1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидное соединение

WO-A1-2008044667 АССОШИЭЙШН ФАРМА ВЭЛЛИ ПРОДЖЕКТ САППОРТИНГ ОРГАНИЗЕЙШН; СИЗУОКА ПРЕФЕКЧЕ; КУМАМОТО ХЕЛТ САЙЕНС ЮНИВЕРСИТИ; КАБУСИКИ КАЙСЯ ЯКУЛТ ХОНСА (JP) Медведев В.Н. (RU) Изобретение относится к 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению, представленному формулой (Ia), (Ib) и (Ic), где значения R3, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Y и n раскрыты в формуле изобретения, обладающему ингибирующей активностью в отношении STAT3 и применимому в качестве противоракового средства. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению, которое обладает ингибирующей активностью в отношении STAT3 и применяется в качестве противоракового средства. Предпосылки к созданию изобретенияSTAT (трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции), регулятор транскрипции, представляет ДНК-связывающий белок, активность которого регулируется путем стимуляций различных цитокинов(IL-6, интерферона и т.д.) или факторов роста (EGF, PDGF и т.д.). После связывания цитокинов с их рецепторами, JAK (Janus-протеинтирозинкиназа) киназа активируется для фосфорилирования тирозина вSTAT (смотрите, например, непатентные документы 1 и 2). Более того, после связывания факторов роста с их рецепторами, рецепторы факторов роста, которые обладают тирозинкиназной активностью, сами фосфорилируют STAT (смотрите, например, непатентный документ 3). Фосфорилированный STAT активируется путем димеризации через его домен Src гомолог 2 (SH2). Активированный STAT движется в ядро, где он специфически распознает и связывает конкретные последовательности ДНК в промоторных областях гена для индукции транскрипции многих генов. В частности, STAT является медиатором, необходимым для путей передачи сигнала от клеточной поверхности в ядро и активно участвует в росте и дифференцировке клеток и т.д. Известно 6 различных представителей STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 и STAT6) и несколько изоформ (STAT1, STAT1, STAT3 и STAT3). Из них STAT3 экспрессируется в большинстве клеток (см., например, непатентный документ 4). Его конститутивная активация и гиперэкспрессия наблюдаются в различных раковых клетках, например клетках рака груди, рака легких, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака кожи, рака поджелудочной железы и рака яичников, и в таких раковых клетках, как клетки миеломы, опухоли головного мозга, меланомы, лейкоза лимфомы и множественной миеломы (см., например, непатентные документы 5, 6 и 7). Считается, что рост или инвазия этих раковых клеток зависит от STAT3. Более того, аномальная или конститутивная экспрессия STAT3 также вовлечена в клеточную трансформацию (см., например, непатентные документы 8, 9 и 10). Таким образом, STAT3, вероятно, подходит в качестве молекулы-мишени для этих типов раковых заболеваний. Ингибитор STAT3, следовательно, эффективен в качестве противоракового средства. Сообщалось о том, что антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный области инициации трансляции у STAT3, фактически ингибирует клеточный рост, стимулируемый TGF-, индуцированный рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) (см., например, непатентный документ 11). Также сообщалось о том, что ингибирование функций STAT3 (с использованием антисмысловых последовательностей, РНКи, пептидов или подобного) может подавлять рост раковых клеток и индуцировать апоптоз. Это дает возможность предположить, что ингибитор STAT3 может служить в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства против раковых заболеваний. Например, известно, что 6-нитробензо[b]тиофен-1,1-диоксид (см., например, непатентный документ 12) и фосфорилированный олигопептид (см., например, непатентный документ 13) известны как соединения, ингибирующие STAT3. Соединение 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид, представленное следующей формулой (А):(где R1-R4 представляют атом водорода, атом галогена или подобное, R22 представляет атом водорода, низший алкил, арил, гетероарил или подобное, и Za представляет биарил или подобное) полезно,как известно, в качестве терапевтического средства для лечения раковых заболеваний (см., например,патентный документ 1). Проиллюстрировано следующее соединение, представленное формулой (А), где Документы предшествующего уровня техники Патентный документ Патентный документ 1: JP-A-2008-516989. Непатентные документы Непатентный документ 1: Trends in Genetics, 1995, 11, 69-74. Непатентный документ 2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572. Непатентный документ 3: Science, 1994, 264, 1415-1421. Непатентный документ 4: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 4806-4810. Непатентный документ 5: Cancer Res., 1999, 59, 5059-5063. Непатентный документ 6: Leuk. Lymphoma, 1997, 28, 83-88. Непатентный документ 7: J. Immunol., 1997, 159, 5206-5210. Непатентный документ 8: Science, 1995, 269, 81-83. Непатентный документ 9: Mol. Cell. Biol., 1998, 18, 2545-2552. Непатентный документ 10: Science, 1995, 269, 79-81. Непатентный документ 11: J. Clin., Invest. 