Фармацевтическая композиция, содержащая толуолсульфонамид, и способы ее получения и применения

007685 Предшествующий уровень техники Известно, что толуолсульфонамид является высокоэффективным противогрибковым агентом и может быть использован для обработки тканей растений и животных (например, человека), инфицированных грибком. Так, например, в патенте США 3340148, Pugh, сообщается, что паратолуолсульфонамид является высокоэффективным агентом местного применения, используемым для лечения кожных грибковых заболеваний. В патенте США 5981454, Wu, описана композиция, содержащая толуолсульфонамид, которая обладает противораковой активностью и активностью некротизировать опухоль. В этом патенте сообщается, что минимальная эффективная концентрация толуолсульфонамида в такой композиции составляет 10 мас.%. Настоящее изобретение относится к эффективным противораковым композициям, которые ранее не были описаны. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью. Указанная композиция содержит менее 10 мас.% (или менее 9, 7, 3 или 1%) толуолсульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель. Таким носителем может быть, например, носитель, пригодный для инъекции или перорального введения. Точная структура толуолсульфонамида не играет решающей роли. Сульфонамидная часть может находиться в мета-, орто- или пара-положении, а атом азота может быть замещен двумя водородными радикалами. Один или оба этих водородных радикала могут быть заменены C1-C6 прямым, разветвленным или циклическим органическим радикалом. Примерами подходящих толуолсульфонамидов являются паратолуолсульфонамид, ортотолуолсульфонамид, метатолуолсульфонамид, N-этил-ортотолуолсульфонамид, N-этил-паратолуолсульфонамид и Nциклогексил-паратолуолсульфонамид. Указанная композиция может включать два или несколько толуолсульфонамидов. Фармацевтически приемлемый носитель может включать один или несколько дополнительных ингредиентов. Подходящими ингредиентами являются 0-90% (мас./мас.) полиэтиленгликоля, 0-90%(мас./мас.) 2-этил-1,3-гександиола, 0-90% (мас./мас.) пропандиола, 0-50% (мас./мас.) декандикарбоновой кислоты, 0-25% (мас./мас.) диметилсульфоксида, 0-50% (мас./мас.) этанола, мед, поверхностно-активное вещество и эмульгатор. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью. Этот способ предусматривает объединение толуолсульфонамида и фармацевтически приемлемого носителя с образованием композиции. В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста опухоли у человека. Этот способ предусматривает введение указанному пациенту описанной фармацевтической композиции, т.е. композиции, содержащей менее 10 мас.% толуолсульфонамида. Введение указанной композиции пациенту приводит к ингибированию роста опухоли. Эта композиция может быть введена пациенту перорально, путем вливания в кровеносные сосуды пациента, путем инъекции в область опухоли пациента или путем локального нанесения на область опухоли. Фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, может быть также использована для уменьшения размера опухоли у человека, имеющего такую опухоль, или для предупреждения развития опухоли у человека, не имеющего опухоли, или у человека, у которого точно не установлено наличие опухоли. Краткое описание графического материала Краткое описание изобретения, приведенное выше, а также подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения будут более понятны, исходя из прилагаемых чертежей. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными схемами и способами измерений, представленными на чертежах. На фиг. 1, состоящей из фиг. 1 А и 1 В, представлены два рентгенографических снимка суженного просвета пищевода пациента, называемого далее пациентом 1. Указанные снимки были сделаны во время приема пациентом 1 бариевой взвеси, и эти снимки показали, что верхняя часть пищевода пациента на участке длиной 8-9 см сужена и ограничена наблюдаемой в нем массой, которая по своей структуре напоминает цветную капусту. Снимки, показанные на фиг. 1 А и 1 В, были сделаны перед введением описанной композиции, содержащей толуолсульфонамид. На фиг. 2 представлен рентгенографический снимок верхней части пищевода пациента 1, сделанный примерно через 43 месяца после начала введения описанной композиции, содержащей паратолуолсульфонамид. Указанный снимок был сделан во время приема пациентом 1 бариевой взвеси, и этот снимок указывал на однородную, нормальную поверхность пищевода пациента, у которого ранее наблюдалась обструкция пищевода. На фиг. 3, состоящей из фиг. 3 А, 3 В и 3 С, представлены три рентгенографических снимка верхней части пищевода пациента, называемого далее пациентом 2. Указанные снимки были сделаны во время приема пациентом бариевой взвеси, и эти снимки показали, что пищевод этого пациента был сужен на участке длиной примерно 10 см. Указанные снимки были сделаны перед введением описанной композиции, содержащей толуолсульфонамид.-1 007685 На фиг. 4 представлен рентгенографический снимок верхней части пищевода пациента 2, сделанный примерно через 1 неделю после вставки в полость пищевода пациента трансэзофагального стента. Введение описанной композиции, содержащей паратолуолсульфонамид, начинали непосредственно после установления в полость пищевода пациента трансэзофагального стента. Указанный снимок был сделан во время приема пациентом бариевой взвеси, и этот снимок показал, что содержимое пищевода может свободно проходить через пищевод после введения стента, что свидетельствует о том, что пища и описанная композиция могут быть введены в пищевод, включая область, зауженную раковой опухолью. На фиг. 5, состоящей из фиг. 5 А и 5 В, представлены два рентгенографических снимка верхней части пищевода пациента 2, сделанных примерно через 14 месяцев после введения описанной композиции,содержащей паратолуолсульфонамид. Указанные снимки были сделаны во время приема пациентом бариевой взвеси, и эти снимки показали равномерное, нормальное прохождение бариевой взвеси через пищевод пациента, которому был установлен стент. Этот снимок проиллюстрировал хорошее состояние полости пищевода и указывал на подавление роста раковой опухоли пищевода, которая больше не приводила к обструкции пищевода. Обычно, без описанного лечения (т.е. без введения композиции, содержащей паратолуолсульфонамид), установленный стент должен сдавливаться и сужаться ростом опухоли пищевода, и прохождение через стент должно быть сильно затруднено. Результаты, представленные на этой фигуре, показали, что композиция, содержащая паратолуолсульфонамид, ингибировала рост раковой опухоли у пациента. Подробное описание изобретения Одним из авторов настоящего изобретения ранее сообщалось (т.е. в патенте США 5891454), что толуолсульфонамиды являются эффективными противоопухолевыми агентами, по крайней мере, в специальных композициях. Однако очевидно, что содержание толуолсульфонамида, составляющее 10 мас.%, является минимальным количеством, которое может быть использовано для получения эффективной фармацевтической композиции. Авторы настоящего изобретения указывают, что эффективные противоопухолевые композиции могут содержать менее чем 10 мас.% толуолсульфонамида. Противоопухолевые фармацевтические композиции Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая обладает противоопухолевой активностью, включая активность, направленную на ингибирование роста опухоли, активность,направленную на уменьшение размера (некроз) опухоли, и активность, направленную на предупреждение развития опухоли. Указанная композиция содержит толуолсульфонамид в концентрации менее 10 мас.