Применение производных пирролидина для лечения алкоголизма

1 Настоящее изобретение относится к применению производных формулы (I): их рацематов и энантиомеров, когда они содержат один или несколько асимметричных центров, и их солей для лечения хронического алкоголизма или состояний, возникающих вследствие злоупотребления алкоголем, и к использованию этих производных для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения хронического алкоголизма или состояний,возникающих вследствие злоупотребления алкоголем. В формуле (I):R1 означает фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала; иR3 означает фениламиногруппу, фенильное ядро которой может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди карбоксильного, гидроксииминоалкильного,гидроксиалкильного радикалов, -алк-СООН-,-алк-SО 3 Н в виде соли, -S-алк-СООН;-алк означает алкиленовый радикал. В вышеприведенных и нижеприводимых определениях, если не указано ничего другого,алкильные, алкиленовые и алкоксильные радикалы содержат 1-4 атома углерода в линейной или разветвленной цепи. Соединения формулы (1), включающие один или несколько асимметрических центров,имеют изомерные формы. Рацематы и энантиомеры этих соединений также составляют часть изобретения. Соединения формулы (1) могут существовать в виде аддитивных солей с неорганической или органической кислотой. Соединения формулы (1), включающие карбоксильный, сульфо- или алк-SO3 Н остаток также могут существовать в виде солей металлов или в виде аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми азотсодержащими основаниями. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами (такие как ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изетионат, теофиллинацетат, салицилат, метилен-бисоксанафтоат, хлоргидрат,сульфат, нитрат и фосфат), соли щелочных металлов (как натрий, калий, литий) или соли щелочно-земельных металлов (как кальций, маг 000722 2 ний), соль аммония, соли с азотсодержащими основаниями (такими как этаноламин, триметиламин, метиламин, бензиламин, N-бензил-фенетиламин, холин, аргинин, лейцин, лизин, Nметилглюкамин). Соединения формулы (1) и их соли могут быть получены в условиях, описанных в международной заявке 93/01167. Согласно международной заявке 93/01167,соединения формулы (1) обладают ценными фармакологическими свойствами. Эти соединения обладают высоким сродством к рецепторам холецистокинина (ХЦК) и гастрина и, следовательно, пригодны для лечения и профилактики нарушений, связанных с ХЦК и гастрином на уровне нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Таким образом, согласно международной заявке 93/01167, соединения можно применять для лечения или профилактики психозов, состояний тревоги, болезни Паркинсона, поздней дискинезии, синдрома раздражения ободочной кишки, острого панкреатита, язвенных заболеваний, нарушений интестинальной моторики,некоторых опухолей, чувствительных к ХЦК, и в качестве регулятора аппетита. Эти соединения, которые обладают потенциирующим воздействием на анальгетическую активность наркотических и ненаркотических лекарственных средств, могут иметь собственный анальгетический эффект. Кроме того, соединения, которые обладают высоким сродством к рецепторам ХЦК, модифицируют способности к восстановлению забытых воспоминаний и могут быть эффективны при расстройствах памяти. В настоящее время найдено, что соединения формулы (1), их рацематы и энантиомеры,когда они содержат, по крайней мере, один асимметрический центр, и их соли особенно пригодны для лечения хронического алкоголизма или состояний, возникающих вследствие злоупотребления алкоголем. Основываясь на работах Н.Н. Samson и(1992) и осуществляя испытания на крысах,приученных к высокому потреблению алкоголя,можно продемонстрировать эффективность соединений согласно изобретению путем оценки состояния крыс по отношению к потреблению алкоголя. Осуществляя повторяющиеся обработки с помощью соединений согласно изобретению в дозах от 5 до 25 мг/кг интраперитонально в день в течение 14 дней, потребление алкоголя обработанными животными снижается на 2/3. В случае крысы, ставшей зависимой от алкоголя, соединения позволяют снижать потребление алкоголя, причем это снижение может достигать величины более 40%, когда соединения согласно изобретению вводят в дозах от 5 до 50 мг/кг интраперитонально. 3 Эффективность предлагаемых соединений также может быть выявлена у обезьян, живущих на Карибских островах (Cercopithecus aethiops),некоторые из которых добровольно потребляют алкогольные напитки. Когда соединения согласно изобретению вводят в дозах от 4 до 50 мг/кг перорально в течение двух недель обезьянам, потребляющим более 5 г этилового спирта в день, потребление снижается на 40% в первую неделю и на 30% во вторую неделю. Кроме того, соединения согласно изобретению не оказывают влияния на потребление пищи, так как средняя масса остается постоянной, также как на потребление воды. Особый интерес представляют следующие соединения:(2RS,5SR)-трет.