(тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающегоот состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2

010130 Настоящее изобретение относится к (тетрагидропиран-4-илметил)амиду 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтической композиции, содержащей его, и способу лечения болезней, в частности боли, вызванных непосредственно или косвенно повышением или понижением активности каннабиноидных рецепторов. Каннабиноиды представляют собой специфический класс психотропных соединений, присутствующих в конопле индийской (Cannabis sativa), включающих примерно 60 различных молекул, причем наиболее характерными являются каннабиол, каннабидиол и некоторые изомеры тетрагидроканнабинола. Знания о терапевтической активности конопли восходят к древним династиям Китая, где 5000 лет назад коноплю использовали для лечения астмы, мигрени и некоторых гинекологических расстройств. Позднее такие применения утвердились настолько, что около 1850 экстракты конопли были включены в Фармакопею США и оставались там до 1947. Известно, что каннабиноиды оказывают различное действие на разные системы и/или органы, причем наиболее важным является действие на центральную нервную систему и на сердечно-сосудистую систему. Такое действие включает изменения в памяти и познавательной способности, эйфорию и седативный эффект. Также наблюдают периферическое действие,связанное с сужением бронхов, иммуномодуляцией и воспалением. Также подтверждена документально способность каннабиноидов снижать внутриглазное давление и воздействовать на дыхательную и эндокринную системы. См., например, L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20 (1986). Позднее обнаружилось, что каннабиноиды подавляют клеточные и гуморальные иммунные реакции и проявляют противовоспалительные свойства. Wirth et al., Antiinflammatory Propertiesof Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995 (1980). Несмотря на вышеописанные преимущества, терапевтическое применение конопли является спорным как из-за связанного с ним психотропного действия (по причине зависимости и аддикции), так и изза разнообразных побочных действий, которые пока не совсем ясны. Хотя работа в данной области продолжается непрерывно с 1940-х, доказательства, указывающие на то, что периферические эффекты каннабиноидов опосредуются прямо, а не вторично, действием на ЦНС, ограничены за отсутствием характеризации рецепторов, отсутствием информации, касающейся андогенного лиганда каннабиноидов и, до недавних пор, отсутствием соединений, селективных для подтипов рецепторов. Обнаружено, что первый каннабиноидный рецептор локализуется, главным образом, в головном мозгу, в линиях нейральных клеток и, только в меньшей степени, на периферическом уровне. С учетом его локализации его назвали центральным рецептором ("СВ 1"). См. Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA", Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990). Второй каннабиноидный рецептор("CB2") идентифицирован в селезенке и оценен как модулирующий непсихотропное действие каннабиноидов. См. Munro et al., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids", Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993). Недавно получен ряд соединений, которые способны действовать как агонисты в отношении обоих каннабиноидных рецепторов. Например, известно применение производных дигидроксипиррол-(1,2,3-d,е)-1,4-бензоксазина при лечении глаукомы и применение производных 1,5 дифенилпиразола в качестве иммуномодуляторов или психотропных средств при лечении различных невропатологий, мигрени, эпилепсии, глаукомы и т.д. См. патент США 5112820 и ЕР 576357, соответственно. Однако поскольку указанные соединения активны в отношении как рецептора СВ 1, так и рецептора СВ 2, их применение может привести к серьезному психотропному действию. Описанные выше показания и преимущественная локализация рецептора СВ 2 в иммунной системе подтверждают специфическую роль СВ 2 в модуляции иммунной и противовоспалительной реакции на стимулирование различных источников. Общее количество людей, страдающих от боли, огромно (почти 300 млн), с преобладанием людей,страдающих от боли в спине, остеоартрической боли и послеоперационной боли. Невропатическая боль(связанная с повреждениями нейронов, такими как повреждения, вызванные диабетом, ВИЧ, герпесной инфекцией или ударом) имеет место с меньшим, но все еще существенным, преобладанием над болью при раковых заболеваниях. Патогенные механизмы, приводящие к болевым симптомам, можно отнести к двум основным категориям: механизмы, являющиеся компонентами воспалительной реакции ткани (воспалительная боль), и механизмы, являющиеся результатом повреждения нейронов определенной формы (невропатическая боль). Хроническую воспалительную боль составляют, преимущественно, остеоартрит, хроническая боль в нижней части спины и ревматоидный артрит. Боль является результатом внезапного или постоянного повреждения и/или воспаления. Такая боль может быть спонтанной или спровоцированной. В основе лежит патологическая гиперчувствительность как результат физиологической гипервозбудимости и высвобождения медиаторов воспаления, которые затем потенцируют такую гипервозбудимость. Рецепторы СВ 2 экспрессируются на клетках зоны воспаления (Т-клетки, В-клетки, макрофаги,тучные клетки) и опосредуют иммунную супрессию через ингибирование высвобождения медиаторов клеточного взаимодействия/воспаления. Рецепторы СВ 2 также могут экспрессироваться на сенсорных нервных окончаниях и, следовательно, ингибировать гипералгезию непосредственно. Теперь проверяется роль СВ 2 при иммуномодуляции, воспалении, остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях, бо-1 010130 лезнях почек и других болезненных состояниях. С учетом того факта, что каннабиноиды действуют на рецепторы, способные модулировать различные функциональные действия, и с учетом низкой гомологии между СВ 2 и СВ 1, важность разработки класса лекарственных средств, селективных для специфического рецептора, очевидна. Природные и синтетические каннабиноиды, доступные в настоящее время, не выполняют указанной функции, поскольку они активны в отношении обоих рецепторов. На основании вышеизложенного существует потребность в соединениях, способных селективно модулировать рецепторы для каннабиноидов и, следовательно, патологии, связанные с такими рецепторами. Таким образом, модуляторы СВ 2 являются уникальным подходом к фармакотерапии иммунных расстройств, воспаления, остеопороза, почечной ишемии и других патофизиологических состояний. Настоящее изобретение относится к (тетрагидропиран-4-илметил)амиду 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтической композиции, содержащей его или его фармацевтически приемлемое производное. Настоящее изобретение также относится к способу лечения болезни, опосредованной рецепторами СВ 2, у животного, включая человека, включающему введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемого производного. Термин "фармацевтически приемлемое производное" обозначает любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких эфиров или сольваты соединений формулы (I) или любого другого соединения, которые после введения реципиенту способны дать (прямо или косвенно) соединение формулы (I) или его активный метаболит или остаток. Специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что для получения их фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I) можно модифицировать по любым функциональным группам в соединениях, и что соединения формулы (I) можно дериватизировать по нескольким положениям. Следует иметь в виду, что для фармацевтического применения соли, о которых речь шла выше, будут физиологически приемлемыми солями, но и другие соли могут найти применение, например, при получении соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные в Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 119. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди,железа(3), железа(2), лития, магния, марганца(3), марганца(2), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, образованные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными органическими основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин,кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол,этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные основания. Когда соединение настоящего изобретения является основанием, соли можно получить с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, в том числе неорганическими и органическими кислотами. К таким кислотам относятся уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфарсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромоводородная, хлороводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная,памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, п-толуолсульфоновая кислота и подобные кислоты. Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей включают аммониевые,кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли и соли, образованные с малеиновой, фумаровой,бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, хлороводородной, серной, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой,бензолсульфоновой, циклогексилсульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все изомеры данного соединения и его фармацевтически приемлемых производных, включая все геометрические, таутомерные и оптические формы, и их смеси (например, рацемические смеси). Когда в соединениях формулы (I) присутствуют дополнительные хиральные центры, настоящее изобретение включает в свой объем все возможные диастереоизомеры, в том числе их смеси. Различные изомерные формы можно расщепить или отделить одну от другой обычными способами, или любой данный изомер можно получить обычными синтетическими способами или стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Предметом изобретения также является (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты,меченный радиоактивными изотопами, в которых в действительности один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового-2 010130 числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора,такие как 3 Н, 11C, 14C, 8F, 123I и 125I.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли его, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченное изотопами соединение настоящего изобретения, например, в которое внедрены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 14 С, пригодны в анализах лекарственного средства и/или распределения в тканевом субстрате. Изотопы трития, т.е. 3 Н, и углерода-14, т.е. 14 С, особенно предпочтительны для легкости получения и обнаружения. Изотопы 11 С и 8F особенно пригодны в PET (позитронная эмиссионная томография), и изотоп 125I особенно пригоден в SPECT (эмиссионная компьютерная томография одиночных фотонов), и все пригодны при визуализации головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может дать некоторые лечебные преимущества, являющиеся результатом большей метаболической устойчивости, например, повышенного полупериода существованияin vivo или при необходимости пониженных дозировок, и, следовательно, предпочтительно при некоторых обстоятельствах. Меченное изотопами соединение по изобретению, как правило, можно получить,осуществляя процедуры, описанные на схемах и/или ниже в примерах, путем замещения легко доступным меченным изотопами реагентом реагента, немеченного изотопами. (Тетрагидропиран-4 илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты можно получить в кристаллической или некристаллической форме, и, если форма кристаллическая, они могут быть, необязательно, гидратированными или сольватированными. Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединение, содержащее переменные количества воды и/или растворителя. Соединение изобретения связывается селективно с рецептором СВ 2 и,следовательно, является пригодными при лечении болезни, опосредованной рецептором СВ 2. В связи со способностью связываться с рецептором СВ 2, (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4 дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты по изобретению может быть пригоден при лечении расстройств, перечисленных далее. Так, оно может быть пригодно в качестве аналгетиков. Например, оно может быть пригодно при лечении хронической воспалительной боли (например, боли, связанной с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и ювенильным артритом), включая свойство модифицировать болезнь и сохранять структуру сустава; боли в скелетных мышцах; боли в нижней части спины и шее; растяжений и напряжений; невропатической боли; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боли, связанной с раковым заболеванием и фибромиалгией; боли, связанной с мигренью; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как насморк; ревматической лихорадки, боли, связанной с функциональными расстройствами кишечника, такими как неязвенная диспепсия, экстракардиальная боль в грудной клетке и синдром разраженной толстой кишки; боли, связанной с миокардиальной ишемией; послеоперационной боли; головной боли; зубной боли и дисменореи. Соединение изобретения также может быть пригодно для изменения болезни или сохранения структуры сустава при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, остеоартрите, ревматоидном спондилите, подагрическом артрите и ювенильном артрите. Соединение изобретения может быть пригодно, в частности, при лечении невропатической боли. Синдромы невропатической боли могут развиваться после повреждений нейронов, и в результате такая боль может сохраняться на протяжении месяцев или лет даже после заживления начального повреждения. Повреждение нейронов может иметь место в периферических нервах, спинных корешках, спинном мозге или некоторых участках головного мозга. Синдромы невропатической боли традиционно классифицируют по заболеванию или событию, вызвавшему их. Синдромы невропатической боли включают диабетическую невропатию; ишиалгию; неспецифическую боль в нижней части спины; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгию; невропатию, связанную с ВИЧ; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию и боль в результате физической травмы, ампутации, рака, токсинов или хронического воспаления. Такие состояния трудно лечить, и хотя известны некоторые лекарственные средства с ограниченной эффективностью, полного контроля над болью достигают редко. Симптомы невропатической боли поразительно неоднородны и часто описываются как спонтанная стреляющая и режущая боль или постоянная обжигающая боль. Кроме того, существует боль, связанная с обычно безболезненными ощущениями, такая как "булавки и иголки" (парестезия и дизестезия), повышенная чувствительность зубов (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредного раздражения (динамическая, статическая или тепловая аллодиния), повышенная чувствительность к вредным разражителям (тепловая, холодовая, механическая гипералгезия), длительное ощущение боли после устранения раздражения (гиперпатия) или отсутствие или нехватка селективных сенсорных проводящих путей (гипоалгезия).