесь выгружают и готовят для помола. После этого высушенные гранулы переносят в машину для измельчения и начинают процесс помола. Снова может быть отобран образец для промежуточного тестирования (для определения влажности и анализа гранулометрического состава). Молотый материал собирают в тарированные картонные барабаны с двойной окантовкой из пакетов полиэтилена, содержащие между внутренними и внешними полиэтиленовыми пакетами мешочки с поглотителем влаги и отправляют на гомогенизацию. Партии продукта гомогенизируют в смесителе объемом 60 кубических футов в течение по крайней мере 10 мин. Снова может быть отобран образец для промежуточного тестирования (описание,влажность, испытание гомогенизированной пробы и анализ гранулометрического состава). Заключительный анализ гранулометрического состава молотого гвайфенезина DC предпочтительно будет следующим: не более чем приблизительно 2-10%, задержанных ситом с 10 меш (2,00 мм), не менее чем приблизительно 50-60% задержанных ситом с 20-100 меш (150 м), не менее чем приблизительно 4-6%,прошедших через сито с 100 меш и не более чем приблизительно 15-20%, прошедших через сито с 140 меш (106 м). Если по крайней мере 50% и предпочтительно по крайней мере 60% гвайфенезина DC имеют размер частиц в диапазоне приблизительно 2 мм - 150 м, это облегчает технологическую переработку и достижение желательного профиля высвобождения in vivo как для однокомпонентного лекарственного препарата, так и для комбинированной лекарственной композиции, описанных выше. Наконец,гранулы гвайфенезина DC (95%) собирают в тарированные картонные барабаны, с двойной окантовкой из двухслойных пакетов полиэтилена, содержащие между внутренними и внешними полиэтиленовыми пакетами мешочки с поглотителем влаги. В одном осуществлении немедленно высвобождающий слой приготовлен согласно следующим общим процедурам. Полученные компоненты, гвайфенезин DC (95%) и микрокристаллическая целлюлоза,NF (AvicelPHI02), взвешивают и гомогенизируют в РК V-смесителе (V-смеситель Патрика Келли) в течение приблизительно 20 мин. После этого к смеси добавляется натрий-гликолят крахмала, NF(Explotab ), и смесь перемешивается в течение приблизительно 10 мин. Далее к гомогенату добавляется стеарат магния, NF, и смесь перемешивается в течение приблизительно дополнительных 10 мин. После этого может быть отобран образец для промежуточного тестирования (описание, испытание гомогенизированной пробы и анализ гранулометрического состава). В одном осуществлении замедленно высвобождающий слой готовится согласно следующим общим процедурам. Полученные компоненты, гвайфенезин DC (95%) и гидрохлорид псевдоэфедрина, USP,предварительно пропущенные через сито 20, взвешивают и смешивают в течение 10 мин с гидроксипропилметилцеллюлозой, USP (метоцел Е 10 М), карбомером 934 Р и соответствующим красителем (FDС Red No. 40 aluminum lake, для окрашивания таблеток 1200 мг гвайфенезина/120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина или FDС Yellow No. 6 aluminum lake, для окрашивания таблеток 600 мг гвайфенезина/60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина). Затем добавляют дополнительное количество гвайфенезина DC(95%), предварительно пропущенное через сито 10, и гомогенизируют в течение приблизительно 10 мин. Далее добавляют стеарат магния, NF, предварительно пропущенный через сито 20, и гомогенизируют в течение приблизительно 10 мин. Могут быть отобраны образцы для промежуточного тестирования (описание, анализ гранулометрического состава и испытание гомогенизированных проб как для гвайфенезина, так и для гидрохлорида псевдоэфедрина). Прессование таблетки включает загрузку каждой смеси (IR и SR) в соответствующий бункер на прессе для двухслойных таблеток и последующее прессование таблеток согласно описанным параметрам. В другом осуществлении таблетки 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана изготавливают, используя следующий протокол. Выход производственного процесса составляет 600000 таблеток в партию для таблеток 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана или 1200000 таблеток в партию для таблеток 600 мг гвайфенезина и 30 мг гидробромида декстрометорфана. Компоненты для немедленно высвобождающего слоя (IR слой) идентичны для таблеток как одной, так и другой силы. Компоненты для замедленно высвобождающего слоя (SR) также идентичны для обеих таблеток. Для медленно высвобождающего слоя (SR слоя) (для таблетки 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана) гвайфенезин и гидробромид декстрометорфана (предварительно пропущенные через сито с 20 меш) гранулируют совместно с карбомером 934 Р, гидроксипропилметилцеллюлозой(Метоцел Е 10 М) и красителем FDC Blue 1, aluminum lake (11-13%), используя очищенную воду в ка- 15007156 честве жидкости для гранулирования в миксере Дэя (Day mixer). Влажную массу равномерно распределяют на выложенные бумагой подносы и сушат в сушильной духовке при 10910F в течение приблизительно 25 ч, пока средняя влажность продукта составит не более 1,5%. Процесс для SR слоя для таблетки 600 мг гвайфенезина и 30 мг гидробромида декстрометорфана идентичен процессу для замедленно высвобождающей таблетки 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана, за исключением примененного красителя. Красителем, используемым в таблетке половинной силы, является DCyellow 10, aluminum lake (14-18%), в то время как красителем, используемым в таблетке полной силы,является FDC Blue 1, aluminum lake (11-13%). Высушенные гранулы измельчают, используя мельницу Фитцпатрика (Fitzpatrick), имеющую сито с круглыми отверстиями 0,125" (0,317 см), и передние ножи на"быстрой" скорости. Гранулы подаются в мельницу с помощью механизма автоматической подачи. После этого шесть вспомогательных партий (каждая вспомогательная партия 112,04 кг, гранулированная,высушенная и измельченная, как описано выше) смешивают вместе со стеаратом магния в смесителе емкостью 60 кубических футов (1,699 м 3) в течение 10 мин. Для IR слоя, гвайфенезин и гидробромид декстрометорфана, (предварительно пропущенные через сито с 20 меш), гранулируют совместно с натрий-гликолятом крахмала (Explotab), микрокристаллической целлюлозой (Авицел PHI02) и гидроксипропилметилцеллюлозой (Метоцел Е 10 М), используя очищенную воду в качестве жидкости для гранулирования в миксере Дэя. Влажную массу равномерно распределяют на выложенные бумагой подносы и сушат в сушильной духовке при 10910F в течение приблизительно 26 ч, пока средняя влажность продукта составит не более 2,0%. Процесс одинаков для SR слоя для таблеток как одной, так и другой силы. Высушенные гранулы пропускают через Свеко (Sweco),который снабжен ситом с 10 меш. Гранулы, оставшиеся на сите с 10 меш, измельчают, используя мельницу Фитцпатрика (Fitzpatrick), имеющую сито с круглыми отверстиями с 0,125" (0,317 см), и передние ножи на "средней" скорости. Гранулы подаются в мельницу с помощью механизма автоматической подачи. После этого измельченный материал пропускают через сито с 10 меш. Три вспомогательных партии (каждая вспомогательная партия 95,52 кг, гранулированная, высушенная и измельченная, как описано выше) смешивают вместе со стеаратом магния в смесителе емкостью 60 кубических футов (1,699 м 3) в течение 10 мин. Далее каждая смесь загружается в соответствующий бункер и прессуется в виде двухслойных таблеток. Таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, были приготовлены и проверены по параметрам высвобождения in vitro и in vivo, как описано ниже в примерах 1, 2, и 3. При испытаниях in vitro скорости растворения этих таблеток были сравнены со скоростями растворения модифицированных замедленно высвобождающих таблеток, сформулированных без акриловой смолы (пример 1), и трех имеющихся в продаже таблеток, одна из которых являлась немедленно высвобождающей композицией, а другие две - модифицированными высвобождающими композициями. Таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, демонстрировали более медленное, более управляемое высвобождение гвайфенезина за период 12 ч, чем любая из других таблеток (см. например, пример 1 и 2,и фиг. 4 и 5). При испытании in vivo плазменные концентрации у субъектов, принимающих таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, были сравнены с плазменными концентрациями у субъектов, принимающих таблетки с немедленно высвобождающей композицией гвайфенезина и с модифицированными высвобождающими таблетками гвайфенезина, сформулированными без акриловой смолы (см. пример 3 и фиг. 6). Таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, демонстрировали улучшенное замедленное высвобождение и лучшую терапевтическую концентрацию по более длительному периоду времени по сравнению с другими двумя композициями. Кроме того, у субъектов, принимающих таблетки с замедленно высвобождающей композицией, для появления в потоке крови гвайфенезина требовалось больше времени, а максимальная плазменная концентрация (Смакс) гвайфенезина была меньше, чем у половины субъектов, принимающих таблетки с немедленно высвобождающей композицией. Модифицированная высвобождающая композиция Чтобы улучшать Смакс и скорость появления гвайфенезина у пациентов при поддержании терапевтического эффекта в течение приблизительно 12 ч, часть замедленно высвобождающей композиции, как описано выше, может быть объединена с частью