1998, 102, 1385-1392. Непатентный документ 12: ChemistryBiology, 2006, 13, 1235-1242. Непатентный документ 13: J. Med. Chem., 2005, 48, 6661-6670. Сущность изобретения Задачи, решаемые настоящим изобретением Задачей настоящего изобретения является получение нового 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидного соединения, которое обладает ингибирующей активностью в отношении STAT3 и является полезным в качестве противоракового средства. Средства решения поставленных задач Как описано выше, конститутивная активация и сверхэкспрессия STAT3 наблюдаются во многих раковых клетках, и считатся, что рост или инвазия этих раковых клеток зависит от STAT3. Следовательно, авторы настоящего изобретения провели поиск соединения, ингибирующего STAT3, и, следовательно, осуществили настоящее изобретение, обнаружив, что 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидное соединение, обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении STAT3 и является эффективным в качестве лекарственного средства, такого как противораковое лекарственное средство. В частности, настоящее изобретение относится к: где R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу,OR16 (где R16 представляет замещенную алкильную группу),NR21R22 где R21 и R22 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или COR23 (где R23 представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу,нитрогруппу,цианогруппу,атом галогена или пентагалогентиогруппу;n представляет целое число от 0 до 2;Y представляет арильную, ароматическую гетероциклическую, алициклическую гетероциклическую или диоксабороланильную группу, которая может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из замещенной или незамещенной алкильной группы,замещенной или незамещенной циклоалкильной группы,незамещенной алкенильной группы,замещенной или незамещенной алициклической гетероциклической группы,незамещенной алициклической гетероциклической алкильной группы,замещенной или незамещенной арильной группы,замещенной или незамещенной ароматической гетероциклической группы,COR41 (где R41 представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу или незамещенную арильную группу),COOR42 (где R42 представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу),C(=Q3)NR43R44 (где Q3 представляет атом кислорода и каждый R43 и R44 представляет атом водорода),OR45 (где R45 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, не-2 022458 замещенную арильную группу, или незамещенную аралкильную группу),S(O)qR47 (где q представляет целое число от 0 до 3; и R47 представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу),SO2NR48R49 (где R48 и R49 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу),NR50R51 (где R50 и R51 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу или незамещенную арильную группу),N(R52)C(=Q4)NR53R54 (где Q4 представляет атом кислорода; каждый R52, R53 и R54 представляет атом водорода),SiR58R59R60 (где каждый R58, R59 и R60 представляет незамещенную алкильную группу),нитрогруппы,цианогруппы и атома галогена; где заместители для замещенной алкильной, циклоалкильной, алициклической гетероциклической,арильной или ароматической гетероциклической группы представляют от одного до пяти заместителей,выбранных из незамещенной алкильной группы, незамещенной арильной группы, COORf (где Rf представляет незамещенную алкильную группу), цианогруппы и атома галогена; и где алкильная группа представляет C1-12 алкильную группу,циклоалкильная группа представляет C3-12 циклоалкильную группу,алкенильная группа представляет C2-12 алкенильную группу,алициклическая гетероциклическая группа представляет 3-8-членную моноциклическую алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или более идентичных или различных гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, или полициклическую конденсированную алициклическую гетероциклическую группу, содержащую множество моноциклических конденсированных гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой,алициклическая гетероциклическая группа в алициклической гетероциклической алкильной группе является такой, как определено выше для алициклической гетероциклической группы, и алкильная часть в алициклической гетероциклической алкильной группе является такой, как определено выше для алкильной группы,арильная группа представляет C6-14 арильную группу,арильная часть в аралкильной группе является такой, как определено выше для арильной группы, и алкильная часть в аралкильной группе является такой, как определено выше для алкильной группы,ароматическая гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или более идентичных или различных гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, или полициклическую конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую множество моноциклических конденсированных гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой, и атом галогена представляет атом фтора, хлора, брома или йода,или фармацевтически приемлемой соли этого соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к:(2) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению в соответствии с пунктом (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение представлено формулой (Ia), где Z3 представляет-CH=, представленное следующей формулой (Iaa):(3) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению, представленному формулой (Ib), или его фармацевтически приемлемой соли: где R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода,незамещенную алкильную группу,замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, илиNR21R22 [где R21 и R22 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водо-3 022458 рода, замещенную или незамещенную алкильную группу, незамещенную арильную группу, COR23 (гдеR23 представляет незамещенную алкильную группу), или COOR24 (где R24 представляет незамещенную алкильную группу)];n представляет целое число от 0 до 2;Z3 и Z5 являются одинаковыми или различными и каждый представляет -CH= или -N=; Один из Z4 и Z6 представляет -O- или -S-, и другой представляет -CH= или -N=; иY представляет незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или арильную группу,которая может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из незамещенной алкильной группы,OR45 (где OR45 представляет незамещенную алкильную группу), или атома галогена; где заместители для замещенной алкильной или алициклической гетероциклической группы представляют от одного до пяти заместителей, выбранных из замещенной или незамещенной алкильной группы, незамещенной алициклической гетероциклической группы, незамещенной арильной группы,ORa (где Ra представляет атом водорода), цианогруппы и атома галогена, причем алкильнаягруппа в качестве заместителя может иметь заместитель (где заместитель является таким, как определен выше); и где алкильная группа представляет C1-12 алкильную группу,алициклическая гетероциклическая группа представляет 3-8-членную моноциклическую алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или более идентичных или различных гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, или полициклическую конденсированную алициклическую гетероциклическую группу, содержащую множество моноциклических гетероциклических групп, конденсированных или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой,арильная группа представляет C6-14 арильную группу,ароматическая гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или более идентичных или различных гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, или полициклическую конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую множество моноциклических конденсированных гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой, и атом галогена представляет атом фтора, хлора, брома или йода;(4) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению в соответствии с пунктом (3) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение представлено формулой (Ib), где Z3 и Z6 представляют -N=, Z5 представляет -CH= и Z4 представляет -S-, представленному следующей формулой (Iba):(5) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению, представленному формулой (Ic) или его фармацевтически приемлемой соли где R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом галогена или незамещенную алкильную группу;n представляет целое число от 0 до 2;Z7 и Z8 являются одинаковыми или различными и каждый представляет -CH= или -N=;Z9 представляет -O-, -S или -N(R4)- [где R4 образует кольцо вместе со смежным атомом углерода через -(CH2)r- (где r представляет целое число от 3 до 6)]; иY представляет арильную группу, которая может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из незамещенной алкильной группы,COOR42 (где R42 представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу),OR45 (где R45 представляет незамещенную алкильную группу),NR50R51 [где R50 и R51 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или COR23 (где R23 представляет незамещенную алкильную группу)],-4 022458 нитрогруппы,цианогруппы и атома галогена; и где алкильная группа представляет C1-12 алкильную группу,арильная группа представляет C6-14 арильную группу и атом галогена представляет атом фтора, хлора, брома или йода;(6) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению в соответствии с пунктом (5) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение представлено формулой (Ic), где Z7 и Z8 представляют -CH= и Z9 представляет -O-, представленному следующей формулой (Ica):(7) 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидному соединению в соответствии с пунктом (5) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение представлено формулой (Ic), где Z7 и Z8 представляют -CH=, и Z9 представляет -S-, представленному следующей формулой (Icb):(8) Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим соединениям или их фармацевтически приемлемым солям: Кроме того, настоящее изобретение относится к:(9) лекарственному средству для лечения рака, содержащему 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидное соединение в соответствии с любым из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль;(10) противораковому средству, содержащему в качестве активного ингредиента 1,3,4-оксадиазол 2-карбоксамидное соединение в соответствии с любым из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль;(11) ингибитору STAT3, содержащему в качестве активного ингредиента 1,3,4-оксадиазол-2 карбоксамидное соединение в соответствии с любым