(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также может быть пригоден при лечении лихорадки.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также может быть пригоден при лечении воспаления, например, при лечении кожных-3 010130 болезней (например, солнечных ожогов, ожогов, экземы, дерматита, псориаза); глазных болезней, таких как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит и острое повреждение глазной ткани (например, конъюнктивит); легочных расстройств (например, астмы, бронхита, эмфиземы, аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, болезни голубятников, легкого "фермера", хронической обструктивной болезни легких (COPD; расстройств желудочно-кишечного тракта (например, афтозной язвы, болезни Крона,атопического гастрита, разных форм гастрита, неспецифического язвенного колита, кишечного инфантилизма, регионарного илеита, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гастроэзофагиального рефлюкса); при пересадке органов; других состояний с воспалительным компонентом, таких как сосудистая болезнь, мигрень, нодозный периартрит, тиреоидит,апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склерома, тяжелая псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз, соркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, миокардиальная ишемия, пирексия, системная красная волчанка, тендинит, бурсит и синдром Шегрена.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден при лечении различных иммунологических заболеваний, таких как аутоиммунные болезни, болезни иммунологического дефицита или пересадки органов.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также эффективен при повышении латентного периода ВИЧ-инфекции.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден при лечении болезней аномальной функции тромбоцитов (например,окклюзивных сосудистых болезней).(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден для получения лекарственного средства с диуретическим действием.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5 карбоновой кислоты также пригоден при лечении импотенции и эриктильной дисфункции.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден для ослабления гемодинамического побочного действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) и ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2).(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты также пригоден при лечении нейродегенеративных болезней и нейродегенерации, такой как деменция, в частности дегенеративная деменция (в том числе, сенильная деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба, моторная нейронная деменция), сосудистая деменция (в том числе, деменция множественного инфаркта), а также деменция, связанная с повреждениями, занимающими интракраниальное пространство; травм; инфекций и родственных состояний (в том числе, ВИЧ-инфекции); деменции при болезни Паркинсона; метаболизма; отравления токсинами; аноксии и при дефиците витаминов; и умеренного ухудшения познавательной способности, связанного со старением, в частности, ухудшения памяти, связанного с возрастом. Соединение также может быть пригодно для лечения бокового амиотрофного склероза (ALS) и нейровоспаления. Соединение также пригодно при нейропротекции и при лечении нейродегенерации после удара, остановки сердца, легочного шунтирования, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга или подобного повреждения. Соединение также пригодно при лечении тиннита. Соединение также пригодно при лечении психической болезни, например, шизофрении, депрессии (этот термин, используемый в данном случае, включает биполярную депрессию, униполярную депрессию, одиночные или рецидивные большие депрессивные эпизоды без или с психотическими признаками, кататоническими признаками, меланхолическими признаками, атипичными признаками, или послеродовое начальное, сезонное аффективное расстройство, дистимические расстройства с ранним или поздним началом и без или с атипичными признаками, невротическую депрессию и социальные фобии, депрессию,сопровождающую деменцию, например деменцию типа по Альцгеймеру, шизоаффективное расстройство или депрессивного типа, и депрессивные расстройства, являющиеся результатом общего медицинского состояния, в том числе, но не ограничиваясь этим, инфаркта миокарда, диабета, выкидыша или аборта, и т.д.), тревожных расстройств (в том числе генерализованного общего расстройства и социального тревожного расстройства), панической атаки, агорафобии, социальной фобии, обсессивнокомпульсивного расстройства и посттравматического стресса, расстройства памяти, в том числе, деменции, амнезийных расстройств и ухудшения памяти, связанного с возрастом, расстройств пищевого поведения, в том числе нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии, половой дисфункции,расстройств сна (в том числе, нарушений циркадного ритма, диссомнии, инсомнии, апноэ во сне и нарколепсии), состояния отвыкания от злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин,этанол, никотин, бензодиазепины, алкоголь, кофеин, фенилциклидин (фенилциклидиноподобные соединения), опиаты (например, героин, морфин), амфетамин или родственные амфетамину лекарственные средства (например, декстроамфетамин, метиламфетамин) или их сочетания. Соединение также пригодно при предупреждении или ослаблении зависимости от или при предупреждении или ослаблении толерантности или возвратной толерантности к средству, вызывающему за-4 010130 висимость. Примерами средств, вызывающих зависимость, являются опиаты (например, морфин), ЦНСдепрессанты (например, этанол), психостимуляторы (например, кокаин) и никотин. Соединение также пригодно при лечении почечной дисфункции (нефрита, в частности, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, нефритического синдрома), дисфункции печени (гепатита,цирроза), гастроинтестинальной дисфункции (диареи) и рака толстой кишки. Следует иметь в виду, что ссылки на лечение включают как лечение установленных симптомов, так и профилактическое лечение, если явно не указано иное. Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2,включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемого производного. Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от иммунного расстройства, воспалительного расстройства, боли, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, остеоартрита или остепороза, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества(тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4 дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемого производного. Предпочтительно боль выбирают из воспалительной боли, висцеральной боли,боли при раковом заболевании, боли в нижней части спины, боли в скелетных мышцах, послеоперационной боли, острой боли и мигрени. Предпочтительнее воспалительная боль является болью, связанной с ревматоидным артритом или остеоартритом. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемое производное, адаптированное для применения в медицине или ветеринарии. Используемый в данном описании термин "модулятор" обозначает как антагониста, так и частичного или полного агониста и инверсного агониста. В одном воплощении модуляторы настоящего изобретения являются агонистами. Используемый в данном описании термин "лечение" или "лечащий" включает лечение установленных расстройств, а также включает их профилактику. В данном описании термин "профилактика" используется для обозначения предупреждения симптомов у уже пораженного субъекта или предупреждения рецидива симптомов у пораженного субъекта и не ограничивается полным предупреждением поражения.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемое производное для лечения указанных заболеваний можно вводить стандартными способами, например перорально, парентерально, подъязычно, дермально,интраназально, трансдермально, ректально, ингаляцией или буккальным введением. Соединение изобретения и его фармацевтически приемлемые производные, активные при пероральном введении, можно вводить в композиции в виде сиропов, таблеток, капсул и пастилок. Композиция в виде сиропа, как правило, будет состоять из суспензии или раствора соединения или его соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, глицерине или воде, с добавлением корригента или красителя. Когда композиция имеет форму таблетки, можно использовать любой фармацевтически приемлемый носитель, обычно используемый для получения твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния,каолин, тальк, желатин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Когда композиция имеет форму капсулы, подходящим является любое инкапсулирование, например, с использованием вышеуказанных носителей, в капсуле с твердой желатиновой оболочкой. Когда композиция имеет форму капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, можно рассматривать любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и вносить их в капсулу с мягкой желатиновой оболочкой. Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или его производного в стерильном водном или неводном носителе, необязательно, содержащем парентерально приемлемое масло, например полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или сезамовое масло. Типичные композиции для ингаляции имеют форму раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента,такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Типичная композиция суппозитория содержит соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное, активное при введении указанным способом, в смеси со связующим веществом и/или смазывающим веществом, например, полигликолями, желатином, маслом какао или другими низкоплавкими растительными восками или жирами или их синтетическими аналогами. Типичные дермальные и трансдермальные композиции содержат обычный водный или неводный наполнитель, как, например, крем, мазь, лосьон или паста, или имеют форму содержащего лекарственное средство пластыря, пэтча или пленки. Предпочтительно композиция-5 010130 находится в стандартной лекарственной форме, например таблетки, капсулы или установленной дозы аэрозоля, так что пациент может ввести однократную дозу. Каждая стандартная лекарственная форма для перорального введения содержит, соответственно, от 0,01 до 500 мг/кг, например от 0,1 до 500 мг/кг и предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг, например от 1 до 100 мг/кг, и каждая стандартная лекарственная форма для парентерального введения содержит, соответственно, от 0,1 до 100 мг/кг соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Каждая стандартная лекарственная форма для интраназального введения содержит, соответственно, 1-400 мг и предпочтительно 10-200 мг на человека. Местная композиция содержит, соответственно, 0,01-5,0% соединения по изобретению. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае перорального введения составляет,соответственно, примерно от 0,01 до 40 мг/кг соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае парентерального введения составляет, соответственно, примерно от 0,001 до 40 мг/кг соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае интраназального введения и оральной ингаляции составляет, соответственно, от примерно 10 до примерно 550 мг на человека. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки - достаточно для проявления нужной активности. Может оказаться выгодным получать соединение настоящего изобретения в виде наночастиц. Так можно улучшить пероральную биологическую доступность соединений. Для целей настоящего изобретения "наночастицы" определяются как твердые частицы, 50% которых имеют размер менее 1 мкм,предпочтительнее менее примерно 0,75 мкм. Размер твердых частиц соединения можно определить методом дифракции лучей лазера. Подходящим прибором для определения размера частиц методом дифракции лучей лазера является лазерный анализатор размера частиц Lecotrac с использованием оптической скамьи HELOS, снабженной диспергирующим устройством QUIXEL. Известны многие способы синтеза твердых частиц в форме наночастиц. Типично такие способы включают процесс перемалывания, предпочтительно мокрого перемалывания, в присутствии вещества, модифицирующего поверхность, которое ингибирует агрегацию и/или рост кристаллов только что созданных наночастиц. С другой стороны, такие способы могут включать процесс осаждения, предпочтительно процесс осаждения в водной среде из раствора лекарственного средства в неводном растворителе. Характерные способы получения твердых частиц в форме наночастиц описаны в патентах и публикациях, перечисленных ниже. Патент США 4826689, ViolantoFischer; патент США 5145684, Liversidge et al.; патент США 5298262, NaRajagopalan; патент США 5302401, Liversidge et al.; патент США 5336507, NaRajagopalan; патент США 5340564, IlligSarpotdar; патент США 5346702,NaRajagopalan; патент США 5352459, Hollister et al.; патент США 5354560, Lovrecich; патент США 5384124, Courteille et al.; патент США 5429824, June; патент США 5503723, Ruddy et al.; патент США 5510118, Bosch et al.; патент США 5518, Bruno et al.; патент США 5518738, Eickhoffet al.; патент США 5534270, De Castro; патент США 5536508, Canal et al.; патент США 5552160,Liversidge et al.; патент США 5560931, Eickhoff et al.; патент США 5560932, Bagchi et al.; патент США 5565188, Wong et al.; патент США 5571536, Eickhoff et al.; патент США 5573783, DesienoStetsko; патент США 5580579, Ruddy et al.; патент США 5585108, Ruddy