Производные бициклических соединений и их применение в качестве ингибиторов acc

ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ACC Настоящее изобретение относится к соединению, оказывающему ингибирующее действие на АСС, которое применимо в качестве средства для профилактики или лечения ожирения, диабета,гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении, рака и т.п., и имеющему превосходную эффективность. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где каждый символ соответствует определению, данному в описании.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к бициклическому соединению, оказывающему ингибирующее действие на ацетил-СоА карбоксилазу (иногда сокращенно именуемую в настоящем описании АСС),которое применимо для профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии,сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении, рака и т.п. Уровень техники АСС представляет собой фермент, который превращает ацетил-СоА в малонил-СоА и катализирует скорость, определяющую реакцию в метаболизме жирных кислот. Малонил-СоА, который образуется при реакции, катализируемой АСС, ингибирует окисление жирных кислот в митохондриях вследствие обратного ингибирования карнитин пальмитоил трансферазы-1 (СРТ-1). Соответственно, АСС играет ключевую роль в регулировании баланса между использованием углеводов и жирных кислот в печени и скелетных мышцах, и, кроме того, в регулировании восприимчивости к инсулину тканей печени, скелетных мышц и жировой ткани. Снижение уровня малонил-СоА, возникающее при ингибировании АСС, может способствовать усилению окисления жирных кислот, понижению секреции богатого триглицеридами (TG) липопротеина(VLDL) в печени, регулированию секреции инсулина в поджелудочной железе и, кроме того, повышению чувствительности к инсулину тканей печени, скелетных мышц и жировой ткани. Кроме того, долговременное введение соединения, обладающего ингибирующим действием на АСС, может резко уменьшить содержание TG в печени и жировой ткани и селективно уменьшить количество жира в организме, в тестах у тучных субъектов, получающих пищу с низким содержанием жира,за счет содействия окислению жирных кислот и подавления синтеза новых жирных кислот. Соответственно, соединение, обладающее ингибирующим действием на АСС, чрезвычайно полезно для профилактики или лечения метаболического синдрома, ожирения, гипертензии, диабета, сердечнососудистых расстройств, связанных с атеросклерозом и т.п. С другой стороны, в литературе имелись сообщения о следующих соединениях: а также подобных им (Analytical Sciences (1994), 10(1), p. 17-23). Сущность изобретения Проблемы, которые предполагалось решить настоящим изобретением. Существует потребность в разработке соединения, обладающего ингибирующим действием на АСС, которое применимо в качестве средства для профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома,саркопении, рака и т.п. и обладающего более высокой эффективностью. Средства для решения указанных проблем. Авторы настоящего изобретения, во-первых, обнаружили, что соединение формулы (I)(2) изоксазол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С 1-6 алкильной группы;R3 означает C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или С 3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомами галогена или 1-5 C1-3 алкильными группами;X означает О или СН 2; цикл А представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 8-азабицикло[3.2.1]октан или циклогексан; цикл Р представляет собой оксазол, тиазол, фуран, пиразол или 1,2,3-триазол; цикл Q представляет собой бензол, пиридин или циклогекса-1,3-диен, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена; циклы Р и Q конденсированы с образованием бициклической ароматической гетероциклической системы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена на цикле Q;R6 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С 3-6 циклоалкильной группы,или его соль [далее по тексту иногда именуемое соединением формулы (I)] обладает превосходным ингибирующим действием на АСС, что позволяет применять его для профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении, рака и т.п., и имеет превосходную эффективность. Основываясь на этих данных, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и завершили работу над настоящим изобретением. Соответственно, настоящее изобретение относится к:(2) изоксазол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена иC3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомами галогена или 1-5 C1-3 алкильными группами;X означает О или СН 2; цикл А представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 8-азабицикло[3.2.1]октан или циклогексан; цикл Р представляет собой оксазол, тиазол, фуран, пиразол или 1,2,3-триазол; цикл Q представляет собой бензол, пиридин или циклогекса-1,3-диен, каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена; циклы Р и Q конденсированы с образованием бициклической ароматической гетероциклической системы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена на цикле Q;R6 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С 3-6 циклоалкильной группы,или его соли;[3] соединению или соли по приведенным выше [1] или [2], где R3 означает C1-6 алкильную группу,необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;[4] соединению или соли по приведенным выше [1], [2] или [3], где цикл А представляет собой пиперидин;[5] соединению или соли по приведенным выше [1]-[3] или [4], где цикл Р представляет собой оксазол или тиазол;[6] соединению или соли по приведенным выше [1]-[4] или [5], где циклы Р и Q конденсированы с образованием конденсированной циклической системы, представленной формулами каждый из которых необязательно несет 1-3 атома галогена на цикле Q;[10] лекарственному средству, включающему соединение или его соль по приведенным выше [1][8] или [9];[11] лекарственному средству по приведенному выше [10], которое является средством для профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении или рака;[12] способу профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении или рака у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения или соли по приведенным выше [1]-[8] или [9];[13] применению соединения или соли по приведенным выше [1]-[8] или [9] с целью получения средства для профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении или рака;[13 А] соединению или соли по приведенным выше [1]-[8] или [9] для применения в профилактике или лечении ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении или рака;[14] способу получения соединения формулы (I') где каждый из использованных в формуле символов соответствует данному выше определению для формулы [1], или его соли, который включает введение соединения приведенной ниже формулы (II) где каждый из использованных в формуле символов соответствует данному выше определению для формулы [1], или его соли в реакцию ацилирования; и т.п. Эффект изобретения. Соединение формулы (I) обладает ингибирующим действием на АСС, что применимо для профилактики или лечения ожирения, диабета, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, осложнений диабета, метаболического синдрома, саркопении, рака и т.п., и имеет превосходную эффективность. Подробное описание изобретения Ниже по тексту подробно описан каждый из символов в формулах (I), (II) и (I')."Атом галогена" в настоящем описании означает, если не указано иное, атом фтора, атом хлора,атом брома или атом йода."C1-6 алкильная группа" в настоящем описании означает, если не указано иное, метил, этил, пропил,изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил или т.п."C1-6 алкоксигруппа" в настоящем описании означает, если не указано иное, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси или т.п.R1 является группой, представленной формулой -COR2, где R2 является заместителем, необязательно замещенным изоксазолом. Примеры "заместителя", обозначаемого символом R2, включают "C1-6 алкильную группу","C1-6 алкоксигруппу" и "необязательно замещенную аминогруппу". Примеры C1-6 алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил,2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п. Примеры С 3-6 циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.C1-6 алкильная группа необязательно включает от 1 до 3 заместителей в позициях, которые могут содержать такие заместители. Примеры заместителей включают:(2) атомы галогена. С 3-6 циклоалкильная группа необязательно включает от 1 до 5 заместителей в позициях, которые могут содержать такие заместители. Примеры заместителей включают:(2) атомы галогена и т.п. Если число заместителей не менее 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры "необязательно замещенной аминогруппы" включают аминогруппу, необязательно моноили дизамещенную заместителем (заместителями), выбранным из C1-6 алкильной группы, которая является необязательно замещенной. Предпочтительные примеры "ацильной группы" включают:R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С 1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный изоксазол. Более предпочтительно, R2 представляет собой:(c) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем (заместителями), выбранными из (i) С 1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила)."Группа, представленная формулой -COR2", входящая в число возможных вариантов группы R1,предпочтительно представляет собой группу формулы -COR2, где R2 является необязательно замещенной"Группа, представленная формулой -COR2", входящая в число возможных вариантов группы R1,более предпочтительно является группой формулы -COR2, где R2 представляет собой:(c) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем (заместителями), выбранными из (i) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 C6-14 арильными группами (например, фенилом). Примеры входящих в число возможных вариантов группы R1 включают изоксазолил. Возможным вариантом группы R1 предпочтительно является изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:(1) группу формулы -COR2, где R2 является необязательно замещенной C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной C1-6 алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой;(2) изоксазол. Еще более предпочтительно R1 представляет собой:(2) изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и(2) изоксазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы. Цикл Р представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, цикл Q является необязательно дополнительно замещенным 6-членным гетероциклом, и циклы Р и Q конденсированы с образованием бициклической ароматической гетероциклической системы, необязательно имеющей дополнительные заместители. Примеры "5-членного ароматического гетероцикла", который является циклом Р, включают пиразол, 1,2,3-триазол, оксазол, тиазол, фуран. Из этих фрагментов оксазол и тиазол являются особенно предпочтительными. Примеры "6-членного цикла" "необязательно дополнительно замещенного 6-членного цикла", который является циклом Q, включают бензол, пиридин, циклогекса-1,3-диен."6-членный цикл" "необязательно дополнительно замещенного 6-членного цикла", который является циклом Q, необязательно имеет, помимо группы -O-R6, от 1 до 3 заместителей, в тех положениях, где они могут находиться. Предпочтительные примеры дополнительного заместителя "6-членного цикла" "необязательно дополнительно замещенного 6-членного цикла", который является циклом Q, включают:(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора). Цикл Q предпочтительно является бензолом, пиридином или циклогекса-1,3-диеном, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора). Конкретные примеры "бициклической ароматической гетероциклической системы" "необязательно дополнительно замещенной бициклической ароматической гетероциклической системы", образованной конденсацией цикла Р и цикла Q, включают"Необязательно дополнительно замещенная бициклическая ароматическая гетероциклическая сис-5 021698 тема", образованная конденсированными циклами Р и Q, предпочтительно представляет собой: в каждой из которых цикл Q необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:R3 является C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной атомом (атомами) галогена, или необязательно замещенной С 3-6 циклоалкильной группой."C1-6 алкильная группа" "C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной атомом (атомами) галогена", которая является одним из вариантов группы R3, необязательно имеет в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогенов, в тех положениях, где могут иметься заместители. Примеры "С 3-6 циклоалкильной группы" "необязательно замещенной С 3-6 циклоалкильной группы",которая является одним из вариантов группы R3, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил."С 3-6 циклоалкильная группа" "необязательно замещенной С 3-6 циклоалкильной группы", которая является одним из вариантов группы R3, необязательно имеет от 1 до 5 заместителей в тех положениях, где они могут находиться. Примеры заместителей включают фрагменты, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет С 3-6 циклоалкильная группа и другие группы, приведенные в качестве примераR3 предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), или С 3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомами галогена или 1-5 C1-3 алкильными группами.R4 представляет собой атом водорода.X означает О или CR5aR5b, где каждый из заместителей R5a и R5b независимо представляет собой атом водорода.X предпочтительно представляет собой О или СН 2.R6 является необязательно замещенной C1-6 алкильной группой или необязательно замещенной С 3-6 циклоалкильной группой."C1-6 алкильная группа" "необязательно замещенной C1-6 алкильной группы", которая является одним из вариантов заместителя R6, необязательно имеет от 1 до 3 заместителей в тех положениях, где они могут находиться. Примеры этих заместителей включают фрагменты, подобные заместителям, которые необязательно имеет C1-6 алкильная группа и другие группы, приведенные в качестве примеров "заместителя" для R2. Примеры "необязательно замещенной C3-6 циклоалкильной группы", являющейся одним из вариантов заместителя R6, включают фрагменты, аналогичные "необязательно замещенной C3-6 циклоалкильной группы" для R3.(1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), и С 3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил);R6 более предпочтительно представляет собой С 1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), и C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил). Цикл А является необязательно дополнительно замещенным 4-7-членным неароматическим циклом(цикл необязательно является поперечно сшитым). Примеры "4-7-членного неароматического цикла (необязательно является поперечно сшитым)" "необязательно дополнительно замещенного 4-7-членного неароматического цикла (необязательно является поперечно сшитым)", который является циклом А, включают С 4-7 циклоалканы и 4-7-членные неароматические гетероциклы. Примеры С 4-7 предпочтительного циклоалкана включают циклогексан. Примеры 4-7-членного неароматического гетероцикла включают азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин и т.п. Из этих групп предпочтительными являются 4-7-членные (предпочтительно 4-6 членные) азотсодержащие неароматические гетероциклы (предпочтительно, азетидин, пирролидин, пи-6 021698"4-7-членный неароматический цикл" может иметь дополнительный мостиковый фрагмент (поперечно сшитый). Примеры циклов с таким фрагментом включают 8-азабицикло[3.2.1]октан и т.п."4-7-членный неароматический цикл (необязательно включающий дополнительный мостиковый фрагмент)" "необязательно замещенного 4-7-членного неароматического цикла (необязательно включающего дополнительный мостиковый фрагмент)" помимо группы -ХСН(R4)CH(R3)-NH-R1 и цикла Р,необязательно имеет от 1 до 3 заместителей в тех положениях, которые могут быть замещены. Примеры заместителей включают фрагменты, аналогичные заместителям, которые приведены в качестве примера"заместителя" для R2. Цикл А предпочтительно представляет собой необязательно дополнительно замещенный 4-7 членный неароматический гетероцикл (необязательно дополнительно включающий дополнительный мостиковый фрагмент), более предпочтительно 4-7-членный (предпочтительно 4-6-членный) азотсодержащий неароматический гетероцикл (необязательно дополнительно включающий дополнительный мостиковый фрагмент), циклогексан, еще более предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 8-азабицикло[3.2.1]октан или циклогексан, особенно предпочтительно пиперидин. Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения. Соединение А. Соединение (I), в котором(1) группу формулы -COR2, где R2 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкоксигруппу, или необязательно замещенную аминогруппу изоксазол;R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом (атомами) галогена или необязательно замещенную C3-6 циклоалкильную группу;X означает О или СН 2; цикл А представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 8-азабицикло[3.2.1]октан или циклогексан; цикл Р; цикл Q представляет собой необязательно дополнительно замещенный бензол, пиридин или циклогекса-1,3-диен; и циклы Р и Q конденсированы с образованием необязательно дополнительно замещенной бициклической ароматической гетероциклической системы;R6 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу или необязательно замещенную С 3-6 циклоалкильную группу. Соединение В. Соединение (I), в котором(c) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителем (заместителями), выбранными из:(например, атомами фтора) или С 3-6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 атомами галогена или 1-5 С 1-3 алкильными группами; где в каждом из указанных заместителей цикл Q необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:(1) С 1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и С 3-6 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила). В качестве солей соединений формулы (I), (II) и (I') предпочтительными являются фармакологически приемлемые соли. Примеры таких солей включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислыми аминокислотами и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли со щелочными металлами, например соли натрия, соли калия и т.п.; соли со щелочно-земельными металлами, например соли кальция, соли магния и т.п.; соли алюминия, соли аммония и т.п. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис-(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином,дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. Предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Кроме того, соединение формулы (I) может быть мечено изотопом (например, 3 Н, 13 С, 14 С, 18F, 35S,125I) и т.п. Соединение (I) может являться или не являться гидратом и являться или не являться сольватом. Соединения формулы (I) включают также дейтерированные формы, в которых атомы 1 Н заменены атомами 2H(D). Соединение формулы (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или сокристаллической солью. В настоящем описании сокристалл или сокристаллическая соль означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или нескольких самостоятельных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, каждое из которых имеет отличающиеся физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость, устойчивость и т.д.). Сокристаллы и сокристаллические соли могут быть получены сокристаллизацией, методика которой известна по существу. Соединение формулы (I) (которые далее по тексту иногда для краткости именуются просто соединением по настоящему изобретению) обладает низкой токсичностью и может применяться в качестве средств для профилактики или лечения различных упомянутых ниже заболеваний млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней, обезьян) в чистом виде либо в форме фармацевтической композиции, получаемой при смешивании с фармакологически приемлемым носителем и т.п. Примеры фармакологически приемлемых носителей в настоящем изобретении включают различные органические и неорганические носители, обычно применяемые в лекарственных препаратах, которые добавляют в качестве носителей, смазывающих средств, связующих веществ или дезинтегрирующих средств для твердых дозированных форм; в качестве растворителей, солюбилизирующих средств, сус-8 021698 пендирующих средств, изотонических средств, буферов или смягчающих средств для жидких препаратов и т.п. При необходимости могут также применяться такие добавки к лекарственным средствам, как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и т.п. Предпочтительные примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, пуллулан, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия и алюминометасиликат магния. Предпочтительные примеры смазывающих средств включают стеарат магния, стеарат кальция,тальк и коллоидный оксид кремния. Предпочтительные примеры связующих веществ включают прежелатинизированный крахмал, сахарозу,желатин,гуммиарабик,метилцеллюлозу,карбоксиметилцеллюлозу,натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Предпочтительные примеры дезинтегрирующих средств включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу,кальций-карбоксиметилцеллюлозу,натрий-кросскармелозу,натрийкарбоксиметилкрахмал, легкий ангидрид кремниевой кислоты и гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения. Предпочтительные примеры растворителей включают воду для инъекций, физиологический солевой раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и масло хлопчатника. Предпочтительные примеры солюбилизирующих средств включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин,карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия. Предпочтительные примеры суспендирующих средств включают ПАВ, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лаурил аминопропионовую кислоту, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерил моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, например поливиниловый спирт,поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу,гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.; полисорбаты и полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло. Предпочтительные примеры изотонических агентов включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит,D-сорбит и глюкозу. Предпочтительные примеры буферных средств включают такие буферные соединения, как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п. Предпочтительные примеры смягчающих средств включают бензиловый спирт. Предпочтительные примеры консервантов включают параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты, аскорбаты и т.п. Предпочтительные примеры красителей включают водорастворимые пищевые анилиновые красители (например, такие пищевые красители, как пищевой красный 2 и 3, пищевой желтый 4 и 5, пищевой синий 1 и 2 и т.д.), нерастворимые в воде лакообразующие красители (например, алюминиевые соли упомянутых выше водных пищевых анилиновых красителей) и натуральные красители (например,-каротин, хлорофилл, красный оксид железа (III. Предпочтительные примеры подсластителей включают сахарин натрия, глицирризинат дикалия,аспартам и стевию. Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, можно безопасно вводить индивидуально или после смешивания с фармакологически приемлемым носителем по способу,известному по существу (например, способу, описанному в Фармакопее Японии и т.д.), который является способом получения фармацевтического препарата, и в форме, например, таблеток (включая таблетки,покрытые сахаром, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, таблетки, разрушающиеся во рту, буккальные таблетки и т.п.), пилюль, порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилок, сиропов, жидкостей, эмульсий, суспензий, препаратов с регулируемым высвобождением действующего начала (например, препаратов с немедленным высвобождением, препаратов с продолжительным высвобождением, микрокапсул с продолжительным высвобождением), аэрозолей, пленок(например, пленок, разрушающихся во рту, пленок, приклеиваемых к слизистой оболочке рта), препаратов для инъекций (например, подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, интраперитонеальных инъекций), препаратов для капельных инфузий, препаратов для трансдермальной абсорбции, мазей, лосьонов, клейких препаратов, суппозиториев (например, ректальных суппозиториев, вагинальных суппозиториев), гранул, назальных препаратов, легочных препаратов (препаратов для ингаляции), глазных капель и т.