Фармацевтическая композиция, содержащая витамин d и кальций, способы ее приготовления и терапевтического применения

1 Область изобретения Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим витамин D и соль кальция, способу их приготовления и их применению при лечении форм патологии, вызывающих потерю костной ткани в пожилом возрасте, таких как остеопороз, а также для профилактики заболеваний, связанных с метаболизмом кальция в пожилом возрасте, таких как те, которые приводят к переломам проксимальной части бедренной кости или другим не вертебральным переломам. Предшествующий уровень техники Применение витамина D и солей кальция,как отдельно, так и в сочетании, при различных болезнях, среди которых находятся и связанные с метаболизмом кальция в пожилом возрасте,уже хорошо обосновано в литературе по данной области знаний. Например, в FR 2724844 заявлено существование терапевтической связи между витамином D и солями кальция в борьбе с остеопорозом. Однако в отношении лекарственных форм витамина D и кальция, имеющихся в продаже в настоящее время, существует ряд проблем, которые делают их не вполне приемлемыми. Проблемы, которые должны быть разрешены в отношении фармацевтических композиций, являющихся предметом данного изобретения, в частности, состоят а) в гомогенности распределения витаминаD3 в окончательной смеси; б) в свойствах текучести порошка используемой соли кальция; и, когда это присутствует,в) в скорости воспроизведения суспензии,которую нужно приготовить, таким образом,как и когда это необходимо. Фактически, для приготовления этих лекарственных форм обычно витамин D используется в так называемой покрытой форме, так как она дает большую стабильность, чем чистая кристаллическая форма."Покрытая" форма, однако, обладает тем недостатком, что она состоит из маленьких гранул,которые имеют высокую плотность и имеют ровную поверхность, что делает их распределение в окончательной смеси даже более проблематичным, хотя это распределение само уже является сложным из-за малого количества включаемого витамина по сравнению с другими составляющими фармацевтических композиций, которые являются предметом данного изобретения. Кроме того, соль кальция, используемая для этого типа препаратов, обычно подвергается процессу грануляции (или влажной, или сухой) для того, чтобы преодолеть проблемы, связанные с плохими характеристиками текучести,которые появляются при наиболее широко используемой форме, т.е. форме тонкого порошка,что делает его неудобным для переработки с использованием обычных машин с высокой производительностью. Однако гранулы (вклю 002492 2 чая те, которые получают со специальными наполнителями для улучшения дезагрегации) дают плохую скорость дезагрегации, которая, наоборот, высоко желательна для фармацевтических препаратов в пакетиках, как для гарантии хорошего уровня биодоступности, так и для получения суспензии, которую готовят так, как и когда необходимо, в которой соль может быть тонко измельченной, чтобы снизить скорость седиментации суспензии и исключить эффект песка, который отмечается, когда принимают гранулированные суспензии этого типа. Поэтому существует очевидная необходимость иметь доступные новые фармацевтические препараты, содержащие сочетание витамина D-кальция, которые могут сделать возможной высокую дозировку кальция, смешанного до гомогенности с очень низкими дозами витамина D (например, 1-2 г кальция на 500-1000ME витамина D), могут демонстрировать высокую стабильность, могут иметь высокий уровень биодоступности, могут подходить для переработки с использованием высокоскоростных производственных машин и могут быть приятными пациенту при приеме. Подробное описание изобретения Фармацевтическая композиция по этому изобретению делает возможным преодоление вышеуказанных проблем, связанных с "грануляцией" соли кальция при уровне 1-2 г кальция на 500-1000 ME витамина D в присутствии пропиленгликоля или полиэтиленгликоля, имеющих молекулярный вес от 300 до 1500 (для лекарственных форм, при которых подразумевается последующая дезагрегация в воде), или (в случае лекарственных форм, для которых не предусмотрена последующая дезагрегация) с жидким парафином или силиконовым маслом. Неожиданно то, что добавление соли кальция к