et al.; патент США 5587143, Wong; патент США 5591456, Franson et al.; патент США 5622938, Wong; патент США 5662883, Bagchi et al.; патент США 5665331, Bagchi et al.; патент США 5718919, Ruddy et al.; патент США 5747001, Wiedmann et al.; WO 93/25190, WO 96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666,WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 и WO 01/41760. Такие способы можно легко приспособить для получения соединения по изобретению в форме наночастиц. Для того чтобы получить форму наночистиц соединения, используют, предпочтительно, стадию мокрого перемалывания, осуществляемую в мельнице, такой как дисперсионная мельница. Настоящее изобретение можно осуществить с использованием обычного метода мокрого перемалывания, такого как метод, описанный в Lachmann et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling",p. 45 (1986). В дополнительное уточнение, в WO 02/00196 (SmithKline Beecham plc) для применения при получении твердых частиц лекарственного вещества в форме наночастиц описывается процедура мокрого перемалывания с использованием мельницы, в которой, по меньшей мере, некоторые поверхности изготовлены из нейлона (полиамида), содержащего одну или несколько внутренних смазок. Суспензия соединения изобретения для применения при мокром перемалывании типично представляет собой жидкую суспензию грубо измельченного соединения в жидкой среде. Термин "суспензия" означает, что соединение, по существу, является нерастворимым в жидкой среде. Представленная жидкая среда включает водную среду. Используя способ настоящего изобретения, средний размер частиц соединения по изобретению, по существу, составляет до 1 мм в диаметре. При этом выгодно устраняется необходимость предварительно обрабатывать соединение.-6 010130 Водная среда, подвергаемая обработке в мельнице, содержит соединение по изобретению, присутствующее в количестве от примерно 1 до примерно 40% мас./мас., предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% мас./мас., предпочтительнее примерно 20% мас./мас. Водная среда также может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых носителей, подходящих для стерической стабилизации и последующей переработки для фармацевтической композиции соединения по изобретению после перемалывания, например, распылительной сушки. Фармацевтически приемлемыми эксципиентами, наиболее подходящими для стерической стабилизации и распылительной сушки,являются поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, лаурилсульфат натрия и полисорбаты и т.д.; стабилизаторы, такие как целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза; и носители,такие как углеводы, например маннит. Далее водная среда, подвергаемая обработке в мельнице, также может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), присутствующую в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% мас./мас. Может быть также включена последующая стадия сушки соединения изобретения с образованием порошка. Фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая соединение настоящего изобретения в форме наночастиц, готовится путем получения (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в форме наночастиц и, необязательно, с последующей сушкой с получением порошка. Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное, в которой соединение или его фармацевтически приемлемое производное находятся в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами."Сушкой" называют удаление воды или другого жидкого носителя, используемого в способе для сохранения соединения по изобретению в жидкой суспензии или растворе. Такая стадия сушки может представлять собой любой способ сушки, известный в технике, в том числе сушку вымораживанием,грануляционную сушку или распылительную сушку. Из указанных способов особенно предпочтительна распылительная сушка. Все такие методы хорошо известны в технике. Распылительную сушку/грануляцию в псевдоожиженном слое размолотых композиций наиболее удобно осуществлять с использованием распылительной сушилки, такой как Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Denmark], или сушилки с псевдоожиженным слоем, такой, какие изготовляет Glatt, Германия. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, как она определена ранее, в форме сухого порошка, который можно получить мокрым перемалыванием твердых частиц соединения по изобретению с последующей распылительной сушкой полученной суспензии. Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена ранее, содержит НРМС в количестве менее примерно 15% мас./мас., предпочтительно в количестве в интервале от 0,1 до 10% мас./мас. Соединения для рецепторов CB2 для применения в данном изобретении можно использовать в сочетании с другими лечебными средствами, например, ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб или СОХ-189; ингибиторами 5-липоксигеназы; NSAID,такими как аспирин, диклофенак, индометацин, набуметон или ибупрофен; антагонистами лейкотриеновых рецепторов; DMARD, такими как метотрексат; агонистами аденозинового рецептора А 1; блокираторами натриевых каналов, такими как ламотригин; модуляторами рецепторов NMDA, такими как антагонисты глициновых рецепторов; габапентином и родственными соединениями; трициклическими антидепрессантами, такими как амитриптилин; нейронстабилизирующими противоэлиптическими лекарственными средствами; ингибиторами моноаминергического поглощения, такими как венлафаксин; опиатными аналгетиками; местными анестетиками; агонистами 5HT1, такими как триптаны, например, суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, фроватриптан, алмотриптан или ризатриптан; лигандами рецептора EP1, лигандами рецептора ЕР 4; лигандами рецептора ЕР 2; лигандами рецептора ЕР 3; антагонистами ЕР 4; антагонистами ЕР 2 и антагонистами ЕР 3; лигандами брадикининовых рецепторов и лигандом ваниллоидного рецептора; лекарственными средствами против ревматоидного артрита, например, лекарственными средствами против TNF, например, энбрелом, ремикадом, лекарственными средствами против IL-1 или DMARD, например, лефлунамидом. Когда соединения используют в сочетании с другими лечебными средствами, соединения можно вводить или последовательно, или одновременно любым удобным способом. Другие ингибиторы СОХ-2 описаны в патентах США 5474995, US 5633272, US 5466823,US 6310099 и US 6291523, и в WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930,WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 и WO 02/18374. Соединение настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другими активными веществами, такими как антагонисты 5 НТ 3,антагонисты NK-1, агонисты серотонина, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина(SSRI), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (SNRI), трициклические антидепрессанты и/или допаминергические антидепрессанты. Подходящие антагонисты 5 НТ 3, которые можно использовать в сочетании с соединением изобре-7 010130 тения, включают, например, онданстерон, гранистерон, метоклопрамид. Подходящие агонисты серотонина, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают суматриптан, рауволсцин, иохимбин, метоклопрамид. Подходящие