немедленно высвобождающей композиции в виде модифицированного высвобождающего продукта. В предпочтительном осуществлении по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат может присутствовать в составе замедленно высвобождающей композиции, немедленно высвобождающей композиции или в обеих, в зависимости от желательного эффекта. При использовании лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), замедленно высвобождающая композиция, немедленно высвобождающая композиция или обе могут быть сформулированы, чтобы имитировать плазменный профиль крови дополнительного лекарственного препарата, как описано в клинических документах, регистрированных FDA, или как этого требует FDA. Другими словами, замедленно и/или немедленно высвобождающие части модифицированной высвобождающей композиции могут высвобождать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат с такой же скоростью, что и имеющаяся- 16007156 в продаже композиция, таким образом обеспечивая терапевтически эффективное количество дополнительного лекарственного препарата. Модифицированная высвобождающая композиция может быть в форме двухслойных таблеток,капсул, имеющих комбинацию бусинок или гранул из немедленно высвобождающей композиции и замедленно высвобождающей композиции или таблетки, в которой замедленно высвобождающая композиция включена в ядро, которое покрыто слоем немедленно высвобождающей композиции. Только ради иллюстрации изобретение будет описано подробно в контексте осуществления двухслойной таблетки. Немедленно высвобождающая композиция может включать гвайфенезин и различные фармацевтические добавки типа смазок, красителей, связующих веществ, полирующих веществ, поверхностноактивных агентов, консервантов, стабилизаторов, как описано выше и/или любых других фармацевтических добавок, известных специалистам. В одном осуществлении слой немедленно высвобождающей композиции включает по крайней мере один лекарственный препарат. В другом осуществлении слой немедленно высвобождающей композиции включает по крайней мере два лекарственных препарата. В более предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающая композиция включает гвайфенезин, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-гликолят крахмала и стеарат магния. В другом, более предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающая композиция включает гвайфенезин, по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-гликолят крахмала и стеарат магния. В еще одном предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающаяся композиция может включить приблизительно 47-58% гвайфенезина, приблизительно 32-42% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3-8% натрийгликолят крахмала и приблизительно 0,3-0,5% стеарата магния по весу. В еще одном предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающая композиция включает приблизительно 47-58% гвайфенезина, приблизительно 3-5% по крайней мере одного из дополнительного лекарственного препарата, приблизительно 32-42% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 2-5% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 3-8% натрий-гликолята крахмала и приблизительно 0,3-0,5% стеарата магния по весу. Двухслойная таблетка может быть изготовлена согласно любому способу, известному специалистам. Готовая таблетка включает две части, спрессованные друг с другом так, чтобы поверхность каждой части представляла вершину или основание таблетки или готовая таблетка может включать ядро из замедленно высвобождающей композиции, которое покрыто слоем замедленно высвобождающей композиции так, чтобы только немедленно высвобождающая композиция находилась снаружи. В предпочтительном осуществлении двухслойная таблетка включает две части, спрессованные друг с другом так,чтобы поверхность каждой части была выставлена в виде вершины или основания таблетки. В предпочтительном способе приготовления двухслойных таблеток замедленно высвобождающая композиция готовится согласно способу влажного гранулирования или согласно способу сухого гранулирования, как описано выше. Немедленно высвобождающая композиция может быть приготовлена путем обычного смешивания гвайфенезина с любыми фармацевтическими добавками. Если присутствует по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат, то, как описано выше, к композиции может быть добавлена вода. В другом предпочтительном осуществлении соответствующие количества гвайфенезина DC, микрокристаллической целлюлозы и натрий-гликолята крахмала гомогенизируют в смесителе емкостью 10 куб. футов в течение приблизительно 20 мин. Далее к этим ингредиентам добавляют соответствующее количество стеарата магния и смесь гомогенизируют в течение еще приблизительно 10 мин, чтобы приготовить немедленно высвобождающую композицию. После этого части замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции прессуют в виде двухслойной таблетки в таблетировочной машине, способной формовать двухслойные таблетки. В одном осуществлении эти таблетки могут быть далее покрыты защитной пленкой, которая быстро растворяется или распадается в желудочном соке. Таблетки могут быть приготовлены с любым соотношением гвайфенезина по крайней мере к одному дополнительному лекарственному препарату, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. Как указано выше, дополнительный лекарственный препарат может присутствовать в количестве, достаточном, чтобы имитировать профиль сыворотки крови имеющейся в продаже композиции лекарственного препарата и не превышать максимальную дозу, одобренную FDA для лечения, профилактики или улучшения состояния при конкретном заболевании. В одном осуществлении отношение общего количества гвайфенезина по крайней мере к одному дополнительному лекарственному препарату составляет приблизительно 1:1-30:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-25:1 и наиболее предпочтительно приблизительно 20:1 по весу. Альтернативно, соотношение составляет приблизительно 2:1-15:1 и более предпочтительно соотношение гвайфенезина по крайней мере к одному дополнительному лекарственному препарату составляет приблизительно 8:1-12:1 по весу. Если присутствует в слое немедленного высвобождения, то количество по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата должно быть достаточным, чтобы оно соответствовало профилю высвобождения дополнительного лекарственного препарата в составе композиции замедленно высвобождающего профиля.- 17007156 В предпочтительном осуществлении таблетки приготовлены с любым соотношением гвайфенезина к псевдоэфедрину, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. Как указано выше псевдоэфедрин присутствует в количестве, достаточном, чтобы имитировать профиль сыворотки крови имеющейся в продаже композиции лекарственного препарата и не превышать максимальную дозу, одобренную FDA для лечения,профилактики или улучшения состояния при конкретном заболевании. В одном осуществлении соотношение общего количества гвайфенезина к псевдоэфедрину составляет приблизительно 1:1-30:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-25:1 и более предпочтительно приблизительно 20:1 по весу. Альтернативно, соотношение гвайфенезина к псевдоэфедрину приблизительно 8:1-12:1 по весу. В другом осуществлении псевдоэфедрин присутствует только в слое немедленного высвобождения. В предпочтительном осуществлении таблетки приготовлены с любым соотношением гвайфенезина к декстрометорфану, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. Как указано выше, декстрометорфан присутствует в количестве, достаточном, чтобы имитировать профиль сыворотки крови имеющейся в продаже композиции лекарственного препарата и не превышать максимальную дозу, одобренную FDA для лечения, профилактики или улучшения состояния при конкретном заболевании. В одном осуществлении соотношение общего количества гвайфенезина к декстрометорфану составляет приблизительно 1:1-30:1,более предпочтительно приблизительно 1:1-25:1 и более предпочтительно приблизительно 20:1 по весу. Альтернативно, соотношение гвайфенезина к декстрометорфану приблизительно 8:1-12:1 по весу. Таблетки могут быть приготовлены с любым соотношением замедленно высвобождающей композиции к немедленно высвобождающей композиции, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. В одном осуществлении двухслойные таблетки включают гвайфенезин, распределенный в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции, где соотношение гвайфенезина в SR к гвайфенезину в IR составляет приблизительно 1:1-20:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-1:15 по весу; предпочтительно соотношение приблизительно 3:2-11:1 и более. Предпочтительно соотношение гвайфенезина, распределенного в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции, составляет приблизительно 5:1-9:1 по весу соответственно. Например, в двухслойной таблетке на 1200 мг с замедленно высвобождающей композицией гвайфенезина может быть приблизительно 200 мг гвайфенезина в немедленно высвобождающем слое и приблизительно 1000 мг гвайфенезина в замедленно высвобождающем слое. Таблетки могут быть приготовлены по крайней мере с одним дополнительным лекарственным препаратом только в пределах замедленно высвобождающей композиции или с дополнительным лекарственным препаратом только в немедленно высвобождающей композиции. Произвольно таблетки могут быть приготовлены по крайней мере с одним дополнительным лекарственным препаратом, распределенным в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции. В одном осуществлении двухслойные таблетки включают дополнительный лекарственный препарат,распределенный в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции, где соотношение дополнительного лекарственного препарата в SR к дополнительному лекарственному препарату в IR составляет приблизительно 1:1-20:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-1:15 по весу; предпочтительно соотношение приблизительно 3:2-9:1 и более предпочтительно соотношение приблизительно 3:1-4:1 по весу соответственно. Альтернативно, весовое соотношение для дополнительного лекарственного препарата в замедленно высвобождающей композиции к немедленно высвобождающей композиции составляет приблизительно 4:1-1:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-2:1. В одном предпочтительном способе осуществления при производстве двухслойной замедленно высвобождающей таблетки гвайфенезина на 1200 мг приблизительно 105 кг гвайфенезина DC, приблизительно 2,5 кг метоцела Е 10 М, приблизительно 1,25 кг карбопола 974 Р и приблизительно 0,333 кг красителя Emerald Green Lake или FDC Blue No. 1 гомогенизируют в смесителе Р.