из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль;(12) применению 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидного соединения в соответствии с любым из пп.18 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении рака;(13) применению 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидного соединения в соответствии с любым из пп.18 или его фармацевтически приемлемой соли для производства противоракового средства и(14) способу лечения рака, включающему вевдение 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидного соединения в соответствии с любым из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли. Осуществление изобретения Новое 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидное соединение по настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении STAT3, которая не была известна до настоящего времени, и применяется в качестве противоопухолевого средства для лечения различных типов раковых заболеваний. Способ осуществления изобретения Здесь и далее определение каждой группы в соединениях (Ia), (Ib), (Ic) будет конкретно проиллюстрировано. Однако они показаны в качестве предпочтительных примеров настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение как само собой разумеющееся. Примеры алкильной группы включают линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильная группа представляет 3-12-членную циклоалкильную группу, которая может содержать насыщенную или частично ненасыщенную связь, и может представлять моноциклическую циклоалкильную группу или полициклическую конденсированную циклоалкильную группу, содержащую множество моноциклических циклоалкильных групп, конденсированную или моноциклическую циклоалкильную группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают моноциклический циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил, циклододецил и 1-циклогексенил. Примеры полициклической циклоалкильной группы включают полициклический циклоалкил, имеющий от 5 до 12 атомов углерода, в частности, пинанил,адамантил, бицикло[3.3.1]октил и бицикло[3.1.1]гептил. Примеры алкенильной группы включают линейный или разветвленный алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, в частности винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-метилаллил, бутенил, 1,3 бутадиенил, кротил, пентенил, гексенил, гептенил, деценил и додеценил. Примеры алкинильной группы включают линейный или разветвленный алкинил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, в частности этинил, пропаргил, 1-пропинил, изопропинил, 2-бутинил, пентинил, 2 пентен-4-инил, гексинил, гептинил, децинил и додецинил. Алициклическая гетероциклическая группа представляет 3-8-членную алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или более идентичных или различных гетероатомов, например азот, кислород и серу, и может содержать насыщенную или частично ненасыщенную связь и может представлять моноциклическую алициклическую гетероциклическую группу или полициклическую конденсированную алициклическую гетероциклическую группу, содержащую множество моноциклических конденсированных гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой. Примеры моноциклической алициклической гетероциклической группы могут конкретно включать азиридинил,азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, оксазолидил, тиазолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, оксатианил,оксадиазинил, тиадиазинил, дитиазинил, азепинил, дигидроазоцинил и азабицикло[2.2.1]гептил. Примеры полициклической конденсированной алициклической гетероциклической группы могут, в частности,включать индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и хинуклидинил. В алициклической гетероциклической алкильной группе алициклическая гетероциклическая часть молекулы определена выше в алициклической гетероциклической группе, а алкильная часть молекулы определена выше в алкильной группе. Например, алициклическая гетероциклическая алкильная группа представляет алициклический гетероциклический C1-12 алкил, содержащий по меньшей мере один или более гетероатомов, и конкретные примеры включают пирролидинилэтил, пиперидиноэтил и морфолиноэтил. Примеры арильной группы включают арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, в частности фенил, нафтил, антрил, фенантрил, бифенил, фенилнафтил и ацеоктенил. Арильная часть аралкильной группы определена выше в арильной группе, а ее алкильная часть определена выше в алкильной группе. Их примеры включают аралкил, имеющий от 7 до 26 атомов углерода, т.