-бутил-1-2-3-[(Е)-3-(1 гидроксииминоэтил)-фенил]уреидоацетил-5 фенил-пролинат; и их соли. Лекарственные средства согласно изобретению представляют собой либо соединение формулы (1) в свободной форме или в виде аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой, взятые индивидуально или композицию, в которой оно сочетается с любым другим фармацевтически приемлемым веществом, которое может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению можно вводить перорально,парентерально, ректально или топически. В качестве твердых композиций для введения перорально могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, такими, как крахмал, целлюлоза,сахароза, лактоза или диоксид кремния, в токе аргона. Эти композиции также могут включать другие, чем разбавители, вещества как, например, одну или несколько смазок, таких как стеарат магния или тальк, краситель, защитную оболочку (драже) или лак. В качестве жидких композиций для введения перорально можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии,эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этиловый спирт, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать другие, помимо разбавителя, вещества,например, смачиватели, подслащивающие агенты, загустители, ароматизирующие агенты или стабилизаторы. Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой предпочтительно водные или неводные растворы,суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду,пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло,сложные органические эфиры для инъекций,например, как этилолеат, и другие приемлемые органические растворители. Эти композиции также могут содержать добавки, в частности,смачиватели, изотонизирующие агенты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими путями, например, путем асептической фильтрации, путем введения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или нагревания. Их можно также приготовлять в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент употребления в сте 5 рильной воде или в любой другой стерильной среде для инъекции. Композициями для ректального введения являются свечи или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного продукта, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли. Композиции для топического введения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, глазные капли, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десна, капли в нос или аэрозоли. В терапии человека, лекарственные средства согласно изобретению особенно пригодны для лечения хронического алкоголизма и состояний, возникающих вследствие злоупотребления алкоголем. Дозы зависят от желаемого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения; обычно они составляют 0,5 - 1 г в день перорально для взрослого с разовыми дозами от 10 мг до 500 мг активного вещества. Обычно врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, присущих излечиваемому субъекту. Нижеследующие примеры иллюстрируют лекарственные средства согласно изобретению: Пример А. Обычным способом получают желатиновые капсулы с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав: Соединение формулы (1) Целлюлоза Лактоза Коллоидный диоксид кремния Натриевая соль карбоксиметилкрахмала Тальк Стеарат магния Пример Б. Обычным способом получают таблетки с дозами по 50 мг активного продукта, имеющий следующий состав: Соединение формулы (1) 50 мг Лактоза 104 мг Целлюлоза 40 мг Поливидон 10 мг Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 22 мг Тальк 10 мг Стеарат магния 2 мг Коллоидальный диоксид кремния 2 мг Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, диоксида титана (72 - 3,5 - 24,5) - достаточное количество для одной таблетки в пленке с конечной массой 245 мг. Пример В. Готовят раствор для инъекции, содержащий 10 мг активного продукта и имеющий следующий состав: 6 Соединение формулы (1) Бензойная кислота Бензиловый спирт Бензоат натрия 95%-ный Этиловый спирт Гидроксид натрия Полиэтиленгликоль Вода до общего количества ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение производных пирролидина формулы (I):R1 означает фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала; иR3 означает фениламиногруппу, фенильное ядро которой может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди карбоксильного, гидроксииминоалкильного,гидроксиалкильного радикалов, -алк-СООН-,-алк-SО 3 Н в виде соли, -S-алк-СООН;-алк означает алкиленовый радикал,причем алкильные, алкиленовые и алкоксильные радикалы и части содержат от 1 до 4 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, а также их солей, или их рацематов и энантиомеров, если они содержат, по крайней мере, один асимметрический центр, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения хронического алкоголизма или состояний,возникающих вследствие злоупотребления алкоголем. 2. Применение по п.1 соединений формулы(I), выбираемых из следующих соединений:(2RS,5SR)-трет.-бутил-1-2-3-[(Е)-3-(1 гидроксииминоэтил)-фенил]уреидоацетил-5 фенилпролинат; их рацематов и энантиомеров, если они содержат, по крайней мере, один асимметрический атом углерода, и их солей. 3. Применение по п.1 2-3-3-[2-2R,4R)4-трет.бутоксикарбонил-2-(2-фторфенил)-тиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-уреидофенилпропионовой кислоты.