%. Эта композиция предпочтительно включает фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения, таким носителем является носитель, который может быть введен либо путем инъекции (или путем вливания) или носитель, который может быть введен перорально (т.е. путем проглатывания, жевания или приема вместе с пищей). Фармацевтическая композиция может содержать другие ингредиенты, а также ингредиенты, известные специалистам, или ингредиенты,описанные в настоящей заявке. Одним из преимуществ толуолсульфонамидов является то, что они, в основном, относительно безвредны для нормальных (нераковых) клеток и тканей даже при их введении в больших количествах или в относительно высокой концентрации. Так, например, нормальные (т.е. неопухолевые) клетки почти не подвергаются гистопатологическим изменениям при их обработке паратолуолсульфонамидом. Толуолсульфонамиды являются в высокой степени токсичными для опухолевых клеток, однако, эффективность этих соединений при их применении для лечения рака непосредственно связана с этой токсичностью. Толуолсульфонамид имеет нижеследующую общую формулу, где "плавающая" связь между атомом серы и толуоловой частью указывает на то, что сульфонамидная часть может присутствовать в любом одном из мета-, орто- и пара-положений. где каждый из R1 и R2 представляет -Н или C1-C6 прямую, разветвленную или циклическую группу. Толуолсульфонамид представляет собой молекулу толуола, замещенную сульфонамидной группой в орто- либо в пара-положении. Атом азота сульфонамидной группы может быть связан с низшей алкильной или циклоалкильной группой (т.е. с C1-C6 прямой, разветвленной или циклической группой). Примерами толуолсульфонамидов являются паратолуолсульфонамид (т.е. сульфонамидная часть находится в пара-положении, и каждый из R1и R2 представляет -Н), ортотолуолсульфонамид, N-этилортотолуолсульфонамид (т.е. R1 представляет этильный радикал, а R2 представляет -Н), N-этилпаратолуолсульфонамид и N-циклогексил-паратолуолсульфонамид (т.е. R1 представляет циклогексильный радикал -С 6 Н 11, а R2 представляет -Н). Другие подходящие толуолсульфонамиды могут быть идентифицированы путем простого подтверждения их эффективности с использованием тестов, описанных в данной заявке.-2 007685 Фармацевтическая композиция может содержать более одного толуолсульфонамида. Если указанная композиция содержит более одного толуолсульфонамида, то сумма концентраций отдельных толуолсульфонамидов составляет предпочтительно менее 10 мас.%. Точное количество толуолсульфонамида(ов), присутствующего(их) в фармацевтической композиции, не играет решающей роли при условии, что общее содержание толуолсульфонамидов должно быть меньше чем 10 мас.% данной композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения это общее содержание составляет менее чем 10, 9, 8, 7, 5, 3, 1, 0,5 или 0,1 мас.%. Для сохранения хороших вкусовых качеств перорально вводимой фармацевтической композиции содержание толуолсульфонамида в данной композиции может быть достаточно низким. Тем не менее, концентрация толуолсульфонамида в перорально вводимой фармацевтической композиции должна поддерживаться на самом высоком уровне (менее 10%), при котором данная композиция сохраняла бы свои вкусовые качества, но при этом имела бы максимальную эффективность. Если ожидается, что данная композиция будет легко усваиваться в больших (например, в мультиграммах или мультидекаграммах) количествах, то само собой разумеется, что абсолютная концентрация толуолсульфонамида в этой композиции имеет менее важное значение, если принять во внимание количество композиции, которое может быть введено пациенту. Другими рассматриваемыми ингредиентами фармацевтической композиции являются, например,полиэтиленгликоль, 2-этил-1,3-гександиол, пропандиол, декандикарбоновая кислота, диметилсульфоксид, этанол, мед, поверхностно-активное вещество (т.е. другое поверхностно-активное вещество, которое может быть использовано отдельно или в дополнение к меду) и эмульгатор. Примерами подходящих поверхностно-активных веществ является мед, гексадеканол, пропандиолальгинат, моностеарат глицерина и моностеарат ксилитана. Примерами подходящих эмульгаторов является гексадеканол, поверхностноактивные вещества Твин (например, TWEEN 20), лецитин и другие известные эмульгирующие агенты. Настоящее изобретение относится к получению и к использованию лекарственных средств и фармацевтических композиций, содержащих менее чем 10 мас.% толуолсульфонамида в качестве активного ингредиента. Такая фармацевтическая композиция может состоять только из активного ингредиента,приготовленного в форме, подходящей для введения субъекту, либо эта фармацевтическая композиция может включать активный ингредиент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей,один или несколько дополнительных ингредиентов, или некоторые из их комбинаций. Введение субъекту одной из этих фармацевтических композиций может быть осуществлено в целях ингибирования роста опухоли, уменьшения размера опухоли и в целях предупреждения онкогенеза у человека, как описано в настоящей заявке. Активный ингредиент может присутствовать в фармацевтической композиции в форме физиологически приемлемого сложного эфира или соли, например, в комбинации с физиологически приемлемым катионом или анионом, хорошо известными специалистам. Используемый термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает химическую композицию, с которой может быть объединен активный ингредиент, и которая после такого объединения может быть использована для введения активного ингредиента субъекту. Используемый термин "физиологически приемлемый сложный эфир" или "физиологически приемлемая соль" означает сложноэфирную или солевую форму активного ингредиента, которая является совместимой с любыми другими ингредиентами фармацевтической композиции и не оказывает неблагоприятного воздействия на субъекта, которому вводят данную композицию. Препараты из фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, могут быть изготовлены любым известным методом или методом, который был позже разработан в фармакологии. В основном, такие препаративные методы включают стадию введения активного ингредиента в комбинацию с носителем или с одним или несколькими другими дополнительными ингредиентами, а затем, если это необходимо или желательно, стадию формования или упаковки данного продукта с получением нужного препарата для разового или многократного введения. Хотя представленное описание фармацевтических композиций, в основном, относится, с точки зрения медицинской этики, к фармацевтическим композициям, приготовленным для введения человеку,однако, следует отметить, что такие композиции являются подходящими и для введения животным любых видов. Совершенно очевидно, что для того, чтобы фармацевтические композиции, предназначенные для введения человеку, были подходящими для введения животным, должна быть осуществлена их модификация, которая может быть выполнена любым фармакологом, специалистом в области ветеринарии,и такая модификация может быть осуществлена с помощью рутинного экспериментирования, если оно вообще потребуется. Фармацевтические композиции, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть приготовлены, упакованы или выпущены в продажу в виде препаратов, подходящих для перорального,интраназального, ректального, вагинального, парентерального, местного, пульмонального, интраназального, трансбуккального, офтальмического или какого-либо другого способа введения. Другими рассматриваемыми препаратами являются препараты, вводимые в форме наночастиц, липосомных препаратов,высвобожденных эритроцитов, содержащих активный ингредиент и иммунологических композиций.