вышеуказанным гликолям делает возможным получение эффекта тройного преимущества: а) равномерное и рассеянное распределение гликоля вокруг гранул кальция, а также вокруг других компонентов лекарственной формы оказывает связывающее действие на мелкие гранулы покрытого витамина D3, при этом происходит прикрепление частиц витамина к системе, и таким образом становится возможным его равномерное распределение; б) атипичная грануляция соли кальция,происходящая с этим веществом, изменяет свойства текучести вполне достаточно для получения смеси, имеющей свойства скольжения,так что становится возможной ее переработка на машинах с высокой производительностью; в) вышеуказанное изменение свойств текучести соли кальция, однако, не является препятствием к ее полному повторному диспергированию, когда это необходимо, если должна быть воссоздана водная суспензия. Кроме того, должен учитываться эффект увлажнения, оказываемый пропиленгликолем на 3 фосфат кальция. Этот эффект делает операцию воссоздания дисперсии более быстрой, чем операция, осуществляемая без его использования. В соответствии с этим изобретением особенно предпочтительным является пропиленгликоль. В этой связи важно отметить, что хорошо известный кислый вкус пропиленгликоля или немного более горький вкус полиэтиленгликолей с низким молекулярным весом может быть легко перекрыт обычными наполнителями и подсластителями без влияния на приятные вкусовые свойства полученной фармацевтической композиции. В качестве связывающих веществ для фармацевтических форм, которые не должны диспергироваться в воде, веществ, которые, как доказано, чрезвычайно полезны и в результате представляют предмет данного изобретения,представлены жидкий парафин и силиконовое масло. Эти компоненты фактически делают возможным получение того же самого агрегирующего эффекта, как и предшествующие наполнители, и эквивалентного распределения активных действующих веществ. Среди различных форм витамина D, использованных для лекарственных форм этого изобретения, предпочтительными являются витамин D3, витамин D2 и их смеси. Соль кальция, используемая для данного изобретения, выбирается, например, из группы,состоящей из фосфата, глицерофосфата, карбоната, бикарбоната, лактата, цитрата, тартрата,глюконата и хлорида. Особенно предпочтительным является фосфат кальция и, более конкретно, трехосновной фосфат. Обычно количество фосфата кальция в композиции составляет 30-80 мас.%. Фармацевтические композиции, которые составляют предмет данного изобретения, кроме того, включают обычные увлажняющие вещества (например, пальмитат сахарозы); сжижающие вещества (такие как коллоидный диоксид кремния); суспендирующие вещества (такие как целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза); корректоры органолептических свойств (такие как улучшающие вкус и запах вещества, лимонная кислота); подсластители (такие как маннит, сорбит, соли сахарина, аспартам и т.д.) и подкрашивающие вещества (такие как Е 110). Нужно отметить, что фармацевтические композиции по данному изобретению не пригодны для применения в дерматологии (например, в виде кремов). В соответствии с предпочтительной лекарственной формой в виде пакетиков фармацевтическая композиция данного изобретения содержит пропилен или пропиленгликоль в количестве 5-15 мас.% в расчете на общую массу лекарственной формы. 4 Не ограничивающими данное изобретение примерами являются следующие. Пример 1. Партия из 6000 пакетиков. Пальмитат сахарозы, лимонную кислоту,сахарин-натрий просеивают, используя сито с ячейками 0,5 мм. Пропиленгликоль распределяют над фосфатом кальция в высокоскоростном грануляторе путем установки следующих параметров процесса: 2 мин с импеллером при 80 об/мин и отключенным измельчителем с последующими 2 мин с импеллером при 160 об/мин и измельчителем при 1500 об/мин. К смеси добавляют коллоидный диоксид кремния, 25% необходимого маннита, лимонную кислоту и сахарин-натрий. Вышеуказанное перемешивают в течение 6 мин с импеллером при 80 об/мин и измельчителем при 1500 об/мин до тех пор, пока не получится гомогенная композиция. Приготавливаемые отдельно, в кубовом миксере при скорости 25 об/мин в течение 15 мин предварительно смешивают пальмитат сахарозы, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу, лимонную, улучшающую