Модуляторы каннабиноидных рецепторов, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способы их применения

Изобретение относится к некоторым соединениям формул Ic, Id и Ie и фармацевтическим композициям на их основе, которые модулируют активность каннабиноидных СВ 2-рецепторов. Настоящее изобретение относится далее к некоторым соединениям формул Ic, Id и Ie и фармацевтическим композициям на их основе, которые модулируют активность как CB1-рецептора,так и СВ 2-рецептора. Соединения по настоящему изобретению и фармацевтические композиции на их основе предназначены для применения в способах, используемых при лечении нарушения,опосредованного CB1/CB2 рецепторами, у индивидуума, в частности, боли, например, боли в костях и суставах и боли, связанной с остеоартритом. Настоящее изобретение также относится к способам лечения нарушения, опосредованного каннабиноидными рецепторами, у индивидуума,в частности, нарушения, опосредованного СВ 2-рецептором, или нарушения, опосредованного CB1/ Область изобретения Изобретение относится к некоторым соединениям формул Ic, Id и Ie и их фармацевтическим композициям, которые модулируют активность каннабиноидных СВ 2-рецепторов. Кроме того, настоящее изобретение относится к некоторым соединениям формулы Ic, Id и Ie и их фармацевтическим композициям,которые модулируют активность как CB1-рецептора, так и СВ 2-рецептора. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтические композиции могут быть предназначены для применения в способах,используемых при лечении: боли, например, боли в костях и суставах, мышечной боли, зубной боли,мигрени и другой головной боли, боли при воспалительном процессе, нейропатической боли, боли, проявляющейся как побочный эффект при терапевтическом лечении, и боли, связанной с расстройством,выбранным из остеоартрита, злокачественной опухоли, рассеянного склероза, аллергических реакций,нефритического синдрома, склеродермии, тиреоидита, диабетической нейропатии, фибромиалгии, связанной с ВИЧ нейропатией, ишиалгии и аутоиммунных состояний; гипералгезии; аллодинии; воспалительной гипералгезии; нейропатической гипералгезии; острой ноцицептии; остеопороза; сопутствующей рассеянному склерозу мышечной спастичности; аутоиммунных нарушений, например, аутоиммунного нарушения, выбранного из группы, состоящей из: рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, полирадикулонейропатии, хронической воспалительной демиелинизации, ревматоидного артрита, псориатического артрита, алкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита; аллергических реакций, например, аллергической реакции, связанной с расстройством, выбранным из атопического дерматита, зуда, уртикарии, астмы, конъюнктивита, аллергического ринита и анафилаксии; воспаления ЦНС, например, воспаления ЦНС, связанного с нарушением, выбранным из болезни Альцгеймера, инсульта, деменции, бокового амиотрофического склероза и вируса иммунодефицита человека; атеросклероза; нежелательной активности иммунных клеток и воспаления, связанного с нарушениями, выбранными из: остеоартрита, анафилаксии, болезни Бехчета, отторжения трансплантата, васкулита, подагры, спондилита,вирусного заболевания, бактериального заболевания, волчанки, воспалительной болезни кишечника, аутоиммунного гепатита и сахарного диабета 1 типа; старческой дистрофии желтого пятна; кашля; лейкемии; лимфомы; опухолей ЦНС; злокачественной опухоли простаты; болезни Альцгеймера; вызванного инсультом поражения; деменции; бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона. Предпосылки изобретения Каннабиноиды представляют собой группу внеклеточных сигнальных молекул, которые были обнаружены как у растений, так и у животных. Сигналы от этих молекул опосредованы у животных двумяG-протеинсвязанными рецепторами, каннабиноидным рецептором 1 (CB1) и каннабиноидным рецептором 2 (СВ 2). CB1 экспрессирован в большем количестве в нейронах ЦНС, но присутствует также в низких концентрациях в различных периферийных тканях и клетках (Matsuda, L. A. et al. (1990) Nature 346: 561-564). Напротив, СВ 2 экспрессирован главным образом, хотя и не исключительно, в тканях, не относящихся к нервным, например, в гематопоэтических клетках, эндотелиальных клетках, остеобластах,остеокластах, эндокринной поджелудочной железе и линиях клеток злокачественной опухоли (Munro, S.et al. (1993) Nature 365: 61-65; и как рассмотрено в Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). По существу, СВ 1, как полагают, прежде всего отвечает за посредничество психотропных эффектов каннабиноидов в организме, тогда как СВ 2, как полагают, прежде всего отвечает за большинство своих ненервных эффектов. Тексты ссылок, цитируемых в данном описании, включены в их полном объеме в данное описание в виде ссылок. В том случае, когда определение термина в ссылке отличается от значения, указанного здесь, тогда подразумевается значение, указанное в данном описании. Сущность изобретения В одном аспекте настоящее изобретение охватывает некоторые производные пиразола, выбранные из соединений формулы Ic и их фармацевтически приемлемых солей, сольватоа, гидратов и N-оксидов:R7 выбран из C1-C6 алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные С 1-С 6 алкил, арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламино, C1-C6 алкилсульфонила, амино,С 3-С 7 циклоалкила, циано, С 2-С 8 диалкиламино, C1-C6 галогеналкила, галогена и гидроксила; или несколькими заместителями, выбранными из: C1-C6 алкоксикарбонила, С 1-С 6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, арила, карбокси, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные C1-C6 алкил и арил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкокси, арила, галогена, гетероарила и гидроксила; или R14 отсутствует;R15 выбран из -C(O)NH-, -С (О)-, -С(O)O-, С 1-С 6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанный гетероциклилен необязательно замещен C1-C6 алкилом; или R15 отсутствует;R16 представляет собой C1-C6 алкилен; или R16 отсутствует; и R17 выбран из Н, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, С 1-С 6 алкиламино, C1-C6 алкилкарбоксамида, С 2-С 6 алкинила, уреила, амино, арила, ариламино,арилкарбонила, арилокси, карбо-С 1-С 6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 5 С 11 бициклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, С 2-С 8 диалкилсульфонамида, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероарилокси, гетеробициклила, гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные С 1-С 6 алкиламино, амино, арил, ариламино, арилокси, С 5-С 11 бициклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкиламино, гетероарил, гетеробициклил, гетероциклил и уреил, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из: С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкоксикарбонила, С 1-С 6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила, амино, арила, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 2 С 8 диалкиламино, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; иR9 выбран из Н, C1-C6 алкила и С 3-С 7 циклоалкила; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из гетероциклила и гетеробициклила, где каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6 алкокси, С 1-С 6 алкила, арила, карбо-С 1-С 6-алкокси, C1-C6 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила и гидроксила; где указанные арил, C1-C6 алкил и гетероарил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из С 3-С 7 циклоалкила, С 1-С 6 алкокси, галогена и гидроксила, причем арил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая содержит единственное кольцо или два конденсированных кольца, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; гетероарил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, которая содержит единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца,и где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из, например: О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1C4 ацилом, С 1-С 4 алкилом или оксидом; и гетероциклил представляет собой неароматический кольцевой радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из О, S и N,где N замещен Н, С 1-С 4 ацилом или C1-C4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из соединений формулы Id и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и N-оксидов:R7 выбран из арила и гетероарила; где указанные арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из циано и галогена;R14 выбран из C1-С 6 алкилена и С 3-С 7 циклоалкилена; где указанный C1-C6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6 алкила, арила, гетероциклила и гидроксила; где указанный C1-С 6 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила; или R14 отсутствует;R17 выбран из Н, C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламино, амино, арила, карбокси, циано, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гидроксила и фосфоноокси; где указанный арил необязательно замещен одной гидроксильной группой,причем арил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая содержит единственное кольцо или два конденсированных кольца, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; гетероарил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, которая содержит единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца,и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный, например, из О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1C4 ацилом, C1-C4 алкилом или оксидом; и гетероциклил представляет собой неароматический кольцевой радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из О, S и N, где N замещен Н, C1-C4 ацилом или С 1-С 4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. А также соединение, выбранное из соединений формулы Id и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и N-оксидовR7 выбран из арила и гетероарила; где указанные арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора и циано;R14 выбран из C1-C6 алкилена и С 3-С 7 циклоалкилена; где указанный C1-C6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: тетрагидро-2 Н-пиранила, гидроксила,2,2,2-трифторэтила и фторметила; или R14 отсутствует;R17 выбран из Н, C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламино, амино, арила, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, C1-С 6 галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные арил и С 3-С 7 циклоалкил, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила и трифторметила, причем арил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая содержит единственное кольцо или два конденсированных кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; гетероарил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, которая содержит единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца,и где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим и, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный например, из О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1-C4 ацилом, C1-C4 алкилом или оксидом; и гетероциклил представляет собой неароматический кольцевой радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из О, S и N,где N замещен Н, С 1-С 4 ацилом или C1-C4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. Настоящее изобретения охватывает кроме того соединение, выбранное из соединений формулы Id и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и N-оксидов:R17 выбран из амино, 2-гидроксииндан-1-ила, гидроксила, карбокси, трифторметила, метила, третбутила, циано, трет-бутиламино, фосфоноокси, пиридин-2-ила и фторметила. А также соединение, выбранное из соединений формулы Id и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и N-оксидов:R8 выбран из 1-гидроксиметил-2,2-диметилпропила, 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, 1-гидроксиметилциклопропила, 2-гидроксииндан-1-ила, 1-гидроксиметилциклобутила, трет-бутила, 2-гидрокси-1 фенилэтила, 2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтила, трет-бутиламино, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтила, 2-метил-1-(фосфоноокси)пропан-2-ила, 1-метилциклобутила, 1-гидроксиметил-2-метилпропила,цианодиметилметила, 2,2-диметил-1-(метилкарбамоил)пропила, 3,3-диметил-1-(фосфоноокси)бутан-2 ила, 2-гидрокси-1-тетрагидропиран-4-ил-этила, 1,2-диметил-пропила, 1-пиридин-2-ил-циклобутила, 2(метиламино)-2-оксо-1-фенилэтила, 2,2-диметил-1-пиридин-2-ил-пропила, 1-метокси-3,3-диметил-1 оксобутан-2-ила, 1-(2-амино-3-метил-бутаноилокси)-3-метилбутан-2-ила, 1-(4-карбоксибутаноил-окси)3-метилбутан-2-ила, 3,3,3-трифтор-1-гидроксиметилпропила, 2-фтор-1,1-диметилэтила, 2-фтор-1 фторметил-1-гидроксиметилэтила, 1-фторметил-2,2-диметилпропила, 1-фторметилциклобутила, 1 трифторметилциклопропила, и 1-трифторметилциклобутила. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из соединений формулы Ie и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и N-оксидов: где R7 выбран из C1-C6 алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные C1-С 6 алкил, арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: C1-C6 алкокси, С 1-С 6 алкила, C1-C6 алкиламино, C1-C6 алкилсульфонила, амино, С 3-С 7 циклоалкила, циано, С 2-С 8 диалкиламино, C1-C6 галогеналкила, галогена и гидроксила;R14 выбран из C1-C6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкенилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанные C1-С 6 алкилен и гетероциклилен, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-C6 алкоксикарбонила, C1-C6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, арила, карбокси, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные C1-C6 алкил и арил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из C1-С 6 алкокси, арила, галогена, гетероарила и гидроксила; или R14 отсутствует;R15 выбран из -C(O)NH-, -С (О)-, -С(O)O-, С 1-С 6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанный гетероциклилен необязательно замещен C1-С 6 алкилом; или R15 отсутствует;R17 выбран из Н, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламино, C1-С 6 алкилкарбоксамида, С 2-С 6 алкинила, уреила, амино, арила, ариламино, арилкарбонила, арилокси, карбо-C1-C6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 5-С 11 бициклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 3 диалкиламино, С 2-С 8 диалкилсульфонамида, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероарилокси, гетеробициклила,гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные C1-C6 алкиламино, арил, ариламино, арилокси,С 5-С 11 бициклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, гетероарил, гетеробициклил, гетероциклил и уреил, каждый,необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6 алкокси, C1-C6 алкоксикарбонила, С 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкилсульфонила, амино, арила, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 галогеналкила, галогена,гетероарила, гетероциклила и гидроксила; иR8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из: гетероциклила и гетеробициклила, где каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбо-С 1-С 6-алкокси, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкила, арила, карбо-С 1-С 6-алкокси, C1C6 галогеналкила, галогена, гетероарила, -гетероарилокси, гетероциклила и гидроксила; где указанные арил, С 1-С 6 алкил и гетероарил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из: С 3-С 7 циклоалкила, C1-C6 алкокси, галогена и гидроксила,причем арил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, ко-4 023586 торая содержит единственное кольцо или два конденсированных кольца, и где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим; гетероарил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, которая содержит единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца,и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из, например: О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1C4 ацилом, C1-C4 алкилом или оксидом; и гетероциклил представляет собой неароматический кольцевой радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из О, S и N,где N замещен Н, C1-C4 ацилом или С 1-С 4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. А также соединение, выбранное из соединений формулы Ie и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и N-оксидов: где R7 выбран из: С 1-С 6 алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные С 1-С 6 алкил, арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, брома, хлора, метокси, циано, метила, трет-бутила, изопропила,гидроксила, этила, гептафторпропила, циклобутила, трифторметила, циклопропила, диметиламино, метокси, этокси, метиламино, пропила, амино и метансульфонила;R14 выбран из C1-C6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкенилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанные С 1-С 6 алкилен и гетероциклилен, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, трет-бутила, этила, тетрагидро-2 Н-пиранила,изопропила, бензила, пиридинила, гидроксиметила, 4-фтор-фенила, трет-бутоксикарбонила, карбокси,метоксиметила, гидроксиэтила, тетрагидро-фуранила, 3 Н-имидазолилметила, гидроксила, пирролидинила и циклопропила; или R14 отсутствует;R15 выбран из -C(O)NH-, -С (О)-, C1-C6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанный гетероциклилен необязательно замещен метилом; или R15 отсутствует;R16 выбран из этилена и метилена; или R16 отсутствует; иR17 выбран из Н, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламино, С 1-С 6 алкилкарбоксамида, С 2-С 6 алкинила, уреила, амино, арила, ариламино, арилкарбонила, арилокси, карбо-C1-C6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 5-С 11 бициклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, С 2-С 8 диалкилсульфонамида, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероарилокси, гетеробициклила,гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные С 1-С 6 алкиламино, арил, ариламино, арилокси,С 5-С 11 бициклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкиламино, гетероарил, гетеробициклил, гетероциклил и уреил, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, 1-трет-бутоксикарбониламино, метила, 1-трет-бутоксикарбонила, этила, гидроксила, изопропила, трет-бутила, фтора, хлора, метокси, метансульфонила, карбокси, трифторметокси, дифторметокси,диметиламино, метоксикарбонила, этоксикарбонила, карбокси, карбоксамида, трифторметила, диэтиламино, циано, трет-бутиламино, циклопропила, циклобутила, фенила, брома и 1-метил-пирролидинила; иR8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из гетероциклила и гетеробициклила, где каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбо-С 1-С 6-алкокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, арила, карбо-С 1-С 6-алкокси, С 1 С 6 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила и гидроксила; где указанные арил, C1-C6 алкил и гетероарил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из С 3-С 7 циклоалкила, C1-C6 алкокси, галогена и гидроксила, причем арил представляет собой кольцевую систему,содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая содержит единственное кольцо или два конденсированных кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; гетероарил представляет собой кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, которая содержит единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца,и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из, например, О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1C4 ацилом, C1-C4 алкилом или оксидом; и гетероциклил представляет собой неароматический кольцевой радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из О, S и N,где N замещен Н, C1-C4 ацилом или C1-C4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, включающих смешивание соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного каннабиноидными рецепторами, у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму,при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного СВ 2 рецепторами, у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного CBi/CB2 рецепторами, у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения боли у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении костной боли и боли в суставах у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Также соединения настоящей заявки пригодны для лечения боли, связанной с остеоартритом у индивидуума, включающему введение указанному индивидууму, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения остеоартрита у индивидуума,включающему введение указанному индивидууму, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении остеопороза, гипералгезии,аллодинии, воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, нейропатической боли, нейропатической гипералгезии, острой ноцицептии, мышечной боли, зубной боли, мигрени и иной головной боли,боли, проявляющейся как побочный эффект при терапевтическом лечении, боли, связанной с нарушением, выбранным из: злокачественной опухоли, рассеянного склероза, аллергических реакций, нефритического синдрома, склеродермии, тиреоидита, диабетической нейропатии, фибромиалгии, связанной с ВИЧ нейропатией, ишиалгии и аутоиммунных состояний. Также соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении сопутствующей рассеянному склерозу мышечной спастичности, аутоиммунных заболеваний, аутоиммунного нарушения, выбранного из группы, состоящей из рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, полирадикулонейропатии, хронической воспалительной демиелинизации, ревматоидного артрита, псориатического артрита,алкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита, аллергических реакций, аллергической реакции, связанной с расстройством, выбранным из атопического дерматита, зуда, уртикарии, астмы, конъюнктивита, аллергического ринита и анафилаксии, воспаления ЦНС, воспаления ЦНС, связанного с нарушением, выбранным из: болезни Альцгеймера, инсульта, деменции, бокового амиотрофического склероза и вируса иммунодефицита человека, атеросклероза, нежелательной активности иммунных клеток и воспаления, связанного с нарушениями, выбранными из остеоартрита, анафилаксии, болезни Бехчета,отторжения трансплантата, васкулита, подагры, спондилита, вирусного заболевания, бактериального заболевания, волчанки, воспалительной болезни кишечника, аутоиммунного гепатита и сахарного диабета 1 типа, старческой дистрофии желтого пятна, кашля, лейкемии, лимфомы, опухолей ЦНС, рака простаты,болезни Алыдгеймера, вызванного инсультом поражения, деменции, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона. В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного каннабиноидными рецепторами. В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного СВ 2 рецепторами. В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного CB1/CB2 рецепторами. В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения боли. В частности, соединения могут быть полезны для лечения костной и боли в суставах, такой как бо-6 023586 ли, связанной с остеоартритом. В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения остеоартрита. Соединения настоящего изобретения могут быть применимы при получении лекарственного средства для лечения остеопороза, гипералгезии, аллодинии, воспалительной боли, воспалительной гипералгезии, нейропатической боли, нейропатической гипералгезии, острой ноцицептии, мышечной боли, зубной боли, мигрени и иной головной боли, боли, проявляющейся как побочный эффект при терапевтическом лечении, боли, связанной с расстройством, выбранным из: злокачественной опухоли, рассеянного склероза, аллергических реакций, нефритического синдрома, склеродермии, тиреоидита, диабетической нейропатии, фибромиалгии, связанной с ВИЧ нейропатией, ишиалгии и аутоиммунных состояний, сопутствующей рассеянному склерозу мышечной спастичности, аутоиммунных заболеваний, аутоиммунного нарушения, выбранного из группы, состоящей из: рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре,полирадикулонейропатии, хронической воспалительной демиелинизации, ревматоидного артрита, псориатического артрита, алкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита, аллергических реакций, аллергической реакции, связанной с расстройством, выбранным из: атопического дерматита, зуда,уртикарии, астмы, конъюнктивита, аллергического ринита и анафилаксии, воспаления ЦНС, воспаления ЦНС, связанного с нарушением, выбранным из болезни Альцгеймера, инсульта, деменции, бокового амиотрофического склероза и вируса иммунодефицита человека, атеросклероза, нежелательной активности иммунных клеток и воспаления, связанного с нарушениями, выбранными из: остеоартрита, анафилаксии, болезни Бехчета, отторжения трансплантата, васкулита, подагры, спондилита, вирусного заболевания, бактериального заболевания, волчанки, воспалительной болезни кишечника, аутоиммунного гепатита и сахарного диабета 1 типа, старческой дистрофии желтого пятна кашля, лейкемии, лимфомы, опухолей ЦНС, рака простаты, болезни Альцгеймера,вызванного инсультом поражения, деменции. бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона. заболевания, опосредованного каннабиноидными рецепторами. Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения человека или животного с помощью терапии. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениямпо настоящему изобретению для применения в способе лечения заболевания, опосредованного СВ 2 рецепторами. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболевания, опосредованного СВ 1/СВ 2 рецепторами. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения боли. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в способе лечения остеоартрита. Эти и другие аспекты изобретения, раскрытые в описании, будут описаны более подробно в качестве описания к патенту на изобретение. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано действие соединения 493 на модели воспалительной боли при FCAиндуцированной гипералгезии у крыс через 1 час после введения лекарства. Смотри пример 7. На фиг. 2 показано действие соединения 493 в мононатрий йодацетатной (MIA) модели остеоартрита у крыс через 1 час после введения лекарства. Смотри пример 5. На фиг. 3 показано действие 10 мг/кг соединения 493 на вызванную паклитакселом аллодинию у крыс. Смотри пример 8. На фиг. 4 показано действие соединения 493 в модели послеоперационной боли при резаной ране на коже у крыс. Смотри пример 6. На фиг. 5 показано действие соединения 455 на температуру тела и локомоторную активность у крыс. Смотри пример 9. На фиг. 6 показано действие соединения 660 на температуру тела и локомоторную активность у крыс. Смотри пример 9. На фиг. 7 показано действие соединения 700 на температуру тела и локомоторную активность у крыс. Смотри пример 9. На фиг. 8 показано действие соединения 667 на температуру тела и локомоторную активность у крыс. Смотри пример 9. На фиг. 9 показан общий синтез соединений по настоящему изобретению, где X представляет собойCC(O)N(R8)R9 и Y представляет собой NR7. Сначала производное 2-(бут-3-енил)оксирана циклизовали путем обработки основанием. Полученный бициклический спирт окисляли до кетона и подвергали взаимодействию с производным диалкилоксалата в присутствии основания. Затем получали пиразольное кольцо путем взаимодействия с замещенным гидразином, и полученный сложный эфир подвергали гидролизу с последующим взаимодействием с амином с получением соединений по настоящему изобретению. На фиг. 10 показан общий синтез соединений по настоящему изобретению, в которых R7 представ-7 023586 ляет собой 4-окси-пиразин-2-ильную группу. На фиг. 11 показан общий синтез соединений по настоящему изобретению, подобный показанному на фиг. 9, за исключением того, что затем вводили группу R7 для получения тризамещенного пиразола. На фиг. 12 показан общий синтез соединений по настоящему изобретению, в которых R7 представляет собой или 5-замещенную-пиридин-2-ильную группу, или 5-замещенную-пиразин-2-ильную группу. На фиг. 13 показан общий синтез соединений по настоящему изобретению, в которых R7 представляет собой 4-замещенную-пиридин-2-ильную группу. На фиг. 14 показан общий синтез соединений по настоящему изобретению, где X представляет собой NR7 и Y представляет собой СС(О)N(R8)R9. Сначала производное бицикло[3.1.0]гексан-3-ола окисляют и полученный кетон подвергают взаимодействию с производным диалкилоксалата в присутствии основания. Затем получали пиразольное кольцо путем взаимодействия с замещенным гидразином, и полученный сложный эфир подвергали гидролизу с последующим взаимодействием с амином с получением соединений по настоящему изобретению. На фиг. 15 показаны термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для образца, содержащего кристаллическую форму сольвата с CH2Cl2 соединения 699, и термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) для образца, содержащего кристаллическую форму сольвата с CH2Cl2 соединения 699. На фиг. 16 показано наложение порошковой дифракционной рентгенограммы (PXRD) для образца,содержащего кристаллическую форму сольвата с CH2Cl2 соединения 699, полученного путем перекристаллизации, используя смесь CH2Cl2/гексан (верхняя кривая), и порошковой дифракционной рентгенограммы (PXRD) для образца, содержащего кристаллическую форму сольвата с CH2Cl2 соединения 699,полученного переводом во взвесь несольватированного соединения 699 в CH2Cl2 (нижняя кривая). PXRD показала, что кристаллический сольват, полученный из взвеси в CH2Cl2, по существу, неотличим от кристаллического сольвата, полученного при перекристаллизации из смеси CH2Cl2/гексан. На фиг. 17 показано действие соединения 699 (10 mpk) в сравнении с наполнителем (метилцеллюлоза) в модели PDPN, индуцированной STZ. Смотри пример 12. На фиг. 18 показано действие соединения 919 (10 mpk) в сравнении с наполнителем (метилцеллюлоза) в модели PDPN, индуцированной STZ. Смотри пример 12. Подробное описание изобретения определения Для ясности и согласованности, в описании данного патента были использованы следующие определения. Термин "агонист" предназначен для обозначения вещества, которое взаимодействует и активирует рецептор, связанный с G-белком, например, каннабиноидный рецептор, и поэтому может стимулировать физиологический или фармакологический ответ, свойственный этому рецептору. Например, агонист может активировать внутриклеточный ответ на присоединение к рецептору или усиливать связывание GTP с мембраной. Термин "антагонист" предназначен для обозначения вещества, которое конкурентноспособно связывается с рецептором на том же участке, что и агонист (например, эндогенный лиганд), но которое не активирует внутриклеточный ответ, стимулированный активной формой рецептора, и поэтому может ингибировать внутриклеточные ответы агониста или частичного агониста. Антагонист не снижает начальный уровень внутриклеточного ответа в отсутствие агониста или частичного агониста. Термин "гидрат", как здесь используется, обозначает соединение по изобретению или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными внутримолекулярными силами. Термин "сольват", как здесь используется, обозначает соединение по изобретению или его соль, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя,связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Предпочтительными растворителями являются легколетучие, нетоксичные и/или подходящие для введения человеку в следовых количествах. Термин "при необходимости лечения" и термин "при необходимости этого", когда относятся к лечению, используются взаимозаменяемо для обозначения заключения, сделанного заботящегося о здоровье субъекта (например, врача, медсестры, практикующей медсестры и т.