К., емкостью 10 куб. футов(0,283 м 3), в течение приблизительно 20 мин. После этого прибавляют приблизительно 0,6 кг стеарата магния и гомогенизируют еще в течение приблизительно 10 мин, чтобы приготовить замедленно высвобождающую композицию. Приблизительно 21 кг гвайфенезина DC, приблизительно 11,75 кг микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 3 кг натрий-гликолята крахмала гомогенизируют в смесителе Р.К., емкостью 3 куб. фута, в течение приблизительно 20 мин. После этого можно добавить приблизительно 0,1 кг стеарата магния и гомогенизировать еще в течение приблизительно 10 мин, чтобы приготовить немедленно высвобождающую композицию. Далее эти две композиций могут быть запрессованы с целью получения двухслойной таблетки, в которой приблизительно 75% каждой таблетки могут быть замедленно высвобождающей композицией и приблизительно 25% каждой таблетки - немедленно высвобождающей композицией. Таблетки могут иметь любую силу дозировки, любой размер или форму. В предпочтительном осуществлении 1200 мг таблетки круглые, приблизительно 5/8 дюйма (1,587 см) в диаметре, приблизительно 0,28-0,31 дюйма (0,71-0,79 см) в толщине весят приблизительно 1,46 г и имеют диапазон твердости приблизительно 15-40 SCU. В другом предпочтительном осуществлении таблет- 18007156 ки в 600 мг круглые, приблизительно 1/2 дюйма (1,27 см) в диаметре, приблизительно 0,218-0,230 дюймов (0,56-0,58 см) в толщине весят приблизительно 0,729 г и имеют диапазон твердости приблизительно 12-30 SCU. В другом предпочтительном осуществлении изобретения при производстве двухслойной замедленно высвобождающей таблетки гвайфенезина на 1200 мг приблизительно 101 кг гвайфенезина DC, приблизительно 4,5 кг по крайней мере одного из дополнительного лекарственного препарата типа декстрометорфана, приблизительно 5 кг метоцела Е 10 М, приблизительно 1,5 кг карбопола 974 Р и приблизительно 0,04 кг красителя FDC Blue No. 1 гомогенизируют в миксере емкостью 10 куб. футов (0,283 м 3) в течение приблизительно 12 мин. После этого прибавляют приблизительно 29 кг воды и смесь гомогенизируют в течение дополнительных 10 мин и далее высушивают. После этого можно прибавить 1 кг стеарата магния и гомогенизировать в течение приблизительно еще 10 мин, чтобы подготовить замедленно высвобождающую композицию. Приблизительно 45,6 кг гвайфенезина, приблизительно 3,6 кг по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата типа декстрометорфана, приблизительно 40,32 кг микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 3 кг натрий-гликолята крахмала гомогенизируют в миксера емкостью 3 куб. фута (49,16 см 3) в течение приблизительно 12 мин. После этого добавляют приблизительно 36 кг воды и смесь гомогенизируют в течение дополнительных 10 мин и далее высушивают. После этого можно добавить приблизительно 0,48 кг стеарата магния и гомогенизировать в течение приблизительно еще 10 мин, чтобы приготовить немедленно высвобождающую композицию. Далее эти две композиций могут быть запрессованы с целью получения двухслойной таблетки, в которой приблизительно 75% каждой таблетки могут быть замедленно высвобождающей композицией и приблизительно 25% каждой таблетки могут быть немедленно высвобождающей композицией. Таблетки могут иметь любую силу дозировки, любой размер или форму. В предпочтительном осуществлении 1200 мг таблетки круглые, приблизительно 5/8 дюйма (1,587 см) в диаметре, приблизительно 0,31-0,34 дюйма(0,79-0,86 см) в толщине весят приблизительно 15,3 г и имеют диапазон твердости приблизительно 15-35SCU. В другом предпочтительном осуществлении таблетки в 600 мг - круглые, приблизительно 1/2 дюйма (1,27 см) в диаметре, приблизительно 0,22-0,26 дюймов (0,56-0,66 см) в толщине весят приблизительно 7,65 г и имеют диапазон твердости приблизительно 15-65 SCU. Немедленно высвобождающая часть композиции двухслойной таблетки сформулирована так, чтобы растворяться в водных средах с низким рН, типа желудочного сока, и быстро высвобождать гвайфенезин, который содержится в данной части таблетки. Это приводит к быстрому бионакоплению высокой концентрации гвайфенезина. Как показано ниже, в примере 6 и на фиг. 9 и 10, немедленно высвобождающая часть композиции двухслойной таблетки обеспечивает максимальную плазменную концентрацию (Смакс) и время максимальной плазменной концентрации (Тмакс), эквивалентные полученному Смакс,когда первая из трех доз стандартной немедленно высвобождающей композиции двухслойной таблетки,содержащей одну треть количества гвайфенезина, дозируется каждые четыре часа за период 12 ч. Гели с немедленно высвобождающими частями, попадая в среду с низким значением рН, позволяют замедленно высвобождающей части таблетки переместиться в кишечный трактат. В кишечнике гелеобразная замедленно высвобождающая часть попадает в среду с более высоким значением рН, в результате чего гель медленно растворяется и таким образом гвайфенезин диффундирует и вымывается из гелеобразной матрицы. Это приводит к управляемому бионакоплению за более длительный период времени(т.е. за 8-12 или больше часов) и позволяет обеспечить более длительный терапевтический эффект. Как показано в примере 6 и на фиг. 9 и 10, полупериод модифицированной двухслойной таблетки увеличен больше чем на 3 ч и таблетка имеет АUСинф (область при плазменной концентрации против кривой времени от 0 до бесконечности) больше чем 8000 ч-нг/мл (hr-ng/mL). Как показано в примере 7 и на фиг. 11 двухслойные таблетки данного изобретения показали неожиданный результат тем, что таблетка в 600 мг имела Тмакс эквивалентный таблетке на 1200 мг, и Смакс иAUCинф приблизительно половины таблетки в 1200 мг. Таким образом, без регулирования или изменения состава замедленно высвобождающей композиции двухслойной таблетки таблетка с низкой силой дозировки гвайфенезина данного изобретения обеспечивает профиль плазменной концентрации, который является приблизительно прямо пропорциональным профилю плазменной концентрации таблетки более высокой силы дозировки гвайфенезина. Как далее показано в примере 7 и на фиг. 11 двухслойные таблетки проявляли следующий эффект: Смакс и AUCинф таблетки в 1200 мг, вводимой участвующим в голодовке добровольцам, и Смакс и AUCинф таблетки в 1200 мг, вводимой использующим очень жирную пищу добровольцам, были приблизительно эквивалентны. Таким образом, будучи приблизительно одинаково эффективной для пациента с пустым или полным желудком, двухслойная таблетка данного изобретения проявляет низкую чувствительность относительно влияния пищи. Подобные результаты были получены для комбинированных композиций, например как описано в примерах 8-21. Несколько комбинированных композиций были сравнены с имеющимися в продаже лекарствами также по бионакоплению. Пример 8 показывает три партии таблеток 1200 мг гвайфенезина/ 60 мг гидробромида декстрометорфана, которые были растворены с целью определения количества гидробромида декстрометорфана, высвобожденного по времени. Вообще, композиции содержали 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана и были изучены за период 12 ч. Высвобожденное количество- 19007156 гидробромида декстрометорфана было определено, как весовой процент растворенного декстрометорфана от полного веса декстрометорфана до растворения. После 1 ч растворилось приблизительно 46-47% декстрометорфана. После 2 ч растворилось приблизительно 59-60%, после 6 ч растворилось 73-76%, а после 12 ч растворилось приблизительно 86-89% декстрометорфана по весу. Таким образом, композиции данного изобретения воспроизводимо высвобождают декстрометорфан по времени (см. фиг. 12). Пример 9 показывает бионакопление in vivo при замедленном высвобождении гвайфенезина с декстрометорфаном. Были также исследованы различные комбинации композиции гвайфенезина/псевдоэфедрина с целью определения их скорости растворения и бионакопления. Примеры 10 и 11 представляют композиции гвайфенезина и псевдоэфедрина в замедленно высвобождающей части двухслойной таблетки. Результаты показывают, что комбинирование лекарств в виде отдельной таблетки согласно