SSRI, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, цимелдин. Подходящие SNRI, которые можно использовать в сочетании c соединением изобретения, включают венлафаксин и ребоксетин. Подходящие трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают имипрамин, амитриптилин, хломипрамин и нортриптилин. Подходящие допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают бупропион и аминептин. Следует иметь в виду, что соединение по изобретению любых вышеуказанных сочетаний и композиций можно вводить одновременно (или в единой или в разных фармацевтических композициях), раздельно или последовательно. Сочетания, указанные выше, для применения можно удобно представить в форме фармацевтической композиции. Отдельные компоненты таких сочетаний можно вводить или последовательно, или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях. Когда соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное используют в сочетании с другим лечебным средством, активным против того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение вводят одно. Соответствующие дозы могут быть легко установлены специалистами в данной области техники. Определение активности агониста каннабиноидного рецептора СВ 1. Активность агонистов каннабиноидного рецептора СВ 1 соединений формулы (I) определяют согласно экспериментальному методу, описанному далее. Экспериментальный метод. Клетки дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), экспрессирующие человеческий каннабиноидный рецептор СВ 1, получают путем интеграции экспрессирующих кассет в хромосомный локус ura3 штамма дрожжей MMY23. Такая кассета состоит из последовательности ДНК, кодирующей человеческий рецептор СВ 1, фланкированной дрожжевым промотором GPD по 5'-концу СВ 1 и транскрипционной концевой последовательностью дрожжей по 3'-концу СВ 1. MMY23 экспрессирует альфа-субъединицу химерногоG-белка дрожжей/млекопитающего, в которой 5 С-концевых аминокислот Gpa1 заменены 5 Сконцевыми аминокислотами человеческого Gi3 (как описано в Brown et al. (2000), Yest, 16:11-22). Клетки выращивают при 30 С в жидких синтетических полных (SC) дрожжевых средах (Guthrie and Fink(1991), Methods in Enzymology, Vol.194), лишенных урацила, триптофана, аденина и лейцина, до поздней логарифмической фазы (приблизительно 6 OD600/мл). Агонисты получают в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Величины ЕС 50 (концентрация, необходимая для получения 50% максимальной реакции) оценивают с использованием 3-5-кратных разведений (BiomekFX, Beckman) в ДМСО. Растворы агонистов в ДМСО (1% от конечного объема смеси для анализа) переносят в темные с прозрачным дном титрационные микропланшеты от NUNC (96- или 384-луночные). Клетки суспендируют при плотности 0,2 OD600/мл в SC средах, лишенных гистидина, урацила, триптофана, аденина и лейцина, и с добавлением 10 мМ 3-аминотриазола, 0,1 М фосфата натрия, pH 7,0, и 20 мкМ флуоресцеина диDглюкопиранозида (FDGlu). Полученную смесь (50 мкл на лунку для 384-луночных планшетов, 200 мкл на лунку для 96-луночных планшетов) добавляют к агонисту в аналитических планшетах (Multidrop 384,Labsystems). После инкубации при 30 С в течение 24 ч определяют, с использованием аппарата для считывания титрационных микропланшетов Spectrofluor (Tecan; длина волны возбуждения 485 нм; длина волны испускания 535 нм), флуоресценцию, являющуюся результатом разложения флуоресцентного красителя FDGlu до экзоглюканазы - эндогенного дрожжевого фермента, продуцируемого во время роста клеток, стимулированного агонистом. Флуоресценцию откладывают на графике против концентрации соединения, и итеративно вычерчивают кривую с использованием соответствия четырех параметров для получения величины влияния концентрации. Эффективность (Emax) вычисляют из уравненияEmax = Мах[соединение X] - Min[соединение X]/Max[HU210] - Min[HU210]100%,где Мах[соединение X] и Min[соединение X] являются максимум и минимум, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для соединения X, и Мах[HU210] и Min[HU210] являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для (6aR,10aR)-3-(1,1'-диметилгептил)-6 а,7,10,10 а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6 диметил-6 Н-дибензо[b,d]пиран-9-метанола (HU210, доступен от Tocris). Величины равноэффективного молярного отношения (EMR) вычисляют из уравненияEMR = ЕС 50[соединение X]/ЕС 50[HU210],где ЕС 50[соединение X] представляет собой ЕС 50 соединения X, и ЕС 50[HU210] представляет собой ЕС 50 HU210.-8 010130 Соединения примеров, испытанные согласно такому методу, имеют величины ЕС 50 2000 нМ и/или величины эффективности 50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ 1. Определение активности агониста каннабиноидного рецептора СВ 2. Активность агонистов каннабиноидного рецептора СВ 2 соединения по изобретению определяют согласно экспериментальному методу, описанному далее. Экспериментальный метод. Клетки дрожжей (Saccharomyces cerevisaiae), экспрессирующие человеческий каннабиноидный рецептор СВ 2, получают путем интеграции экспрессирующих кассет в хромосомный локус ura3 штамма дрожжей MMY23. Такая кассета состоит из последовательности ДНК, кодирующей человеческий рецептор СВ 2, фланкированной дрожжевым промотором GPD по 5'-концу СВ 2 и транскрипционной концевой последовательностью дрожжей по 3'-концу СВ 2. MMY23 экспрессирует альфа-субъединицу химерногоG-белка дрожжей/млекопитающего, в которой 5 С-концевых аминокислот Gpa1 заменены 5 Сконцевыми аминокислотами человеческого Gi3 (как описано в Brown et al. (2000), Yest, 16:11-22). Клетки выращивают при 30 С в жидких синтетических полных (SC) дрожжевых средах (Guthrie and Fink(1991), Methods in Enzymology, Vol.194), лишенных урацила, триптофана, аденина и лейцина, до поздней логарифмической фазы (приблизительно 6 OD600/мл). Агонисты получают в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Величины ЕС 50 (концентрация, необходимая для получения 50% максимальной реакции) оценивают с использованием 3-5-кратных разведений (BiomekFX, Beckman) в ДМСО. Растворы агонистов в ДМСО (1% от конечного объема смеси для анализа) переносят в темные с прозрачным дном титрационные микропланшеты от NUNC (96- или 384-луночные). Клетки суспендируют при плотности 0,2 OD600/мл в SC средах, лишенных гистидина, урацила, триптофана, аденина и лейцина, и с добавлением 10 мМ 3-аминотриазола, 0,1 М фосфата натрия, pH 7,0, и 20 мкМ флуоресцеина диDглюкопиранозида (FDGlu). Полученную смесь (50 мкл на лунку для 384-луночных планшетов, 200 мкл на лунку для 96-луночных планшетов) добавляют к агонисту в аналитических планшетах (Multidrop 384,Labsystems). После инкубации при 30 С в течение 24 ч определяют, с использованием аппарата для считывания титрационных микропланшетов Spectrofluor (Tecan; длина волны возбуждения 485 нм; длина волны испускания 535 нм), флуоресценцию, являющуюся результатом разложения флуоресцентного красителя FDGlu до экзоглюканазы - эндогенного дрожжевого фермента, продуцируемого во время роста клеток, стимулированного агонистом. Флуоресценцию откладывают на графике против концентрации соединения, и