д., в случае человека; ветеринара в случае животных, включая млекопитающих), о том, что требуется индивидууму или животному, или о том, что могло бы помочь лечению. Это заключение делается на основе различных факторов, которые имеются в пределах экспертной оценки заботящегося о здоровье субъекта, но которые включают знание того, что индивидуум или животное болеют или заболеют, в результате заболевания, состояния или расстройства, которое подвергается лечению соединениями по изобретению. Соответственно, соединения по изобретению могут быть использованы для защиты или предохранения; или соединения по изобретению могут быть использованы для облегчения, предотвращения или улучшения заболевания, состояния или расстройства. Термин "индивидуум" предназначен для обозначения любого животного, включая млекопитающих,предпочтительно мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы, и наиболее предпочтительно, человек. Термин "обратный агонист" предназначен для обозначения группы, которая связывается с эндогенной формой рецептора или с составляющей активированной формой рецептора и которая подавляет основной внутриклеточный ответ, стимулированный активной формой рецептора до уровня ниже нормального основного уровня активности, наблюдаемого в отсутствие агониста или частичного агониста,или уменьшает связывание GTP с мембраной. Предпочтительно основной внутриклеточный ответ ингибируется в присутствии обратного агониста по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%, по сравнению с основным ответом в отсутствие обратного агониста. Термин "модулировать или модулирование" предназначен для обозначения повышения или понижения количества, качества, ответа или эффекта конкретной активности, функции или молекулы. Термин "фармацевтическая композиция" предназначен для обозначения композиции, содержащей,по меньшей мере, один активный ингредиент; включая, но этим не ограничиваясь, соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, в соответствии с чем, композицию можно исследовать на конкретный результат действия на млекопитающее (например, без ограничения, на человека). Специалисту в данной области ясны и понятны методы, подходящие для определения того, дает ли активный ингредиент желаемый конкретный результат действия, соответствующий требованиям исследователя. Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен для обозначения количества активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканях, организме, животном, индивидууме или человеке, который соответствует требованиям исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста или заботящегося о здоровье субъекта или индивидуума, и который включает одно или более из следующего:(1) профилактика заболевания, например, профилактику заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к данному заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не обнаружил и не имеет проявлений патологии или симптоматики данного заболевания;(2) ингибирование заболевания, например, ингибирование заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого ощущаются или проявляются патология или симптоматика данного заболевания, состояния или расстройства (то есть, подавление дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и(3) улучшение течения заболевания, например, улучшение течения заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого ощущаются или проявляются патология или симптоматика данного заболевания, состояния или расстройства (то есть, реверсирование данной патологии и/или симптоматики). Химическая группа, фрагмент или радикал Термин "С 1-С 4 ацил" предназначен для обозначения радикала, содержащего C1-C4 алкильную группу, присоединенную к атому углерода карбонильной группы, где C1-C4 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил и тому подобное. Термин "амино" предназначен для обозначения группы -NH2. Термин "арил" предназначен для обозначения кольцевой системы, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, которая может содержать единственное кольцо или два конденсированных кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры включают фенил, инданил и нафтил. Термин "ариламино" предназначен для обозначения радикала, содержащего арильную группу, присоединенную к атому азота, где арил имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, фениламино и нафтиламино. Термин "арилкарбонил" предназначен для обозначения радикала, содержащего арильную группу,присоединенную к атому углерода карбонильной группы, где арил имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, бензоил и нафтилкарбонил. Термин "арилокси" предназначен для обозначения радикала, содержащего арильную группу, присоединенную к атому кислорода, где арил имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают,но этим не ограничиваются, фенокси и нафтилокси. Термин "C1-C6 алкокси" предназначен для обозначения радикала, содержащего C1-C6 алкильную группу, присоединенную непосредственно к атому кислорода, где С 1-С 6 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание 1 или 2 атомов углерода. Примеры включают, но этим не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и тому подобное. Термин "С 1-С 6 алкоксикарбонил" предназначен для обозначения радикала, содержащего единственную C1-C6 алкокси группу, присоединенную к атому углерода карбонильной группы, где C1-C6 алкокси имеет те же значения, что здесь указаны. Алкоксикарбонильная группа может быть представлена следующим образом: Термин "C1-C6 алкил" предназначен для обозначения прямого или разветвленного углеродного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание 1 или 2 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [то есть, СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3], 2-метилбутил [то есть,-СН 2 СН (СН 3) СН 2 СН 3], н-гексил и тому подобное. Термин "С 1-С 4 алкил" предназначен для обозначения прямого или разветвленного углеродного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание 1 или 2 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают, но этим не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное. Термин "C1-C6 алкиламино" предназначен для обозначения радикала, содержащего одну C1-C6 алкильную группу, присоединенную к NH группе, где C1-C6 алкил имеют те же значения, которые здесь описаны. Некоторые примеры включают, но этим не ограничиваются, метиламино, этиламино, нпропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и тому подобное. Некоторыми вариантами осуществления изобретения являются "C1-C2 алкиламино". Термин "C1-C6 алкилкарбоксамид" обозначает одну C1-C6 алкильную группу, присоединенную либо к атому углерода, либо к азоту амидной группы, где C1-C6 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. С 1-С 6 алкилкарбоксамидо группа может быть представлена следующим образом: Примеры включают, но этим не ограничиваются, N-метилкарбоксамид, N-этилкарбоксамид, N-нпропилкарбоксамид, N-изопропилкарбоксамид, N-н-бутилкарбоксамид, N-втор-бутилкарбоксамид, Nизобутилкарбоксамид, N-трет-бутилкарбоксамид и тому подобное. Термин "С 1-С 6 алкилен" предназначен для обозначения прямого или разветвленного, насыщенного алифатического двухвалентного радикала, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание 1 или 2 атомов углерода. Примеры включают, но этим не ограничиваются, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен, изопентилен, трет-пентилен, неопентилен, 1-метилбутилен [то есть, -СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3], 2-метилбутилен [то есть, -СН 2 СН (СН 3) СН 2 СН 3], н-гексилен и тому подобное. Термин "С 1-С 6 алкилсульфонил" предназначен для обозначения радикала, содержащего С 1-С 6 алкильную группу, присоединенную к атому серы сульфонильной группы, где С 1-С 6 алкильный радикал имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и тому подобное. Термин "С 5-С 11 бициклоалкил" предназначен для обозначения радикала, содержащего два конденсированных или мостиковых насыщенных кольца, содержащих от 5 до 11 кольцевых атомов углерода. Примеры бициклоалкильной группы включают, но этим не ограничиваются, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептил и тому подобное. Термин "С 3-С 7 циклоалкенилен" предназначен для обозначения мононенасыщенного кольцевого дирадикала, содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 5 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропендиил, циклобутендиил, циклопентендиил, циклогексендиил, циклогептендиил и тому подобное. Термин "С 3-С 7 циклоалкил" предназначен для обозначения насыщенного кольцевого радикала, содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 5 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполага- 10023586 ют содержание от 3 до до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Термин "С 3-С 7 циклоалкиламино" предназначен для обозначения радикала, содержащего С 3-С 7 циклоалкил, присоединенный к атому азота амино группы, где С 3-С 7 циклоалкил имеет те же значения,что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и тому подобное. Термин "С 3-С 7 циклоалкилен" предназначен для обозначения насыщенного кольцевого дирадикала,содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 5 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентандиил, циклогександиил, циклогептандиил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления С 3-С 7 циклоалкилен выбран из 1,1-циклопропандиила, 1,1-циклобутандиила, 1,1-циклопентандиила,1,1-циклогександиила, 1,1-циклогептандиила и тому подобного. В некоторых вариантах осуществления С 3-С 7 циклоалкилен выбран из 1,2-циклопропандиила, 1,2-циклобутандиила, 1,2-циклопентандиила, 1,2 циклогександиила, 1,2-циклогептандиила и тому подобного. Термин "карбо-С 1-С 6-алкокси" предназначен для обозначения С 1-С 6 алкилового эфира карбоновой кислоты, где С 1-С 6 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, карбометокси [-С(О)ОСН 3], карбоэтокси, карбо-н-пропокси, карбоизопропокси, карбо-нбутокси, карбо-втор-бутокси, карбоизобутокси, карбо-трет-бутокси, карбо-н-пентокси, карбоизопентокси, карбо-трет-пентокси, карбонеопентокси, карбо-н-гексилокси и тому подобное. Термин "карбоксамид" предназначен для обозначения группы -CONH2. Термин "карбокси" предназначен для обозначения группы -СО 2 Н; также казывается как группа карбоновой кислоты. Термин "циано" предназначен для обозначения группы -CN. Термин "С 2-С 8 диалкиламино" предназначен для обозначения радикала, содержащего амино группу, замещенную двумя одинаковыми или различными C1-C4 алкильными группами, где С 1-С 4 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. Некоторые примеры включают, но этим не ограничиваются, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино,этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и тому подобное. Некоторыми вариантами осуществления изобретения являются С 2-С 4 диалкиламино. Термин "С 2-С 8 диалкилсульфонамид" предназначен для обозначения одной из следующих труп, показанных ниже: где С 3-С 4 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. Термин "C1-C6 галогеналкокси" предназначен для обозначения радикала, содержащего C1-C6 галогеналкильную группу, непосредственно присоединенную к атому кислорода, где С 1-С 6 галогеналкил имеет те же значения, что здесь указаны. Примеры включают, но этим не ограничиваются, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и тому подобное. Термин "C1-С 6 галогеналкил" предназначен для обозначения радикала, содержащего C1-С 6 алкильную группу, замещенную одним или несколькими галогенами, где C1-C6 алкил имеет те же значения, что здесь указаны. C1-C6 галогеналкил может быть полностью замещенным, в этом случае он может быть представлен формулой CnL2n+1, где L представляет собой галоген и "n" равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Когда присутствует более чем один галоген, тогда они могут быть одинаковыми или различными и выбраны из фтора, хлора, брома и йода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкил содержит от 1 до 5 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкил содержит от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкил содержит от 1 до 3 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкил содержит 1 или 2 атома углерода. Примеры галогеналкильных групп включают, но этим не ограничиваются, фторметил,дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и тому подобное. Термин "галоген" предназначен для обозначения группы фтор, хлор, бром или йод. Термин "гетероарил" предназначен для обозначения кольцевой системы, содержащей от 5 до 14 кольцевых атомов, которая может содержать единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный, например, из О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1-C4 ацилом, C1-C4 алкилом или оксидом (то есть, вместе с азотом ароматического кольца образует N-оксид). Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 5 до 6 кольцевых атомов, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил,- 11023586 тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и тому подобное. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 8 до 14 кольцевых атомов, например, хинолизинил, хинолинил,изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1 Н-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуран, 2,3-дигидробензофуранил, 4 Н-бензо[1,3]диоксинил,3,4-дигидро-1 Н-изохинолинил, 1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридинил, 7,8-дигидро-5 Н-[1,6]нафтиридинил, 5,6-дигидро-8 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, бензо[1,3]диоксолил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и тому подобное. Термин "гетероарилен" предназначен для обозначения ароматического кольцевого дирадикала, содержащего от 5 до 14 кольцевых атомов, который может представлять собой единственное кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, где, по меньшей мере, один атом ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный, например, из О, S и N, где N необязательно замещен Н, C1-C4 ацилом, С 1-С 4 алкилом или оксидом (то есть, вместе с атомом азота ароматического кольца образует N-оксид). Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 5 до 6 кольцевых атомов, например, фурандиил, тиофендиил, пирролдиил, имидазолдиил, оксазолдиил, тиазолдиил, изоксазолдиил, пиразолдиил, изотиазолдиил, оксадиазолдиил, триазолдиил, тиадиазолдиил, пиридиндиил, пиразиндиил, пиримидиндиил, пиридазиндиил, триазиндиил и тому подобное. Некоторые варианты осуществления изобретения предполагают содержание от 8 до 14 кольцевых атомов,например, хинолизиндиил, хинолиндиил, изохинолиндиил, циннолиндиил, фталазиндиил, хиназолиндиил, хиноксалиндиил, триазиндиил, индолдиил, изоиндолдиил, индазолдиил, индолизиндиил, пуриндиил,нафтиридиндиил, птеридиндиил, карбазолдиил, акридиндиил, феназиндиил, фенотиазиндиил, феноксазиндиил, бензоксазолдиил, бензотиазолдиил, 1 Н-бензимидазолдиил, имидазопиридиндиил, бензотиендиил, бензофурандиил, изобензофурандиил и тому подобное. Термин "гетероарилокси" предназначен для обозначения радикала, содержащего гетероарильную группу, присоединенную к кислороду, где гетероарил имеет те же значения, что здесь указаны. Термин "гетеробициклил" предназначен для обозначения радикала, содержащего два конденсированных или мостиковых неароматических кольца, содержащего от 5 до 11 кольцевых атомов, где один,два, три или четыре кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными, например, из О, S и N, гдеN замещен Н, C1-C4 ацилом или C1-C4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. Примеры гетеробициклильной группы включают, но этим не ограничиваются, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил и тому подобное. Термин "гетероциклил" предназначен для обозначения неароматического кольцевого радикала, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами,выбранными, например, из: О, S и N, где N замещен Н, C1-C4 ацилом или С 1-С 4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. Примеры гетероциклильной группы включают, но этим не ограничиваются, азиридинил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, [1,3]-диоксоланил, тиоморфолинил, [1,4]оксазепанил, 1,1-диоксотиоморфолинил, азепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-оксо-гексагидро-14-тиопиранил, 1,1-диоксогексагидро-16-тиопиранил и тому подобное. Термин "гетероциклилен" предназначен для обозначения неароматического кольцевого дирадикала,содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, где один, два или три кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными, например, из: О, S и N, где N замещен Н, С 1-С 4 ацилом или C1-C4 алкилом, и S необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода. Примеры гетероциклиленовой группы включают,но этим не ограничиваются, азиридиндиил, азетидиндиил, пиперидиндиил, морфолиндиил, пиперазиндиил, пирролидиндиил, [1,3]-диоксоландиил, тиоморфолиндиил, [1,4]оксазепандиил, 1,1-диоксотиоморфолиндиил, азепандиил, тетрагидрофурандиил и тому подобное. Термин "гидроксил" предназначен для обозначения группы -ОН. Термин "фосфоноокси" предназначен для обозначения группы -OP(O)(OH)2. Термин "уреил" предназначен для обозначения группы NH2C(O)NH2. Соединения по изобретению В одном аспекте настоящее изобретение относится к некоторым соединениям, представленным формулами Ic, Id и Ie, и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, при этом каждая химических формул и всякая комбинация отдельно и ясно описана, и входят в объем изобретения в той степени, пока такие комбинации образуют структуры, приводящие к стабильным соединениям (то есть,соединениям, которые могут быть выделены, охарактеризованы и исследованы на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах осуществления изобретения, описывающих такие варианты, а также все подкомбинации применения и медицинских показаний для применения, описанные здесь, также прямо охватываются настоящим изобретением, при этом каждая и всякая подкомбинация химических групп и подкомбинация применения и медицинских показаний для применения отдельно и ясно здесь описана. Как здесь используется, термин "замещенный" указывает, что, по меньшей мере, один атом водорода химической группы заменен на неводородный заместитель или группу, неводородный заместитель или группа могут быть моновалентными или двухвалентными. Когда заместитель или группа являются двухвалентными, тогда понятно, что данная группа дополнительно замещена другим заместителем или группой. Когда химическая группа, указанная в данном документе, "замещена", она может быть замещена до полного порога замещения; например, метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями, и тому подобное. Подобным образом, термин "замещенный одним или несколькими заместителями" относится к замещению группы от одного заместителя до полного физически возможного варианта замещения заместителями группы. Более того, когда группа замещена более чем одним заместителем, то они могут быть одинаковыми или они могут быть различными. Соединения по изобретению также могут включать таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры и тому подобное. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или стерически закреплены в виде одной формы путем специфического замещения. Понятно, что различные таутомерные формы входят в объем соединений по настоящему изобретению. Настоящее описание включает все изотопы атомов, имеющихся в настоящих соединениях, солях и их кристаллических формах. Соединения по изобретению могут также включать все изотопы атомов,имеющихся в промежуточных соединениях и/или целевых соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют тот же атомный номер, но отличаются по массе. Для общего примера, но не вводя никаких ограничений, можно указать изотопы водорода, представляющие собой 2 Н (дейтерий) и 3 Н (тритий). Изотопами углерода являются 13 С и 14 С. Ясно и понятно, что соединения настоящего изобретения могут иметь один или несколько хиральных центров, и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Понятно, что изобретение распространяется на и охватывает все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая, но этим не ограничиваясь, рацематы. Понятно, что соединения предназначены для представления всех отдельных энантиомеров и их смесей, если не установлено и не показано иного. Группа R1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 выбран из Н и C1-C6 алкила. Группа R6. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R6 выбран из Н и C1-C6 алкила. Группа X. В некоторых вариантах осуществления изобретения, X представляет собой NR7. В некоторых вариантах осуществления изобретения, X представляет собой CCONR8R9. В некоторых вариантах осуществления изобретения, X представляет собой CC(O)NHR8. Группа Y. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Y представляет собой NR7. В некоторых вариантах осуществления изобретения, Y представляет собой CC(O)NHR8. Группа R7. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R7 выбран из C1-C6 алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные C1-C6 алкил, арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из С 1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкила, C1-C6 алкиламино, С 1-С 6 алкилсульфонила, амино, С 3-С 7 циклоалкила, циано, С 2-С 8 диалкиламино, C1-C6 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R7 выбран из арила и гетероарила; где указанные арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: циано и галогена. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R7 выбран из арила и гетероарила; где указанные арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора и циано. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R7 выбран из 2,4-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 5-хлорпиридин-2-ила, 5-цианопиразин-2-ила, пиразин-2-ила, 5-фторпиридин-2-ила, 4-хлорпиридин-2-ила, 4-фторпиридин-2-ила, 4-цианопиридин-2-ила и 4-оксипиразин-2-ила. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R7 выбран из 2,4-дифторфенила, 2,4 дихлорфенила, 5-хлорпиридин-2-ила, 5-цианопиразин-2-ила, пиразин-2-ила, 5-фторпиридин-2-ила, 4 хлорпиридин-2-ила, 4-фторпиридин-2-ила, 4-цианопиридин-2-ила и 4-оксипиразин-2-ила. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R7 выбран из C1-C6 алкила, арила, С 3-С 7 циклоалкила, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные C1-C6 алкил, арил и гетероарил, каждый, необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, брома, хлора,метокси, циано, метила, трет-бутила, изопропила, гидроксила, этила, гептафторпропила, циклобутила,- 13023586 трифторметила, циклопропила, диметиламино, метокси, этокси, метиламино, пропила, амино и метансульфонила. Группа R8. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R8 представляет собой -R14-R15-R16-R17. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R8 выбран из 1-гидроксиметил-2,2-диметилпропила, 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, 1-гидроксиметилциклопропила, 2-гидроксииндан-1-ила, 1 гидроксиметилциклобутила, трет-бутила, 2-гидрокси-1-фенилэтила, 2-гидрокси-1-гидроксиметил-1 метилэтила, трет-бутиламино, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтила, 2-метил-1-(фосфоноокси)пропан-2-ила,1-метилциклобутила, 1-гидроксиметил-2-метилпропила, цианодиметилметила, 2,2-диметил-1-(метилкарбамоил)пропила, 3,3-диметил-1-(фосфоноокси)бутан-2-ила, 2-гидрокси-1-тетрагидропиран-4-илэтила, 1,2-диметилпропила, 1-пиридин-2-ил-циклобутила, 2-(метиламино)-2-оксо-1-фенилэтила, 2,2 диметил-1-пиридин-2-ил-пропила, 1-метокси-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ила, 1-(2-амино-3-метилбутаноилокси)-3-метилбутан-2-ила, 1-(4-карбоксибутаноилокси)-3-метилбутан-2-ила, 3,3,3-трифтор-1-гидроксиметилпропила, 2-фтор-1,1-диметилэтила, 2-фтор-1-фторметил-1-гидроксиметилэтила, 1-фторметил 2,2-диметилпропила, 1-фторметилциклобутила, 1-трифторметилциклопропила и 1-трифторметилциклобутил. Группа R9. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R9 выбран из Н, C1-С 6 алкила и С 3-С 7 циклоалкила.R9 может быть выбран из Н, метила, трет-бутила и циклобутила. Группа R14. В некоторых вариантах осуществления изобретения R14 выбран из C1-C6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкенилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанные C1-C6 алкилен и гетероциклилен, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными изC1-C6 алкоксикарбонила, C1-C6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, арила, карбокси, гетероарила, гетероциклила и гидроксила; где указанные C1-C6 алкил и арил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из С 1-С 6 алкокси, арила, галогена, гетероарила и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R14 выбран из C1-C6 алкилена и С 3-С 7 циклоалкилена; где указанный C1-C6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями,выбранными из: C1-C6 алкила, арила, гетероциклила и гидроксила; где указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R14 выбран из C1-C6 алкилена и С 3-С 7 циклоалкилена; где указанный С 1-С 6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями,выбранными из: тетрагидро-2 Н-пиранила, гидроксила, 2,2,2-трифторэтила и фторметила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R14 выбран из 1,1-циклопропилена, 1,1 диметилметилена, 1,1-циклобутилена, трет-бутилметилена, 1,1-диметил-этилена, 1-трет-бутилэтилена, 1(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)этилена, изопропилметилена, 1-гидроксиметил-1-метилэтилена, фенилметилена, 1-изопропилэтилена, 1-(2,2,2-трифторэтил)этилена и 1,1-ди(фторметил)этилена. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R14 отсутствует. Группа R15. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R15 выбран из -C(O)NH-, -С(O)-, -С(O)О, C1-C6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанный гетероциклилен необязательно замещен С 1-С 6 алкилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения R15 выбран из -C(O)NH- и -С(O)O-. В некоторых вариантах осуществления изобретения R15 отсутствует. Группа R16. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R16 представляет собой C1-C6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R16 выбран из этилена, метилена, изопропилметилена и пропилена. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R16 выбран из метилена, изопропилметилена и пропилена. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R16 выбран из этилена и метилена. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R16 представляет собой этилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R15 представляет собой метилен. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R16 отсутствует. Группа R17. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R17 выбран из Н, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила,C1-C6 алкиламино, C1-C6 алкилкарбоксамида, С 2-С 6 алкинила, уреила, амино, арила, ариламино, арилкарбонила, арилокси, карбо-С 1-С 6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 5-С 11 бициклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, С 2-С 8 диалкилсульфонамида, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероарилокси, гетеробициклила, гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные C1-C6 алкиламино, арил, ариламино, арилокси, С 5-С 11 бициклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, гете- 14023586 роарил, гетеробициклил, гетероциклил и уреил, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкоксикарбонила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила, амино, арила, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероциклила и гидроксил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R17 выбран из Н, С 1-С 6 алкила, C1-C6 алкиламино, амино, арила, карбокси, циано, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гидроксила и фосфоноокси; где указанный арил необязательно замещен одной гидроксильной группой. В некоторых вариантах осуществления изобретения R17 выбран из Н, C1-С 6 алкила, C1-C6 алкиламино, амино, арила, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные арил и С 3-С 7 циклоалкил, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила и трифторметила. В некоторых вариантах осуществления изобретения R17 выбран из Н, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила,C1-C6 алкиламино, С 1-С 6 алкилкарбоксамида, С 2-С 6 алкинила, уреила, амино, арила, ариламино, арилкарбонила, арилокси, карбо-C1-C6 алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 5-С 11 бициклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, С 2-С 8 диалкилсульфонамида, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероарилокси, гетеробициклила, гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные C1-С 6 алкиламино, арил, ариламино, арилокси, С 5-С 11 бициклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкиламино, гетероарил, гетеробициклил, гетероциклил и уреил, каждый, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из: амино, 1-трет-бутоксикарбониламино, метила,1-трет-бутоксикарбонила, этила, гидроксила, изопропила, трет-бутила, фтора, хлора, метокси, метансульфонила, карбокси, трифторметокси, дифторметокси, диметиламино, метоксикарбонила, этоксикарбонила, карбокси, карбоксамида, трифторметила, диэтиламино, циано, трет-бутиламино, циклопропила,циклобутила, фенила, брома и 1-метилпирролидинила. В некоторых вариантах осуществления изобретения, R17 выбран из: Н, амино, 2-гидроксииндан-1 ила, гидроксила, карбокси, трифторметила, метила, трет-бутила, циано, трет-бутиламино, фосфоноокси,пиридин-2-ила и фторметил. Некоторые сочетания R15 и R17. В некоторых вариантах осуществления изобретения R15 выбран из -C(O)NH-, -С(О)-, C1-C6 алкилена, С 3-С 7 циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклилена; где указанный гетероциклилен необязательно замещен C1-C6 алкилом; или R15 отсутствует; иR17 выбран из Н, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламино, C1-C6 алкилкарбоксамида, С 2-С 6 алкинила, уреила, амино, арила, ариламино, арилкарбонила, арилокси, карбо-C1-C6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 5-С 11 бициклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиламино, С 2-С 8 диалкиламино, С 2-С 8 диалкилсульфонамида, C1-C6 галогеналкила, гетероарила, гетероарилокси, гетеробициклила,гетероциклила, гидроксила и фосфоноокси; где указанные C1-C6 алкиламино, арил, ариламино, арилокси,С 5-С 11 бициклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкиламино, гетероарил, гетеробициклил, гетероциклил и уреил, каждый, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкоксикарбонила, С 1-С 6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила, амино, арила, карбокси, циано, С 3-С 7 циклоалкила, С 2-С 8 диалкиламино, С 1-С 6 галогеналкокси, C1-C6 галогеналкила, галогена,гетероарила, гетероциклила и гидроксила. Некоторые сочетания В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют группу, выбранную из гетероциклила и гетеробициклила, где каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из карбо-С 1-С 6-алкокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, арила, карбо-С 1-С 6-алкокси, C1-C6 галогеналкила, галогена, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклила и гидроксила; где указанные арил, C1-C6 алкил и гетероарил необязательно замещены одним заместителем, выбранным из С 3-С 7 циклоалкила, C1-C6 алкокси, галогена и гидроксила. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают любое сочетание одного или нескольких соединений, выбранных из следующей группы, где номер соединения, выделенный полужирным шрифтом, непосредственно предшествует химическому названию соединения, которым пользуются в других местах данного описания. Соединение 151: (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (1aR,5aR)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1 а,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; соединение 174: (1-гидроксиметилциклопропил)амид (1aR,5aR)-2-(2,4-дихлорфенил)-1a,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; соединение 264: (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (1aR,5aR)-2-(5-цианопиразин-2-ил)-1a,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; соединение 309: (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (1aR,5aR)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-1 а,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; соединение 493: (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (1aR,5aR)-2-(2,4-дифторфенил)-1 а,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; соединение 515: (2-гидрокси-1,1-диметилэтил) амид 1-(2,4-дифторфенил)-3b,4,4 а,5-тетрагидро-1 Н- 15023586(1aS,5aS)-2-пиразин-2-ил-1 а,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; соединение 930: (1-трифторметилциклопропил)амид (1aS,5aS)-2-пиразин-2-ил-1 а,2,5,5 а-тетрагидро 1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты; и соединение 931: (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (1aR,5aR)-2-(4-фторпиридин-2-ил)-1 а,2,5,5 атетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты. Предпочтительно соединение представляет собой S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амид(1aS,5aS)-2-пиразин-2-ил-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (соединение 696) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Предпочтительно соединение представляет собой S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амид(1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (соединение 699) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Предпочтительно соединение представляет собой (1-трифторметилциклопропил)амид (1aS,5aS)-2(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты(соединение 7 64) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Предпочтительно соединение представляет собой (1-трифторметилциклобутил)амид (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (соединение 765) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Предпочтительно соединение представляет собой (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид (1aS,5aS)-2(4-оксипиразин-2-ил)-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты(соединение 919) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Предпочтительно соединение представляет собой 1S,2R)-2-гидроксииндан-1-ил)амид (1aS,5aS)-2(4-оксипиразин-2-ил)-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты(соединение 921) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Предпочтительно соединение представляет собой (1-трифторметилциклобутил)амид (1aS,5aS)-2 пиразин-2-ил-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1 Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (соединение 926) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Кроме того, общие химические формулы по настоящему изобретению и отдельные соединения, например, соединения из вышеприведенного перечня, включая их диастереомеры и энантиомеры, охватывают все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и, в частности, гидраты. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с релевантными опубликованными в литературе способами, которые используются специалистами в данной области. Примеры реагентов и способов для осуществления указанных реакций представлены здесь далее в рабочих примерах. Введение и удаление защитных групп может проводиться способами, в основном известными из уровня техники (смотри, например, Green, T.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in OrganicSynthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]). Понятно, что настоящее изобретение охватывает каждый диастереомер, каждый энантиомер и их смеси для каждого соединения и для общих формул, описанных здесь, точно так же, как каждый из них описан отдельно с указанием конкретной стереохимии для каждого конкретного хирального атома углерода. Разделение на отдельные изомеры (таким способом как хиральная ВЭЖХ, перекристаллизация диастереомерных смесей и тому подобное) или избирательный синтез (такой как энантиомерный селективный синтез и тому подобное) отдельных изомеров осуществляли, применяя различные методы, которые хорошо известны практикующему специалисту в данной области. Показания и способы профилактики и/или лечения В дополнение к указанным выше полезным применениям в качестве модуляторов активности каннабиноидного рецептора, указанным в настоящем документе, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться при лечении некоторых других заболеваний и расстройств и для облегчения их симптомов. Без ограничения они включают следующие: 1. Боль. Аналгезирующие свойства каннабиноидов известны в течение многих лет. Например, исследования, проведенные на животных, показали, что агонисты CB1/CB2 рецепторов анандамид, ТНС, СР 55,940 и WIN 55212-2 являются эффективными в отношении острой и хронической боли, возникающей в результате химического, механического и термического болевого воздействия (обзор в Walker and Huang(2002) Pharmacol. Ther. 95: 127-135; обзор Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). У человека наружное применение СВ 1/СВ 2 агониста HU-210 ослабляет капсаицин-вызванную гипералгезию и аллодинию (Rukwied, R. et al. (2003) Pain 102: 283-288), а совместное введение CB1/CB2 агониста ТНС и каннабидиола (набиксимолс, товарный знак Sativex) обеспечивает ослабление боли, сопутствующей злокачественной опухоли (GW Pharmaceuticals press release Jan 19, 2005, Jun 19, 2007), и боли, сопутствующей рассеянному склерозу и мышечной спастичности (GW Pharmaceuticals press release Sept 27, 2005,Mar 11, 2009). Роль CB1 в опосредовании этих аналгезирующих эффектов убедительно подтверждена документальными доказательствами (обзор Manzanares, J. et al. (2006) Current Neuropharmacology 4: 23 9-57; обзор в Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). Например, блокада периферического или центрального CB1 приводит к гипералгезии (Richardson, J. D. et al. (1997) Eur. J.Pharmacol. 345: 145-153; Calignano, A. et al. (1998) Nature 394: 277-281), тогда как CB1 активация путем экзогенного введения CB1 агониста арахидонил-2-хлорэтиламида ослабляет боль (Furuse, S. et al.(2009) Anesthesiology 111(1): 173-86). Хотя и нет убедительного документального подтверждения, полагают, что СВ 2 также играет роль в опосредовании аналгезирующих эффектов каннабиноидов (обзор Guindon and Hohmann (2008) Br. J.Pharmacol. 153: 319-334). Например, системная доставка СВ 2-селективного агониста АМ 1241 подавляет гипералгезию, индуцируемую в моделях воспалительной боли у грызунов при введении каррагенана,капсаицина и формалина (обзор Guindon and Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153: 319-334). Местное(подкожное) или системное введение АМ 1241 также изменяет тактильную и тепловую гиперчувствительность у крыс после лигирования спинномозговых нервов на модели нейропатии, индуцированной повреждением седалищного нерва (Malan, Т. P. et al. (2001) Pain 93: 239-245; Ibrahim, M. M. et al. (2003)Proc. Natl. Acad. Sci. 100(18): 10529-10533), эффект которой ингибирован введением СВ 2-селективного антагониста АМ 630 (Ibrahim, M. M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102(8): 3093-8). СВ 2-селективный агонист GW405833, введенный системно, значительно изменяет гиперчувствительность к механическому воздействию у крыс после лигирования спинномозговых нервов (Hu, В. et al. (2009) Pain 143: 206-212). Таким образом, СВ 2-селективные агонисты также продемонстрировали ослабление боли на экспериментальных моделях острой, воспалительной и нейропатической боли и гипералгезии. Соответственно, СВ 2-специфические агонисты и/или CB1/CB2 агонисты нашли применение в лечении и/или профилактике острой ноцицептии и воспалительной гипералгезии, а также аллодинии и гипералгезии, как симптомов нейропатической боли. Например, эти агонисты используют в качестве аналгезирующего средства для лечения боли, возникающей в результате аутоиммунных состояний; аллергических реакций; боли в костях и суставах; мышечной боли; зубной боли; нефритического синдрома; склеродермии; тиреоидита; гемикрании и других головных болей; боли, связанной с диабетической нейропатией; фибромиалгии, ВИЧ-связанной нейропатии, ишиалгии и невралгии; боли, возникающей в результате злокачественной опухоли; и боли, которая возникает как нежелательный эффект приема лекарственных препаратов для лечения заболевания. Кроме того, хотя каннабиноиды проявляют свои антиноцицептивные эффекты посредством сложных механизмов, оказывающих эффекты на центральную нервную систему, спинной мозг и периферийные сенсорные нервы (обзор в Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462), анализ моделей воспалительной и нейропатической боли у мышей с дефицитом СВ 1 только в ноцицептивных нейронах, локализованных в периферической нервной системе, показывает, что вклад рецепторов типа СВ 1, экспрессированных на терминалах периферических ноцицепторов, в каннабиноид-индуцированную аналгезию является основным.(Agarwal, N. et al. (2007) Nat. Neurosci. 10(7): 870-879). Соответственно, агонисты СВ 1, которые не способны преодолеть гематоэнцефалический барьер, все еще находят применение в лечении и/или профилактике острой боли, боли при воспалительном процессе, нейропатической боли и гипералгезии. 2. Расстройства иммунной системы. Аутоиммунные нарушения. Агонисты каннабиноидных рецепторов показали снижение аберрантных иммунных реакций при аутоиммунных нарушениях и, в некоторых случаях, обеспечение защиты ткани, которая ошибочно атакуется иммунной системой. Например, рассеянный склероз (MS) представляет собой аутоиммунное нарушение, которое влечет за собой разрушение миелинового слоя нейронов в ЦНС. CB1/CB2 агонист ТНС значительно ослабляет тяжесть клинического течения заболевания при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите(ЕАЕ) в качестве модели MS у мышей, эффект, который, как полагают, опосредуется CB1 в отношении нейронов и СВ 2 в отношении иммуноцита (Maresz, К. et al. (2007) Nat. Med. 13(4): 492-497). Учитывая эти результаты, CB1-селективный агонист WIN 55212-2 обеспечивает значительное нейропротективное действие в экспериментальной модели аллергического увеита (EAU) у мышей (Pryce, G. et al. (2003) Brain 126: 2191-2202), поскольку СВ 2-селективный агонист HU-308 значительно снижает рекрутинг незрелых миелоидных клеток и Т-клеток, пролиферацию микроглиальных и инфильтрирующих миелоидных клеток и аксональную потерю в модели ЕАЕ (Palazuelos, J. et al. (2008). J. Biol. Chem. 283(19): 13320-9). Более того, CB1/CB2 агонист WIN 55212-2 значительно ингибирует роллинг лейкоцитов и адгезию в головном мозге мышей в модели ЕАЕ, эффект, который блокируется СВ 2-селективным антагонистомSR144528, но не CB1-селективным антагонистом SR141716A (Ni, X. et al. Mult. Sclerosis 10(2): 158-64). Соответственно, CB2-селективный агонисты и/или CB1/CB2 агонисты нашли применение в лечении и/или профилактике рассеянного склероза и связанных аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний, например, синдрома Гийена-Барре, полирадикулонейропатии и хронической воспалительной демиелинизации. В качестве другого примера аутоиммунное заболевание ревматоидный артрит (RA) представляет собой хроническое системное воспалительное расстройство костной системы, которое в основном воздействует на суставы, вызывая воспалительный синовит, и оно часто развивается до разрушения суставного хряща и анкилоза суставов. CB1/CB2 агонисты WIN 55212-2 и HU-210 значительно ингибируют IL1 льфа-стимулированный протеогликан и деградацию коллагена в эксплантах из бычьих хрящей in vitro(Mbvundula, E. et al. (2006) J. Pharm. and Pharmacol. 58: 351-358). Соответственно, СВ 2-селективные агонисты и/или CB1/CB2 агонисты нашли применение в лечении и/или профилактике аутоиммунных заболеваний суставов, например, ревматоидного артрита, псориатического артрита, алкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита. Гиперчувствительность типа 1 и аллергическая реакция. Агонисты каннабиноидных рецепторов также продемонстрировали ослабление аберрантных иммунных реакций в аллергических реакциях. При гиперчувствительности типа 1, или гиперчувствительности немедленного типа, плазматические клетки,которые были активированы аллергеном, секретируют IgE атитела, которые связываются с Fc рецепторами на поверхности тканевых мастоцитов и базофилов в крови и эозинофилов. Повторное воздействие того самого аллергена влечет за собой перекрестное связывание IgE на сенсибилизированных клетках,что приводит к выделению фармакологически активных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриен и простагландин. Эти медиаторы ответственны за симптомы, связанные с аллергиями, включая вазодилатацию и повышенную проницаемость, спазмы гладких мышц и диапедез лейкоцитов. Наружное применение СВ 1/СВ 2 агониста HU-210 снижает эти вызванные гистамином ответные реакции на коже человека(Dvorak, M. et al. (2003) Inflamm. Res. 52: 238-245). Аналогичным образом, подкожная инъекция CB1/CB2 агониста ТНС, или увеличенные уровни эндогенных каннабиноидов, уменьшает кожное воспаление и зуд (чесотка), связанный с этим, на модели аллергического контактного дерматита у мышей. (Karsak et al.S141716A или антагониста СВ 2-рецептора SR144528 усиливает это воспаление и зуд. (Karsak et al. (2007)Science, 316(5830), 1494-1497). Соответственно, CB2-селективные агонисты и/или CB1/CB2 агонисты нашли применение при лечении аллергических реакций, включая атопический дерматит (зуд/чесотка), уртикарию (сыпь), астму, конъюнктивит, аллергический ринит (сенная лихорадка) и анафилаксию. Состояния, связанные с воспалением ЦНС. СВ 2 агонисты продемонстрировали ослабление воспаления в ЦНС. Например, введение СВ 2 агонистов предотвращает активацию микроглия в моделях болезни Альцгеймера у грызунов (Ashton J. С, et al. (2007) Curr. Neuropharmacol. 5(2): 73-80). Более того, введение СВ 2 агонистов снижает количество инфарктов на 30% на модели окклюзионного инсульта у грызунов (Zhang, M. et al. (2007) J. Cereb. Blood Flow Metab. 