способам осуществления данного изобретения не влияет на скорость их растворения и на профиль их высвобождения invivo. Два опытных образца из примера 12 показали одинаковые с рыночными препаратами Муцинекс(Mucinex) и Судафед (Sudafed) профили высвобождения in vitro. В частности, композиция В (партия РВ 01-К 61) обеспечила оптимальное бионакопление как для гвайфенезина, так и для псевдоэфедрина и поэтому использовалась в последующих исследованиях по бионакоплению. Пример 13 сравнивает комбинированные продукты гвайфенезина/гидрохлорида псевдоэфедрина силой 1200/120 мг, композицию В (партия РВ 01-М 65 А 2) силой 600/60 мг, композицию С (партия РВ 01 А 12 А) с имеющимися в продаже продуктами Муцинекс (Mucinex) и Судафед (Sudafed) 12 ч. Препарат силой 1200/120 мг оказался биоэквивалентным по отношению Смакс и AUCинф с 90%-ным доверительным интервалом, который держится в диапазоне 80-125%. Далее препарат силой 600/60 мг показал фармакокинетику пропорциональную дозировке. Пример 14 сравнивает указанные Муцинекс (Mucinex) и Судафед (Sudafed) 12 ч с тестированной композицией (партия РВ 01-М 65 А 3) силой 1200/120 мг на установившееся бионакопление через 11 дней при ежедневном двухразовом режиме. При сравнении с указанными препаратами, тестируемая композиция оказалась биоэквивалентной (в пределах диапазона 80-125%, с 90%-ным доверительным интервалом). Поэтому как для гвайфенезина, так и для псевдоэфедрина, установившиеся Смакс и AUCSS были биоэквивалентны. Примеры 15 и 17 сравнивают эффект очень жирной пищи для указанных эталонных композиций и комбинированных композиций данного изобретения. Тестируемая композиция (партия РВ 01-М 65) не была биоэквивалентна относительно Смакс для гвайфенезина, но по сравнению с эталоном была биоэквивалентна для части псевдоэфедрина. Однако AUCинф был биоэквивалентен как для гвайфенезина, так и для псевдоэфедрина в пределах диапазона 80-125%. Пример 16 сравнивает зависимое от единичной дозы бионакопление и потенциал взаимодействия гвайфенезина и псевдоэфедрина, введенных как Муцинекс (Mucinex) и Судафед (Sudafed) 12 ч,отдельно или в комбинации. Результаты показывают, что при этом фармакокинетика гвайфенезина и псевдоэфедрина не изменяется относительно AUCинф и Смакс в присутствии или отсутствии друг друга(соотношения в пределах 80-125%). Это далее подтверждает результаты других примеров, которые демонстрируют биоэквивалентность комбинированных композиций изобретения. Пример 18 сравнивает бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан в том же количестве, что и эталонный препарат. Фармакокинетика гвайфенезина и декстрометорфана не изменялась при присутствии другого компонента, и фармакокинетика декстрометорфана была линейна по изученному диапазону. Пример 19 сравнивает относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан в том же количестве, что и эталонный препарат. Гвайфенезин в экспериментальной таблетке был явно биоэквивалентен эталонному препарату Муцинекс (Mucinex) по параметрам Смакс, AUCo-t или AUCинф. Гидробромид декстрометорфана в экспериментальной таблетке тоже оказался биоэквивалентным по параметрам Смакс, AUCo-t или AUCинф,как при дозе 30 мг гидробромида декстрометорфана каждые 6 ч, так и при дозе 20 мг каждые 4 ч. Пример 20 сравнивает относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан после потребления пациентом очень жирной пищи по сравнению с последующим ночным голоданием. Принятие пищи не оказывало никакого влияния на поглощение гвайфенезина из экспериментальной таблетки. Принятие пищи влияло на скорость поглощения декстрометорфана из таблетки экспериментальной композиции (маленькое увеличение в скорости поглощения), но не на масштабы поглощения. Пример 21 сравнивает относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан в том же количестве, что и эталонный препарат. Гвайфенезин в экспериментальной таблетке был биоэквивалентен эталонному препарату Муцинекс (Mucinex) по параметрам Смакс и AUCSS в пределах 80-125%. Гидробромид декстрометорфана в экспериментальной таблетке был биоэквивалентен по параметрам Смакс, и AUCSS в пределах- 20007156 80-125%, как при дозе 30 мг гидробромида декстрометорфана каждые 6 ч, так и при дозе 20 мг каждые 4 ч. Эти исследования показывают, что композиции данного изобретения обеспечивают системные уровни лекарственного препарата за 12-часовой период. Кроме того, эти исследования показывают биоэквивалентность комбинированных композиций. Сравнение с лекарствами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) При использовании лекарств, одобренных FDA, замедленно высвобождающая композиция, одна или в комбинации с немедленно высвобождающей композицией, может быть сформулирована, чтобы имитировать плазменный профиль гвайфенезина, и произвольно, дополнительного лекарственного препарата(ов), как это описано в клинических документах, регистрированных FDA, или как этого требуетFDA. Эта информация может быть найдена по адресу: http://www.fda.gov/cder/foiynda/2002/21282Mucinex.htm, которая тем самым включена сюда в виде ссылки полностью. Например, отдельная доза немедленно высвобождающей таблетки в 400 мг имеет Смакс 2,4631033, Тмакс 5, AUC0-12 8,3823,282, AUCинф 8,5293,362, и T1/2 0,780,09. Альтернативно, многократные дозы немедленно высвобождающей таблетки в 400 мг имеют Смакс 2,278791, Тмакс 5, AUC0-12 7,7512,697, Смин 0 11252 и Смин 12 13798. Предпочтительно композиции обеспечивают максимальную плазменную концентрацию(Смакс) и/или время максимальной плазменной концентрации (Тмакс), эквивалентные полученному Смакс,когда первый из трех доз стандартной немедленно высвобождающей композиции, имеющий одну треть количества гвайфенезина, дозируется каждые четыре часа за период в 12 ч. Другими словами, замедленно высвобождающая композиция высвобождает гвайфенезин и по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат со скоростью, аналогичной скорости имеющейся в продаже композиции, обеспечивая таким образом терапевтически эффективное количество обоих лекарств. Альтернативно, параметры могут быть рассчитаны при помощи любого из следующих параметров или их комбинации: Смакс,Смин, Тмакс, AUCинф, AUCo-t, AUCSS и T1/2. Если не указано иначе, все ссылки на AUC0-t в описании и в формуле изобретения должны быть отнесены к данным, которые соответствуют времени (t) 24 ч. Параметры могут также быть рассчитаны из данных исследования in vivo, типа представленных здесь, где эквивалентность определена как средняя величина, а диапазон 80-125% с 90%-ным уровнем доверительности и/или одним стандартным отклонением от среднего. Альтернативно, параметры могут быть также рассчитаны из данных исследования in vivo, типа представленных здесь, где эквивалентность определена как средняя величина, а диапазон 80-125% с 90%-ым уровнем доверительности и/или одним стандартным отклонением от среднего. Из-за чрезвычайной изменчивости декстрометорфана, как признано FDA,и изменчивости, свойственной плазменным уровням сыворотки, эквивалентность определена на пикограммовых уровнях от среднего, диапазон 50-150%, более предпочтительно эквивалентность определена от среднего, диапазон 60-140% и наиболее предпочтительно эквивалентность определена от среднего,диапазон 80-125% с 90%-ным уровнем доверительности. Фиг. 31 и 32 демонстрируют диапазоны спецификации для различных партий композиции изобретения. Кроме того, Сmax для гвайфенезина, или дополнительного лекарственного препарата(ов), или для обоих лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренной FDA средней величины, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, то есть в зависимости от формулировки, средняя величина может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренной FDA средней величины. Альтернативно, нижний предел Смакс для гвайфенезина предпочтительно больше чем 640 нг/мл, более предпочтительно 700 нг/мл, более предпочтительно 800 нг/мл, более предпочтительно 900 нг/мл, более предпочтительно 1000 нг/мл, более предпочтительно 1100 нг/мл и наиболее предпочтительно 1250 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смакс для гвайфенезина - предпочтительно меньше чем 3750 нг/мл, более предпочтительно 3500 нг/мл, более предпочтительно 3250 нг/мл, более предпочтительно 3000 нг/мл, более предпочтительно 2750 нг/мл и наиболее предпочтительно 2500 нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 1200 мг диапазон предпочтительно между 1000 и 3750 нг/мл, 1200 и 3500 нг/мл, 1350 и 3000 нг/мл и 1450 и 2750 нг/мл. Для таблетки в 600 мг диапазон предпочтительно между 320 и 1875 нг/мл, 400 и 1500 нг/мл, 500 и 1375 нг/мл и, наконец, 625 и 1250 нг/мл. Альтернативно, нижний предел Смакс для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 150 нг/мл,более предпочтительно 175 нг/мл, более предпочтительно 200 нг/мл и наиболее предпочтительно 250 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смакс для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 500 нг/мл, более предпочтительно 450 нг/мл, более предпочтительно 400 нг/мл и наиболее предпочтительно 375 нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 120 мг диапазон предпочтительно между 150 и 500 нг/мл, 175 и 500 нг/мл, 200 и 450 нг/мл, 250 и 400 нг/мл и, наконец, 300 и 375 нг/мл. Для таблетки в 60 мг диапазон предпочтительно между 75 и 250 нг/мл, 88 и 250 нг/мл, 100 и 225 нг/мл, 