-3 007685 Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или может поступать в продажу крупными партиями, как в виде разовой стандартной лекарственной формы, так и в виде упаковки, содержащей множество разовых стандартных лекарственных форм. Используемый термин "стандартная доза" означает дискретное количество фармацевтической композиции, включающей предварительно определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозе активного ингредиента, которая должна быть введена субъекту, или оно равно соответствующей части указанной дозы, например, такой как половина или одна треть указанной дозы. Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и любых дополнительных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от размера и состояния каждого субъекта, подвергаемого лечению, а также от способа введения указанной композиции. Так, например, указанная композиция может включать от 0,1 до 100% (мас./мас.) активного ингредиента. Стандартная доза фармацевтической композиции настоящего изобретения, в основном, содержит примерно от 100 мг до 10 г активного ингредиента. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения с регулируемым и пролонгированным высвобождением лекарственного средства может быть изготовлена с использованием стандартной технологии. Препарат фармацевтической композиции настоящего изобретения, подходящий для перорального введения, может быть получен, упакован или выпущен в продажу в виде дискретной твердой стандартной лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, таблетку, твердую или мягкую капсулу,облатку, таблетку в форме лепешки или пастилку, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Другими препаратами, подходящими для перорального введения, являются, но не ограничиваются ими, порошкообразный или гранулированный препарат, водная или масляная суспензия, водный или масляный раствор или эмульсия. Используемый термин "масляная" жидкость означает жидкость, которая включает молекулу жидкого углерода и которая является менее полярной, чем вода. Таблетка, включающая активный ингредиент, может быть, например, изготовлена путем прессования или формования активного ингредиента, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошкообразный или гранулированный препарат, необязательно смешанный с одним или несколькими агентами, выбранными из связующего агента, смазывающего агента, наполнителя, поверхностно-активного вещества и диспергирующего агента. Сформованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем устройстве смеси активного ингредиента фармацевтически приемлемого носителя и по крайней мере достаточного количества жидкости для увлажнения смеси. Фармацевтически приемлемыми наполнителями, используемыми для изготовления таблеток, являются, но не ограничиваются ими, инертные разбавители,гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, связующие агенты и смазывающие агенты. Известными диспергирующими агентами являются, но не ограничиваются ими, картофельный крахмал и натрийсодержащий гликолят крахмала. Известными поверхностно-активными веществами являются, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат натрия. Известными разбавителями являются, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция,кислый фосфат кальция и фосфат натрия. Известными гранулирующими и дезинтегрирующими агентами являются, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал и альгиновая кислота. Известными связующими агентами являются, но не ограничиваются ими, желатин, аравийская камедь, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза. Известными смазывающими агентами являются, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеариновая кислота, двуокись кремния и тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, либо они могут быть покрыты известными методами для достижения замедленной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте субъекта и, тем самым, для достижения пролонгированного высвобождения и абсорбции активного ингредиента. Так, например, для покрытия таблеток можетбыть использован такой материал, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Кроме того, таблетки могут быть покрыты, например, с использованием методов, описанных в патентах США 4256108, 4160452 и 4265874, в результате чего могут быть получены таблетки с осмотически регулируемым высвобождением лекарственного средства. Для получения эстетичных на вид и приятных на вкус фармацевтических препаратов, таблетки могут, кроме того, содержать подслащивающий агент, ароматизирующий агент, краситель, консервант или некоторые из их комбинаций. Жесткие капсулы, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены с использованием физиологически разлагаемой композиции, такой как желатин. Такие твердые капсулы включают активный ингредиент и могут, кроме того, содержать дополнительные ингредиенты, включая, например,инертный твердый разбавитель, такой как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены с использованием физиологически разлагаемой композиции, такой как желатин. Такие мягкие капсулы-4 007685 включают активный ингредиент, который может быть смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло. Пероральные композиции могут быть изготовлены с использованием известной методики, и эти композиции специфически высвобождают перорально вводимые агенты в тонкой или толстой кишке,пищеводе или в желудке человека. Так, например, препаративными формами для доставки в желудочнокишечный тракт, включая толстую кишку, являются системы с энтеросолюбильным покрытием на основе, например, сополимеров метакрилата, таких как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат), которые растворяются только при рН 6 и выше, таком, чтобы полимер начинал растворяться только при поступлении в тонкий кишечник. Конкретный участок, в котором дезинтегрируются такие полимерные препаративные формы, зависит от скорости прохождения через тонкий кишечник и количества присутствующего полимера. Так, например, для доставки в проксимальную толстую кишку используются покрытия с относительно толстым полимерным слоем (Hardy et al., 1987 Aliment. Pharmacol. Therap. 1:270280). Могут быть также использованы полимеры, способные обеспечивать специфическую доставку в определенный участок толстой кишки, где ферментативное разложение полимерного покрытия, а следовательно, и высвобождение лекарственного средства зависит от бактериальной флоры кишечника. Так,например, в таких препаративных формах могут быть использованы азополимеры (патент США 4663308), гликозиды (Friend et al., 1984, J. Med. Chem. 27:261-268) и ряд доступных природных и модифицированных полисахаридов (РСТ GB 89/00581). Для введения активного агента в конкретный участок желудочно-кишечного тракта может быть использована техника импульсного высвобождения, описанного в патенте США 4777049. Такие системы обеспечивают доставку лекарственного средства в заранее определенное время и могут быть использованы для доставки активного агента, необязательно вместе с другими добавками, которые могут изменять микроокружение и обеспечивать стабильность и поглощение агента, непосредственно в толстую кишку независимо от внешних условий, за исключением присутствия воды, необходимой для высвобождения in vivo. Жидкие препаративные формы фармацевтической композиции настоящего изобретения, которые являются подходящими для перорального введения, могут быть получены, упакованы и