итеративно вычерчивают кривую с использованием соответствия четырех параметров для получения величины влияния концентрации. Эффективность (Emax) вычисляют из уравненияEmax = Мах[соединение X] - Min[соединение X]/Max[HU210] - Min[HU210]100%,где Мах[соединение X] и Min[соединение X] являются максимум и минимум, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для соединения X, и Мах[HU210] и Min[HU210] являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для (6aR,10aR)-3-(1,1'-диметилгептил)-6 а,7,10,10 а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6 диметил-6 Н-дибензо[b,d]пиран-9-метанола (HU210, доступен от Tocris). Величины равноэффективного молярного отношения (EMR) вычисляют из уравненияEMR = ЕС 50[соединение X]/ЕС 50[HU210],где ЕС 50[соединение X] представляет собой ЕС 50 соединения X, и ЕС 50[HU210] представляет собой ЕС 50 HU210. Соединение примера 1, испытанное согласно такому методу, имеет величины ЕС 50 20-300 нМ и величины эффективности 50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ 2. Приведенный далее пример является пояснительным. Все экспериментальные результаты ЯМР регистрируют при 400 МГц. Условия, приборы и программное обеспечение, используемые для масс-направленной автоматической очистки. Приборы. Градиентный насос Waters 600, система управления для образцов Waters 2700, система управления для реагентов Waters, масс-спектрометр Micromass ZMD, коллектор фракций Gilson 202, коллектор отходов Gilson Aspec. Программное обеспечение.Micromass Masslynx, версия 3,5. Колонка. Используемая колонка типично является колонкой Supelco ABZ+ с размерами внутреннего диаметра 10 мм и длиной 100 мм. Размер частиц неподвижной фазы 5 мкм. Растворители.B. Органический растворитель = MeCN:вода (95:5) + 0,05% муравьиной кислоты Кондиционный растворитель = МеОН:вода (80:20) + 50 ммоль ацетата аммония Растворитель для промывания иглы = МеОН:вода:ДМСО (80:10:10)-9 010130 Методы. Используют пять методов, в зависимости от аналитического времени удерживания интересующего соединения. Во всех методах скорость потока 20 мл/мин и время прогона 15 мин, в которое входят 10 минутный градиент и последующие 5 мин на промывку колонки и стадию повторного уравновешивания. Метод 1 MDP 1,5-2,2 = 0-30% В Метод 2 MDP 2,0-2,8 = 5-30% В Метод 3 MDP 2,5-3,0 = 15-55% В Метод 4 MDP 2,8-4,0 = 30-80% В Метод 5 MDP 3,8-5,5 = 50-90% В Ссылочный пример 1. Бензиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.(а). К раствору бензил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г, обр. от Maybridge) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 3-хлоранилин (0,85 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (15 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл) и водой (310 мл), сушат (MgSO4),упаривают, остаток обрабатывают гексаном и получают бензил-2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (524 мг). ЯМР (ДМСО-d6):5,35 (2 Н, с), 7,14 (1 Н, д), 7,35-7,45 (6 Н, м), 7,68 (1 Н, м), 7,98 (1 Н, с), 9,13 (1 Н, с),10,95 (1 Н, с). ЖХ/МС, t = 3,70 мин, [МН+] 408 и 410.(b). К раствору бензил 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г) в этаноле (15 мл) добавляют раствор гидроксида калия (205 мг) в этаноле (10 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (15 мл). Раствор промывают эфиром и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с pH 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50 С, и получают 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин 5-карбоновую кислоту (366 мг). ЯМР (ДМСО-d6):7,49 (1 Н, д), 7,71 (1 Н, т), 7,98 (1 Н, д), 8,33 (1 Н, с), 9,42 (1 Н, с), 11,15 (1 Н, с), 14,0(25 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), водой (2,5 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2,5 мл) и рассолом Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (12 мг) получают названное в заголовке соединение (34 мг). ЯМР (ДМСО-d6):1,1-1,25 (2 Н, м), 1,59 (2 Н, д), 1,72 (1 Н, м), 3,11 (2 Н, т), 3,26 (2 Н, т), 3,85 (2 Н, д),7,47 (1 Н, дд), 7,57 (1 Н, д), 7,72 (1 Н, с), 8,60 (1 Н, т), 8,65 (1 Н, с), 10,05 (1 Н, с). ЖХ/МС, t = 3,33 мин, [МН+] 449 и 451. Дополнительный синтез примера 1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.(а). К раствору метил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г, обр. от Maybridge) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 2,4-дихлоранилин (1,7 г) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (15 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл) и водой (310 мл), сушат(MgSO4), упаривают, остаток обрабатывают гексаном и получают метил-2-(2,4-дихлорфениламино)-4 трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (358 мг). ЯМР (CDCl3):3,95 (3 Н, с), 7,30 (1 Н, дд), 7,45 (1 Н, д), 8,00 (1 Н, с), 8,5 (1 Н, д), 9,05 (1 Н, с). ЖХ/МС, t = 3,74 мин, [МН+] 366.(0,358 г) в этаноле (8 мл) добавляют раствор гидроксида калия (190 мг) в этаноле (8 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (15 мл). Раствор промывают эфиром и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с pH 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50 С, и получают 2-(2,4-дихлорфениламино)-4 трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (262 мг). ЯМР (ДМСО-d6):7,48 (1 Н, дд), 7,60 (1 Н, д), 7,73 (1 Н, д), 8,95 (1 Н, с), 10,3 (1 Н, с), 13,6 (1 Н, с).(30 мг) в диметилформамиде (2 мл) последовательно добавляют N-этилморфолин (33 мкл), 4 аминометилтетрагидропиран (12 мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (18 мг) и гидрохлорид 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), водой (2,5 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2,5 мл) и рассолом (22,5 мл), сушат (MgSO4), упаривают и получают названное в заголовке соединение (34 мг). ЯМР (ДМСО-d6):1,20 (2 Н, м), 1,58 (2 Н, д), 1,70 (1 Н, м), 3,10 (2 Н, т), 3,23 (2 Н, т), 3,84 (2 Н, дд),7,46 (1 Н, дд), 7,57 (1 Н, д), 7,71 (1 Н, д), 8,59 (1 Н, т), 8,63 (1 Н, с), 10,00 (1 Н, с). ЖХ/МС, t = 3,33 мин, [МН+] 449. Дополнительный синтез примера 1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.(а). К раствору метил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (70 г, обр. от Maybridge 22 г, обр. от Fluorochem 48 г) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют 2,4-дихлоранилин (142 г) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10,5 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении (приблизительно 50 мл) и добавляют 2 N HCl (800 мл). Смесь перемешивают подвесной мешалкой в течение 3 ч и полученное твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре. Твердое вещество промывают 2 N HCl (2300 мл) и водой (4400 мл), затем сушат над гидроксидом натрия в вакууме при 50 С и получают метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4 трифторметилпиримидин-5-карбоксилат. Твердое вещество содержит приблизительно 5% 2,4 дихлоранилина. ЯМР (ДМСО-d6):3,84 (3 Н, с), 7,47 (1 Н, дд), 7,49 (1 Н, д), 7,74 (1 Н, д), 8,96 (1 Н, с), 10,45 (1 Н, с). ЖХ/МС, t = 3,66 мин, [МН+] 366.