вкус добавку, Е 110, оставшуюся часть маннита и витамин D3. Полученную смесь переносят в гранулятор и смешивают с остальными ингредиентами в соответствии со следующими параметрами: 1 мин с импеллером при 140 об/мин и измельчителем при 1500 об/мин с последующими 30 с с импеллером при 140 об/мин и отключенным измельчителем. Гранулят распределяли по пакетикам, которые содержат препарат, имеющий следующий состав, в г: Трехосновной фосфат кальция(соответствующее 800 ME) 0,008 0,800 Пропиленгликоль 0,002 Е 110 0,120 Коллоидный диоксид кремния 0,100 Лимонная вкусовая добавка Микрокристаллическая целлюлоза 0,200(МКЦ) 0,015 Сахарин-натрий 0,165 Безводная лимонная кислота 0,120 Монопальмитат сахарозы Маннит остальное до 7,000 Таким же образом, но с использованием полиэтиленгликоля вместо пропиленгликоля,могут изготавливаться пакетики, содержащие препарат, имеющий следующий состав, в г:(соответствующее 800 ME) Полиэтиленгликоль 400 Е 110 Коллоидный диоксид кремния Лимонная вкусовая добавка Микрокристаллическая целлюлоза(МКЦ) Сахарин-натрий Безводная лимонная кислота Монопальмитат сахарозы Маннит остальное до Пример 2 (таблетки). Препарат для 20000 таблеток. Жидкий парафин распределяют над фосфатом кальция в высокоскоростном грануляторе,устанавливая следующие параметры процесса: 2 мин с импеллером при 80 об/мин и отключенным измельчителем с последующими 2 мин с импеллером при 160 об/мин и измельчителем при 1500 об/мин. Коллоидный диоксид кремния, карбоксиметилцеллюлозу, сахарин-натрий и апельсиновую вкусовую добавку просеивают, используя сито с ячейками 0,5 мм. К вышеназванным компонентам добавляют витамин D3 и продукт смешивают, используя кубовой смеситель при скорости 25 об/мин, в течение 5 мин. Затем добавляют сорбит и все перемешивают в кубовом смесителе в течение 10 мин при 25 об/мин. Эту предварительную смесь переносят в гранулятор и смешивают с остальными ингредиентами с установкой следующих параметров процесса: 1 мин с импеллером при 140 об/мин и измельчителем при 1500 об/мин, с последующими 30 с с импеллером при 140 об/мин и отключенным измельчителем. Гранулят прессуют до необходимого веса для получения таблеток, имеющих следующий состав, в г: Трехосновной фосфат кальция(соответствующее 800 ME) 0,008 Жидкий парафин 0,500 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,050 Сахарин-натрий 0,015 Апельсиновая вкусовая добавка 0,100 Сорбит остальное до 4,400 Таким же образом, используя силиконовое масло вместо жидкого парафина, можно получить таблетки, имеющие следующий состав: Трехосновной фосфат кальция 6 Силиконовое масло 0,500 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,050 Сахарин-натрий 0,015 Апельсиновая вкусовая добавка 0,100 Сорбит остальное до 4,400 Фармацевтические композиции, которые составляют предмет данного изобретения, были изготовлены с целью использования при лечении пищевого дефицита кальция и витамина D в пожилом возрасте для снижения потери костной ткани, связанной с возрастом, и для профилактики переломов в проксимальной части бедренной кости и других невертебральных переломов. Эти фармацевтические композиции могут также использоваться для профилактики остеопороза,вызванного длительным лечением кортикостероидами. Размерность ME, которая использована в данной заявке, означает международные единицы и соответствует количеству, обладающему активностью 0,0025 у витамина D3. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных действующих веществ витамин D в сочетании с солью кальция,отличающаяся тем, что она содержит связующее вещество, выбранное из пропиленгликоля или полиэтиленгликоля, имеющих молекулярный вес от 300 до 1500, жидкого парафина или силиконового масла, при этом витамин D присутствует в количестве 500-1000 ME на 1-2 г кальция. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соль кальция выбрана из группы, состоящей из фосфата, глицерофосфата, карбоната, бикарбоната, лактата, цитрата, тартрата,глюконата и хлорида. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой соль кальция является фосфатом кальция. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой фосфат кальция составляет 30-80 мас.%. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой используемый витамин D является витамином D2 (или эргокальциферолом), витамином D3 (или холекальциферолом) или их смесью. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой используемый витамин является витамином D3. 7. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме пакетика, содержащая пропиленгликоль или полиэтиленгликоль в количестве 5-15 мас.%. 8. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки, содержащая жидкий парафин или силиконовое масло. 9. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что имеет следующий состав, в г:(соответствующее 800 ME) 0,008 Пропиленгликоль 0,800 Е 110 0,002 Коллоидный диоксид кремния 0,120 Лимонная вкусовая добавка 0,100 Микрокристаллическая целлюлоза(МКЦ) 0,200 Сахарин-натрий 0,015 Безводная лимонная кислота 0,165 Монопальмитат сахарозы 0,120 Маннит остальное до 7,000 10. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что имеет следующий состав, в г: Трехосновный фосфат кальция(соответствующее 800 ME) 0,008 Полиэтиленгликоль 400 0,800 Е 110 0,002 Коллоидный диоксид кремния 0,120 Лимонная вкусовая добавка 0,100 Микрокристаллическая целлюлоза(МКЦ) 0,200 Сахарин-натрий 0,015 Безводная лимонная кислота 0,165 Монопальмитат сахарозы 0,120 Маннит остальное до 7,000 11. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что имеет следующий состав, в г: Трехосновный фосфат кальция(соответствующее 800 ME) 0,008 Жидкий парафин 0,500 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,050 Сахарин-натрий 0,015 Апельсиновая вкусовая добавка 0,100 Сорбит остальное до 4,400 12. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что имеет следующий состав, в г: Трехосновный фосфат кальция(соответствующее 800 ME) 0,008 Силиконовое масло 0,500 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,050 Сахарин-натрий 0,015 Апельсиновая вкусовая добавка 0,100 Сорбит остальное до 4,400 13. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.9 или 10, отличающийся тем, что включает следующие стадии: 8 а) в грануляторе, вращающемся с высокой скоростью, над солью кальция распределяют связующее вещество, состоящее из пропиленгликоля или полиэтиленгликоля с низким молекулярным весом; б) добавляют коллоидный диоксид кремния, примерно 25% маннита, лимонную кислоту и сахарин-натрий и смешивают в течение необходимого времени и при соответствующей скорости для достижения гомогенности; в) добавляют смесь, приготовленную отдельно, состоящую из пальмитата сахарозы,суспендирующего вещества, улучшающего вкус и запах вещества, подкрашивающего вещества,оставшейся части маннита и витамина D3, и смешивают со смесью, полученной в б); г) распределяют полученный гранулят по пакетикам. 14. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.11 или 12, отличающийся тем, что включает следующие стадии: а) в грануляторе, вращающемся с высокой скоростью, над солью кальция распределяют связующее вещество, состоящее из жидкого парафина или силиконового масла; б) к смеси из предварительно просеянных коллоидного диоксида кремния, карбоксиметилцеллюлозы и сахарина-натрия добавляют витамин D3 и сорбит при тщательном перемешивании перед введением следующего ингредиента, выливают смесь во вращающийся гранулятор и смешивают в течение необходимого времени и при соответствующей скорости для достижения гомогенности; в) полученный гранулят прессуют в таблетки. 15. Фармацевтическая композиция по п.1 для использования при лечении пищевого дефицита кальция и витамина D в пожилом возрасте для снижения потери костной ткани, связанной с возрастом, и для профилактики переломов бедренных костей и других невертебральных переломов. 16. Фармацевтическая композиция по п.1 для использования при профилактике остеопороза, вызванного лечением кортикостероидами. 17. Способ лечения пищевого дефицита кальция и витамина D в пожилом возрасте для снижения потери костной ткани, связанной с возрастом и для профилактики переломов бедренных костей и других невертебральных переломов, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективных количеств фармацевтической композиции по п.15. 18. Способ профилактики остеопороза, вызванного лечением кортикостероидами, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективных доз фармацевтической композиции по п.16.