выпущены в продажу либо в жидкой форме, либо в форме сухого продукта, который, перед использованием, может быть разведен водой или другим подходящим носителем. Жидкие суспензии, используемые для получения суспензии активного ингредиента в водном, вязком или масляном носителе могут быть приготовлены стандартными методами. Водными носителями являются, например, вода и изотонический физиологический раствор. Масляными носителями являются,например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт, растительные масла, такие как арахисовое, оливковое, кунжутное или кокосовое масло, фракционированные растительные масла и минеральные масла, такие как жидкий парафин. Жидкие суспензии могут, кроме того, содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие агенты,диспергирующие или смачивающие агенты, эмульгаторы, деэмульгаторы, консерванты, буферы, соли,корригенты, красители и подслащивающие вещества. Масляные суспензии могут, кроме того, содержать загуститель. Известными суспендирующими агентами являются, но не ограничиваются ими, сироп сорбита, гидрогенизированные пищевые жиры, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь, аравийская камедь и производные целлюлозы, такие как натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза. Известными диспергирующими или смачивающими агентами являются, но не ограничиваются ими, природные фосфатиды, такие как лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, с длинноцепочечным алифатическим спиртом, с неполным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и гексита, или с неполным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленстеарат, гептадекаэтиленоксицетанол, моноолеат полиоксиэтиленсорбита, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, соответственно). Известными эмульгирующими агентами, являются, но не ограничиваются ими, лецитин и аравийская камедь. Известными консервантами являются, но не ограничиваются ими, метил, этил или нпропил-парагидроксибензоаты, аскорбиновая кислота и сорбиноваякислота. Известными подслащивающими агентами являются глицерин, пропиленгликоль, сорбит, сахароза и сахарин. Известными загущающими агентами для масляных суспензий являются, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт. Жидкие растворы активного ингредиента в водных или в масляных растворителях могут быть получены, в основном, таким же способом, как и жидкие суспензии, лишь с тем главным отличием, что активный ингредиент растворяют, а не суспендируют в растворителе. Жидкие растворы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут содержать каждый из компонентов, описанных для жидких суспензий, при этом следует отметить, что суспендирующие агенты необязательно должны способствовать растворению активного ингредиента в растворителе. Водными растворителями являются,например, вода и изотонический раствор. Масляными растворителями являются, например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт, растительные масла, такие как арахисовое, оливковое,-5 007685 кунжутное или кокосовое масло, фракционированные растительные масла и минеральные масла, такие как жидкий парафин. Порошкообразные и гранулированные готовые формы фармацевтического препарата настоящего изобретения могут быть получены известными методами. Такие готовые формы могут быть непосредственно введены субъекту, либо использованы, например, для получения таблеток, для заполнения капсул или для приготовления водных или масляных суспензий или растворов путем добавления в них водного или масляного носителя. Каждая из этих препаративных форм может, кроме того, содержать один или несколько агентов, выбранных из диспергирующего или смачивающего агента, суспендирующего агента и консерванта. В эти препаративные формы могут быть также включены и дополнительные эксципиенты, такие как наполнители, подсластители, корригенты или красители. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть также получена, упакована или выпущена в продажу в форме эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое или арахисовое масло, минеральное масло,такое как жидкий парафин, или их комбинации. Указанные композиции могут, кроме того, содержать один или несколько эмульгирующих агентов, таких как природные смолы, например, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь; природные фосфатиды, такие как фосфатиды соевых бобов или лецитина, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, образованные из комбинаций жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации таких неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эти эмульсии могут также содержать дополнительные ингредиенты, включая, например, подслащивающие агенты или корригенты. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть также получена, упакована или выпущена в продажу в форме препарата, подходящего для ректального введения. Такая композиция может быть получена в форме, например, суппозитория, препарата в виде удерживающей клизмы и раствора для промывания прямой кишки или толстой кишки. Препараты в форме суппозитория могут быть изготовлены путем объединения активного ингредиента с нераздражающим фармацевтически приемлемым наполнителем, который является твердым при обычной комнатной температуре (то есть примерно при 20 С), и жидким при температуре среды прямой кишки субъекта (то есть примерно при 37 С у здорового человека). Подходящими фармацевтически приемлемыми наполнителями являются, но не ограничиваются ими, масло какао, полиэтиленгликоли и различные глицериды. Препараты в форме суппозиториев, кроме того, могут содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но не ограничиваясь ими, антиоксиданты и консерванты. Препараты в форме удерживающей клизмы или растворы для промывания прямой кишки или толстой кишки могут быть изготовлены путем объединения активного ингредиента с фармацевтически приемлемым жидким носителем. Как хорошо известно специалистам, препараты в форме клизм могут быть введены с использованием устройства для доставки или упакованы в это устройство, адаптированное к анатомии прямой кишки субъекта. Препараты в форме клизм, кроме того, могут содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но не ограничиваясь ими, антиоксиданты и консерванты. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть также получена, упакована или выпущена в продажу в форме препарата, подходящего для вагинального введения. Такая композиция может быть получена, например, в форме суппозитория, либо в форме пропитанного или имеющего покрытие материала, вводимого во влагалище, такого как тампон, препарат для спринцевания или раствор для орошения влагалища. Методы пропитки или покрытия материала химической композицией известны специалистам, и такими методами являются, но не ограничиваются ими, методы нанесения на поверхность или связывания химической композиции с поверхностью, методы введения химической композиции в структуру данного материала в процессе изготовления этого материала (т.