27: 1387-96). Таким образом, СВ 2 агонисты нашли применение в лечении и/или профилактике нейропатологий, связанных с воспалением ЦНС, например, болезни Альцгеймера, нарушения, вызванного инсультом, слабоумия, бокового амиотрофического склероза и ВИЧ. Состояния, связанные с воспалением сосудов. СВ 2 экспрессирован в макрофагах и Т-клетках в атеросклеротических бляшках, и CB1/CB2 агонист ТНС снижает развитие атеросклероза у нокаутной мыши,лишенной АроЕ, хорошо изученной модели атеросклероза. СВ 2-специфический антагонист SR144528 полностью блокирует этот эффект in vitro и in vivo (Steffens, S. et al. (2005) Nature 434: 782-786). Таким образом СВ 2 агонисты находят применение в лечении атеросклероза. Другие расстройства, связанные с аберрантной или нежелательной иммунной реакцией. Учитывая экспрессию СВ 2 в ряде различных типов иммунных клеток и ослабляющие эффекты, в которых СВ 2 аго- 19023586 нисты, как наблюдали, имели активность в этих клетках, СВ 2 агонисты используют для лечения и/или профилактики других расстройств, при которых наблюдается нежелательная иммунно-клеточная активность и/или воспаление. Такие типичные расстройства включают: остеоартрит, анафилаксию, болезнь Бехчета, отторжение трансплантата, васкулит, подагру, спондилит, вирусные и бактериальные заболевания, например, СПИД и менингит; и другие аутоиммунные нарушения, такие как волчанка, например,системная эритематозная волчанка; воспалительную болезнь кишечника, например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит; псориаз; аутоиммунный гепатит; и сахарный диабет по типу I. 3. Заболевания костей и суставов. Остеопороз. СВ 2 экспрессирован в остеобластах, остеоцитах и остеокластах. Остеобласты формируют новую костную ткань, тогда как остеокласты разрушают ее. СВ 2-специфический агонист HU-308 увеличивает число эндокортикальных остеобластов и активность, в то же время ингибируя пролиферацию предшественников остеобластов в полученных из костного мозга остеобластов/стромальных клетокin vitro, и уменьшает потерю костной массы после овариэктамии и увеличивает толщину кортикального слоя, стимулируя эндокортикальное формирование костной ткани и подавляя количество остеобластов invivo (Ofek, O. et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. 103(3): 696-701). Таким образом, СВ 2 агонисты используют при лечении и/или профилактике заболевания, в котором плотность костной ткани снижается, например, остеопороза. Артрит. Как указано выше, СВ 2-селективные агонисты и CB1/CB2 агонисты используют для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний суставов, например, ревматоидного артрита, псориатического артрита, алкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита, и для лечения и/или профилактики воспаления, связанного с остеоартритом. Кроме того, как указано выше, СВ 1-селективные агонисты и СВ 1/СВ 2 агонисты используют для лечения боли, связанной с этими суставными расстройствами. 4. Заболевание глаз. Клетки пигментного эпителия сетчатки глаза (RPE) оказывают трофическую поддержку клеткам фоторецептора глаза, и некроз клеток RPE показал, что он вносит основной вклад в возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD). CB1/CB2 агонист СР 55940 оказывает значительную защиту клеткам RPE от окислительного повреждения; агонист СВ 2 рецептора, JWH015, обеспечивает аналогичную защиту (Wei,Y. et al. (2009) Mol. Vis. 15: 1243-51). Соответственно, СВ 2-селективные агонисты нашли применение при профилактике возникновения или развития потери зрения, связанного с AMD. 5. Кашель. Рефлекторный кашель находится главным образом под контролем двух классов сенсорных афферентных нервных волокн, миелинизированные А-дельта волокна и немиелинизированные С-волокна,активация которых (то есть деполяризация) вызывает кашель посредством афферентного пути блуждающего нерва. CB1/CB2 агонист СР 55940 снижает капсаицин-, PGE2- и гипертонический раствор хлорида натрия-индуцированную деполяризацию блуждающего нерва у морских свинок и человека in vitro(Patel, H. J. et al. (2003) British J. Pharma. 140: 261-8). СВ 1/СВ 2 агонисты, WIN 55212-2, вызывают дозазависимое снижение частоты капсаицин-индуцированного кашля у мыши (Morita, K. et al. (2003) Eur. J.Pharmacol. 474: 269-272). CB1/CB2 агонист анандамид вызывает доза-зависимое снижение частоты капсаицин-индуцированного кашля у морских свинок (Calignano, A. et al. (2000) Nature 408: 96-101). СВ 1 специфический антагонист SR141716A ослабляет противокашлевые эффекты WN 55212-2 и анандамида(Morita, К. et al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 474: 269-272; Calignano, A. et al. (2000) Nature 408: 96-101). СВ 2 селективный агонист JWH133 снижает капсаицин-, PGE2- и гипертонический раствор хлорида натрияиндуцированную деполяризацию блуждающего нерва у морских свинок и человека in vitro, и введение СВ 2-селективного агониста JWH133 перед воздействием вызывающего кашель агента - лимонной кислоты - значительно снижает кашель у находящихся в сознании морских свинок (Patel, Н. J. et al. (2003) British J. Pharma. 140: 261-8). Таким образом, как СВ 1, так и СВ 2 играют важную роль в опосредовании противокашлевого эффекта каннабиноидов, и CB1-селективные агонисты и CB1/CB2 агонисты используют в лечении и/или профилактике кашля. 6. Злокачественная опухоль. Ряд лейкозных и лимфомных клеточных линий человека, включая Jurkat, Molt-4 и Sup-T1, экспрессируют СВ 2, а не СВ 1, и агонисты СВ 2 вызывают апоптоз в этих клетках и клетках первичной острой лимфобластной лейкемии (ALL) (Nagarkatti, L. С. et al. US2004/0259936). Аналогичным образом, СВ 2 экспрессирован на клеточных линиях глиобластомы, и обработка агонистами СВ 2 вызывает апоптоз этих клеток in vitro (Widmer, M. (2008) J. Neurosci. Res. 86(14): 3212-20). Соответственно, СВ 2-селективные агонисты используют для ослабления роста злокачественной опухоли иммунной системы, например,лейкозы, лимфомы и твердые опухоли глиального происхождения. Кроме того, как указано выше, СВ 1 селективные агонисты и CB1/CB2 агонисты используют для ослабления боли, связанной со злокачественной опухолью (GW Pharmaceuticals press release Jan 19, 2005, Jun 19, 2007). СВ 2-опосредованная передача сигнала включена в in vivo и in vitro ингибитор роста клеток злокачественной опухоли простаты, предполагая, что СВ 2 агонисты обладают терапевтическим потенциалом в лечении злокачественной опухоли простаты. (Inhibition of human tumour prostate PC-3 cell growth by can- 20023586Cancer advance online publication 18 August 2009; doi: 10.1038/sj.bjc. 6605248). 7. Восстановительная терапия. Агонисты СВ 2 модулируют рост пула клеток-предшественников нейронов в ЦНС. СВ 2 антагонисты ингибируют пролиферацию культивированных нервных стволовых клеток и пролиферацию клетокпредшественников в SVZ у молодых животных, тогда как СВ 2-селективные агонисты стимулируют пролиферацию клеток-предшественников in vivo с этим эффектом, более выраженным у более старых животных (Goncalves, М. В. et al. (2008) Mol. Cell Neurosci. 38(4): 526-36). Таким образом, агонисты СВ 2 используют в восстановительной терапии, например, усиление роста клеток-предшественников для замены нейронов, погибших в результате травмы или заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, вызванного инсультом поражения, слабоумия, бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Паркинсона. Фармацевтические композиции В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Некоторые варианты осуществления изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешивании по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым вариантов осуществления соединения, описанных здесь, и фармацевтически приемлемого носителя. Препараты могут быть получены любым подходящим способом, обычно однородным смешиванием активного(ых) соединения(ий) с жидкостями или тонко измельченными твердыми носителями, или с ними обоими, в требуемых пропорциях и затем, если необходимо, придание полученной смеси желаемой формы. В таблетках и капсулах для перорального введения могут быть использованы общеизвестные инертные наполнители, такие как связующие, волокна, подходящие смачивающие агенты, смазывающие средства для изготовления таблеток и разрыхлители. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, препараты для перорального введения могут быть в виде сухого порошка, который перед использованием может быть разведен водой или другим подходящим жидким носителем. В жидкие препараты могут быть добавлены дополнительно вспомогательные вещества, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные носители (включая пищевые масла), консервирующие вещества, ароматизаторы и окрашивающие вещества. Парентеральные лекарственные формы могут быть получены растворением соединения по изобретению в подходящем жидком носителе и подвергнуты стерилизации раствора фильтрованием перед заполнением и запаиванием соответствующего сосуда или ампулы. Указанное выше является лишь малым количеством примеров из множества подходящих способов, хорошо известных в области изготовления лекарственных форм. Соединение по настоящему изобретению может быть введено в состав фармацевтических композиций, используя методы, хорошо известные в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, за исключением тех, которые здесь указаны, известны из уровня техники; например, смотриGennaro et al.). Хотя и допускается, что в целях профилактики или лечения соединение по изобретению, при альтернативном использовании, может быть введено в виде сырого или чистого химического соединения,однако предпочтительным является введение соединения или активного ингредиента в виде фармацевтического препарата или композиции, содержащей, кроме того, фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические препараты включают препараты, подходящие для перорального, ректального,назального, местного (включая буккальный и сублингвальный), вагинального или парентерального(включая внутримышечный, подкожный и внутривенный) введения, или препараты в форме, подходящей для введения путем ингаляции, инсуффляции или с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри высвобождают препарат с контролируемой скоростью, эффективно представляя препарат для абсорбции с минимальной деградацией препарата. Как правило, трансдермальные пластыри содержат водонепроницаемый защитный слой, слой одноразового клея, эффективного под давлением, и удаляемый защитный слой с мембраной, регулирующей высвобождение препарата. Специалист в данной области поймет и примет во внимание способы, подходящие для производства желаемого эффективного трансдермального пластыря, основанного на потребностях специалиста. Соединения по изобретению, вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем, могут таким образом быть введены в состав фармацевтических композиций и стандартных доз, и при этом могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели, или капсул, заполненных указанными жидкостями, все для перорального применения, в виде свечей для ректального введения; или в виде сте- 21023586 рильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожный) введения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с дополнительными активными соединениями или компонентами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующего предполагаемому ежедневному уровню доз для введения. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть, например, в виде таблетки,капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в виде дозированной единицы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных единиц являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензии, с обычными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлоза; и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции, в которой,например, солевой раствор, декстроза или вода могут быть использованы в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя. Соединения по настоящему изобретению или их сольваты, гидраты или физиологически функциональные производные могут быть использованы в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, в частности, модуляторов каннабиноидных рецепторов. Термин "активный ингредиент" определен в контексте "фармацевтической композиции" и обозначает компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает основной фармакологический эффект, в противоположность "неактивному ингредиенту", который обычно не обеспечивает фармацевтический эффект. Доза, при использовании соединения по настоящему изобретению, может изменяться в широких пределах и, поскольку является стандартной и хорошо известной врачу, она подбирается под конкретное состояние в каждом отдельном случае. Это зависит, например, от характера и тяжести подвергаемого лечению заболевания, от состояния пациента, от применяемого соединения или от того, осуществляют ли лечение или профилактику острого или хронического заболевания, или от того, вводят ли дополнительные активные соединения вдобавок к соединениям по настоящему изобретению. Типичные дозы по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, от около 0,001 мг до около 5000 мг, от около 0,001 мг до около 2500 мг, от около 0,001 мг до около 1000 мг, 0,001 мг до около 500 мг, 0,001 мг до около 250 мг, от около 0,001 мг до 100 мг, от около 0,001 мг до около 50 мг и около 0,001 мг до около 25 мг. Многократные дозы могут вводиться в течение дня, в частности, в случае, когда предположительно требуются относительно большие количества, например, 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от пациента и назначения лечащего врача или сиделки пациента, доза, при необходимости, может отклоняться в большую или меньшую сторону от значения доз, описанных в настоящем документе. Количество активного ингредиента, или его активной соли или производного, необходимого для лечения, будет изменяться не только в зависимости от конкретной выбранной соли, но также в зависимости от способа введения, характера заболевания, подвергаемого лечению, возраста и состояния пациента,и будет в конечном итоге зависеть от мнения лечащего врача или клинического врача. В большинстве случаев специалист в данной области понимает, как данные in vivo, полученные в системе моделей,обычно, модели животного, можно экстраполировать на другое животное, такое как человек. При некоторых обстоятельствах эти экстраполяции могут быть основаны только на массе модели животного по сравнению с другим животным, таким как млекопитающее, предпочтительно человек, однако, чаще, эти экстраполяции не просто основаны на массе, но предпочтительно включают множество факторов. Типичные факторы включают вид, возраст, вес, пол, режим питания и медицинское состояние пациента,тяжесть заболевания, способы введения, фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретного используемого соединения, используется ли система доставки лекарственных средств, осуществляется ли лечение или профилактика острого или хронического заболевания, или вводят ли дополнительные активные соединения дополнительно к соединениям по настоящему изобретению и как часть сочетания лекарственных средств. Режим дозирования для лечения состояния заболевания с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению выбирается в соответствии с рядом факторов, как описано выше. Таким образом,фактический используемый режим дозирования может значительно изменяться и, соответственно, может отличаться от предпочтительного режима дозирования, и специалисту в данной области понятно, что дозирование и режим дозирования, за исключением этих типичных диапазонов, могут быть подвергнуты исследованию и, когда это уместно, могут быть использованы в методах по настоящему изобретению. Желаемая доза может удобно быть представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные интервалы, например, две, три, четыре или больше субдозы в день. Сама субдоза может быть дополнительно разделена, например, на несколько дискретных свободно разделенных доз. В частности, в случае, когда вводят относительно большие, как полагают, целесообразные количества препарата, суточная доза может быть разделена на несколько, например, 2, 3 или 4 части. При необходимости, в зависимости от конкретного режима, она может отклоняться в большую или меньшую сторону от указанной суточной дозы. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в широком спектре лекарственных форм для перорального и парентерального введения. Для специалиста в данной области будет очевидно,что следующие лекарственные формы могут содержать, в качестве активного компонента, либо соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат соединения по изобретению. Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению, подходящий фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран или из твердого вещества, жидкого вещества или смеси обоих. Твердые формы лекарственных препаратов включают порошки, таблетки,пилюли, капсулы, облатки, свечи и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, ароматизирующих веществ, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих веществх, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующемого вещества. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в подходящих пропорциях, и спрессован в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки могут содержать различные в процентном выражении количества активного соединения. Типичное количество в порошке или таблетке составляет от 0,5 до около 90% активного соединения; однако, в случае, когда количества находятся за рамками этого диапазона, специалист сможет определить необходимые количества. Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант,метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Термин "препарат" включает композицию активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя, наполняющего капсулу, в которой активный компонент, вместе с носителями или без,окружен носителем, который находится с ним вместе. Аналогичным образом, включены облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Для получения свечей легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирной кислоты или масло какао, сначала расплавляют, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь заливают в формочки стандартного размера,охлаждают и дают затвердеть. Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенистых веществ или аэрозолей, содержащих, наряду с активным ингредиентом, такие носители, которые известны из уровня техники, как подходящие. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, парентеральные жидкие препараты для инъекций могут быть получены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть получены в соответствии с известным уровнем техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат может также быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, относится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. В этих целях может быть использовано любое мягкое жирное масло, например, синтетические моно- или диглицериды. Помимо этого, в препаратах для инъекций могут быть использованы жирные кислоты, например, олеиновая кислота. Соединения по настоящему изобретению могут таким образом быть представлены в форме для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в виде лекарственной формы для однократного введения в ампулах, заполненных шприцах, небольших объемах для инфузии или в мультидозийных контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать формы суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие,стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для объединения перед применением с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой. Водные композиции, подходящие для перорального введения, могут быть получены растворением или суспендированием активного компонента в воде и добавлением подходящего красителя, ароматизатора, стабилизатора или загустителя, по желанию. Водные суспензии, подходящие для перорального введения, могут быть получены путем дисперги- 23023586 рования тонко измельченного активного ингредиента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие известные суспендирующие агенты. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до применения, в препараты в жидкой форме. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, дополнительно к активному ингредиенту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные или натуральные подслащивающие вещества, дисперсанты, загустители, растворяющие агенты и тому подобное. Для наружного применения на эпидермис, соединения по изобретению могут быть представлены в виде мазей, кремов или лосьонов или трансдермальных пластырей. Мази и кремы могут быть, например, получены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желатинирующих агентов. Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и обычно содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают таблетки, содержащие активный ингредиент на ароматизированной основе, обычно сахароза и гуммиарабик или трагакант; пастилки, содержащие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Растворы и суспензии вводят непосредственно в носовую полость обычными способами, например,капельницей, пипеткой или спреем. Эти препараты могут быть получены в форме для однократного введения или многодозовой форме. В последнем случае, капельницу или пипетку можно использовать так,чтобы пациент вводил соответствующий заранее определенный объем раствора или суспензии. В случае спрея может быть предусмотрен насос с дозированным распылением. Введение в респираторный тракт можно обеспечить с помощью аэрозольной композиции, в которой активный ингредиент помещен в баллон, находящийся под давлением, снабженный подходящим распыляющим веществом. Если соединения по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции вводят в виде аэрозолей, например, в виде назальных аэрозолей или путем ингаляции,это введение может быть осуществлено, например, используя аэрозоль, распылитель, распылительный насос, аппарат для ингаляции, дозирующий ингалятор или порошковый ингалятор. Фармацевтические формы для введения соединений по настоящему изобретению в виде аэрозоля могут быть изготовлены способами, хорошо известными специалисту в данной области. Для их получения, например, могут быть получены растворы или дисперсии соединений по настоящему изобретению в воде, водно-спиртовых смесях или подходящих солевых растворах, используя обычные добавки, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители поглощения для повышения биодоступности, солюбилизаторы, диспергаторы и другие, и, если возможно, обычные распыляющие вещества, например, включая диоксид углерода, хлорфторуглероды, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и тому подобное. Удобно, когда аэрозоль может также содержать поверхностноактивное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью прикрепляемого распределительного клапана. В препаратах, предназначенных для введения через дыхательный тракт, включая интраназальные препараты, соединение обычно будет иметь небольшой размер частиц, например, порядка 10 мкм или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными из уровня техники, например, с помощью очень тонкого измельчения. Когда желательно, могут быть использованы препараты, приспособленные для достижения замедленного высвобождения активного ингредиента. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например,порошковая смесь соединения в подходящем порошковом носителе, таком как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Удобно,когда порошковый носитель образует гель в назальной полости. Порошковая композиция может быть представлена как дозированная форма для однократного введения, например, капсулы или картриджи,например, из желатина, или в виде прозрачных упаковок, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора. Фармацевтические препараты предпочтительно представлены в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть представлена расфасованным препаратом, где фасовка содержит дробные количества препарата, такая как расфасованные таблетки,капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Также, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку, или может быть соответствующим числом любых из них в упакованном виде. Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями. Соединения по изобретению могут, необязательно, существовать в виде фармацевтически прием- 24023586 лемых солей, включая фармацевтически приемлемые соли добавления кислот, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типичные кислоты включают, но ими не ограничиваются, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую,глутаминовую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изэтионовую, молочную,малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую,пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и тому подобное. Некоторые соединения по настоящему изобретению, которые содержат функциональную группу карбоновой кислоты, могут необязательно быть в виде фармацевтически приемлемых солей, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые катионы металлов и катионы, полученные из органических оснований. Типичные металлы включают, но ими не ограничиваются, алюминий, кальций, литий,магний, калий, натрий, цинк и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемым металлом является натрий. Типичные органические основания включают, но ими не ограничиваются, бензатин (N1, N2-дибензилэтан-1,2-диамин), хлорпрокаин (2-(диэтиламино)этил 4-(хлорамино)бензоат), холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин 2R,3R,4R,5S)-6-(метиламино) гексан-1,2,3,4,5-пентаол), прокаин (2-(диэтиламино)этил 4-аминобензоат) и тому подобное. Некоторые фармацевтически приемлемые соли перечислены в работе Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,66: 1-19 (1977). Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде непосредственных целевых продуктов при синтезе соединений. Альтернативно, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль выделена упариванием растворителя или другим способом разделения соли и растворителя. Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с обычными растворителями низкой молекулярной массы, используя способы, известные специалистам. Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в "пролекарство". Термин"пролекарство" относится к соединениям, которые были модифицированы с помощью особых химических групп, известных из уровня техники, и при введении индивидууму эти группы подвергаются биотрансформации с получением исходного соединения. Пролекарства, таким образом, могут рассматриваться как соединения, содержащие одну или несколько специальных нетоксичных защитных групп, используемых для временного изменения или исключения какого-то свойства соединения. В одном общем аспекте, применение "пролекарства" используется для облегчения перорального поглощения. Полное обсуждение темы смотри в работе Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of thePharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе включены в их полном объеме в виде ссылок. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для "комбинационной терапии", который заключается в смешивании, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с любым вариантом осуществления соединения, описанного здесь, вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтическим агентом, как описано в настоящем документе, и с фармацевтически приемлемым носителем. Следует отметить, что когда модуляторы на основе каннабиноидных рецепторов используются в качестве активных ингредиентов фармацевтической композиции, то они предназначаются для использования не только на людях, но также могут использоваться и по отношению к остальным млекопитающим. Действительно, согласно недавним достижениям в области охраны здоровья животных установлено, что для лечения, обусловленного каннабиноидными рецепторами заболевания или расстройства у домашних животных (например, кошек, собак и так далее) и у домашнего скота (например, коров, цыплят и так далее), может быть рассмотрено использование активных агентов, таких как модуляторы каннабиноидных рецепторов. Рядовой специалист в данной области легко оценит пользу этих соединений в таких ситуациях. Гидраты и сольваты Понятно, что когда в отношении конкретной приводимой здесь формулы используется фраза "фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты", то она предназначается для охвата сольватов и/или гидратов соединений конкретной формулы, фармацевтически приемлемых солей соединений конкретной формулы, а также сольватов и/или гидратов фармацевтически приемлемых солей соединений конкретной формулы. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде множества разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалисту в данной области понятно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение по изобретению, либо его фармацевтически приемлемую соль или соединение может быть в виде его сольвата или гидрата. Кроме того, различные гидраты и сольваты соединений по изобретению и их соли находят применение в качестве промежуточных соединений при изготовлении фармацевтических композиций. Типичные методы получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов, за исключением тех, которые здесь указаны, хорошо известны в данной области; смотри, например, стр. 202-209 рабо- 25023586 ты K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates and Amorphous Solids", в книге: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, включена в данный документ в виде ссылки в своем полном объеме. Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к гидратам и сольватам соединений формул Ic, Id, Ie и/или их фармацевтический приемлемых солей, как описано в настоящем документе, которые могут быть выделены и охарактеризованы способами, известными в данной области, такими как термогравиметрический анализ (TGA), TGAмасс спектроскопия, TGA-инфракрасная спектроскопия, порошковая рентгенография (XRPD), титриметрический анализ по Карлу Фишеру, рентгенография высокого разрешения и тому подобное. Имеется ряд коммерческих объектов, которые обеспечивают быстрое и эффективное обслуживание по идентификации сольватов и гидратов на нормальном уровне. Примеры компаний, предлагающих такое обслуживание, включают Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) и Aptuit(Greenwich, CT). Полиморфы и псевдополиморфы Полиморфизм - это способность вещества находиться в виде двух или более кристаллических фаз,которые обладают различными конфигурациями и/или конформациями кристаллической решетки молекулы. Полиморфы проявляют одинаковые свойства в жидком или газообразном состоянии, но ведут себя по-разному в твердом состоянии. Кроме того, однокомпонентные полиморфы, лекарства также могут быть в виде солей и других многокомпонентных кристаллических фаз. Например, сольваты и гидраты могут содержать кристалл хозяин API и либо молекулы растворителя, либо молекулы воды, соответственно, в качестве включения. Аналогично, когда включенное соединение является твердым при комнатной температуре, то полученную форму часто называют сокристаллом. Соли, сольваты, гидраты и сокристаллы могут также проявлять полиморфизм. Кристаллические фазы, содержащие одинаковые кристаллы хозяева API, но различаются составом включения, могут указываться как псевдополиморфы друг друга. Сольваты содержат молекулы растворителя процесса кристаллизации в определенных местах кристаллической решетки. Сольваты, в которых растворитель процесса кристаллизации представляет собой воду, называют гидратами. Поскольку вода имеется в атмосфере, гидраты лекарств могут образовываться достаточно легко. В качестве примера, Stahly, недавно опубликовавший данные полиморфного исследования 245 соединений, включающих "широкое разнообразие структурных типов", сообщил, что около 90% из них демонстрировали множество твердых форм. В целом, приблизительно половина соединений были полиморфными, часто имеющие от одной до трех форм. Около одной трети соединений образовали гидраты и около одной трети образовали сольваты. Данные исследований сокристаллов 64 соединения показали,что 60% образовывали сокристаллы, иные, чем гидраты или сольваты. (G. P. Stahly, Crystal GrowthDesign (2007), 7(6), 1007-1026.) Другие области применения Другой объект настоящего изобретения относится к радиомеченым соединениям по настоящему изобретению, которые могли бы быть использованы не только для радиологической визуализации, но также и в исследованиях, таких как in vitro, так и in vivo, для определения локализации и количественного анализа каннабиноидных рецепторов в образцах ткани, включая человека, и для идентификации лигандов каннабиноидных рецепторов ингибированием связывания радиомеченого соединения. Дальнейшим объектом изобретения является развитие новых исследований каннабиноидных рецепторов, которые включают такие радиомеченые соединения. Настоящее изобретение включает изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению. Изотопно- или радиомеченые соединения идентичны соединениям, описанным здесь, но в действительности один или несколько атомов заменены или замещены на атом, имеющий атомную массу или массовый номер, отличный от атомной массы или массового номера, наиболее часто встречающегося в природе. Подходящие радионуклиды, которые могут входить в состав соединений по настоящему изобретению,включают, но ими не ограничиваются, 2 Н (также указываемый как D для дейтерия), 3 Н (также указываемый как Т для трития), 11 С, 13 С, 14 С, 13N, 15N, 15 О, 17 О, 18 О, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Выбор радионуклида, который будет входить в состав нестабильного радиомеченого соединения,зависит от конкретного назначения данного радиомеченого соединения. Например, для in vitro анализов с введением радиомеченой метки в каннабиноидный рецептор и сравнения главным образом будут наиболее полезными соединения, которые содержат в своем составе 3 Н, 14 С, 82Br, 125I, 131I или 35S. Для применения в радиологической визуализации главным образом будут наиболее полезными 11 С, 18F, 125I, 123I,124 131 75I, I, Br, 76Br или 77Br. Понятно, что "радиомеченое" или "меченое соединение" представляет собой соединение формулыIc или Ie, в составе которого имеется, по меньшей мере, один радионуклид; в некоторых вариантах осуществления радионуклид выбран из группы, состоящей из 3 Н, 14 С, 125I, 35S и 82Br. Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению используют в анализах по распределению соединения и/или субстрата в ткани. В некоторых вариантах осуществления в этих исследованиях используют радионуклидные 3 Н и/или 14 С изотопы. Кроме того, замещение на более тяже- 26023586 лые изотопы, такие как дейтерий (то есть, 2 Н), может давать некоторые терапевтические преимущества,ввиду их большей метаболической стабильности (например, увеличение in vivo времени полужизни или снижение требуемых доз), и поэтому в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопномеченые соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены следующими способами,аналогичными тем, которые представлены на чертежах и в примерах далее, путем замены изотопномеченым реагентом не изотопно-меченого реагента. Другие используемые способы синтеза обсуждаются ниже. Кроме того, следует учесть, что все атомы, указанные в соединениях по изобретению, могут представлять собой либо наиболее часто встречающиеся в природе изотопы таких атомов, либо редкие радиоизотопы или нерадиоактивные изотопы. Способы синтеза по введению радиоизотопов в органические соединения применимы к соединениям по изобретению и являются хорошо известными из уровня техники. Указанные методы синтеза, например, введение активных уровней трития в целевые молекулы, являются следующими:A. Каталитическое восстановление с помощью газообразного трития: согласно данному способу обычно получают продукты с высокой избирательной активностью, и требуются галогенированные или ненасыщенные предшественники.B. Восстановление с помощью боргидрида натрия [3 Н]: данный способ скорее недорогой, и требуется наличие предшественника, содержащего восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и тому подобное.C. Восстановление с помощью литийалюминийгидрида [3 Н]: данный способ позволяет получать продукты с почти теоретической специфической активностью. По нему также требуется наличие предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны,лактоны, сложные эфиры и тому подобное.D. Введение радиоактивной метки с помощью воздействия газообразного трития: данный способ включает воздействие газообразным тритием на предшественники, содержащие способные к обмену протоны, в присутствии подходящего катализатора.E. N-Метилирование, используя метилйодид [3 Н]: данный способ обычно используется для получения О-метилированных или N-метилметилированных (3H) продуктов путем обработки соответствующих предшественников метилйодидом (3H) с высокой специфичной активностью. Этот метод, как правило,допускает более высокую специфическую активность, такую как, например, около 70-90 Ci/ммоль. Способы синтеза по введению активных уровней 125I в целевые молекулы включает: А. Реакцию Зандмейера и подобные реакции: по этому способу ариламин или гетероариламин преобразуют в соль диазония, такую как соль тетрафторбората диазония, и далее в меченное 125I соединение,используя Na125I. Показательный способ был представлен Zhu, G-D. и сотрудниками в журнале J. Org.B. Орто 125 йодирование фенолов: данный способ позволяет ввести 125I в орто положение фенола, как сообщалось Collier, Т. L. и сотрудниками в журнале J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266.C. Обмен на 125I с помощью арил и гетероарил бромида: данный способ обычно является двухстадийным процессом. Первая стадия представляет собой преобразование арил и гетероарил бромида в соответствующий триалкилолово промежуточный продукт, используя, например, катализируемую Pd реакцию [то есть Pd(Ph3P)4], или через посредство арил или гетероарил лития, в присутствии галогенида триалкилолова или гексаалкилдиолова [например, (СН 3)3SnSn(СН 3)3]. Типичный способ был описан LeBas, M.-D. и сотрудниками в журнале J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282. Радиомеченый каннабиноидный рецептор соединения настоящего изобретения может быть использован в скрининговом исследовании для идентификации/оценки соединений. Обычно термины, новое синтезированное или идентифицированное соединение (то есть исследуемое соединение) может быть оценено по его способности уменьшать связывания "радиомеченых соединений настоящего изобретения" с каннабиноидным рецептором. Соответственно, способность исследуемого соединения в сравнении с "радиомеченым соединением настоящего изобретения" связываться с каннабиноидным рецептором напрямую коррелируется с его сродством к связыванию. Некоторые меченые соединения по настоящему изобретению связываются с некоторыми каннабиноидными рецепторами. В одном варианте осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 меньше чем около 500 мкМ, в другом варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 меньше чем около 100 мкМ, в еще другом варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 меньше чем около 10 мкМ, в еще другом варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 меньше чем около 1 мкМ, и в еще другом варианте осуществления меченый ингибитор имеет IC50 меньше чем около 0,1 мкМ. Другие возможности использования описанных рецепторов и способов будут ясны специалистам в данной области, основываясь, среди прочего, на анализе данного описания. Как будет понятно, нет необходимости осуществлять стадии способов по настоящему изобретению какое-либо конкретное число раз или в какой-нибудь конкретной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки по данному изобретению будут понятны специалисту в данной области при изучении следующих примеров, которые предназначены для иллюстрации, но не пред- 27023586 назначены для ограничения. Примеры Пример 1. Синтез соединений по настоящему изобретению. Проиллюстрированные синтезы соединений по настоящему изобретению показаны на фиг. 9-14, где символы имеют такие же значения, как и те, которые используются по всему настоящему описанию. Соединения по изобретению и их синтез в дальнейшем проиллюстрированы с помощью следующих примеров. Следующие примеры представлены для дополнительного описания изобретения, однако, без ограничения изобретения конкретными данными, приведенными в этих примерах. Соединения, описанные в настоящем документе, приведенные выше и ниже, названы в соответствии с AutoNom version 2.2,AutoNom 2000, CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1 или CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. В некоторых случаях использованы общепринятые названия, и подразумевается, что эти общепринятые названия известны специалистами в данной области. Химия: спектр протонного ядерного магнитного резонанса (1 Н ЯМР) регистрировали с помощью спектрометра Bruker Avance-400, оборудованного датчиком QNP (Quad Nucleus Probe) или BBI (BroadBand Обратный) и z-градиентом. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.) с остаточным сигналом растворителя в качестве эталона. Использовали следующие аббревиатуры ЯМР: с = синглет, д= дублет, дд = двойной дублет, ддд = тройной дублет, дт = двойной триплет, т = триплет, тд = тройной дублет, тт = тройной триплет, кв = квартет, м = мультиплет, ушир.с = уширенный синглет, ушир.т = уширенный триплет. Воздействие микроволновым излучением осуществляли, используя Smith Synthesizer или Emrys Optimizer (Biotage). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на силикагеле 60 F254 (Merck), препаративную тонкослойную хроматографию (преп. ТСХ) выполняли с использованием 1-мм пластин PK6F с силикагелем 60 А (Whatman), и колоночную хроматографию выполняли на колонке с силикагелем, используя Kieselgel 60, 0,063-0,200 мм (Merck). Упаривание выполняли при пониженном давлении на роторном испарителе Bchi. Технические характеристики ЖХМС: ВЭЖХ-насосы: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; системное контролирующее устройство ВЭЖХ: SCL-10 А VP, Shimadzu Inc; УФ-детектор: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Автоматический пробозаборник: СТС HTS, PAL, Leap Scientific; Масс-спектрометр: API 150EX с ионным источником Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Программное обеспечение: Analyst 1.2. Пример 1.1. Получение (1aR,5aR)-2-(2,4-дифторфенил)-1a,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1). Стадия А. Получение этилового эфира (1aR,5aR)-2-(2,4-дифторфенил)-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3 диазациклопропа [а]пентален-4-карбоновой кислоты.[Способ А] К раствору (1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-2-она (9,19 г, 96 ммоль) и диэтилоксалата (12,98 мл, 96 ммоль) в абсолютном этаноле (300 мл) добавляли 1,0 М раствор в ТГФ трет-бутоксида калия (105 мл, 105 ммоль). Полученный раствор желтого цвета перемешивали при температуре 20 С в течение 2 ч. Добавляли(2,4-дифторфенил)гидразин гидрохлорид (17,26 г, 96 ммоль), затем 3,0 М водный раствор хлористого водорода (96 мл, 287 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40 С в течение 18 ч. Объем уменьшали приблизительно до 200 мл и затем добавляли насыщенный солевой раствор (300 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3250 мл). Объединенные органические экстракты сушили(MgSO4), фильтровали и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета[Способ В] К раствору этилового эфира (1aR,5aR)-2-(2,4-дифторфенил)-1a,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (17,4 г, 57,2 ммоль) в метаноле (100 мл) и ТГФ (100 мл) добавляли 2,0 М водный раствор гидроксида натрия (86 мл, 172 ммоль). Полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при температуре 23 С в течение 3 ч. Органические растворители удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор разбавляли до 150 мл водой и затем подкисляли до рН 2 путем добавления 6 М HCl при энергичном перемешивании. Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (15,62 г). ЖХМС m/z = 277,3 [М+Н]+; 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 0,41 (тд, J= 4,6, 3,4 Гц, 1 Н), 1,15[а]пентален-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 2). Стадия А. Получение 2-этокси-2-оксо-1-1R,5R)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-3-илиден)этанолята калия. К раствору (1R,5R)-бицикло [3.1.0]гексан-2-она (10 г, 91 ммоль) и диэтилоксалата (12,29 мл, 91 ммоль) в абсолютном этаноле (250 мл) добавляли 1,0 М раствор в ТГФ трет-бутоксида калия (91 мл, 91 ммоль). Полученный раствор желтого цвета перемешивали при температуре 20 С в течение 3 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (250 мл). Осадок собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (16,7 г). ЖХМС m/z = 197,2 [М+Н]+; 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 0,14 (тд, J= 4,5, 3,4 Гц, 1 Н), 0,78(тд, J= 8,0, 3,3 Гц, 1 Н), 1,15 (т, J = 7,2 Гц, 3 Н), 1,26-1,31 (м, 1 Н), 1,41-1,47 (м, 1 Н), 2,27 (дд, J = 14,2, 1,4 Гц, 1 Н), 2,39 (дд, J = 14,2, 6,2 Гц, 1 Н), 3,91-4,01 (м, 2 Н). Стадия В. Получение этилового эфира (1aR,5aR)-2-(пиразин-2-ил)-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.[Способ С] В перемешиваемую суспензию 2-этокси-2-оксо-1-1R,5R)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-3-илиден) этанолята (300 мг, 1,28 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2-гидразинилпиразин (141 мг, 1,28 ммоль),затем 6 н. HCl (0,5 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Н 2 О и экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали Н 2 О, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле давала указанное в заголовке соединение (150 мг). ЖХМС m/z = 271,2 [М+Н]+; 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 0,47 (тд, J= 4,7 и 3,4 Гц, 1 Н), 1,22-1,28[Способ D] К раствору этилового эфира (1aR,5aR)-2-(пиразин-2-ил)-1a,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,56 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 1 н. LiOH (1,1 мл, 1,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 80 С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 с помощью 4 н. HCl и разбавляли Н 2 О до образования осадка. Полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета(тд, J = 7,7 и 4,4 Гц, 1 Н), 2,26-2,33 (м, 1 Н), 2,70-2,79 (м, 2 Н), 2,89 (дд, J= 16,6 и 6,3 Гц, 1 Н), 8,60 (дд, J = 2,6 и 1,5 Гц, 1 Н), 8,67 (д, J = 2,6 Гц, 1 Н), 9,17 (д, J = 1,4 Гц, 1 Н), 13,01 (с, 1 Н). Пример 1.3. Получение (1aS,5aS)-2-(2,4-дифторфенил)-1a,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3). Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным описанному в способе А и В, используя (1S,5R)-бицикло[3.1.0]гексан-2-он. ЖХМС m/z = 277,3 [М+Н]+; 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 0,51 (тд, J = 4,8, 3,5 Гц, 1 Н), 1,19 (тд, J = 7,8, 4,8 Гц, 1 Н), 2,14-2,18 (м, 1 Н), 2,26-2,32 (м, 1 Н), 2,92 (д, J = 16,9 Гц, 1 Н), 3,04 (дд, J = 16,7, 6,6 Гц, 1 Н), 6,99-7,04 (м, 2 Н), 7,67-7,73 (м, 1 Н). Пример 1.4. Получение (1-метил-1-фенилэтил)амида (1aR,5aR)-2-трет-бутил-1 а,2,5,5 а-тетрагидро 1H-2,3-диазациклопропа [а] пентален-4-карболовой кислоты (соединение 325). Стадия А. Получение (1aR,5aR)-1 а,2,5,5 а-тетрагидро-1H-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.[Способ Е] К раствору (1R,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-2-она (729 мг, 7,6 ммоль) и диэтилоксалата (1030 мкл, 7,6 ммоль) в EtOH при температуре 0 С в атмосфере N2 добавляли 1 М трет-бутоксид калия (8342 мкл, 8,3 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч, в течение которых добавляли гидразин моногидрохлорид (779 мг, 11,4 ммоль) в Н 2 О (4 мл). Смесь перемешивали в течение 15 ч, и этанол удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли Н 2 О и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4,фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (6 мл) и Н 2 О (6 мл). Добавляли LiOH (363 мг, 15,1 ммоль) и смесь перемешивали в условиях воздействия микроволнового излучения в атмосфере 60 С в течение 2 ч. Смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc (дважды) и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ. Объединенные фракции ВЭЖХ концентрировали для удаления CH3CN и оставшуюся водную фракцию экстрагировали EtOAc (дважды). Органические фрак- 29