е. C6-14 арил-C1-12 алкил, в частности, бензил, фенетил, фенилпропил, фенилбутил, бензгидрил, три- 21022458 тил, нафтилметил, нафтилэтил и фенилциклопропил. Ароматическая гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или более идентичных или различных гетероатомов, например, азот, кислород и серу. Гетероциклическая группа может представлять моноциклическую гетероциклическую группу или полициклическую конденсированную ароматическую гетероциклическую группу (например, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу), содержащую множество моноциклических конденсированных гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой. Конкретные примеры моноциклической ароматической гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил,изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил. Примеры полициклической конденсированной ароматической гетероциклической группы включают бензофурил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, карбазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтилидинил, пиридопиримидинил, пиримидопиримидинил, птеридинил, акридинил, тиантренил, феноксатинил, феноксазинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил и бензофуразанил. Ароматическая гетероциклическая часть ароматической гетероциклической алкильной группы определена выше в ароматической гетероциклической группе, а ее алкильная часть определена выше в алкильной группе. Их примеры включают ароматический гетероциклический C1-12 алкил, содержащий по меньшей мере один или более гетероатомов, в частности пиридилметил, пиридилэтил, фуранилметил и тиенилметил. Азотсодержащая гетероциклическая группа представляет среди алициклических или ароматических гетероциклических групп гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома. Конкретные примеры таких групп включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азабицикло[2.2.1]гептил, морфолино, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил и тетрагидрохинолил. Атом галогена означает каждый из атомов фтора, хлора, брома и йода. Примеры диоксабороланильной группы включают группу 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2-ил. Примеры атома галогена пентагалогентиогруппы включают те, которые упомянуты выше. В частности, пентагалогентиогруппа предпочтительно представляет пентафтортиогруппу. Более того, эти группы соответственно представляют все из их возможных позиционных изомеров,если таковые имеются. Заместители для алкильной группы, алекнильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, алициклической гетероциклической алкильной группы, арильной группы, аралкильной группы, ароматической гетероциклической группы, ароматической гетероциклической алкильной группы и азотсодержащей гетероциклической группы соответствующим образом выбраны, например, из алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы,циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, алициклической гетероциклической алкильной группы, арильной группы, аралкильной группы, ароматической гетероциклической группы, ароматической гетероциклической алкильной группы, ORa, NRbRc, S(О)tRd (где t представляет 0,1 или 2), CORe, COORf, OCOR9, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2Ro, C(=NRp)NRqRr,NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, оксогруппы и тиооксогруппы. В этом контексте Ra-Rw являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода,алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, алициклическую гетероциклическую группу, алициклическую гетециклическую алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую гетероциклическую алкильную группу или подобное, и Rb и Rc, Rh и Rl, Rq и Rr, Rt и Ru, и Rv и Rw могут быть соединены вместе с образованием азотсодержащей гетероциклической группы. Алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, алициклическая гетероциклическая, алициклическая гетероциклическая алкильная, арильная, аралкильная, ароматическая гетероциклическая,ароматическая гетероциклическая алкильная и азотсодержащая гетероциклическая группы определены выше. Более того, алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, алициклическая гетероциклическая, алициклическая гетероциклическая алкильная, арильная, аралкильная, ароматическая гетероциклическая, ароматическая гетероциклическая алкильная и азотсодержащая гетероциклическая группы в качестве заместителей дополнительно могут иметь заместитель. Примеры такого заместителя включают те же, что и заместители, приведенные выше в качестве примера. Число замен этими заместителями может представлять число атомов водорода, присутствующих в каждой группе (эти атомы водорода могут быть замещены идентичными или различными заместителями), максимально, и предпочтительно составляет от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 5. Примеры фармакологически приемлемой соли указанного соединения представленного формулой(Ia), (Ib), (Ic), включают фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, органические амин-аддитивные соли и аминокислотные аддитивные соли. Примеры фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и борная кислота, или органических кислот, таких как карбоновые кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота,малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота), сульфоновые кислоты (например, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота) и аминокислоты (например, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота). Примеры фармакологически приемлемых солей металла включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как магний и кальций; и соли металлов, таких как алюминий и цинк. Примеры фармакологически приемлемых солей аммония включают соли аммония или тетраметиламмония. Примеры фармакологически приемлемых органических аминных солей включают соли триэтиламина, пиперидина, морфолина или толуидина. Примеры фармакологически приемлемых аминокислотных