е. такого как физиологически разлагаемый материал) и методы абсорбции водного или масляного раствора или суспензии в абсорбирующий материал с последующей сушкой или без нее. Препараты или растворы для вагинального спринцевания могут быть изготовлены путем объединения активного ингредиента с фармацевтически приемлемым жидким носителем. Как хорошо известно специалистам, препараты для спринцевания могут быть введены с использованием устройства для доставки или упакованы в устройство, адаптированное к анатомии влагалища субъекта. Препараты для спринцевания могут, кроме того, содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но не ограничиваясь ими, антиоксиданты, антибиотики, противогрибковые агенты и консерванты. Используемый термин "парентеральное введение" фармацевтической композиции означает любой способ введения, предусматривающий физическое нарушение целостности ткани субъекта и введения фармацевтической композиции посредством такого нарушение целостности ткани. Таким образом, парентеральное введение включает, но не ограничиваются ими, введение фармацевтической композиции путем инъекции указанной композиции, нанесение указанной композиции посредством хирургического надреза, нанесение указанной композиции через тканепроникающую не хирургическую рану и т.п. В частности, парентеральное введение предусматривает, но не ограничиваются ими, подкожное, внутри-6 007685 брюшинное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное или внутригрудинное введение и внутривенное и внутриартериальное вливание или вливание методом почечного диализа. Препараты фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, включают активный ингредиент, объединенный с фармацевтически приемлемым носителем, таким как стерильная вода или стерильный изотонический физиологический раствор. Такие композиции могут быть приготовлены, упакованы или выпущены в продажу в форме, подходящей для введения в форме болюса или для непрерывного введения. Препаративные формы для инъекций могут быть получены, упакованы или выпущены в продажу в виде стандартной лекарственной формы, например, в ампулах, в упаковках для многократного применения, содержащих консервант, или в одноразовых устройствах для инъекций,осуществляемых самим пациентом, или инъекций, осуществляемых специалистом-медиком. Препаративные формы для парентерального введения являются, но не ограничиваются ими, суспензии, растворы,эмульсии в масляных или водных носителях, пасты, и имплантируемые препараты пролонгированного высвобождения или биологически разлагаемые препараты. Такие композиции могут, кроме того, содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. В одном из вариантов препаративной формы для парентерального введения, активный ингредиент приготавливают в сухой форме (т.е. в виде порошка или гранул), которая перед парентеральным введением может быть разведена подходящим носителем(например, стерильной апирогенной водой). Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы или выпущены в продажу в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий или растворов. Эта суспензия или раствор могут быть приготовлены известными методами и помимо активного ингредиента могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие агенты, смачивающие агенты или суспендирующие агенты, описанные в данной заявке. Такие стерильные инъецируемые препаративные формы могут быть получены с использованием нетоксичного парентерально приемлемого разбавителя или растворителя, такого как, например, вода или 1,3-бутандиол. Другими приемлемыми разбавителями или растворителями являются, но не ограничиваются ими, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и жирные (нелетучие) масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другими парентерально вводимыми препаративными формами, которые могут быть использованы, являются препаративные формы, включающие активный ингредиент в микрокристаллической форме, в липосомном препарате или в виде компонента биологически разлагаемых полимерных систем. Композиции для пролонгированного высвобождения или имплантации могут включать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы, такие как эмульсия, ионообменная смола, слаборастворимый полимер или слаборастворимая соль. Препаратами, подходящими для местного введения, являются, но не ограничиваются ими, жидкие или полужидкие препараты, такие как мази, лосьоны, эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле",такие как кремы, мази или пасты, и растворы или суспензии в форме спреев. Препаративные формы для местного применения могут, например, содержать примерно от 1 до 10% (мас./мас.) активного ингредиента, хотя концентрация активного ингредиента может быть такой, чтобы растворимость активного ингредиента в растворителе была ограниченной. Препаративные формы для местного применения могут,кроме того, содержать один или несколько из описанных дополнительных ингредиентов. Фармацевтическая композиция может быть получена, упакована или выпущена в продажу в форме,подходящей для пульмонального введения через щечную полость. Такая препаративная форма может включать сухие частицы, которые содержат активный ингредиент, и которые имеют диаметр в пределах примерно от 0,5 до 7 нм, а предпочтительно примерно от 1 до 6 нм. Такие композиции обычно изготавливают в форме сухих порошков для введения с использованием устройства, содержащего резервуар для сухого порошка, в который может непосредственно поступать струя пропеллента для диспергирования порошка, или с использованием контейнера с самораспыляющимся растворителем/порошком, снабженного дозирующим клапаном, таким как устройство, содержащее активный ингредиент, растворенный или суспендированный в низкокипящем пропелленте в герметичном контейнере. Такие порошки, предпочтительно, содержат частицы, где по крайней мере 98 мас.% частиц имеет диаметр более чем 0,5 нм и по крайней мере 95% от общего количества частиц имеет диаметр более чем 7 нм. Более предпочтительно по крайней мере 95 мас.% частиц имеет диаметр более чем 1 нм и по крайней мере 90% от общего количества частиц имеет диаметр более чем 6 нм. Композиции в виде сухого порошка предпочтительно включают твердый тонкодисперсный порошкообразный разбавитель, такой как сахар, и эти композиции обычно приготавливают в виде стандартной лекарственные формы. Низкокипящими пропеллентами обычно являются жидкие пропелленты, имеющие точку кипения ниже 65F при атмосферном давлении. Обычно такой пропеллент может составлять 50-99,9% (мас./мас.) композиции, а активный ингредиент может составлять от 0,1 до 10 мас.%. Этот пропеллент может, кроме того, включать дополнительные ингредиенты, такие как жидкие неионогенные или твердые анионогенные поверхностно-активные вещества или твердый разбавитель (предпочтительно имеющий размер частиц такого же порядка, как и частицы, содержащие активный ингредиент).-7 007685 Фармацевтические композиции настоящего изобретения, изготовленные для пульмональной доставки, могут также включать активный ингредиент в форме капелек (например, аэрозоль для ингаляций) раствора или суспензии. Такие препаративные формы могут быть приготовлены, упакованы или выпущены в продажу в виде водных или разбавленных спиртовых растворов или суспензий, необязательно стерильных, и содержащих активный ингредиент, и эти композиции могут быть введены с использованием приспособления для распыления или ингаляции. Указанные препаративные формы, кроме того,могут содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими,корригент, такой как натрийсодержащий сахарин, летучее масло, буферный агент, поверхностноактивное вещество или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капельки, доставляемые таким способом введения, предпочтительно имеют средний диаметр в пределах примерно от 0,1 до 200 нм. Описанные здесь препараты для пульмональной доставки могут быть также использованы для интраназального введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Другим препаратом, подходящим для интраназального введения является крупнозернистый порошок, содержащий активный ингредиент и включающий частицы, имеющие средний размер примерно от 0,2 до 500 мкм. Такой препарат вводят способом, в котором лекарственный порошок поступает в носовые ходы, т.