(b). К раствору метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (107 г) в метаноле (700 мл) добавляют раствор гидроксида калия (50 г) в метаноле (700 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (800 мл). Раствор промывают эфиром (3400 мл, который удаляет оставшийся 2,4-дихлоранилин) и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности сpH 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают 2 N HCl и водой до тех пор,пока pH фильтрата не будет нейтральным. Твердое вещество сушат в вакууме при 50 С и получают 2(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (86,9 г). ЯМР (ДМСО-d6):7,48 (1 Н, дд), 7,60 (1 Н, д), 7,73 (1 Н, д), 8,95 (1 Н, с), 10,3 (1 Н, с), 13,6 (1 Н, с). ЖХ/МС, t = 4,35 мин, [МН+] 352.(с). К раствору 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (86 г) в диметилформамиде (800 мл) последовательно добавляют N-этилморфолин (93 мл), 4 аминометилтетрагидропиран (29,5 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (51,5 г) и гидрохлорид 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (56,2 г). Раствор перемешивают в течение 24 ч. Диметилформамид частично удаляют (приблизительно 650 мл) при пониженном давлении и добавляют 5% раствор бикарбоната натрия (3500 мл, добавляют частями, контролируя выделение диоксида углерода). Смесь перемешивают подвесной мешалкой в течение 3 ч и полученное твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре. Твердое вещество промывают 5% раствором бикарбоната натрия(4400 мл) и водой (3400 мл), сушат над гидроксидом натрия в вакууме при 50 С, и получают названное в заголовке соединение (109,1 г). ЯМР (ДМСО-d6):1,20 (2 Н, м), 1,58 (2 Н, д), 1,70 (1 Н, м), 3,10 (2 Н, т), 3,23 (2 Н, т), 3,84 (2 Н, дд),7,46 (1 Н, дд), 7,57 (1 Н, д), 7,71 (1 Н, д), 8,59 (1 Н, т), 8,63 (1 Н, с), 10,00 (1 Н, с). ЖХ/МС, t=3,41 мин, [МН+] 449. Пример 2. Получение соединения в виде наночастиц. В 10-мл центрифужную пробирку отвешивают 2,5 г соединения примера 1. В 50-мл емкости для перемалывания взвешивают 25 мл 0,3-мм иттрий-циркониевых (YTZ) керамических шариков для перемалывания (изготовитель Tosoh, Япония; поставщик Glen Creston Ltd., партия 5280130030). В 100-мл стакан мерным цилиндром отмеряют 22,5 мл 1,5% раствора НРМС. Полученный раствор гомогенизируют в течение 3 с в гомогенизаторе Ultra Turrax T25. К раствору НРМС добавляют приблизительно 200 мг из 2,5 г соединения и гомогенизируют при самой низкой скорости до тех пор, пока порошок не смочится. Это повторяют до тех пор, пока не добавят все соединение. Затем скорость гомогенизатора увеличивают до максимума и суспензию гомогенизируют еще в течение 3 мин. Полученную суспензию оставляют стоять в течение 30 мин для того, чтобы часть пены осела. Затем суспензию выливают в 50-мл емкость для перемалывания, содержащую YTZ шарики для перемалывания, перемешивая для высвобождения захваченного воздуха. Затем емкость закрывают крышкой и герметизируют какой-нибудь пленкой Nesco. Данную процедуру повторяют для другой 50-мл емкости для перемалывания до наночастиц, и обе емкости помещают в мельницу Retsch, и осуществляют измельчение в целом в течение 8 ч. Емкости для перемалывания извлекают из мельницы Retsch и оставляют на ночь охлаждаться и для оседания пены. Утром смесь суспензии и шариков пропускают через 200-мкм сито диаметром 40 мм. Содержимое каждой 50-мл емкости промывают водным 1,5% раствором НРМС в количестве 10% от первоначального объема суспензии (т.е. 2,5 мл). Суспензию из 2 емкостей объединяют и получают 1 партию. Суспензию, полу- 12010130 ченную описанным выше способом, называют концентратом. Образец концентрата разбавляют 1 к 4 водным 1,5% раствором НРМС и получают номинальную концентрацию 25 мг/мл. Первое разведение анализируют методом ВЭЖХ. Вычисляют концентрацию концентрата, которая составляет 91,21 мг/мл. Условия ВЭЖХ. Колонка: симметричная колонка 3,9150 мм с C18, 5 мкм; скорость потока 1,0 мл/мин; темп. колонки 40 С; УФ-детекция при 280 нм. Градиент подвижной фазы: А: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК); В: ацетонитрил + 0,1% ТФК. Таблица А Градиент при ВЭЖХ Анализ частиц по размерам осуществляют на лазерном анализаторе размера частиц. Результаты приводятся в табл. В вместе, для сравнения, с результатами для исходного материала. Таблица В Анализ частиц по размерам(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты примера 1 перемалывают до наночастиц в масштабе 1 г с использования способа, описанного выше, и анализируют частицы по размеру до и после перемалывания. Результаты приводятся в табл. С. Таблица С Композиции для фармацевтического применения, включающие соединение настоящего изобретения, или до, или после измельчения до наночастиц можно получить в разных формах и со многими эксципиентами. Примеры таких композиций приводятся ниже. Пример 3. Композиция для ингаляции.(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемое производное (1-100 мг) подают в виде аэрозоля из ингалятора с дозатором для доставки нужного количества лекарственного средства на применение. Пример 4. Композиция для таблеток. Таблетки/Ингредиенты На таблетку 1. Активный ингредиент (соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное) 40 мг 2. Кукурузный крахмал 20 мг 3. Альгиновая кислота 20 мг 4. Альгинат натрия 20 мг 5. Стеарат Mg 1,3 мг Процедура получения таблеток. Ингредиенты 1, 2, 3 и 4 смешивают в подходящем смесителе/блендере. К смеси добавляют порциями достаточное количество воды при тщательном перемешивании после каждого добавления до тех пор,пока масса не примет консистенцию, позволяющую превратить ее в гранулы. Влажную массу превращают в гранулы, пропуская ее через виброгранулятор с использованием сита 8 меш (2,38 мм). Затем влажные гранулы сушат в печи при 140F (60C) до сухого состояния. Сухие гранулы смазывают ингредиентом 5, и смазанные гранулы прессуют на подходящем таблеточном прессе. Пример 5. Парентеральная композиция. Фармацевтическую композицию для парентерального введения получают, растворяя при нагревании соответствующее количество соединения по изобретению в полиэтиленгликоле. Затем полученный раствор разбавляют водой для инъекций Ph. Eur. (до 100 мл). Затем раствору придают стерильность фильтрацией через 0,22-микронный мембранный фильтр и герметизируют в стерильных емкостях. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5 карбоновой кислоты. 2. Соединение по п.1 в форме наночастиц. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемое производное. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая фармацевтический носитель или разбавитель. 5. Способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного. 6. Способ лечения по п.5, где состояние представляет собой иммунное расстройство, воспалительное расстройство, боль, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, остеоартрит, остеопороз. 7. Способ лечения по п.6, где боль выбирают из боли, вызванной воспалением, висцеральной боли,боли, связанной с раковым заболеванием, невропатической боли, боли в нижней части спины, мышечной боли, послеоперационной боли, острой боли или мигрени. 8. Способ лечения по п.6, где воспалительное нарушение представляет собой нарушение желудочно-кишечного тракта, такого как заболевание Крона или язвенный колит.