п., перорально или парентерально (например, путем внутривенного,внутримышечного, подкожного, в тот или иной орган, интраназального, интрадермального, путем закапывания, интрацеребрального, интраректального, интравагинального, интраперитонеального и внутриопухолевого введений, введения в ткани, расположенные рядом с опухолью, и непосредственного введе-9 021698 ния в очаг поражения). Эти препараты могут являться препаратами с регулируемым высвобождением (например, микрокапсулами с продолжительным высвобождением), такими как препараты с немедленным высвобождением, препаратами с продолжительным высвобождением и т.п. Фармацевтические композиции можно получать по методикам, обычно применяемым в технике получения фармацевтических препаратов, например по методикам, описанным в фармакопее Японии и т.п. Хотя содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции меняется в зависимости от дозированной формы, дозы соединения по настоящему изобретению и т.п., оно составляет, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мас.%. При производстве оральных препаратов, при необходимости может наноситься покрытие с целью маскирования вкуса, придания устойчивости к кислой среде желудка или увеличения срока хранения. Примеры основы для покрытий, применяемых для нанесения на таблетки, включают покрытия на сахарной основе, покрытия на основе водных пленок, покрытия на основе кишечных пленок и покрытия на основе пленок с продолжительным высвобождением. В качестве основы для сахарных покрытий применяют сахарозу. Кроме того, в комбинации с сахарозой могут применяться одно или несколько веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, воска карнауба и т.п. Примеры покрытий на основе водных пленок включают покрытия на основе полимеров целлюлозы,например гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы и т.д.; синтетических полимеров, например поливинилацеталь диэтиламиноацетата, аминоалкилметакрилатного сополимера Е [(торговое наименование) Eudragit E], поливинилпирролидона и т.д.; и полисахаридов, например пуллулана и т.д. Примеры покрытий на основе кишечных пленок включают покрытия на основе полимеров целлюлозы, например фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, ацетата фталата целлюлозы и т.д.; акриловых полимеров, например сополимера L метакриловой кислоты [(торговое наименование) Eudragit L], сополимера LD метакриловой кислоты [(торговое наименование) Eudragit L-30D55], сополимера S метакриловой кислоты [(торговое наименование) Eudragit S] и т.д.; а также природных веществ, например шеллака и т.д. Примеры покрытий на основе пленок с продолжительным высвобождением включают покрытия на основе полимеров целлюлозы, например этилцеллюлозы и т.д.; и акриловых полимеров, например аминоалкилметакрилатного сополимера RS [(торговое наименование) Eudragit RS], суспензии сополимера этилакрилатметилметакрилат [(торговое наименование) Eudragit NE] и т.д. Упомянутые выше основы покрытий можно применять после смешивания их двух или нескольких разновидностей в подходящих соотношениях. Для получения покрытий могут применяться средства, защищающие от действия света, например оксид титана, красный оксид железа (III) и т.п. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность и т.п.) и незначительные побочные эффекты. Таким образом, их можно применять в качестве средств для профилактики, лечения или диагностики различных заболеваний у млекопитающих (например, людей, коров, лошадей, собак, кошек, обезьян, мышей, крыс). Соединения по настоящему изобретению обладают прекрасной способностью ингибировать АСС(ацетил-СоА карбоксилазу). Примеры АСС включают изоформу, специфичную для печени, жировой ткани или поджелудочной железы (АСС 1); и изоформу, специфичную для мышечной ткани (АСС 2). Соединение по настоящему изобретению обладает селективностью в отношении АСС 2. В частности, соединения примеров по настоящему изобретению обладают высокой селективностью в отношении АСС 2. Соединения по настоящему изобретению обладают прекрасной устойчивостью к метаболизму, и их преимущество заключается в продолжительном времени полужизни соединения, затрудненном метаболизме in vivo и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают отличной кинетикой in vivo (например, способностью к пероральной абсорбции, биодоступностью). Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве средств для профилактики или лечения ожирения, диабета (например, диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабета при беременности,диабета тучных), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, холестеринемии, связанной с высоким содержанием LDL, гипо-HDL-емии, гиперлипидемии после приема пищи),гипертензии, сердечной недостаточности, осложнений диабета [например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекций (например, инфекций дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей, инфекций желудочно-кишечного тракта, инфекций мягких кожных тканей, инфекций нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипсакузии, цереброваскулярных расстройств, нарушений периферического кровообращения], метаболического синдрома (патологии, имеющей три или более признаков, выбранных из гипертриглицеридемии (TG), низкого содержания HDL холестерина(HDL-C), гипертензии, ожирения брюшной области и нарушение переносимости глюкозы), саркопении,рака и т.п. Что касается диагностических критериев диабета, Японское Диабетическое Общество опубликовало новые диагностические критерии в 1999 году. Согласно этой публикации диабет представляет собой состояние, при котором проявляется любой из следующих признаков: уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) не менее 126 мг/дл, уровень глюкозы в тесте на переносимость через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы (75 OGTT) (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) не менее 200 мг/дл,уровень глюкозы в плазме на сытый желудок (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) не менее 200 мг/дл. Условия, не подпадающие под перечисленные выше признаки диабета, и отличающиеся от"состояния при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) составляет менее 110 мг/дл, уровень глюкозы через 2 ч в тесте на переносимость при пероральном приеме 75 г глюкозы (75 OGTT) (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) составляет менее 140 мг/дл" (нормальный тип), именуют "состоянием пограничного типа". Кроме того, ADA (Американская Диабетическая Ассоциация) в 1997 году и WHO в 1998 году опубликовали новые диагностические критерии диабета. Согласно этим публикациям диабет представляет собой состояние, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) не менее 126 мг/дл, уровень глюкозы через 2 ч в тесте на переносимость при пероральном приеме 75 г глюкозы (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) составляет не менее 200 мг/дл. Согласно упомянутым выше публикациям пониженная переносимость глюкозы является состоянием, при котором уровень сахара в крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) составляет менее 126 мг/дл и уровень глюкозы через 2 ч в тесте на переносимость при пероральном приеме 75 г глюкозы (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) составляет не менее 140 мг/дл и менее 200 мг/дл. Согласно публикации ADA состояние, при котором уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) не менее 110 мг/дл и менее 126 мг/дл, именуют IFG (нарушенный уровень глюкозы натощак). Согласно публикации WHO среди состояний IFG (нарушенного уровня глюкозы натощак) состояние, при котором уровень глюкозы через 2 ч в тесте на переносимость при пероральном приеме 75 г глюкозы (концентрация глюкозы во внутривенной плазме) составляет менее 140 мг/дл, именуют IFG (нарушенная гликемия натощак). Соединение по настоящему изобретению может также применяться в качестве средства для профилактики или лечения диабета, состояния пограничного типа, ухудшенной переносимости глюкозы, IFG(нарушенного уровня глюкозы натощак) и IFG (нарушенной гликемии натощак), которые определяют в соответствии с упомянутыми выше новыми диагностическими критериями. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может препятствовать прогрессированию состояния пограничного типа, ухудшенной переносимости глюкозы, IFG (нарушенного уровня глюкозы натощак) или IFG (нарушенной гликемии натощак) в диабет. Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают способностью подавлять увеличение массы тела, их можно применять в качестве ингибиторов прироста массы тела у млекопитающих. Целевое млекопитающее может являться любым млекопитающим, у которого необходимо предотвратить увеличение массы тела. Опасность увеличения массы тела у млекопитающих может иметь генетическую природу или может быть связана с заболеваниями, вызванными образом жизни, например диабетом, гипертензией и/или гиперлипидемией и т.п. Увеличение массы тела может быть вызвано избыточным питанием, рационом с отсутствием баланса питательных компонентов или являться следствием сопутствующего приема лекарственных средств (например, средств для улучшения чувствительности к инсулину, имеющих свойства агонистов PPAR, таких как троглитазон, розиглитазон, энглитазон, циглитазон,пиоглитазон и т.п.). Кроме того, увеличение массы тела может предшествовать ожирению или представлять собой увеличение массы тела у пациентов с ожирением. Ожирение в настоящем изобретении определяется как значение коэффициента массы тела BMI (масса тела (кг)/[рост (м)2]) не менее 25 для жителей Японии (критерий Японского Общества Исследования Ожирения) или не менее 30 для жителей Запада (критерий WHO). Соединение по настоящему изобретению применимо также в качестве средства для профилактики или лечения ожирения без увеличения массы тела. Соединение формулы (I) применимо в качестве средства для профилактики или лечения метаболического синдрома. Поскольку у пациентов с метаболическим синдромом наблюдается очень высокая частота появления сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, страдающими единственным заболеванием, вызванным образом жизни, профилактика или лечение метаболического синдрома очень важны для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Критерии диагностики метаболического синдрома объявлены WHO в 1999 году и NCEP в 2001 году. Согласно критерию WHO у пациента диагностируется метаболический синдром при наличии как минимум двух признаков из числа абдоминального ожирения, дислипидемии (высокого содержания триглицеридов (TG) или низкого содержания HDL) и гипертензии, в дополнение к гиперинсулинемии или пониженной переносимости глюкозы (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification ofOrganization, Geneva, 1999). Согласно критерию Adult Treatment Panel III (лечение взрослых пациентов,экспертная группа III) National Cholesterol Education Program (Национальной образовательной программы по холестерину), который является индикатором для ведения ишемической болезни сердца в Америке, у пациента диагностируется метаболический синдром при наличии как минимум трех признаков из числа абдоминального ожирения, высокого содержания триглицеридов, низкого содержания HDL холестерина,гипертензии и пониженной переносимости глюкозы (National Cholesterol Education Program: ExecutiveAmerican Medical Association, vol. 285, 2486-2497, 2001). Соединения по настоящему изобретению можно также применять, например, в качестве средств для профилактики или лечения остеопороза, кахексии (например, карциноматозной кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, кахексии, вызванной болезнью крови, эндокринопатической кахексии, инфекционной кахексии или кахексии, вызванной приобретенным синдромом иммунодефицита), жировой дистрофии печени, синдрома поликистоза яичников, почечных заболеваний (например,диабетической нефропатии, гломерулонефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертонического нефросклероза, терминального почечного расстройства), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, цереброваскулярных расстройств (например, инфаркта мозга, кровоизлияния в мозг), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тревожности, деменции, синдрома невосприимчивости к инсулину, синдрома X, гиперинсулинемии, аномальных ощущений при гиперинсулинемии, синдрома раздраженного кишечника, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита, деформирующего спондилита, остеоартрита, люмбаго, подагры, послеоперационного или посттравматического воспаления, отека, невралгии, фаринголарингита, цистита, гепатита (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, панкреатита, энтерита, воспалительных заболеваний кишечника (включая воспалительный колит), язвенного колита, поражения слизистой оболочки желудка (включая поражение слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином, поражения слизистой оболочки тонкого кишечника, дисфункции яичек, синдрома ожирения внутренних органов или саркопении. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве средств для профилактики или лечения различных раковых заболеваний (в частности, рака груди (например, инвазивной карциномы протоков, карциномы протоков in situ, воспалительного рака груди и т.п.), рака простаты (например, гормонозависимого рака простаты, гормононезависимого рака простаты и т.п.),рака поджелудочной железы (например, рака протоков поджелудочной железы и т.п.), рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, муцинозной аденокарциномы, аденосквамозной карциномы и т.п.), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, злокачественной мезотелиомы и т.п.), колоректального рака (например, гастроинтестинальной стромальной опухоли и т.п.), рака прямой кишки (например, гастроинтестинальной стромальной опухоли и т.п.), колоректального рака (например, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, гастроинтестинальной стромальной опухоли и т.п.), рака тонкого кишечника (например,неходжкинской лимфомы, гастроинтестинальной стромальной опухоли и т.п.), рака пищевода, рака двенадцатиперстной кишки, рака языка, фарингеального рака (например, рака носоглотки, мезофарингеального рака, гипофарингеального рака и т.п.), рака слюнных желез, опухолей мозга (например, астроцитомы шишковидного тела, пилоцитарной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы и т.п.), шванномы, рака печени (например, первичного рака печени, внепеченочного рака желчных путей и т.п.), рака почек (например, почечно-клеточной карциномы, уротелиальной карциномы почечной лоханки и мочевыводящих путей и т.п.), рака желчных путей, карциномы эндометрия, рака шейки матки, рака яичников (например, карциномы эпителия яичников, внегонадной эмбриональноклеточной опухоли, эмбрионально-клеточной опухоли яичников, опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом и т.п.), рака мочевого пузыря, рака мочевыводящих путей, рака кожи (например,внутриглазной (глазной) меланомы, карциномы клеток Меркеля и т.п.), гемангиомы, злокачественной лимфомы, злокачественной меланомы, рака щитовидной железы (например, медуллярного рака щитовидной железы и т.п.), рака околощитовидной железы, рака полости носа, рака придаточной пазухи носа,опухолей костей (например, остеосаркомы, опухоли Эвинга саркомы матки, саркомы мягких тканей и т.п.), сосудистой фибромы, ретинобластомы, рака полового члена, солидной опухоли яичек в детстве(например, детской опухоли почек - опухоли Вильмса и т.п.), саркомы Капоши, саркомы Капоши, являющейся следствием СПИД, опухоли верхней челюсти, фиброзной гистиоцитомы, лейомиосаркомы,рабдомиосаркомы, лейкемии (например, острой миелоидной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии и т.п.) и т.д.). Соединение по настоящему изобретению может также применяться для вторичной профилактики или подавления прогрессирования различных заболеваний, упомянутых выше (например, случаев сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и т.п.). Хотя дозировка соединения по настоящему изобретению меняется в зависимости от субъекта, которому осуществляется введение, пути введения, целевого заболевания, симптомов и т.п., например, в случае перорального введения взрослому пациенту с ожирением, эта дозировка, как правило, составляет от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,05 до 30 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела за одно введение, еще более предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг массы тела за одно введение, причем введение желательно повторять от одного до трех раз в день. С целью улучшения действия соединения по настоящему изобретению или уменьшения дозы этого соединения и т.п. указанное соединение можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, например терапевтическими средствами против диабета, терапевтическими средствами против осложнений диабета, терапевтическими средствами против гиперлипидемии, противогипертоническими средствами, средствами против ожирения, диуретиками, антимикробными средствами и т.п. (далее по тексту сокращенно именуемыми сопутствующими лекарственными средствами). Время введения соединения по настоящему изобретению и время введения сопутствующего лекарственного средства не ограничены, и эти сопутствующие лекарственные средства могут представлять собой низкомолекулярные соединения, высокомолекулярные белки, полипептиды, антитела, вакцины и т.п. Эти лекарственные средства можно вводить одновременно или попеременно с введением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить в виде двух различных препаратов, содержащих соответствующие действующие ингредиенты, или одного препарата, в который включены оба действующих ингредиента. Правильное определение дозировки сопутствующего лекарственного средства можно осуществить на основании дозировки, применяемой в клинической практике. Кроме того, соотношение, в котором совместно применяют соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, можно определить надлежащим образом с учетом субъекта, которому осуществляется введение, пути введения, целевого заболевания, состояния, конкретной комбинации и т.п. Например, если субъект является человеком, сопутствующее лекарственное средство может применяться в количестве от 0,01 до 100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению. Примеры терапевтических средств для лечения диабета включают препараты инсулина (например,препараты инсулина животного происхождения, полученные из поджелудочных желез коров или свиней; препараты человеческого инсулина, полученные с помощью генетических методик с использованиемEscherichia coli или дрожжей; цинк инсулин; протамин цинк инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), пероральные препараты инсулина), средства для повышения восприимчивости к инсулину (например, пиоглитазон или его соли (предпочтительно гидрохлорид), росиглитазон или его соли (предпочтительно, малеат), метаглидасен, AMG-131, балаглитазон, МВХ-2044, ривоглитазон, алеглитазар, чиглитазар, лобеглитазон, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, соединения, описанные в WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 или WO 2008/099794), ингибиторы -глюкозидазы (например, воглибозу, акарбозу, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или его соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат, стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид,гликопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли], ингибиторы дипептидил пептидазы IV (например, алоглиптин, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, BI1356, GRC8200, МР-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, ТА 6666, TS-021, KRP-104, 2-6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2 Н)пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соль), агонисты 3 (например, N-5984), агонистыGPR40 (например, соединения, описанные в WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 или WO 2008/001931), агонисты рецептора GLP-1 [например, GLP-1, GLP-1MR, лираглютид, эксенатид, AVE-0010, BIM-51077,Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, албиглютид], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы FBP-азы), ингибиторы SGLT2 (натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа) (например, депаглифлозин, AVE2268, TS-033, YM543, ТА-7284, ремоглифлозин, ASP1941), ингибиторы SGLT1, ингибиторы 11-гидроксистероид дегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), средства, улучшающие устойчивость к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, пираглиатин, AZD1656, AZD6370, ТТР-355, соединения, описанные в WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 или WO 2008/156757), GIP (глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид) и т.п. Примеры терапевтических средств для лечения осложнений диабета включают ингибиторы альдоза редуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (AS-3201),лидорестат), нейротрофический фактор и препараты, повышающие его уровень, (например, NGF, NT-3,BDNF, нейротрофические факторы и средства, повышающие их уровни (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2 метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол, описанный в WO 01/14372, соединение,- 13021698 описанное в WO 2004/039365), средства, способствующие регенерации нервной ткани (например, Y-128),ингибиторы PKC (например, рибоксистаурина мезилат), ингибиторы AGE (например, ALT946, пиратоксантин, N-фенацилтиазолия бромид (ALT766), ALT-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), агонисты рецептора GABA (например, габапентин, прегабалин), ингибиторы обратного захвата серотонина норадреналина (например, дулоксетин), ингибиторы натриевого канала (например, лакозамид), поглотители активного кислорода (например, тиоктовую кислоту), средства для расширения сосудов мозга (например,тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, BIM23190), ингибиторы киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK-1) и т.п. Примеры терапевтических средств для лечения гиперлипидемии включают статины (например,правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевые соли, кальциевые соли, ингибиторы синтеза сквалена (например, соединения описанные в WO 97/10224, например, N-(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3 диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусную кислоту), фибраты (например, бензафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), анионообменные смолы(например, колестирамин), пробукол, препараты никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол,ниаспан), этил икозапентат, фитостерины (например, соястерол, -оризанол), ингибиторы абсорбции холестерина (например, зетиа), ингибиторы СЕТР (например, далцетрапиб, анацетрапиб), препараты -3 жирных кислот (например, этиловые эфиры 90 -3 жирных кислот) и т.п. Примеры противогипертонических средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например,кандесартан цилексетила, кандесартан, лозартан, лозартан калия, эпросартан, валсартан, телмисартан,ирбесартан, тасосартан, олмесартан, олмесартана медоксимил, азилсартан, азилсартана медоксимил),антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин, амлодипин, клинидипин и т.п.), -блокаторы (например, метопролол, атенолол, пропранолол, карведилол, пиндолол), клонидин и т.п. Примеры средства против ожирения включают ингибиторы усвоения моноаминов (например, фентермин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агонисты рецептора серотонина 2 С (например,лоркасерин), антагонисты рецептора серотонина 6, GABA модуляторы рецептора гистамина Н 3 (например, топирамат), антагонисты рецептора МСН (например, SB-568849; SNAP-7941; соединения, описанные в WO 01/82925 или WO 01/87834), антагонисты нейропептида Y (например, велнеперит), антагонисты канабиоидного рецептора (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецептора грелина, ингибиторы фермента ацилирования грелина, антагонисты рецептора опиоидов (например, GSK-1521498), антагонисты рецептора орексина, агонисты рецептора 4 меланокортина, ингибиторы 11-гидроксистероид дегидрогеназы (например, AZD-4017), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетилистат), агонисты 3 (например, N-5984), ингибиторы диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (DGAT1), ингибиторы ацетилСоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы фермента стеароил-СоА десатуразы, ингибиторы белка микросомального переноса триглицеридов (например, R256918), ингибиторы котранспортера Na-глюкозы (например, JNJ-28431754, ремоглифлозин), ингибиторы NFk (например, НЕ-3286), агонисты PPAR (например, GFT-505, DRF-11605), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия, тродусквемин), агонисты GPR119 (например, PSN-821), активаторы глюкокиназы (например, AZD-1656), лептин, производные лептина (например, метрелептин),CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), BDNF (нейротрофический фактор мозга), агонисты холецистокинина, препараты глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) (например, животные препараты GLP-1,выделенные из поджелудочных желез коров и свиней; человеческие препараты GLP-1 генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей, фрагменты производных GLP-1 (например, эксенатид, лираглутид, препараты амилина (например, прамлинтид, АС-2307), агонисты нейропептида Y (например, PYY3-36, производные PYY3-36, обинептид, ТМ-30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты FGF21 (например, животные препараты FGF21, выделенные из поджелудочных желез коров и свиней; человеческие препараты FGF21, генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей, фрагменты производных FGF21, комбинированные препараты налтрексона гидрохлорида с продолжительным высвобождением и бупропиона гидрохлорида с продолжительным высвобождением, производные, родственные тироксину (гормону щитовидной железы), анорексигенные средства (например, Р-57) и т.п. Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, теобромина натрия салицилат,теобромина кальция салицилат), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные средства (например, хлорталидон,мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п. Примеры антитромботических средств включают гепарины (например, гепарин натрия, гепарин кальция, эноксапарин натрия, далтепарин натрия), варфарины (например, варфарин калия), противотромбиновые средства (например, аргатробан, дабигатран), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидина гидрохлорид, клопидогрел, Е 5555, SHC530348, цилостазол, этил икозапентат, берапрост натрия, сарпогрелата гидрохлорид, прасугрел, Е 5555, SHC530348), ингибиторы FXa (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, YM150, соединения, описанные в WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 или WO 2005/113504) и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации со средствами традиционной китайской медицины, например bohu-tusyosan (боху-тусиосан), daisaikoto (дайсайкото),boi-ogito (бои-оджито) и т.п. Время введения упомянутого выше сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно или в различные моменты времени. Дозировку сопутствующего лекарственного средства можно определить по дозировке, применяемой в клинической практике, и можно выбрать надлежащим образом в зависимости от субъекта, которому осуществляется введение, пути введения, заболеваний, их сочетания и т.п. На способ введения сопутствующего лекарственного средства не накладывается конкретных ограничений, и введение соединения по настоящему изобретению необходимо лишь объединить с введением сопутствующего лекарственного средства. Примеры способа введения включают следующие пути:(1) введение одного препарата, полученного на основе комбинации соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства;(2) одновременное введение двух отдельно полученных видов препаратов, которые включают соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, с помощью одного и того же пути введения;(3) введение двух отдельно полученных видов препаратов, которые включают соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, с помощью одного и того же пути введения, в разное время;(4) одновременное введение двух отдельно полученных видов препаратов, которые включают соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, с помощью различных путей введения;(5) введение двух отдельно полученных видов препаратов, которые включают соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, с помощью различных путей введения, в разное время (например, введение в порядке: соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, или в обратном порядке) и т.п. Соотношение дозировок соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно выбрать надлежащим образом в зависимости от субъекта, которому осуществляется введение, пути введения, заболевания и т.п. Далее по тексту подробно описаны способы получения соединений по настоящему изобретению. В приведенных ниже схемах реакций, каждое из исходных соединений может иметь форму соли,если это не препятствует проведению реакции. Примеры солей включают соединения, указанные выше в качестве примеров солей соединения формулы (I). Если не описан конкретный способ получения исходного соединения, это соединение можно легко приобрести в свободной продаже или получить способом, известным по существу, или аналогичным ему способом. Продукт каждой стадии приведенных ниже реакционных схем может использоваться на следующей стадии в виде реакционной смеси или неочищенного продукта, или его можно выделить из реакционной смеси по стандартным методикам и без труда очистить с помощью стандартных путей разделения соединений, например перекристаллизации, перегонки, хроматографии. Если в приведенных ниже схемах реакций предполагается осуществление реакции алкилирования,гидролиза, аминирования, этерификации, амидирования, этерификации, получения простого эфира,окисления, восстановления и т.п., эти реакции проводят способами, известным по существу. Примеры таких способов включают методики, описанные в ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd ed., ACADEMIC PRESS, INC., 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989 и т.д. Далее разъясняются родовые термины, относящиеся к растворителям, которые используются при проведении описанных ниже реакций. Примеры "нитрильных растворителей" включают ацетонитрил, пропионитрил и т.п. Примеры "амидных растворителей" включают N,N-диметилформамид (ДМФА), N,Nдиметилацетамид, N-метилпирролидон и т.п. Примеры "галогензамещенных углеводородных растворителей" включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.п. Примеры "эфирных растворителей" включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет- 15021698 бутил-метиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п. Примеры "ароматических растворителей" включают бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, (трифторметил)бензол, пиридин и т.п. Примеры "алифатических углеводородных растворителей" включают гексан, пентан, циклогесан и т.п. Примеры "сульфоксидных растворителей" включают диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п. Примеры "спиртовых растворителей" включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол,изобутанол, трет-бутанол и т.п. Примеры "сложноэфирных растворителей" включают метилацетат, этилацетат, н-бутилацетат, третбутилацетат и т.п. Примеры "кетонных растворителей" включают ацетон, метилэтилкетон и т.п. Примеры "растворителей из числа органических кислот" включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п. Далее по тексту разъясняются родовые термины, относящиеся к основаниям, которые применяются в приведенных ниже реакциях. Примеры "неорганических оснований" включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и т.п. Примеры "основных солей" включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п. Примеры "ароматических аминов" включают пиридин, имидазол, 2,6-лутидин и т.п. Примеры "третичных аминов" включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин,DBU, (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) и т.п. Примеры "гидридов щелочных металлов или щелочно-земельных металлов" включают гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п. Примеры "амидов металлов" включают амид лития, амид натрия, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и т.п. Примеры "алкильных производных металлов" включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, третбутиллитий, метилмагнийбромид и т.п. Примеры "арильных производных металлов" включают фениллитий, фенилмагнийбромид и т.п. Примеры "алкоксидов металлов" включают метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п. В приведенных ниже способах синтеза, если исходное соединение включает в качестве заместителя аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, карбонильную группу или сульфанильную группу, к этим группам можно ввести защитные группы, обычно применяемые в химии пептидов и т.п. В результате удаления, если это необходимо, защитной группы по окончании реакции, можно получить целевое соединение. Примеры фрагментов, защищающих аминогруппу, включают формильную группу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, бензоильную группу, С 7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), C7-14 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу, N,Nдиметиламинометиленовую группу, защищенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С 2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил), замещенную С 7-10 аралкильную группу (например, 2,4-диметоксибензил) и т.п. Эти группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена,С 1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы. Примеры фрагментов, защищающих карбоксильную группу, включают C1-6 алкильную группу,С 7-10 аралкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритильную группу, замещенную силильную группу(например,триметилсилил,триэтилсилил,диметилфенилсилил,третбутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С 2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы. Примеры фрагментов, защищающих гидроксильную группу, включают C1-6 алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С 7-10 аралкильную группу (например, бензил), формильную группу,C1-6 алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С 7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу(например,триметилсилил,триэтилсилил,диметилфенилсилил,третбутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил), С 2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы. Примеры защищенной карбонильной группы включают циклические ацетали (например, 1,3 диоксан, 1,3-диоксолан) и нециклические ацетали (например, ди-C1-6 алкилацетали) и т.п. Примеры фрагментов, защищающих сульфанильную группу, включают C1-6 алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С 7-10 аралкильную группу (например, бензил), C1-6 алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С 7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), C1-6 алкоксикарбонильную группу, C6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), C7-14 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, C1-6 алкиламинокарбонильную группу (например,метиламинокарбонил, этиламинокарбонил) и т.п. Эти группы необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы. Удаление защитной группы можно осуществлять по методикам, известным по существу, например методикам, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), или аналогичным методикам. Конкретно, могут применяться способы, в которых используются кислоты, основания, ультрафиолетовое излучение, гидразин, фенилгидразин, N-метилдитиокарбамат натрия, фторид тетрабутиламмония, ацетат палладия, триалкилсилилгалогениды (например, триметилсилилйодид, триметилсилилбромид) и т.п., реакции восстановления и т.п. Соединения(Х-1), (Х-2), (Х-3), (Х-4), (Х-А) и т.п. охвачены структурой Маркуша соединения В данной схеме L1 означает атом галогена, C1-6 алкилсульфонильную группу, C1-6 алкилсульфинильную группу или С 1-6 алкилсульфанильную группу, и прочие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (I-A) можно получить, например, взаимодействием соединения (А) с соединением (2). Реакцию проводят, осуществляя взаимодействие соединения (А) с соединением (2) в присутствии основания в инертном растворителе. При необходимости реакцию можно проводить при действии микроволнового излучения. Количество используемого соединения (2), как правило, составляет от 1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (А). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания", "основные соли","ароматические амины", "третичные амины", "гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов", "алкильные производные металлов", "арильные производные металлов", "алкоксиды металлов" и т.п. Количество применяемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (А). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "нитрильные растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, ДМФА и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (А) и соединение (2) можно получить способом, известным по существу. где М 1 представляет собой фрагмент, защищающий аминогруппу; М 2 означает фрагмент, защищающий гидроксигруппу; другие символы соответствую данным выше определениям. Соединение (5) можно получить, например, взаимодействием соединения (3) с соединением (4). Реакцию проводят по методике, аналогичной методике получения соединения (I-A) на схеме реакции 1. Соединение (8) можно получить, например, вводя соединение (5) в реакцию снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить по методике, известной по существу, например по методике, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) или подобных руководствах. Соединение (8) можно также получить, например, взаимодействием соединения (3) с соединением(7). Эту реакцию проводят по методике, аналогичной методике получения соединения (I-A) на схеме реакции 1. Соединение (9) можно получить, например, взаимодействием соединения (3) с соединением (2). Эту реакцию проводят по методике, аналогичной методике получения соединения (I-A) на схеме реакции 1. Соединение (9) можно также получать, например, реакцией алкилирования соединения (8). Примеры реакции алкилирования включают "реакцию, в которой используется основание и соответствующий галогенид или сульфонат", "методику, в которой применяется реакция Мицунобу" и т.п."Реакцию, в которой используется основание и соответствующий галогенид или сульфонат" можно проводить по методике, известной по существу, например по методике, описанной в Journal of ChemicalSociety, p. 1530-1534, 1937, или по аналогичной методике. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (8) с соответствующим галогенидом или сульфонатом в присутствии основания в инертном растворителе. Примеры упомянутого "галогенида" включают необязательно замещенные C1-6 алкилгалогениды и необязательно замещенные С 3-6 циклоалкилгалогениды. Количество применяемого "галогенида", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения Примеры упомянутого выше "сульфоната" включают необязательно замещенные C1-6 алкилсульфонаты и необязательно замещенные C3-6 циклоалкилсульфонаты. Примеры "сульфоновой кислоты" включают метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту и т.п. Количество применяемого "сульфоната", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (8). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания", "основные соли","ароматические амины", "гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов", "алкильные производные металлов", "арильные производные металлов", "алкоксиды металлов" и т.п. Количество применяемого "основания", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (8). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "нитрильные растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, ДМФА и т.п. Предпочтительная температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 150 С,предпочтительно от 0 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч."Методику, в которой используется реакция Мицунобу" можно реализовывать в условиях, известных по существу, например, по способу, описанному в Tetrahedron Letters, p. 769-770, 1980, или аналогичному способу. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (8) с соединением R6OH в присутствии активатора гидроксигрупп в инертном растворителе. Количество упомянутого выше "соединения R6OH", применяемого в реакции, как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (8). Примеры упомянутого выше "активатора гидроксигруппы" включают цианометилентри-нбутилфосфоран, комбинацию диизопропил азодикарбоксилата и трифенилфосфина и т.п. Количество применяемого "активатора гидроксигрупп", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (8). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "ароматические растворители","алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители", "сложноэфирные растворители", "амидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 48 ч. Соединение (10) можно получать, например, вводя соединение (9) в реакцию снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить по методике, известной по существу, например по методике, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) или подобных руководствах. Соединение (I-1) можно получить, например, подвергая соединение (10) реакции ацилирования. Упомянутая выше "реакция ацилирования" охватывает, например, реакции синтеза амидов, карбаматов, производных мочевины и т.п. Получение производных "амидов" осуществляют по "методике с использованием агента, осуществляющего дегидратацию-конденсацию" или по "методике с использованием реакционноспособного производного карбоновой кислоты".i) Методика с использованием агента, осуществляющего дегидратацию-конденсацию. Реакцию проводят взаимодействием соединения (10) с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии агента, осуществляющего дегидратацию-конденсацию, в инертном растворителе. При необходимости эту реакцию можно проводить в присутствии основания в количестве от каталитического до 5 экв., 1-гидроксибензотриазола (HOBt) в количестве от каталитического до 5 экв. и т.п. Количество упомянутой выше "карбоновой кислоты", применяемой в реакции, как правило, составляет от 0,5 до 5 экв., предпочтительно от 0,8 до 1,5 экв. по отношению к количеству соединения (10). Примеры упомянутого выше "агента, осуществляющего дегидратацию-конденсацию" включают дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) и т.п. Из этих агентов предпочтительным является WSC. Количество применяемого в реакции "агента,осуществляющего дегидратацию-конденсацию" составляет, как правило, от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (10). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "нитрильные растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительным являются амидные растворители. Примеры упомянутого выше "основания" включают "ароматические амины", "третичные амины" иii) Методика с использованием реакционноспособного производного карбоновой кислоты. Реакцию проводят путем взаимодействия соединения (10) с 0,5-5 экв. (предпочтительно 0,8-3 экв.) соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты в инертном растворителе. При необходимости эту реакцию можно проводить в присутствии от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 3 экв. основания. Примеры упомянутых выше "реакционноспособных производных карбоновой кислоты" включают галогенангидриды кислоты (например, хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот), смешанные ангидриды (например, ангидриды, C1-6 алкил карбоновых кислот, С 6-10 арил карбоновых кислот, С 1-6 алкил угольной кислоты), активированные сложные эфиры (например, сложные эфиры фенолов, необязательно имеющих заместитель (заместители), HOBt, N-гидроксисукцинимид и т.п.), активированные амиды (например, амиды, включающие имидазол, триазол и т.п.) и т.п. Примеры упомянутых выше "фенолов, необязательно имеющих заместитель (заместители)" включают фенолы, такие как фенол, пентахлорфенол, пентафторфенол, п-нитрофенол и т.п. Упомянутое выше "реакционноспособное производное карбоновой кислоты" предпочтительно является ангидридом кислоты. Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "эфирные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители", "нитрильные растворители", "амидные растворители", "сульфоксидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются пиридин, ацетонитрил, ТГФ, дихлорметан, хлороформ и т.п. Примеры упомянутого выше "основания" включают "ароматические амины", "третичные амины" и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -20 до 100 С, предпочтительно от -20 до 50 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 40 ч, предпочтительно от 30 мин до 18 ч. Получение упомянутых выше "производных карбаматов" проводят взаимодействием соединения(10) с 0,5-5 экв. (предпочтительно 0,8-3 экв.) соответствующего дикарбоната или хлорформиата в инертном растворителе. При необходимости, эту реакцию можно проводить в присутствии от 1 до 10 экв.,предпочтительно от 1 до 3 экв. основания. Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "эфирные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители", "нитрильные растворители", "амидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются пиридин, ацетонитрил, ТГФ, ДМФА, дихлорметан,хлороформ и т.п. Примеры упомянутого выше "основания" включают "ароматические амины", "третичные амины" и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -20 до 100 С, предпочтительно от -20 до 50 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 40 ч, предпочтительно от 30 мин до 18 ч. Получение упомянутых выше "производных мочевины" проводят взаимодействием соединения (10) с 0,5-5 экв. (предпочтительно 0,8-3 экв.) соответствующего производного изоцианата или карбамоилхлорида в инертном растворителе. При необходимости эту реакцию можно проводить в присутствии основания в количестве от каталитического до 5 экв. Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "эфирные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители", "нитрильные растворители", "амидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются пиридин, ацетонитрил, ТГФ, ДМФА, дихлорметан,хлороформ и т.п. Примеры упомянутого выше "основания" включают "ароматические амины", "третичные амины" и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -20 до 100 С, предпочтительно от -20 до 50 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 40 ч, предпочтительно от 30 мин до 18 ч. Соединения (3), (4) и (7) могут быть получены способами, известными по существу. Схема реакции 3 где каждый из символов соответствует данным выше определениям. Соединение (11) можно получать, например, вводя соединение (5) в реакцию снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить по методике, которая известна по существу, например по методике, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) или подобной методике. Соединение (12) можно получать, например, вводя соединение (11) в реакцию ацилирования. Эту реакцию проводят по методике, аналогичной способу получения соединения (I-1) на схеме реакции 2. Соединение (14) можно получать, например, вводя соединение (5) в реакцию снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить по методике, которая известна по существу, например по методике, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) или подобной методике. Соединение (15) можно получить, например, вводя соединение (14) в реакцию амидирования. Упомянутую "реакцию амидирования" проводят по методике, аналогичной методике получения"амидного производного", описанной в качестве одного из способов получения соединения (I-1) на схеме реакции 2. Соединение (13) можно получать, например, вводя соединение (12) в реакцию снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить по методике, известной по существу, например по методике,описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), или подобной методике. Соединение 13 можно также получать, например, введением соединения (15) в реакцию деацилирования. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (15) с основанием в инертном растворителе. Примеры упомянутого "основания" включают "неорганические основания" и т.п. Количество применяемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 1,5 экв. по отношению к количеству соединения (15). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "спиртовые растворители", "нитрильные растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители","эфирные растворители", "амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители" и т.п. Эти растворители предпочтительно применяются в смеси с водой в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются "спиртовые растворители", содержащие воду. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -78 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 100 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч. Получение соединения (13) реакцией деацилирования соединения (15) также может выполняться способом, известным по существу, например, согласно методике, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), или подобной методике. Соединения (I-1) можно получать, например, вводя соединение (13) в реакцию алкилирования. Эту реакцию проводят по методике, аналогичной методике получения соединения (9), осуществляя алкилирование соединения (8), как показано на схеме реакции 2. Соединение (5) можно получать по методике, описанной на схеме реакции 2. Схема реакции 4 где L2 означает сульфонилоксигруппу; другие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (16) является тем же самым соединением, что и соединение (29). Соединение (17) можно получить, например, вводя соединение (16) в реакцию восстановления. Восстановление проводят путем взаимодействия соединения (16) с восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Примеры упомянутого "восстанавливающего агента" включают гидриды металлов (например, диизобутилалюминий гидрид), металлогидридные комплексные соединения (например, боргидрид натрия,цианоборгидрид натрия,литийалюминийгидрид,натрийалюминийгидрид,натрий бис-(2 метоксиэтокси)алюминий гидрид) и т.п. Количество применяемого в реакции "восстанавливающего агента", как правило, составляет от 0,1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (16). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "спиртовые растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, этанол, метанол и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -78 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (18) можно получить, например, вводя соединение (17) в реакцию сульфонилирования. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (17) с сульфонилирующим агентом в присутствии основания в инертном растворителе. Примеры упомянутого выше "сульфонилирующего агента" включают метансульфонилхлорид, птолуолсульфонилхлорид и т.п. Количество применяемого в реакции "сульфонилирующего агента", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 1,5 экв. по отношению к количеству соединения (17). Примеры упомянутого выше "основания" включают "ароматические амины", "третичные амины" и т.п. Количество используемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 10 экв. по отношению к количеству соединения (17). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "ароматические растворители","алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители", "сложноэфирные растворители", "амидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 48 ч. Соединение (19) можно получить, например, вводя соединение (18) в реакцию азидирования. Эту реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения (18) с азидирующим агентом в инертном растворителе. Примеры упомянутого выше "азидирующего агента" включают азид натрия, азид лития, триметилсилилазид и т.п. Количество используемого в реакции "азидирующего агента", как правило, составляет от 1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 10 экв. по отношению к количеству соединения (18). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "эфирные растворители", "амидные растворители", "сульфоксидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 48 ч. Соединение (10) можно получить, например, вводя соединение (19) в реакцию восстановления. Восстановление можно осуществлять путем взаимодействия соединения (19) с источником водорода в присутствии металлического катализатора в инертном растворителе. Примеры упомянутого выше "металлического катализатора" включают восстановленное железо,палладий-на-угле, палладиевую чернь, хлорид палладия, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея, кобальт Ренея и т.п. Количество "металлического катализатора", используемого в реакции, составляет, как правило, от 0,001 до 100 экв., предпочтительно от 0,01 до 10 экв. по отношению к количеству соединения (19). Примеры упомянутого выше "источника водорода" включают газообразный водород, муравьиную кислоту, соли аминов и муравьиной кислоты, фосфинаты, гидразин и т.п. Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "спиртовые растворители","сложноэфирные растворители", "эфирные растворители", "амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "растворители, являющиеся органическими кислотами" и т.п. Эти растворители предпочтительно применяются в смеси с водой в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются "спиртовые растворители". Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 48 ч. Указанную реакцию можно также проводить взаимодействием соединения (19) с трифенилфосфином и водой в инертном растворителе. Количество упомянутого выше "трифенилфосфина", используемого в реакции, как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (19). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "ароматические растворители","алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители", "амидные растворители","сульфоксидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители" и т.п. Эти растворители предпочтительно применяются в смеси с водой в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются "эфирные растворители". Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 40 ч. Соединение (16) можно получать способом, известным по существу. Схема реакции 5 где М 3 является фрагментом, защищающим аминогруппу; другие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (21) можно получать, например, вводя соединение (20) в реакцию сульфонилирования. Эту реакцию проводят таким же образом, как и получение соединения (18) на схеме реакции 4. Соединение (22) можно получить, например, вводя соединение (21) в реакцию азидирования. Эту реакцию проводят таким же образом, как и получение соединения (19) на схеме реакции 4. Соединение (23) можно получать, например, вводя соединение (22) в реакцию восстановления. Эту реакцию проводят таким же образом, как и получение соединения (10) на схеме реакции 4. Соединение (24) можно получать, например, вводя соединение (23) в реакцию ацилирования. Эту реакцию проводят таким же образом, как и получение соединения (I-1) на схеме реакции 2. Соединение (А-1) можно получать, например, вводя соединение (24) в реакцию снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить способом, известным по существу, например способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), или подобным способом. Соединение (13) можно получить, например, взаимодействием соединения (А-1) с соединением (7). Эту реакцию проводят таким же образом, как и получение соединения (I-А) на схеме реакции 1. Соединение (20) можно получить способом, известным по существу. Схема реакции 6 где L3 означает атом галогена или C1-6 алкилсульфанильную группу; другие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (26) можно получить, например, вводя соединение (25) в реакцию галогенирования или алкилирования. Упомянутую выше "реакцию галогенирования" проводят путем взаимодействия соединения (25) с галогенирующим агентом в инертном растворителе или без растворителя. Примеры упомянутого выше "галогенирующего агента" включают тионилхлорид и т.п. Количество применяемого в реакции "галогенирующего агента", как правило, составляет от 1 экв. до избыточного количества, по отношению к количеству соединения (25). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "алифатические углеводородные растворители", "ароматические растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители","эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 200 С, предпочтительно от-20 до 150 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 1 мин до 100 ч, предпочтительно от 5 мин до 72 ч. Упомянутую выше "реакцию алкилирозания" осуществляют взаимодействием соединения (25) с соответствующим алкилирующим агентом в инертном растворителе. При необходимости может применяться основание. Примеры упомянутого выше "алкилирующего агента" включают метилйодид, диметилсерную кислоту, диазометан, триметилсилилдиазометан, этилйодид и т.п. Количество применяемого в реакции "алкилирующего агента", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. относительно количества соединения (25). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания", "основные соли","ароматические амины", "третичные амины", "гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов", "алкильные производные металлов", "алкоксиды металлов" и т.п. Количество применяемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (25). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "амидные растворители", "нитрильные растворители", "алифатические углеводородные растворители", "ароматические растворители","галогензамещенные углеводородные растворители", "спиртовые растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 200 С, предпочтительно от 24 ч. Соединение (27) можно получить, например, осуществляя взаимодействие соединения (26) с соединением (3). Эту реакцию проводят по методике, аналогичной методике получения соединения (I-A) на схеме реакции 1. Соединение (28) можно получать, например, вводя соединение (27) в реакцию борирования. Упомянутую выше "реакцию борирования" проводят путем замены атома брома соединения (27) на атом металла, используя алкильное производное металла в инертном растворителе и затем вводя полученное соединение во взаимодействие с органическим соединением бора. Примеры упомянутых выше "алкильных производных металла" включают алкиллитий, алкилмагнийгалогениды и т.п. Количество применяемого в реакции "алкильного производного металла", как правило, составляет от 1 до 10 экв. по отношению к количеству соединения (27). Примеры упомянутого выше "органического соединения бора" включают триалкилбораны, триалкоксибораны и т.п. Количество применяемого в реакции "органического соединения бора", как правило,составляет от 2 до 10 экв. по отношению к количеству соединения (27). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "алифатические углеводородные растворители", "ароматические растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 200 С, предпочтительно от-100 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 5 мин до 24 ч. Соединение (8) можно получить, например, вводя соединение (28) в реакцию окисления. Упомянутую выше "реакцию окисления" проводят путем взаимодействия соединения (28) с окислителем в инертном растворителе. При необходимости можно применять основание. Примеры упомянутого выше "окислителя" включают кислород, пероксид водорода, органические пероксиды (например, м-хлорпербензойную кислоту), неорганические пероксиды (например, перборат натрия) и т.п. Количество применяемого в реакции окислителя, как правило, составляет от 1 до 10 экв. по отношению к количеству соединения (28). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания" и т.п. Количество применяемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 100 экв., предпочтительно от 1 до 50 экв. по отношению к количеству соединения (28). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают воду, "алифатические углеводородные растворители", "ароматические растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 200 С, предпочтительно от где R1a представляет собой необязательно замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную фенильную группу, и прочие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (29) является тем же соединением, что и соединение (16). Соединение (I-2) можно получать, например, вводя соединение (29) в реакцию восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования можно проводить согласно методикам, известным по существу, например по методике, описанной в Tetrahedron Letters, p. 8345-8349, 2001, или по аналогичной методике. Эту реакцию проводят, осуществляя взаимодействие соединения (29) с соединением R1aNH2 в присутствии восстанавливающего агента в инертном растворителе. При необходимости взаимодействие можно проводить в присутствии 1 экв.-избытка органической кислоты.- 25021698 Количество упомянутого выше соединения "соединения R1aNH2", используемого в реакции, как правило, составляет от 1 до 5 экв., предпочтительно от 1 до 4 экв. по отношению к количеству соединения (29). Примеры упомянутого выше "восстанавливающего агента" включают гидриды металлов (например,диизобутилалюминий гидрид), комплексные металлогидридные соединения (например, натрий бис-(2 метоксиэтокси)алюминий гидрид, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, литийалюминийгидрид, натрийалюминийгидрид), декаборан и т.