е. путем быстрого вдыхания из контейнера, подносимого вплотную к ноздрям. Препараты, подходящие для интраназального введения, могут, например, содержать по крайней мере примерно от 0,1 до 100% (мас./мас.) активного ингредиента и, кроме того, они могут содержать один или несколько из описанных здесь дополнительных ингредиентов. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована и выпущена в продажу в виде препарата, подходящего для трансбуккального введения. Такие препараты могут быть изготовлены, например, в форме таблеток или пастилок, полученных стандартными методами, и могут, например, содержать от 0,1 до 10% (мас./мас.) активного ингредиента, а остальное количество может составлять перорально растворимая и разлагаемая композиция и необязательно один или несколько из описанных здесь дополнительных ингредиентов. Альтернативно, препараты, подходящие для трансбуккального введения, могут содержать порошок, либо раствор или суспензию в виде аэрозоля или спрея, включающую активный ингредиент. Такие препараты в виде порошка, аэрозоля или спрея при их диспергировании содержат предпочтительно частицы или капельки, имеющие средний размер примерно от 0,1 до 200 нм, и могут, кроме того, содержать один или несколько из описанных здесь дополнительных ингредиентов. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована и выпущена в продажу в виде препарата для офтальмического введения. Такие препараты могут быть изготовлены, например, в форме глазных капель, включающих, например, 0,1-1,0% (мас./мас.) раствор или суспензию активного ингредиента в водном или масляном жидком носителе. Такие капли могут, кроме того,содержать буферные агенты, соли либо один или несколько из описанных здесь дополнительных ингредиентов. Другими офтальмически вводимыми препаратами, которые могут быть использованы, являются препараты, содержащие активный ингредиент в микрокристаллической форме или в липосомной форме. Используемый термин "дополнительные ингредиенты" означает, но не ограничивается ими, один или несколько из нижеследующих ингредиентов: эксципиенты; поверхностно-активные вещества; диспергирующие агенты; инертные разбавители; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты; связующие агенты; смазывающие агенты; подслащивающие агенты; корригенты; красители; консерванты; физиологически разлагаемые композиции, такие как желатин; водные носители или растворители; масляные носители или растворители; суспендирующие агенты; диспергирующие или смачивающие агенты, эмульгаторы; успокоительные средства; буферы; соли; загущающие агенты; наполнители; антиоксиданты; антибиотики; противогрибковые агенты; стабилизаторы и фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы. Другие "дополнительные ингредиенты", которые могут быть включены в фармацевтические композиции настоящего изобретения, известны специалистам и описаны, например, в руководстве Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing. Co., Easton, PA, которое вводится в настоящее описание посредством ссылки. Следует отметить, что любой врач или онколог может легко определить и прописать эффективное количество соединения для ингибирования роста опухоли, индуцирования уменьшения размера опухоли,либо для ингибирования или предупреждения онкогенеза у субъекта. Сначала врач или онколог может,например, назначить относительно низкую дозу, а затем повышать эту дозу до получения соответствующего ответа. Однако в этой связи следует также отметить, что конкретная доза для каждого отдельного субъекта будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретно используемого соединения,возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание субъекта, а также время введения, способ введения, скорость экскреции, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств и стадию развития или размер имеющейся опухоли. В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтическую композицию настоящего изобретения и информационный материал. Используемый термин "информационный материал" означает публикацию, протокол, диаграмму или любое другое средство для описания, используемое для сообщения нужной информации о фармацевтической композиции, содер-8 007685 жащей менее 10 мас.% толуолсульфонамида и используемой для ингибирования роста опухоли, индуцирования уменьшения размера опухоли, либо для ингибирования или предупреждения онкогенеза у человека. Например, в информационном материале может быть также указана соответствующая доза фармацевтической композиции настоящего изобретения. Информационный материал, имеющийся в наборе настоящего изобретения, может, например, быть вложен в контейнер, который содержит фармацевтическую композицию настоящего изобретения, либо он может поставляться вместе с контейнером, который содержит фармацевтическую композицию настоящего изобретения. Альтернативно, информационный материал может поставляться отдельно от контейнера, но, при этом, очевидно, что этот информационный материал должен быть использован реципиентом вместе с фармацевтической композицией. Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию настоящего изобретения и устройство для доставки данной композиции субъекту. Так, например, устройством для доставки может быть легко сжимаемый флакон для аэрозольной упаковки, аэрозольный баллон с дозирующим клапаном, пульверизатор, устройство для доставки порошка, контейнер с самораспыляющимся растворителем/порошком, снабженный дозирующим клапаном, шприц, игла, тампон или контейнер с дозирующим клапаном. Этот набор может, кроме того, содержать информационный материал, описанный выше. В одном из вариантов осуществления изобретения, фармацевтическая композиция имеет состав,описанный ниже в табл. 1. Таблица 1 В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическую композицию приготавливают в виде потребляемого пищевого продукта или напитка, содержащего относительно низкое количество (например, 9,9, 6, 3, 1, 0,5 или 0,1 мас.%) толуолсульфонамида. Такие композиции могут быть использованы для предупреждения образования опухоли у человека с риском онкогенеза. Эти продукты могут быть использованы как человеком, у которого никогда не диагностировалась опухоль, так и человеком, у которого была ранее диагностирована опухоль (т.е. для предупреждения рецидива той же самой опухоли или образования другой опухоли). В одном из вариантов осуществления изобретения указанным продуктом является обычный пищевой продукт (например, чай или печенье), в который был добавлен толуолсульфонамид. В другом варианте осуществления изобретения указанным продуктом является жидкий,твердый или полутвердый продукт, который не является обычным пищевым продуктом, но который изготовлен так, чтобы он мог быть использован в качестве агента, предупреждающего образование опухоли. Полутвердые или жидкие препараты являются предпочтительными для человека, который испытывает трудности с глотанием или проходимостью твердой пищи. Способы лечения опухолей Настоящее изобретение относится к способам ингибирования роста опухоли, уменьшения размера опухоли и предупреждения образования опухоли (онкогенеза) у человека. Каждый из этих способов предусматривает введение описанной фармацевтической композиции, содержащей толуолсульфонамид,человеку, у которого уже была обнаружена опухоль, или человеку с риском развития опухоли. Способ введения композиции не имеет решающего значения. Так, например, указанные композиции могут быть введены перорально, ректально, местно, парентерально, путем вливания или пульмонально. Для некоторых типов опухоли могут быть предпочтительными определенные способы введения. Так, например,человеку, имеющему опухоль в ткани, выстилающей какую-либо полость тела (например, опухоль в эпителиальных тканях легких, пищевода и желудка), может оказаться предпочтительным введение вязкой или адгезивной композиции в данную полость тела, а предпочтительно в выстилающий слой этой полости. Вязкой композицией считается композиция, которая является более вязкой, чем вода при температуре тела, а предпочтительно более вязкой, чем физиологическая жидкость, которая обычно присутствует в ткани, выстилающей данную полость. Адгезивная композиция включает агент, который не может быть легко удален из ткани, выстилающей данную полость, нормальными физиологическими жидкостями.