125 и 200 нг/мл и, наконец, 150 и 188 нг/мл. Альтернативно, нижний предел Смакс для декстрометорфана предпочтительно больше чем 3840 пг/мл, более предпочтительно 5500 пг/мл, более предпочтительно 6600 пг/мл, более предпочтительно 7000 пг/мл, более предпочтительно 7700 пг/мл, более предпочтительно 8000 пг/мл, более предпочти- 21007156 тельно 8800 пг/мл, более предпочтительно 9900 пг/мл и наиболее предпочтительно 10000 пг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смакс для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 22500 пг/мл, более предпочтительно 16500 пг/мл, более предпочтительно 15400 пг/мл, более предпочтительно 14300 пг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг диапазон предпочтительно между 9600 и 15000 пг/мл, 10800 и 13500 пг/мл, 10800 и 12000 пг/мл и, наконец, 12000 и 13500 пг/мл. Для таблетки в 30 мг диапазон предпочтительно между 7200 и 11250 пг/мл, 8100 и 10125 пг/мл, 8100 и 9000 пг/мл и, наконец, 9000 и 10125 пг/мл. В альтернативном осуществлении нижний предел Смакс для декстрометорфана предпочтительно больше чем 1300 пг/мл, более предпочтительно 1550 пг/мл, более предпочтительно I860 пг/мл, более предпочтительно 2170 пг/мл, более предпочтительно 2480 пг/мл и наиболее предпочтительно 2790 пг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смаке для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 5400 пг/мл, более предпочтительно 4650 пг/мл, более предпочтительно 4350 пг/мл, более предпочтительно 4000 пг/мл, более предпочтительно 3750 пг/мл и наиболее предпочтительно 3400 пг/мл, в зависимости от композиции. Смин - другой аспект, которому редко соответствуют найденные на рынке различные замедленно высвобождающие лекарства. Композиции данного изобретения обеспечивают Смин, который поддерживает такую терапевтическую эффективность в течение по крайней мере 10 ч, более предпочтительно 12 ч и наиболее предпочтительно 14 или более часов. Кроме того, Смин для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов), или для обоих предпочтительно между 80 и 125% одобренного FDA среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может быть, например, предпочтительно между 90 и 125% одобренного FDA среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел Смин для гвайфенезина предпочтительно больше чем 40 нг/мл, более предпочтительно 50 нг/мл, более предпочтительно 60 нг/мл и наиболее предпочтительно 70 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смин для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 200 нг/мл,более предпочтительно 175 нг/мл, более предпочтительно 150 нг/мл и наиболее предпочтительно 125 нг/мл в зависимости от композиции. Диапазон Смин как для таблетки в 1200 мг, так и для таблетки в 600 мг, может быть отобран из 50 и 150 нг/мл, 50 и 125 нг/мл, 60 и 125 нг/мл, 70 и 125 нг/мл, 80 и 125 нг/мл,между 35 и 75 нг/мл, 40 и 70 нг/мл, 45 и 65 нг/мл и 50 и 60 нг/мл. Альтернативно, нижний предел Смин для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 75 нг/мл,более предпочтительно 100 нг/мл, более предпочтительно 125 нг/мл и наиболее предпочтительно 150 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смин для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 300 нг/мл, более предпочтительно 250 нг/мл, более предпочтительно 225 нг/мл и наиболее предпочтительно 200 нг/мл в зависимости от композиции. Диапазон Смин как для таблетки в 120 мг, так и для таблетки в 60 мг может быть отобран из 75 и 300 нг/мл, 100 и 250 нг/мл, 125 и 225 нг/мл, 150 и 200 нг/мл. Альтернативно, нижний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно больше чем 1250 пг/мл, более предпочтительно 1500 пг/мл, более предпочтительно 1700 пг/мл, более предпочтительно 2000 пг/мл и наиболее предпочтительно 2250 пг/мл. Альтернативно, верхний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 3750 пг/мл, более предпочтительно 3500 пг/мл, более предпочтительно 3250 пг/мл, более предпочтительно 3000 пг/мл и наиболее предпочтительно 2750 пг/мл в зависимости от композиции. Альтернативно, диапазон Смин для таблетки в 60 мг может быть отобран из 7200 и 11250 пг/мл, 8100 и 10125 пг/мл, 8100 и 9000 пг/мл и 9000 и 10125 пг/мл. Диапазон Смин для таблетки в 30 мг может быть отобран из 5400 и 8400 пг/мл, 6075 и 7600 пг/мл, 6075 и 6750 пг/мл и, наконец, 6750 и 7600 пг/мл. В другом осуществлении нижний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно больше чем 1050 пг/мл, более предпочтительно 1250 пг/мл, более предпочтительно 1450 пг/мл, более предпочтительно 1650 пг/мл и наиболее предпочтительно 1850 пг/мл. Верхний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 3150 пг/мл, более предпочтительно 2950 пг/мл, более предпочтительно 2700 пг/мл, более предпочтительно 2500 пг/мл и наиболее предпочтительно 2300 пг/мл в зависимости от композиции. Композиции данного изобретения обеспечивают Тмакс для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов) или для обоих, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренногоFDA среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренного FDA среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел Тмакс для гвайфенезина предпочтительно больше чем 0,6 ч, более предпочтительно 0,8 ч, более предпочтительно 0,9 ч, более предпочтительно 1,0 ч и наиболее предпочтительно 1,1 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Тмакс для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 3,0 ч, более предпочтительно 2,5 ч, более предпочтительно 2,25 ч и наиболее предпочтительно 2 ч в зависимости от композиции. Диапазон Тмакс может также быть отобран между 0,6 и 3,0 ч, 0,8 и 2,5 ч, 0,9 и 2,25 ч, 1,0 и 2 ч и, наконец, 1,1 и 2 ч. Альтернативно, нижний предел Тмакс для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 3,75 ч, более предпочтительно 4,0 ч, более предпочтительно 4,25 ч, более предпочтительно 4,5 ч и наиболее пред- 22007156 почтительно 4,75 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Тмакс для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 9,0 ч, более предпочтительно 8,5 ч, более предпочтительно 8,0 ч и наиболее предпочтительно 7,5 ч в зависимости от композиции. Диапазон Тмакс может также быть отобран между 3,75 и 9,0 ч, 4,0 и 8,5 ч, 4,25 и 8,0 ч, 4,5 и 7,5 ч и, наконец, 4,75 и 7,5 ч. Альтернативно, нижний предел Тмакс для декстрометорфана предпочтительно больше чем 3,3 ч, более предпочтительно 3,9 ч, более предпочтительно 4,6 ч, более предпочтительно 5,2 ч и наиболее предпочтительно 5,85 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Тмакс для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 10,6 ч, более предпочтительно 9,8 ч, более предпочтительно 9,1 ч, более предпочтительно 8,8 ч, более предпочтительно 8,5 ч, более предпочтительно 7,8 ч и наиболее предпочтительно 7,2 ч в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг диапазон Тмакс может также быть отобран между 6,2 и 9,7 ч, 6,7 и 8,8 ч, 6,7 и 7,75 ч и 7,75 и 8,8 ч. Аналогично, для таблетки в 30 мг диапазон Тмакс может быть отобран между 4,6 и 7,25 ч, 5,2 и 6,5 ч, 5,2 и 5,8 ч и, наконец, 5,8 и 6,5 ч. Композиции данного изобретения для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов), или обоих обеспечивают AUCинф, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренногоFDA среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может быть, например,предпочтительно между 90 и 125% одобренного FDA среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел AUCинф для гвайфенезина предпочтительно больше чем 4000 ч-нг/мл,более предпочтительно 5000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 6000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АПСинф для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 12500 ч-нг/мл, более предпочтительно 10000 ч-нг/мл, более предпочтительно 9500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 9000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 1200 мг диапазонAUCинф может быть отобран из 4000 и 12500 ч-нг/мл, 5000 и 10000 ч-нг/мл, 5500 и 9500 ч-нг/мл и, наконец, 6000 и 9000 ч-нг/мл. Для таблетки в 600 мг диапазон AUCинф может быть отобран из 2000 и 6250 чнг/мл, 2500 и 5000 ч-нг/мл, 2250 и 4750 ч-нг/мл и 3000 и 4500 ч-нг/мл. Альтернативно, нижний предел AUCинф для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 2500 чнг/мл, более предпочтительно 2800 ч-нг/мл, более предпочтительно 3500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 3750 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUCинф для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 6000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5800 ч-нг/мл, более предпочтительно 5500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 5000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 120 мг АUСинф может быть отобран из 2500 и 6000 ч-нг/мл, 2800 и 5800 ч-нг/мл, 3500 и 5500 ч-нг/мл и 3750 и 5000 ч-нг/мл. Для таблетки в 60 мг AUCинф может быть отобран из 1250 и 3000 ч-нг/мл, 1400 и 2900 чнг/мл, 1750 и 2750 ч-нг/мл и, наконец, 1875 и 2500 ч-нг/мл. Альтернативно, нижний предел AUCинф для декстрометорфана предпочтительно больше чем 55200 ч-наг/мл, более предпочтительно 145000 ч-нг/мл, более предпочтительно 174000 ч-нг/мл, более предпочтительно 192000 ч-нг/мл, более предпочтительно 203000 ч-нг/мл, более предпочтительно 216000 ч-нг/мл,более