аддитивных солей включают лизин-, глицин- и фенилаланин-аддитивные соли. Соединение, представленное формулой (Ia), (Ib), (Ic), в соответствии с настоящим изобретением(здесь и далее называется общем соединением (I обладает ингибирующей активностью в отношенииSTAT3 и применимо в качестве противоопухолевого средства. Любое соединение (I) может быть использовано в качестве противоопухолевого средства без конкретного ограничения. Далее будет описан способ получения соединения (I). Это соединение может быть получено с использованием рутинного метода или метода синтеза с использованием амида кислоты, описанного в документе (например, The Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 16, 5th ed., Synthesis of Organic compounds IV, Carboxylic Acid/Amino acid/Peptide", Maruzen Co., Ltd., March 2005, p. 118146 и р. 258-270). Способ получения 1. Соединение (I) может быть получено в соответствии со следующими стадиями реакции: где L1 представляет уходящую группу и Ar, X, Y и R1 определены выше. Примеры уходящей группы, определенной как L1, включают атом галогена, гидроксильную группу,замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксируппу и замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу. Атом галогена определен выше. Алкильные части алкокси- и алкилкарбонилоксигрупп определены выше в алкильной группе. Их примеры включают алкокси- и алкилкарбонилоксигруппы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода. Более того, арильные части арилокси- и арилкарбонилоксигрупп определены выше в арильной группе. Их примеры включают арилокси- и арилкарбонилоксигруппы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителей включают атом галогена и нитрогруппу. Атом галогена определен выше. Конкретные примеры уходящей группы включают алкоксигруппы, такие как метокси; арилоксигруппы, такие как пентафторфенокси и 4 нитрофенокси; и алкилкарбонилокси группы, такие как пивалоилокси. Соединение (I) может быть получено путем взаимодействия соединения (II) с соединением (III) при температуре от -78C до точки кипения растворителя, используемого в течение времени от 5 мин до 48 ч в соответствующем инертном растворителе, например, галогенированного углеводорода (например, хлороформа и дихлорметана), ароматического углеводорода (например, бензола и толуола), простого эфирного растворителя (например, простого диэтилового эфира, тетрагидрофурана (ТГФ) и 1,4-диоксана),полярного апротонного растворителя (например, N,N-диметилформамида (DMF), N-метилпирролидона(NMP) и диметилсульфоксида (ДМСО, основного растворителя (например, пиридина и хинолина) или их смешанного растворителя, необязательно в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин и пиридин; неорганические основания, такие как карбонат калия, бикарбонат калия, трикалия фосфат, гидроксид натрия и гидрид натрия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. В настоящей реакции допускается совместное присутствие конденсирующего агента, в частности, в тех случаях, когда L1 представляет гидроксильную группу. Конденсирующим агентом может быть любой из описанных в указанной выше статье, например карбодиимидный конденсирующий агент, такой как фосфиновой кислоты (DPP-Cl) и т.д. В этом случае совместно может присутствовать конденсирующая добавка, такая как 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или 1-гидроксибензотриазол (HOBt). Соединения (II) и (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способом, описанным в документах (для соединения (II), Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4889-4891 и 2004,45, 7157-7161; и для соединения (III), Jie Jack Li et al., Palladium in Heterocyclic chemistry, Pergamon Press),способом, описанным в примерах получения или примерах сравнения, и т.д., или им эквивалентными. Способ получения 2. Соединение (I) также может быть получено в соответствии со следующими стадиями реакции: где L2 представляет уходящую группу; М представляет металлсодержащую уходящую группу и Ar,X, Y и R1 определены выше. Примеры уходящей группы в определении L2 включают атомы галогена, замещенные или незамещенные алкилсульфонилоксигруппы, и замещенные или незамещенные арилсульфонилоксигруппы. Атомы галогена определены выше. Алкильные части алкилсульфонилоксигрупп определены выше в алкильной группе. Их примеры включают алкилсульфонилоксигруппы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода. Арильные части арилсульфонилоксигрупп определены выше в арильной группе. Их примеры включают арилсульфонилоксигруппы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителей включают атомы галогена, алкильные группы и нитрогруппы. Атомы галогена и алкильные группы определены выше. Конкретные примеры уходящей группы включают алкилсульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и трифторметансульфонилокси, и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси. Примеры металла металлсодержащей уходящей группы в определении М включают литий, бор,магний, алюминий, кремний, цинк и олово. Конкретные примеры металлсодержащей уходящей группы включают -B(OH)2, -B(-ОС(CH3)2 С(CH3)2O-)2, -MgCl, -MgBr, -ZnBr, -ZnI, -Sn(nBu)3 и -SiCl2(C2H5). Соединение (I) может быть получено с помощью реакции