-9 007685 Результирующее влияние введения вязкой или адгезивной композиции заключается в том, чтобы толуолсульфонамид локализовался в области опухоли или вблизи от данной опухоли или в предполагаемой области онкогенеза. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию,предназначенную для инъекций и описанную в настоящей заявке, инъецируют в область опухоли или вблизи от данной опухоли либо в предполагаемую область онкогенеза или вблизи от этой области. Примеры Противоопухолевая активность фармацевтических композиций была продемонстрирована в in vivo экспериментах и в ограниченных клинических исследованиях. Результаты, полученные, исходя из этих экспериментов и испытаний, продемонстрировали, что фармацевтические композиции, содержащие менее 10 мас.% толуолсульфонамида, обладают значительной противоопухолевой активностью. Эти эксперименты и исследования описаны со ссылками на нижеследующие примеры. Указанные примеры приводятся лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, а поэтому настоящее изобретение охватывает все варианты, которые являются очевидными, исходя из описания, представленного в настоящей заявке. Пример 1. Получение фармацевтической композиции, содержащей толуолсульфонамид. Все химические ингредиенты, используемые для изготовления композиции, описанной в данном примере, являются коммерчески доступными. Получение фармацевтической композиции, в основном,предусматривает приготовление композиции, описанной в примере 1 патента США 5891454, с последующим пятикратным разведением этой композиции медом. Полученную разведенную композицию тщательно перемешивают, заливают во флаконы и стерилизуют. Пример 2. Противоопухолевая in vivo активность фармацевтических композиций, содержащих паратолуолсульфонамид. В этом примере описаны эксперименты, в которых проиллюстрирована способность фармацевтических композиций ингибировать рост опухолевых клеток in vivo. Фармацевтические композиции содержали паратолуолсульфонамид в различных концентрациях. В качестве in vivo-модели роста опухоли были использованы мыши, которым трансплантировали опухолевые клетки. Первой группе отобранных мышей имплантировали клетки гепатокарциномы. Второй группе отобранных мышей имплантировали клетки саркомы S-180. Средняя масса используемых мышей составляла 20 г. Фармацевтическую композицию получали, как описано в примере 1, и разводили в растворе, содержащем физиологический раствор и 5% (об./об.) твина 20, в результате чего получали отдельные фармацевтические композиции, которые содержали паратолуолсульфонамид (ПТС) в концентрациях 10,8; 5,8 и 4,1 мас.%. Каждой мыши ежедневно в течение десяти дней подряд вводили через зонд 0,2 мл одной из указанных фармацевтических композиций. Мышам, отобранным в качестве контроля ("контроль 1" в нижеследующих таблицах), вводили через зонд в течение 10 дней подряд физиологический раствор/твин 20, который не содержал ПТС. Мышам, отобранным в качестве еще одного контроля("контроль 2" в нижеследующих таблицах), не вводили через зонд ни ПТС, ни физиологический раствор/твин 20. Затем 10-дневную схему обработки повторяли в течение всех 20 дней эксперимента. Через двадцать дней после начала введения выбранной композиции мышей умерщвляли гуманным способом, определяли массу опухоли и сравнивали ее с массой опухолевых клеток, которые были имплантированы в начале эксперимента. Ингибирование роста опухоли у мышей оценивали путем сравнения с ростом опухоли у мышей контроля 2. Результаты, полученные в этих экспериментах, представлены в табл. 2 (соответствующей экспериментам с использованием трансплантированных клеток гепатокарциномы) и в табл. 3 (соответствующей экспериментам с использованием трансплантированных клеток саркомы S-180). Величины Р вычисляли стандартными статистическими методами. Таблица 2 Результаты этих экспериментов продемонстрировали, что фармацевтическая композиция, содержащая менее 10 мас.% толуолсульфонамида, обладает активностью, ингибирующей рост опухоли, и, как можно предположить, она обладает и другими активностями, направленными на уменьшение размера опухоли и предупреждение образования опухоли. Пример 3. Ограниченные клинические испытания на людях фармацевтической композиции, содержащей 6% паратолуолсульфонамида. Данные, полученные при клиническом испытании на людях и представленные в этом примере, продемонстрировали, что пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 6 мас.% паратолуолсульфонамида (ПТС), приводит к эффективному ингибированию рака пищевода у человека. Фармацевтическая композиция была изготовлена, как описано в примере 1, за исключением того,что перед разведением концентрация ПТС в данной композиции составляла 30%, а затем она составляла 6,0% (т.е. после пятикратного разведения медом) в сиропе, вводимом пациентам. Пациентам советовали проглатывать сироп медленно и не пить какую-либо другую жидкость в течение получаса. Из-за горечи этого сиропа композицию вводили в 10- или 20-миллилитровый шприц (без иглы), что обеспечивало доставку композиции в горло пациента и сводило к минимуму попадание этого сиропа на язык пациента. Эту композицию вводили два раза в день в течение по крайней мере двух или трех недель, а в некоторых случаях ежедневно в течение нескольких лет. Такое лечение проводили с участием более двенадцати пациентов, у которых был диагностирован рак пищевода на поздней стадии, и терапевтический эффект был продемонстрирован примерно у 75% пациентов, подвергаемых лечению. У большинства пациентов с раком пищевода было затруднено глотание. У многих пациентов, подвергнутых лечению данной композицией, глотание улучшалось через две или три недели после начала лечения. Такое лечение может быть проведено после или во время химиотерапии, лучевой терапии или того и другого, и оно усиливало терапевтический эффект этих методов терапии. Лечение толуолсульфонамидом также способствует увеличению срока службы трансэзофагального саморасширяющегося металлического стента, который был описан другими авторами. В качестве примеров терапевтической эффективности, которая может быть достигнута путем введения композиции,содержащей менее 10 мас.% толуолсульфонамида, описаны два нижеследующих исследования. Исследование 1. Пациентом 1 была 62-летняя женщина, у которой был обнаружен рак пищевода на поздней стадии и которая страдала дисфагией в течение одного года до проведения лечения. Примерно во время начала введения ПТС пациентка 1 с затрудненным глотанием получала полужидкую пищу, и у нее была диагностирована плоскоклеточная карцинома верхнего шейного отдела пищевода. Рентгенографические снимки, сделанные пациентке во время проглатывания бариевой взвеси, показали, что полость пищевода этой пациентки была сужена и имела неправильную форму на участке длиной примерно 9 см (см. фиг. 1). Пациентка 1 сначала проходила курс прямой интенсивной лучевой терапии, при которой общая доза облучения в области опухоли составляла 6000 рад. При этом наблюдалось сильное местное раздражение, и дальнейшее лечение пациентки 1 было постепенно прекращено. В качестве альтернативы, пациентке вводили фармацевтическую композицию, полученную, как описано в примере 1, и содержащую ПТС в концентрации 6,0 мас.