предпочтительно 232000 ч-нг/мл, более предпочтительно 240000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 261000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUCинф для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 587500 ч-нг/мл, более предпочтительно 435000 ч-нг/мл, более предпочтительно 405000 ч-нг/мл, более предпочтительно 400000 ч-нг/мл, более предпочтительно 377000 ч-нг/мл,более предпочтительно 360000 ч-нг/мл, более предпочтительно 348000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 320000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг AUCинф может быть отобран из между 256000 и 400000 ч-нг/мл, 288000 и 360000 ч-нг/мл, 288000 и 320000 ч-нг/мл и, наконец, 320000 и 360000 ч-нг/мл. Для таблетки в 30 мг АUСинф может быть отобран из 192000 и 300000 ч-нг/мл, 216000 и 270000 ч-нг/мл, 216000 и 240000 ч-нг/мл и, наконец, 240000 и 270000 ч-нг/мл. В другом осуществлении нижний предел AUCинф для декстрометорфана предпочтительно больше чем 15000 ч-нг/мл, более предпочтительно 18000 ч-нг/мл, более предпочтительно 21000 ч-нг/мл, более предпочтительно 24000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 27000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АПСинф для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 46900 ч-нг/мл, более предпочтительно 45000 ч-нг/мл,более предпочтительно 42000 ч-нг/мл, более предпочтительно 39000 ч-нг/мл, более предпочтительно 36000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 33000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Композиции данного изобретения обеспечивают AUC0-t для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов) или для обоих, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренногоFDA среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренного FDA среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел AUC0-t для гвайфенезина предпочтительно больше чем 3200 ч-нг/мл, более предпочтительно 3700 ч-нг/мл, более предпочтительно 4000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 4500 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUC0-t для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 11250 ч-нг/мл, более предпочтительно 10500 ч-нг/мл, более предпочтительно 9500 ч-нг/мл,более предпочтительно 9000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 8500 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 1200 мг AUC0-t может быть отобран из 3200 и 11250 ч-нг/мл, 3700 и 10500 ч-нг/мл,- 23007156 4000 и 9500 ч-нг/мл, 4250 и 9000 ч-нг/мл и, наконец, 4500 и 8500 ч-нг/мл. Для таблетки в 600 мг AUC0-t может быть отобран из 1600 и 5625 ч-нг/мл, 1850 и 5250 ч-нг/мл, 2000 и 4750 ч-нг/мл, 2125 и 4500 чнг/мл и, наконец, 2250 и 4250 ч-нг/мл. Альтернативно, нижний предел AUC0-t для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 2000 чнг/мл, более предпочтительно 2200 ч-нг/мл, более предпочтительно 2500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 2800 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUC0-t для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 6000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5750 ч-нг/мл, более предпочтительно 5500 чнг/мл, более предпочтительно 5250 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 5000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 120 мг AUC0-t может быть отобран из 2000 и 6000 ч-нг/мл, 2200 и 5750 чнг/мл, 2500 и 5500 ч-нг/мл, 2700 и 5250 ч-нг/мл и, наконец, 2800 и 5000 ч-нг/мл. Для таблетки в 60 мгAUC0-t может быть отобран из 1000 и 3000 ч-нг/мл, 1100 и 2875 ч-нг/мл, 1250 и 2750 ч-нг/мл, 1350 и 2625 ч-нг/мл и, наконец, 1400 и 2500 ч-нг/мл. Альтернативно, нижний предел AUC0-t для декстрометорфана предпочтительно больше чем 59000 ч-нг/мл, более предпочтительно 119000 ч-нг/мл, более предпочтительно 143000 ч-нг/мл, более предпочтительно 162000 ч-нг/мл, более предпочтительно 166000 ч-нг/мл, более предпочтительно 182000 ч-нг/мл,более предпочтительно 190000 ч-нг/мл, более предпочтительно 202000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 214000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUC0-t для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 475000 ч-нг/мл, более предпочтительно 360000 ч-нг/мл, более предпочтительно 337500 ч-нг/мл, более предпочтительно 333000 ч-нг/мл, более предпочтительно 309000 ч-нг/мл,более предпочтительно 300000 ч-нг/мл, более предпочтительно 286000 ч-нг/мл, более предпочтительно 270000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 262000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг AUC0-t может быть отобран из 216000 и 337500 ч-нг/мл, 243000 и 300000 ч-нг/мл, 243000 и 270000 ч-нг/мл и, наконец, 270000 и 300000 ч-нг/мл. Для таблетки в 30 мг AUC0-t может быть отобран из 162000 и 250000 ч-нг/мл, 182000 и 230000 ч-нг/мл, 182000 и 202000 ч-нг/мл и, наконец, 202000 и 230000 ч-нг/мл. В другом способе осуществления нижний предел AUC0-t для декстрометорфана предпочтительно больше чем 15000 час-нанограмм/мл, более предпочтительно 18000 ч-нг/мл, более предпочтительно 21000 ч-нг/мл, более предпочтительно ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 27000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUC0-t для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 47300 чнг/мл, более предпочтительно 45000 ч-нг/мл, более предпочтительно 42000 ч-нг/мл, более предпочтительно 39000 ч-нг/мл, более предпочтительно 36000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 33000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Композиции данного изобретения для гвайфенезина, дополнительного препарата(ов) или для обоих обеспечивают AUCSS, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренного FDA среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренного FDA среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, низкий конец AUCSS для гвайфенезина предпочтительно больше чем 5000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5600 ч-нг/мл, более предпочтительно 6000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 6500 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUCSS для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 9000 ч-нг/мл, более предпочтительно 8750 ч-нг/мл, более предпочтительно 8250 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 8000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. AUCSS для таблетки в 1200 мг может быть отобран из 5000 и 9000 ч-нг/мл, 5600 и 8750 ч-нг/мл, 6000 и 8000 ч-нг/мл и, наконец, 6500 и 8250 ч-нг/мл.AUCSS для таблетки в 600 мг может быть отобран из 2500 и 4500 ч-нг/мл, 2800 и 4375 ч-нг/мл, 3000 и 4000 ч-нг/мл и, наконец, 3250 и 4125 ч-нг/мл. Альтернативно нижний предел AUCSS для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 2100 чнг/мл, более предпочтительно 2400 ч-нг/мл, более предпочтительно 2650 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 2800 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUCSS для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 5500 ч-нг/мл, более предпочтительно 5000 ч-нг/мл, более предпочтительно 4500 чнг/мл и наиболее предпочтительно 4000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. AUCSS для таблетки в 120 мг может быть отобран из 2 и 5500 ч-нг/мл, 2400 и 5000 ч-нг/мл, 2650 и 4500 ч-нг/мл и, наконец, 2800 и 4000 ч-нг/мл. AUCSS для таблетки в 60 мг может быть отобран из 1050 и 2250 ч-нг/мл, 1200 и 2500 чнг/мл, 1325 и 2250 ч-нг/мл и, наконец, 1400 и 2000 ч-нг/мл. Альтернативно нижний предел AUCSS для декстрометорфана предпочтительно больше чем 87750 чнг/мл, более предпочтительно 105000 ч-нг/мл, более предпочтительно 120000 ч-нг/мл, более предпочтительно 132000 ч-нг/мл, более предпочтительно 140000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 158000 чнг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUCSS для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 263000 ч-нг/мл, более предпочтительно 245000 ч-нг/мл, более предпочтительно 228000 чнг/мл, более предпочтительно 220000 ч-нг/мл, более предпочтительно 210000 ч-нг/мл, более предпочтительно 197000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 193000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. AUCSS для таблетки в 60 мг может быть отобран из 140000 и 220000 ч-нг/мл, 157500 и 197000 ч-нг/мл, 157500 и 175000 ч-нг/мл и, наконец, 175000 и 197000 ч-нг/мл. AUCSS для таблетки в 30 мг может быть отобран из 105000 и 165000 ч-нг/мл, 120000 и 149000 ч-нг/мл, 120000 и 132000 ч-нг/мл и, наконец, 132000 и 149000- 24007156 ч-нг/мл. В другом осуществлении нижний предел AUCSS для декстрометорфана предпочтительно больше чем 19000 ч-нг/мл, более предпочтительно 22800 ч-нг/мл, более предпочтительно 26600 ч-нг/мл, более предпочтительно 30500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 34000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел AUCSS для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 57000 ч-нг/мл, более предпочтительно 53000 ч-нг/мл, более предпочтительно 49500 ч-нг/мл, более предпочтительно 45600 чнг/мл и наиболее предпочтительно 41800 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Композиции данного изобретения для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов) или для обоих обеспечивают T1/2, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренногоFDA среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может быть, например,предпочтительно между 90 и 125% одобренного FDA среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел T1/2 для гвайфенезина предпочтительно больше чем 0,7 ч, более предпочтительно 0,9 ч, более предпочтительно 1,1 ч, более предпочтительно 1,3 ч и наиболее предпочтительно 1,4 ч в зависимости от формулировки. Верхний предел T1/2 для гвайфенезина - предпочтительно меньше чем 7,25 ч, более предпочтительно 6,0 ч, более предпочтительно 5,0 ч и наиболее предпочтительно 3,5 ч в зависимости от формулировки. T1/2 для таблетки в 1200 мг может быть отобран между 0,7 и 7,25 ч, 0,9 и 6,0 ч, 1,1 и 5,0 ч, 1,3 и 3,5 ч и, наконец, 1,4 и 3,5 ч. Т 1/2 для таблетки в 600 мг может быть отобран между 0,35 и 3,63 ч, 0,45 и 3,0 ч.5,5 и 2,5 ч. 6,5 и 1,75 ч и, наконец, 7,0 и 1,75 ч. Альтернативно, нижний предел T1/2 для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 3,2 ч, более предпочтительно 3,6 ч, более предпочтительно 4,0 ч, более предпочтительно 4,2 ч и наиболее предпочтительно 4,5 ч в зависимости от композиции. Верхний предел T1/2 для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 8,0 ч, более предпочтительно 7,5 ч, более предпочтительно 7,0 ч и наиболее предпочтительно 6,25 ч в зависимости от композиции. Т 1/2 для таблетки в 120 мг может быть отобран между 3,2 и 8,0 ч,3,6 и 7,5 ч, 4,0 и 7,0 ч, 4,2 и 6,25 ч и, наконец, 4,5 и 6,25 ч. T1/2 для таблетки в 60 мг может быть отобран между 1,60 и 4,0 ч, 1,80 и 3,75 ч, 2,0 и 3,5 ч, 2,1 и 3,13 ч и, наконец, 2,25 и 3,13 ч. Альтернативно, нижний предел T1/2 для декстрометорфана предпочтительно больше чем 4,6 ч, более предпочтительно 5,6 ч, более предпочтительно 6,5 ч, более предпочтительно 7,0 ч, более предпочтительно 7,4 ч, более предпочтительно 7,9 ч, более предпочтительно 8,4 ч и наиболее предпочтительно 8,8 ч в зависимости от композиции. Верхний предел T1/2 для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 15,75 ч, 14,7 ч, более предпочтительно 13,0 ч, более предпочтительно 13,0 ч, более предпочтительно 12,1 ч, более предпочтительно 11,75 ч, более предпочтительно 11,2 ч и наиболее предпочтительно 10,2 ч в зависимости от композиции. T1/2 для таблетки в 60 мг может быть отобран между 9,4 и 14,7 ч, 10,6 и 13,2 ч, 10,6 и 11,75 ч и, наконец, 11,75 и 13,2 ч. Т 1/2 для таблетки в 60 мг может быть отобран между 7,0 и 11,0 ч, 7,9 и 9,9 ч, 7,9 и 8,8 ч и, наконец, 8,8 и 9,9 ч. Примеры других замедленно высвобождающих/немедленно высвобождающих композиции с дополнительными лекарственными препаратами и без них обсуждены далее в нижеприведенных примерах. Примеры Изобретение иллюстрируется далее с помощью примеров, подробно описывающих составы и способы данного изобретения. Специалистам следует иметь в виду, что существуют различные модификации как по материалам, так и по способам данного изобретения, находящиеся в пределах духа и возможностей данного изобретения. По исследованиям in vivo для анализа проб, если не указано иначе, использовались следующие общие процедуры. Были взяты образцы крови (по 5-10 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) до дозировки и после дозировки в определенных интервалах времени. После взятия проб все образцы крови были охлаждены и центрифугированы в течение 30 мин. Плазма была отделена, перенесена в пробирку из полипропилена, заморожена при -20 С или ниже и сохранена в замороженном виде до последующего определения в ней лекарственного препарата. После этого образцы плазмы были проанализированы утвержденным методом HPLC. Полученные данные по изменению плазменной концентрации по времени были подвергнуты фармакокинетическому анализу, используя необособленный анализ с Виннонлин 1.5 (Winnonlin 1.5). Пример 1. По мере необходимости, добровольцам был предоставлен период релаксации, по крайней мере семь дней, для выведения (в течение этого периода исследуемые пациенты не принимали гвайфенезин), пока эту группу не догоняла следующая исследуемая группа. Обычно субъекты весили в пределах 15% их идеального веса тела, как определено Городской диаграммой Жизни 1983 г. Была приготовлена партия замедленно высвобождающих гвайфенезин таблеток, LotNo. 7LB-31FC,следующего состава: Была приготовлена другая партия замедленно высвобождающих гвайфенезин таблеток, LotNo. 7LB32FC, следующего состава: Шесть таблеток из партии 7LB-31FC и шесть таблеток из партии 7LB-32FC были проверены на высвобождение гвайфенезина in vitro, используя метод растворения в кислотной/основной среде (слегка модифицированный USP 23/ NF 18 711, с использованием аппарата для высвобождения лекарств. 2). Шесть сосудов для растворения USP, калиброванных по комплекту растворения Хансона (Hanson), оборудованных рукоятками и лопастями, были заполнены 675 мл 0,1N соляной кислоты при 37,0 С. Ванну и сосуды поддерживали при температуре 37,00,5 С в течение 12-часового теста по растворению. Лопасти были установлены на вращение со скоростью 50 об./мин и медленно опускались в сосуды. После этого в каждый сосуд было опущено по одной таблетке из партии 7LB-31. Через один час, с двухчасовыми интервалами испытания, из каждого сосуда отбирались образцы раствора, объемом 5 мл каждый, фильтровались через 10-микронный полиэтиленовый фильтр в стеклянные флаконы HPLC. Немедленно после того как были отобраны двухчасовые образцы, в каждый сосуд добавляли по 225 мл 0,2 М ортофосфата натрия, чтобы довести рН раствора приблизительно до 6,8. Растворение происходило в течение дополнительных 10 ч; при этом с интервалом в 4, 8, 10, 12 ч из каждого сосуда отбирались образцы по 2,0 мл. Далее фильтрованные образцы анализировались методомHPLC, чтобы определить процент высвобожденного гвайфенезина. Та же самая процедура по изучению процесса растворения была выполнена для партии 7LB-32 FC. Партии показали профили растворения, приведенные ниже и изображенные на фиг. 4. Обе композиции демонстрировали замедленное высвобождение гвайфенезина за период 12 ч. В 0,1N растворе соляной кислоты, партия 7LB-32FC демонстрировала такую же растворимость, что и партия 7LB-31FC, однако, в буферированных растворах, партия 7LB-32FC, включающая метоцел E10 М(Methocel E10 М) и карбопол 974 Р (Carbopol 974P) в соотношении 2:1, демонстрировала статистически более медленное высвобождение, чем партия 7LB-31FC, включающая метоцел Е 10 М (Methocel E10 М),но не карбопол 974P (Carbopol 974P). Более медленная скорость растворения in vitro выражается в более медленном, более управляемом высвобождении, что сопровождается более длительным действием препарата in vivo, что является благоприятной характеристикой для фармацевтических препаратов, содержащих высокую концентрацию активного компонента с коротким полупериодом (например, гвайфенезина). Пример 2. Чтобы сравнить профили растворения партий 7LB-32FC и 7LB-31FC с доступными в настоящее время дозированными формами гвайфенезина были исследованы процессы растворения этих препаратов. Растворимость одной немедленно высвобождающей таблетки органидин NR (ORGANIDIN NR) и двух замедленно высвобождающих таблеток гумибид L.A. (HUMIBID L.A.) и дуратусс (DURATUSS) была исследована согласно методике, описанной выше в примере 1 для партий 7LB-31FC и 7LB-32FC. Ниже приведены суммированные результаты, которые изображены также на фиг. 5. Немедленно высвобождающий препарат органидин (Organidin) высвобождал 100% содержащегося в нем гвайфенезина в течение первого часа после растворения. Две имеющиеся в продаже замедленно высвобождающие формы дозировки демонстрировали более медленное высвобождение гвайфенезина. Однако гумибид L.A. (Humibid LA) и дуратусс (Duratuss) оба высвобождали гвайфенезин более быстро,чем партии 7LB-31FC или 7LB-32FC, особенно после 8-часового интервала. Следовательно, как гумибид L.A. (Humibid LA), так и дуратусс (Duratuss) показывают более высокую скорость высвобождения и, соответственно, более короткий терапевтический эффект in vivo. Пример 3. Было сравнено поведение in vivo замедленно высвобождающих таблеток партии 7LB-31FC и партии 7LB-32FC от примера 1, с поведением in vivo немедленно высвобождающей композиции [органидинNR (Organidin NR)]. Изучение по системе открытой метки проводилось на 9 здоровых добровольцах в возрасте в среднем 3811,01 лет, в диапазоне от 23 до 55 лет. Субъекты весили 175,5624,22 фунт(79,6310,98 кг), в диапазоне 143-210 фунт (64,86-95,25 кг). Один субъект был женского пола, а остальные - мужского пола. Каждый субъект принимал одну дозу в 1200 мг 7LB-31FC, 7LB-32FC или имеющуюся в продаже немедленно высвобождающую таблетку в 400 мг (3 дозы каждые 4 ч). Результаты фармакокинетического анализа параметров приведены ниже и изображены на фиг. 6. У субъектов, принимавших композицию 7LB-32FC на 1200 мг, максимальная плазменная концентрация гвайфенезина 1016 нг/мл была регистрирована через 1,25 ч, а AUCинф составлял 7663 ч-нг/мл. У субъектов, принимавших композицию 7LB-31FC, максимальная плазменная концентрация гвайфенезина 821 нг/мл была регистрирована через 1,67 ч, а AUCинф составлял 5453 ч-нг/мл. У субъектов, принимавших немедленно высвобождающую композицию органидин NR (Organidin NR), максимальная плазменная концентрация гвайфенезина 2263 нг/мл была регистрирована через 1,75 ч (у 2 субъектов максимальная плазменная концентрация была регистрирована через 0,5 ч, в то время как после первой и