перекрестного сочетания между соединением (IVa) и соединением (Va) или между соединением (IVb) и соединением (Vb) в присутствии катализатора - переходного металла и основания в соответствующем инертном растворителе. Примеры переходного металла катализатора - переходного металла включают палладий, никель,медь и железо. Конкретные примеры катализатора - переходного металла включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)никель(0). Эти катализаторы переходные металлы могут быть получены in situ из соответствующих солей переходных металлов и других компонентов в присутствии лигандов. Примеры лигандов включают трифенилфосфин, трибутилфосфин, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. Примеры соли переходного металла и других компонентов включают хлорид палладия, ацетат палладия, палладий на угле, хлорид никеля, хлорид меди(I), оксид меди(I), хлорид железа(II) и хлорид железа(III). Используемые основания, растворители реакций, температура и время реакций и тому подобное приблизительно могут быть такими же условиями, как в способе получения 1. Соединения (IVa) и (IVb) и соединения (Va) и (Vb) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в указанных выше документах или сравнительных примерах или способами, в соответствии с ними. Способ получения 3. Соединение (I-1), которое представляет соединение (I), где R1 представляет атом водорода, также может быть получено посредством следующих стадий реакции: где Ar, X и Y определены выше. Соединение (I-1) может быть получено путем конденсирования соединия (VI) и соединения (VII) необязательно в присутствии основания с получением соединения (VIII), а затем подвергая соединение(VIII) отжигу в присутствии алкилсульфонилхлорида, алкилсульфонового ангидрида, арилсульфонилхлорида или окисляющего агента. Алкильные части алкилсульфонилхлорида и алкилсульфонового ангидрида определены выше в алкильной группе, и их примеры включают алкильные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода. Арильная часть арилсульфонилхлорида определена выше в арильной группе, и их примеры включают арильные группы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителя включают алкильные группы, трифторметильные группы, атомы галогена и нитрогруппы. Алкильные группы и атомы галогена определены выше. Их конкретные примеры включают метансульфонилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид и толуолсульфонилхлорид. Примеры окисляющего агента включают йод, N-бромсукцинимид (NBS) и 1,3-дибром-5,5 диметилгидантоин. Используемые основания, растворители реакций, температура и время реакций, и тому подобное приблизительно могут быть такими же условиями, как в способе получения 1. Соединения (VI) и (VII) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с общепринятым способом, способом, описанным в документах (например, для соединения (VII),ацилизотиоцианатным способом синтеза, описанным в The Chemical Society of Japan, ed., "ExperimentalChemistry Guidebook 20, 4th ed., Organic Synthesis II", Maruzen Co. Ltd., July 1992, p. 488), или способом,эквивалентным ему. В каждом из этих способов получения в тех случаях, когда определенные группы изменены в условиях выполненного способа или неприемлемы для выполнения способа, соединение, представляющее интерес, может быть получено путем введения защитной группы и с использованием способов элиминации (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John WileySons Inc., 1981), и т.д., обычно используемых в химии органического синтеза. Более того, конверсия функциональной группы, содержащейся в каждом заместителе, также может быть выполнена способом, известным из уровня техники (например, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 1989), в дополнение к способам получения. Некоторые соединения (I) дополнительно могут быть преобразованы, как промежуточные соединения синтеза, в другие производные (I). Промежуточные соединения и соединение, представляющее интерес, в каждом из способов получения может быть выделено и очищено способом очистки, обычно используемым в химии органического синтеза, например нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промыванием, высушиванием, концентрированием, перекристаллизацией и различными хроматографическими методиками. Более того, промежуточные соединения могут подвергаться следующей реакции без специальной очистки. Некоторые соединения (I) могут иметь изомеры. В настоящем изобретении все возможные изомеры и их смеси могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств. Для получения соли соединения (I) соединение (I), полученное в форме соли, может быть очищено напрямую. Альтернативно, соединение (I), полученное в свободной форме, может быть растворено или суспендировано в соответствующем органическом растворителе для образования соли с помощью обычного способа путем добавления кислоты или основания. Более того, соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль может находиться в форме аддуктов с водой или различными растворителями. Эти аддукты также могут быть использованы в качестве ингибиторов STAT3 по настоящему изобретению. Конкретные примеры соединения (I), полученного посредством способов получения, показаны в табл. 1-24.