%. Этой пациентке вводили 10 мл указанной композиции два раза в день(т.е. суточная доза составляла примерно 1 г ПТС). Через 2 недели локальные симптомы ослаблялись, и пациентка могла глотать некоторое количество мягкой пищи. После такого лечения, проводимого в течение полутора лет, дозу снижали до 5 мл два раза в день (т.е. примерно 500 мг ПТС в день). В это время пациентка могла глотать полумягкую пищу, она чувствовала себя абсолютно здоровой и снова начала выполнять нормальную домашнюю работу. Примерно через два года пациента могла принимать нормальную пищу и рентгенографические снимки, сделанные во время проглатывания бариевой взвеси, указывали на ровную, нормальную поверхность пищевода пациентки (см. фиг. 2). На этом этапе введение пероральной жидкой композиции прерывали и вместо этого вводили мягкую гелевую форму компози- 11007685 ции, содержащей ПТС (в дозе примерно 500 мг ПТС в день). Примерно через год в такой терапии уже не было необходимости, и она была прекращена. После этого пациентка прожила уже более пяти лет, и у нее не обнаруживалось какого-либо рецидива опухоли. Эффективность этого терапевтического курса лечения оказалась особенно неожиданной, если учесть плохой прогноз для пациентов с раком пищевода на поздней стадии. Среди пациентов с раком пищевода на поздней стадии, которые проходили традиционное лечение химиотерапией и радиотерапией, в течение 5 лет выживало примерно лишь 20% пациентов (по данным, предоставленным Американским онкологическим обществом). У пациентки 1 традиционная радиотерапия не давала положительной реакции, но после введения описанной фармацевтической композиции у нее наблюдалась почти полная ремиссия без рецидивов. Исследование 2. Пациентом 2 был 72-летний мужчина, который страдал дисфагией более двух лет, и мог употреблять, и то с трудом, только жидкую пищу. У этого пациента диагностировали карциному грудного отдела пищевода, при этом опухоль была локализована в средней части пищевода, и пораженный участок пищевода имел длину примерно 10 см (см. фиг. 3). Из-за истощения пациента хирургическую операцию не проводили. Поскольку пациент совсем не мог глотать, то для облегчения прохождения пищи ему был вставлен трансэзофагальный саморасширяющийся металлический стент, который был введен под наблюдением с помощью рентгеновского аппарата. Вставка такого стента позволяла пациенту проглатывать мягкую пищу (см. фиг. 4). Введение фармацевтической композиции, содержащей ПТС, полученной как описано в примере 1(содержащей 6,0 мас.% ПТС), 3 раза в день в аликвотах по 6 мл (т.е. общая суточная доза составляла примерно 1,2 г), начинали сразу после установления стента и продолжали в течение более чем четырнадцати месяцев. В течение этого времени пациент комфортно себя чувствовал в домашних условиях, и его самочувствие постоянно улучшалось (см. фиг. 5). Данное лечение не оказывало какого-либо вредного воздействия на функции костного мозга, печени и почек. При этом следует отметить, что в описанных выше вариантах осуществления изобретения могут быть внесены изменения, не выходящие за рамки концепции настоящего изобретения. Поэтому, очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретно описанными вариантами его осуществления, и включает модификации, не выходящие за пределы существа и объема изобретения, определенных в прилагаемой формуле изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, проявляющая противоопухолевую активность, включающая в качестве активного ингредиента менее 10 мас.% толуолсульфонамида или его изомеров, производных, а также их смесей и фармацевтически приемлемый водный носитель, выбранный из группы, состоящей из носителя, который может быть введен путем инъекции, носителя, который может быть введен путем инфузии, и приятного на вкус перорально вводимого носителя. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей паратолуолсульфонамид, ортотолуолсульфонамид, метатолуолсульфонамид, Nэтил-ортотолуолсульфонамид, N-этил-паратолуолсульфонамид и N-циклогексил-паратолуолсульфонамид. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная смесь состоит по меньшей мере из двух компонентов. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой каждый указанный компонент независимо выбран из группы, включающей паратолуолсульфонамид, ортотолуолсульфонамид, метатолуолсульфонамид, N-этил-ортотолуолсульфонамид, N-этил-паратолуолсульфонамид и N-циклогексил-паратолуолсульфонамид. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, 2-этил-1,3-гександиола, пропандиола, декандикарбоновой кислоты, диметилсульфоксида, этанола, меда, поверхностно-активного вещества и эмульгатора. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая включает до 90 мас.% полиэтиленгликоля. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, которая включает до 90 мас.% 2-этил-1,3-гександиола. 8. Фармацевтическая композиция по п.5, которая включает до 90 мас.% пропандиола. 9. Фармацевтическая композиция по п.5, которая включает до 50 мас.% декандикарбоновой кислоты. 10. Фармацевтическая композиция по п.5, которая включает до 25 мас.% диметилсульфоксида. 11. Фармацевтическая композиция по п.5, которая включает до 50 мас.% этанола. 12. Фармацевтическая композиция по п.2, которая включает паратолуолсульфонамид. 13. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит мед. 14. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая примерно менее 7 мас.% толуолсульфонамида. 15. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая примерно менее 3 мас.% толуолсульфонамида. 16. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая примерно менее 1 мас.% толуолсульфонамида.- 12007685 17. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой толуолсульфонамид является ортотолуолсульфонамидом. 18. Способ получения фармацевтической композиции, проявляющей противоопухолевую активность, включающий объединение толуолсульфонамида и фармацевтически приемлемого водного носителя с образованием композиции, где указанный носитель выбран из группы, состоящей из носителя,который может быть введен путем инъекции, носителя, который может быть введен путем инфузии, и приятного на вкус перорально вводимого носителя, и где указанная композиция содержит менее 10 мас.% толуолсульфонамида. 19. Способ ингибирования роста опухоли у человека, включающий введение пациенту водной фармацевтической композиции по любому из пп.1-17. 20. Способ по п.19, где композицию вводят посредством инфузии. 21. Способ уменьшения размера опухоли у человека, включающий введение пациенту водной фармацевтической композиции по любому из пп.1-17. 22. Способ предупреждения развития опухоли у пациента с риском образования опухоли, включающий введение пациенту водной фармацевтической композиции по любому из пп.1-17. 23. Способ по п.22, в котором композиция по п.1 предназначена для перорального введения пациенту. 24. Способ по п.23, где композиция представлена в форме выбранной из группы, состоящей из жидкости и сиропа. 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, предназначенная для перорального введения пациенту.