п. Количество используемого в реакции "восстанавливающего агента", как правило, составляет от 0,1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (29). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "спиртовые растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "сложноэфирные растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, дихлорэтан, дихлорметан и т.п. Примеры упомянутой выше "органической кислоты" включают уксусную кислоту и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -78 до 100 С, предпочтительно от -20 до 50 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (29) можно получить способом, известным по существу. Схема реакции 8 где каждый из символов соответствует данным выше определениям. Соединение (31) можно получить, например, реакцией соединения (7) с соединением (30). Эту реакцию проводят по той же методике, по которой получают соединение (I-A) на схеме реакции 1. Соединение (32) можно получать, например, вводя соединение (31) в реакцию алкилирования. Эту реакцию проводят тем же способом, что и получение соединения (9) реакцией алкилирования соединения (8), как показано на схеме реакции 2. Соединение (33) можно получить, например, вводя соединение (32) в реакцию восстановления. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (32) с восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Примеры упомянутого выше "восстанавливающего агента" включают гидриды металлов (например,диизобутилалюминийгидрид), металлогидридные комплексные соединения (например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, литийалюминийгидрид, натрийалюминийгидрид, натрий бис-(2 метоксиэтокси)алюминий гидрид) и т.п. Количество применяемого в реакции "восстанавливающего агента", как правило, составляет от 0,1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (32). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "спиртовые растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, этанол, метанол и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -78 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (35) можно получать, например, взаимодействием соединения (33) с соединением (34) в присутствии основания в инертном растворителе. При необходимости, эту реакцию можно проводить в присутствии катализатора межфазного переноса. Количество применяемого в реакции соединения (34), как правило, составляет от 1 до 5 экв., предпочтительно от 1 до 3 экв. по отношению к количеству соединения (33). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания", "основные соли","ароматические амины", "третичные амины", "гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов", "алкоксиды металлов" и т.п. Количество применяемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (33). Примеры упомянутого выше "катализатора межфазного переноса" включают четвертичные аммониевые соли (например, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриоктиламмоний хлорид, тетрабутиламмоний гидросульфат) и т.п. Количество применяемого в реакции "катализатора межфазного переноса", как правило, составляет от 0,001 до 10 экв., предпочтительно от 0,01 до 1 экв. по отношению к соединению(33). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "ароматические растворители","нитрильные растворители", "амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "эфирные растворители", "спиртовые растворители" и т.п. Эти растворители предпочтительно применяются в виде смеси с водой или смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, ДМФА и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (29-1) можно получить, например, взаимодействием соединения (35) с соответствующим металлоорганическим реагентом в инертном растворителе. Примеры упомянутого выше "металлоорганического реагента" включают реактивы Гриньяра (например, метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид), литийорганические реагенты (например, метиллитий) и т.п. Количество применяемого в реакции "металлоорганического реагента", как правило, составляет от 0,1 до 20 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (35). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "ароматические растворители","алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительным является ТГФ. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -78 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (30) и соединение (34) можно получать способами, известными по существу. Схема реакции 9 где X1 представляет собой атом кислорода, необязательно окисленный атом серы или необязательно замещенный атом азота; другие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (37) можно получать, например, взаимодействием соединения (34) с соединением (36) в присутствии основания в инертном растворителе. Эту реакции проводят таким же способом, как и получение соединения (35) на схеме реакции 8. Соединение (38) можно получить, например, вводя соединение (37) в реакцию снятия защиты. Ре- 27021698 акцию снятия защиты можно проводить по методике, известной по существу, например по методике,описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) или подобной методике. Соединение (39) можно получить, например, взаимодействием соединения (38) с соединением (7). Эту реакцию проводят таким же способом, как и получение соединения (I-A) на схеме реакции 1. Соединение (40) можно получить, например, вводя соединение (39) в реакцию алкилирования. Эту реакцию проводят по такой же методике, как и получение соединения (9) путем алкилирования соединения (8), как показано на схеме реакции 2. Соединение (29-2) можно получать, например, взаимодействием соединения (40) с соответствующими металлоорганическими реагентами в инертном растворителе. Реакцию проводят способом, аналогичным способу получения соединения (29-1) на схеме реакции 8. Соединение (36) можно получать по методике, известной по существу. Схема реакции 10 где 0-4 фрагмента R7 являются одинаковыми или различными, причем каждый из них представляет собой заместитель; другие символы соответствуют данным выше определениям. Соединение (42) можно получить, например, вводя соединение (41) в реакцию Мицунобу. Упомянутую выше "реакцию Мицунобу" можно проводить по методике, известной по существу,например по методике, описанной в Tetrahedron Letters, p. 769-770, 1980, или по аналогичной методике. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (41) с аминопиридином, меркаптопиридином или гидроксипиридином, каждый из которых необязательно является замещенным, в присутствии активатора в инертном растворителе. Количество упомянутого "аминопиридина, меркаптопиридина или гидроксипиридина, каждый из которых необязательно является замещенным", применяемого в реакции, как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (41). Примеры упомянутого выше "активатора" включают цианометилентри-н-бутилфосфоран, комбинацию диизопропил азодикарбоксилата и трифенилфосфина и т.п. Количество используемого в реакции"активатора", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (41). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "ароматические растворители","алифатические углеводородные растворители", "эфирные растворители", "сложноэфирные растворители", "амидные растворители" и т.п. Эти растворители могут применяться в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 40 ч. Соединение (43) можно получать, например, вводя соединение (41) в реакцию сульфонилирования. Эту реакцию проводят по такой же методике, как и получение соединения (18) на схеме реакции 4. Соединение (42) можно также получать, например, взаимодействием соединения (43) с аминопиридином, меркаптопиридином или гидроксипиридином, каждый из которых является необязательно замещенным. Эту реакцию проводят путем взаимодействия соединения (43) с аминопиридином, меркаптопиридином или гидроксипиридином, каждый из которых является необязательно замещенным, в присутствии основания в инертном растворителе. Количество упомянутого "аминопиридина, меркаптопиридина или гидроксипиридина, каждый из которых необязательно является замещенным", применяемого в реакции, как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (43). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания", "основные соли","ароматические амины", "третичные амины", "гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов", "алкоксиды металлов" и т.п. Количество применяемого в реакции "основания", как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (43). Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "нитрильные растворители","амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители", "эфирные растворители","спиртовые растворители" и т.п. Эти растворители предпочтительно применяются в смеси с водой или смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются ТГФ, ДМФА и т.п. Температура проведения реакции, как правило, составляет от -100 до 150 С, предпочтительно от 0 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 5 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч. Соединение (3-1) можно получать, например, вводя соединение (42) в реакцию восстановления. Эту реакцию проводят, вводя во взаимодействие соединение (42) с источником водорода в присутствии металлического катализатора в инертном растворителе. Эту реакцию при необходимости можно проводить в присутствии каталитического или избыточного количества органической кислоты или от 1 до 50 экв. хлористого водорода. Примеры упомянутого выше "металлического катализатора" включают палладий-на-угле, палладиевую чернь, хлорид палладия, родий-на-угле, оксид платины, платиновую чернь, платину-палладий,никель Ренея, кобальт Ренея и т.п. Количество применяемого в реакции "металлического катализатора",как правило, составляет от 0,001 до 1000 экв., предпочтительно от 0,01 до 100 экв. по отношению к количеству соединения (42). Примеры упомянутого выше "источника водорода" включают газообразный водород и т.п. Примеры упомянутой выше "органической кислоты" включают уксусную кислоту и т.п. Примеры упомянутого выше "инертного растворителя" включают "спиртовые растворители", "нитрильные растворители", "ароматические растворители", "алифатические углеводородные растворители","эфирные растворители", "амидные растворители", "галогензамещенные углеводородные растворители","растворители из числа органических кислот" т.п. Эти растворители предпочтительно применяются в смеси с водой в подходящем соотношении. Из перечисленных растворителей предпочтительными являются "спиртовые растворители". Температура проведения реакции, как правило, составляет от -70 до 150 С, предпочтительно от -20 до 100 С. Время завершения реакции, как правило, составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 40 ч. Сульфоновые производные или сульфоксидные производные, которые представляют собой соединение (42) или соединение (3-1), где X1 является окисленным атомом серы, можно получать, вводя соединение (42) или соединение (3-1), где X1 является атомом серы, в реакцию окисления. Эту реакцию проводят по методике, описанной в 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 20 (The ChemicalSociety of Japan ed.), p. 276-278, 503 или по аналогичногй методике. Соединение (41) можно получать по методике, известной по существу. Схема реакции 11 где каждый символ соответствует данному выше определению. Соединение (45) можно получать, например, вводя соединение (44) в реакцию сульфонилирования. Эту реакцию осуществляют таким же способом, как и получение соединения (18) на схеме реакции 4. Соединение (47) можно получить, например, взаимодействием соединения (45) с соединением (46). Эту реакцию проводят, осуществляя взаимодействие соединения (45) с соединением (46) в присутствии основания в инертном растворителе. При необходимости эту реакцию можно проводить при действии микроволнового излучения. Количество применяемого в реакции соединения (46), как правило, составляет от 1 до 10 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. по отношению к количеству соединения (45). Примеры упомянутого выше "основания" включают "неорганические основания", "основные соли","ароматические амины", "третичные амины", "гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных ме- 29