третьей дозы максимум достигался через 0,25 ч, а после второй дозы - через 4 ч), а AUCинф составлял 7752 чнг/мл. Две замедленно высвобождающие композиции демонстрировали замедленное высвобождение с более длительными полупериодами, 5,77 ч для 7LB-32FC и 3,59 ч для 7LB-31 FC, по сравнению с 0,8 ч для немедленно высвобождающей композиции органидин NR (Organidin NR). По сравнению с немедленно высвобождающим препаратом органидин NR (Organidin NR), обе композиции 7LB-32FC [совместно с метоцелом Е 10 М (Methocel E10 М) и карбополом 974 Р (Carbopol 974P)] и 7LB-31FC [совмествно с метоцелом Е 10 М (Methocel E10 М)], регулируют процесс высвобождения гвайфенезина из таблетки. Композиция 7LB-32FC, содержащая метоцел Е 10 М (Methocel) и карбопол 974P (Carbopol 974P) в соотношении 6:1, имела самый длинный полупериод в 5,77 ч, и наибольший между указанными двумя замедленно высвобождающими композициями, показатель AUCинф. Однако обе замедленно высвобождающие композиции имели Смакс меньше чем половина Смакс немедленно высвобождающего препарата органидин NR (Organidin NR). Пример 4. Были приготовлены партии трех различных замедленно высвобождающих таблеток гвайфенезина:i) композиция I - на 1200 мг SR; ii) композиция II - на 400 мг IR и 800 мг SR и iii) композиция III - на 600 мг IR и 600 мг SR. Таблетка без слоев (с замедленным высвобождением). Было сравнено действие каждой из трех замедленно высвобождающих таблеток и имеющейся в продаже немедленно высвобождающей композиции органидин NR (Organidin NR). Изучение по системе открытой метки проводилось на 15 здоровых добровольцах с возрастом в среднем 31,6711,89 лет, в диапазоне от 20 до 51 лет. Субъекты весили 162,0025,05 фунтов (73,4811,36 кг), в диапазоне 123-212 фунта (55,79-96,16 кг). Каждый из 15 субъектов принимал 400 мг немедленно высвобождающей композиции каждые 4 ч в течение 12 ч за один день. На другой день 5 субъектов принимали замедленно высвобождающую композицию I, другие 5 субъектов принимали замедленно высвобождающую композицию II и еще 5 субъектов принимали замедленно высвобождающую композицию III. Результаты фармакокинетического анализа параметров приведены ниже и изображены на фиг. 7. Замедленно высвобождающие композиции II и III обеспечивают Смакc, более сопоставимую с соответствующим параметром. Немедленно высвобождающей композиции, и более высокую AUCинф, чем не слоистая, замедленно высвобождающая композиция I. Полупериоды обеих замедленно высвобождающих композиций II и III были меньше, чем полупериод замедленно высвобождающей композиции I. Однако эти двухслойные таблетки обеспечивали улучшенную плазменную концентрацию гвайфенезина и более высокую общую концентрацию по времени. Пример 5. Были исследованы процессы растворения, чтобы сравнить профили растворения композиции I,композиции II и композиции III, приготовленных согласно методике, описанной выше в примере 4, и композиции IV, партий двухслойных таблеток на 200 мг, IR и на 1000 мг, SR, следующего состава. Суммированные результаты, которые изображены также на фиг. 8, таковы: Композиция I, не двухслойная таблетка, демонстрировала самое медленное высвобождение гвайфенезина. Композиция II и композиция III имели самые высокие скорости высвобождения и, соответственно, более кратковременный терапевтический эффект in vivo. Композиция IV имела скорость высвобождения, более быструю, чем композиция I, которая не включала немедленно высвобождающую композицию, но была медленнее, чем композиция II и композиция III, обе включающие больше немедленно высвобождающей смеси, чем композиция IV. Пример 6. Поведение in vivo двухслойных таблеток композиции IV, приготовленных как описано выше в примере 5, было сравнено с немедленно высвобождающей композицией [органидин NR (Organidin NR)]. Перекрстное 2-линейное исследование по системе открытой метки проводилось на 26 здоровых добровольцах в возрасте в среднем 31,319,81 лет, в диапазоне от 19 до 50 лет. Субъекты весили 166,7729,83 фунтов (75,6413,53 кг). Субъекты были разделены на две опытные группы. Группа 1 после ночного голодания принимала таблетки композиции IV с 240 мл воды, каждые 12 ч в течение 5 дней и одну дозу на шестой день. Группа 2 принимала 400 мг органидина NR (Organidin NR) (2 таблетки в 200 мг каждая) с 240 мл воды каждые 4 ч в течение 5 дней и на шестой день одну дозу в 400 мг каждые 4 ч, общим количеством 3 доз. Были взяты образцы крови (по 5 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) на 1, 4, 5 и 6 день до дозировки. На первый день после начальной дозы, спустя 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 4,5; 4,75; 5; 5,5; 6; 7; 8; 8,5; 8,75; 9; 9,5; 10; 11 и 12 ч, были взяты дополнительные образцы крови (по 5 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта). На шестой день после начальной дозы через
МПК / Метки
МПК: A61K 9/20
Метки: композиции, замедленно, высвобождающие, гвайфенезина, лекарственные
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-7156-zamedlenno-vysvobozhdayushhie-lekarstvennye-kompozicii-gvajjfenezina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина</a>
Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции
Номер патента: 5994
Опубликовано: 25.08.2005
Авторы: Нисимура Тосихиро, Татани Казуйа, Исадзи Масайуки, Фусими Нобухико, Фудзикура Хидеки
МПК: C07H 15/203, A61P 43/00, A61K 31/7034...
Метки: лекарственные, глюкопиранозилоксибензилбензола, композиции, содержащие, производные
Формула / Реферат:
1. Производное глюкопиранозилоксибензилбензола, представленное общей формулой где P представляет собой C2-7ацильную группу, C2-7ацильную группу, замещенную C1-6алкоксигруппой, C2-7ацильную группу, замещенную C2-7алкоксикарбонильной группой, C2-7алкоксикарбонильную группу или C2-7алкоксикарбонильную группу, замещенную C1-6алкоксигруппой, и R представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, C1-6алкильную группу,...
Фармацевтические композиции, содержащие микронизированные бициклические лекарственные средства
Номер патента: 3732
Опубликовано: 28.08.2003
Авторы: Найт Венди Энн, Леонард Грэхэм Стэнли, Холланд Симон Джозеф, Дамплтон Дэвид Роберт
МПК: A61P 25/00, A61K 9/10
Метки: содержащие, средства, фармацевтические, композиции, микронизированные, бициклические, лекарственные
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, приведенной ниже где группа R8-N-CO-R7 находится в цис-положении относительно группы R5 или Y представляет N, a R2 - водород, или Y представляет C-R1, любой из R1 и R2 является водородом, а другой выбран из группы, содержащей водород, C3-8циклоалкил, C1-6алкил, необязательно прерванный кислородом или замещенный гидрокси, C1-6алкокси или замещенный аминокарбонил,...
Пероральные лекарственные самоэмульгирующиеся композиции ингибиторов протеазы из класса пиранонов
Номер патента: 6759
Опубликовано: 28.04.2006
Авторы: Чень Шерлинн, Ганн Джоселин А.
МПК: A61K 9/107, A61K 31/366, A61K 31/4433...
Метки: класса, композиции, самоэмульгирующиеся, пиранонов, протеазы, лекарственные, пероральные, ингибиторов
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая менее чем 0,5% этанола и пропиленгликоля, включающая: (а) пиранон формулы I в качестве обладающего фармацевтической активностью агента где R1 обозначает Н-; R2 обозначает С3-С5алкил, фенил(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, циклопропил(СН2)2-, F-фенил(СН2)2-, hеt-SO2NН-фенил-, или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2 вместе обозначают двойную связь; R3 обозначает R4-(СН2)n-СН(R5)-, Н3С-[O(СН2)2]2-СН2-, С3-С5алкил,...
4-галогенированные стероиды, способ их получения промежуточные соединения, лекарственные средства и фармацевтические композиции
Номер патента: 2116
Опубликовано: 24.12.2001
Авторы: Буали Иамина, Тетш Жан-Жорж, Ник Франсуа, Ван Де Вельд Патрик
МПК: A61K 31/565, A61P 9/00, C07J 41/00...
Метки: способ, получения, фармацевтические, стероиды, лекарственные, средства, 4-галогенированные, композиции, промежуточные, соединения
Формула / Реферат:
1. Соединения общей формулы (I) в которой R1 обозначает атом водорода или радикал -(СH2)m-СН2-СО2Н, в котором m равно 0, 1, 2 или 3, R2 обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, D обозначает остаток пятичленного цикла, при необходимости замещенный, Х обозначает атом галогена, Y выбирается из О, S, SO, SO2, n обозначает целое число от 2 до 5, R3 и R4, одинаковые или разные, означают атом водорода, (C1-C6)-алкил, линейный,...
Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей
Номер патента: 1172
Опубликовано: 30.10.2000
Авторы: Сакай Куниказу, Китамура Казуюки, Сатох Юсуке, Дой Казуюки
МПК: A61K 31/12, C07C 49/713
Метки: костей, композиции, указанных, веществ, производные, профилактики, хрящей, применение, лекарственные, лечения, заболеваний, содержащие, полигидроксифенола
Формула / Реферат:
1. Соединение общей формулы (I) или его соль, где R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода (при условии, что метильная группа исключается), замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу; R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода, алкенильную группу с разветвленной или прямой...
Предыдущий патент: Способ получения енамидопроизводных фенилаланина
Следующий патент: Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты
Случайный патент: Способ получения простых эфиров