Модуляторы сигнального пути hedgehog

МОДУЛЯТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ HEDGEHOG Изобретение относится к способу, соединениям и композициям для модулирования активности сигнального пути hedgehog. В частности, изобретение относится к способу ингибирования состояний нарушенного роста в результате фенотипов, таких как снижение функции Ptc,повышение функции hedgehog, повышение функции сглаженного или повышение функции Gli,включающему контактирование клетки с достаточным количеством соединения формулы (I). Ссылки на заявки-аналоги Данная заявка является продолжением в соответствии с 35 U.S.С.119(е) заявки US 61/091496, поданной 25.08.2008, описание которой включено полностью и во всех целях в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и к способам модулирования активности сигнального пути hedgehog. Уровень техники В процессе эмбрионального развития сигнальный путь hedgehog является существенным для многочисленных процессов, таких как контроль клеточной пролиферации, дифференциации и формирования ткани. Нарушенная активность сигнального пути hedgehog, например, в результате повышенной активации, однако, может иметь патологические последствия. В этом отношении активация пути hedgehog в зрелых тканях может приводить к заболеваниям, таким как псориаз и специфические виды рака, которые включают, но не ограничиваются ими, злокачественную лимфому (LM), множественную миелому (ММ),рак головного мозга, мышц и кожи, простаты, гранулобластому, панкреатические аденокарциномы и мелкоклеточные легочные карциномы. Повышенная активация сигнального пути hedgehog участвует в патологии и/или симптоматике множества заболеваний. Соответственно молекулы, которые модулируют активность сигнального пути hedgehog, полезны в качестве терапевтических агентов для лечения таких заболеваний. Сущность изобретения Описаны соединения, композиции и способы модулирования активности сигнального пути hedgehog. Такие способы включают контактирование клетки с соединением формулы (I) в достаточном количестве или композицией, содержащей соединение формулы (I) в достаточном количестве. В некоторых вариантах осуществления такие соединения, композиции и способы ингибируют состояния нарушенного роста, возникающие из-за снижения функции фенотипов Ptc, повышения функции hedgehog, сглаживания повышения функции, повышения функции Gli или сверхэкспрессии лигандов hedgehog. В одном варианте осуществления соединения и их фармацевтически приемлемые соли и изомеры,описанные здесь, имеют структуру формулы (I) где Q1 выбран из фенила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома N, и 5-9 членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома N и 1 гетероатом, выбранный из О и S,где фенил и гетероарил в качестве Q1 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, C1-С 6 алкила, галогензамещенного C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С 6 алкоксигруппы, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, фенила, необязательно замещенного CN или L3NR16R17, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила, CN, L3NR16R17 и L3OR13;Y4, Y5, Y6 независимо выбраны из N и CR8;R4 выбран из Н и L3NR16R17; каждый R5 независимо выбран из Н, CN, галогена, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С 6 алкоксигруппы, L3OR13, C(O)OR13 и L3NR16R17;R6 выбран из Н, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, C(O)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(O)NR16R17, C1 С 6 алкила, C1-С 6 галогеналкила, С 3-С 8 циклоалкила 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 ге тероатома, независимо выбранных из N, О и S, циклического сульфинила, выбранного из, циклического сульфонила, выбранного из и и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН,где гетероарил, гетероциклоалкил и С 3-С 8 циклоалкил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН; каждый R7 обозначает Н или два R7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С=О группу; каждый R8 обозначает Н; каждый R13 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила, C1-С 6 галогеналкила, 5-6-членного гетероарила,содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН; каждый R14 независимо выбран из Н, галогена, CN и C1-С 6 алкила; каждый R15 независимо выбран из Н, галогена и C1-С 6 алкила илиR14 и R15, каждый, обозначают C1-С 6 алкил и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 8 циклоалкил; каждый R16 и R17 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группамиR16 и R17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил; каждый m независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6; каждый n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений Q1 обозначает фенил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, изохинолинил, хинолинил, бензимидазолил, пуринил, имидазо[4,5-с]пиридинил, оксазолил, бензо[d]оксазолил или тиазоло[5,4d]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из:c) 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила, CN, L3NR16R17 и L3OR13. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений Q1 обозначает фенил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, изохинолинил, хинолинил, бензимидазолил, пуринил, имидазо[4,5-с]пиридинил, оксазолил, бензо[d]оксазолил или тиазоло[5,4d]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из:e) тиазолила, замещенного метилом. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений L1 обозначает связь. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений R6 выбран из Н, S(O)R13,13, циклического сульфо нила, выбранного из и и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН, где циклопропил, циклогексил, циклогептил, пиридинил, тетразолил, пиперидинил, диоксоланил и тетрагидропиранил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и С 1-С 6 алкила,замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R6 обозначает В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) L представляет собой связь и R6 выбран из Н, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, С 1-С 6 алкила, C1-С 6 галогеналкила, С 3-С 8 циклоалкила, 5-6 членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, циклического сульфинила, выбранного из циклического сульфонила, выбранного из и, и C1 С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН, где гетероарил, гетероциклоалкил и С 3-С 8 циклоалкил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) L2 представляет собой -(CR14R14)m-,14 15-(CR R )m- или -C(O)(CR14R14)m- и R6 выбран из S(O)R13, SO2R13, L3NR16R17, C(O)OR13, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, С 3-С 8 циклоалкила и С 1 С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН, где гетероарил, гетероциклоалкил и С 3-С 8 циклоалкил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) L2 представляет собой С(О)- и R6 независимо выбран из L3NR16R17, C(O)OR13, С 1-С 6 алкила, С 3-С 8 циклоалкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений каждый R5 независимо выбран из CN, галогена, C1-С 6 алкила, L3OR13, -C(O)OR13 и L3NR16R17. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений каждый R5 представляет собой-Cl или метил. В некоторых вариантах осуществления такие соединения выбраны из следующих соединений: 4-(5[4-хлор-3-(5-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)фенил]амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1-14-тиан 1-он; 1-(5-[4-хлор-3-(5-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)фенил]амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3 гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропан-1-он; 4-(5-[4-хлор-3-(5-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)фенил]амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)тиан-1,1-дион; N-[4-хлор-3-(5-фенил-1 Н-имидазол 2-ил)фенил]-2-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амин; N-[3-(1H-1,3-бензодиазол-2-ил)-4 метилфенил]-2-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-амин;N-(4 хлор-3-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)фенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 амин; N-(3-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-метилфенил)-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 5-амин и N-(3-(изохинолин-3-ил)-4-метилфенил)-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 амин. Другой вариант осуществления относится к фармацевтическим композициям, которые содержат одно или несколько соединений формулы (I) или их индивидуальных изомеров и смесей изомеров или фармацевтически приемлемых солей, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Другой вариант осуществления относится к фармацевтическим композициям для лечения заболевания, связанного с сигнальным путем hedgehog, включающим соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления таких фармацевтических композиций заболевание или нарушение пред-9 018721 ставляет собой клеточное пролиферативное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболевание или нарушение представляет собой рак, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, псориаз, лимфому, миелому, рак груди, медуллобластому, плоскоклеточную карциному, карциносаркому, аденокистозную карциному, эпидермоидную карциному, носоглоточную карциному, карциному клеток почек,папиллому или эпидермоидому. Другой вариант осуществления относится к лекарственным средствам для лечения заболевания,связанного с сигнальным путем hedgehog, включающим соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления таких фармацевтических композиций заболевание или нарушение представляет собой клеточное пролиферативное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболевание или нарушение представляет собой рак, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному, псориаз, лимфому,миелому, рак груди, медуллобластому, плоскоклеточную карциному, карциносаркому, аденокистозную карциному, эпидермоидную карциному, носоглоточную карциному, карциному клеток почек, папиллому или эпидермоидому. Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения у пациента, где активность путиhedgehog участвует в таком заболевании или нарушении. В некоторых вариантах осуществления таких применений заболевание или нарушение представляет собой клеточное пролиферативное заболевание,дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления таких способов заболевание или нарушение представляет собой рак, дерматит, актинический кератоз,базально-клеточную карциному, псориаз, лимфому, миелому, рак груди, медуллобластому, плоскоклеточную карциному, карциносаркому, аденокистозную карциному, эпидермоидную карциному, носоглоточную карциному, карциному клеток почек, папиллому или эпидермоидому. Некоторые описанные варианты осуществления включают применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения псориаза, лимфомы или миеломы у животного, при которой активность пути hedgehog участвует в патологии и/или симптоматике заболевания. Соединения формулы (I) могут быть использованы для модулирования активности пути hedgehog путем введения в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве или фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I). В некоторых вариантах осуществления такое модулирование представляет собой ингибирование активности пути hedgehog и соединения формулы (I) являются антагонистами активности пути hedgehog. Соединения формулы (I) могут быть использованы для ингибирования пути hedgehog в клетке путем контактирования клетки с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемыми солями и изомерами. В некоторых вариантах клетка имеет фенотип снижения функции Ptc, повышения функцииhedgehog. В некоторых вариантах клетка контактирует с антагонистом hedgehog in-vivo или in-vitro. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят животному в виде части терапевтического применения. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое применение выбрано из немеланомного рака кожи, миеломы, лимфомы и псориаза. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое применение выбрано из невоидного синдрома базальных клеток, карциномы базальных клеток и нарушений сверхроста кости. В некоторых вариантах осуществления нарушения сверхроста кости выбраны из акромегалии, макроцефалии, синдрома Sotos, прогрессивного генерализованного гиперостоза, краниодиафизеальной дисплазии, эндостальных гиперостозных нарушений, включая заболевание VanBuchem (типа I и II) и склеростеоз. В некоторых вариантах осуществления эндостальные гиперостозные нарушения выбраны из заболевания Van Buchem типа I и II. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое применение представляет собой лечение нежелательного роста волос, выбранного из волосатости и косметического предотвращения повторного роста волос после эпиляции. Соединения формулы (I) могут быть использованы для ингибирования нежелательной пролиферации клетки путем контактирования клетки с соединением формулы (I). В некоторых вариантах осуществления соединение вводят животному в виде части терапевтического применения. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое применение выбрано из немеланомного рака кожи, миеломы, лимфомы и псориаза. Соединения формулы (I) могут быть использованы для индуцирования апоптоза клеток лимфомы или миеломы. Такие способы включают контактирование клеток с соединением формулы (I) в эффективном количестве или с фармацевтическими композициями, содержащими одно или несколько соединений формулы (I), которые ингибируют сигнальный путь hedgehog. В некоторых вариантах осуществления способы относятся к индуцированию апоптоза опухолевых клеток, которые присутствуют у субъекта. В других вариантах осуществления способы относятся к индуцированию апоптоза клеток лимфомы или миеломы, которые не экспрессируют Gli3. Соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения или облегчения заболевания или нарушения у пациента, где активность пути hedgehog участвует в таком заболевании или нарушении, и модулирование активности пути hedgehog может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику таких заболеваний или нарушений. Такие способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его индивидуальных изомеров и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой клеточное пролиферативное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение представляет собой рак, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточную карциному,псориаз, лимфому, миелому, рак груди, медуллобластому, плоскоклеточную карциному, карциносаркому, аденокистозную карциному, эпидермоидную карциному, носоглоточную карциному, карциному клеток почек, папиллому или эпидермоидому. В некоторых вариантах соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения или облегчения псориаза, лимфомы или миеломы у субъекта, при которых модулирование активности пути hedgehog может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику псориаза, лимфомы или миеломы. Такие способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его индивидуальных изомеров и смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) могут быть использованы для применения в способе медицинского лечения, где способ медицинского лечения представляет собой лечение заболевания или нарушения, в котором участвует путь hedgehog, где заболевание или нарушение выбрано из невоидного синдрома базальных клеток, карциномы базальных клеток, нарушений сверхроста кости, немеланомного рака кожи, миеломы, лимфомы и псориаза, и где соединение представляет собой описанное здесь соединение формулы(I). Подробное описание изобретения Определения. Если не указано иное, все используемые здесь технические и научные термины имеют значение,обычно понимаемое специалистом в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение. Следующие ссылки определяют специалисту в данной области техники общее определение многих терминов, используемых в данном изобретении: книги Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, под ред. Smith и др., Oxford University Press (приведенный ред., 2000); Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, под ред. Singleton и др., John WileySons (3PrdP ред., 2002); и A Dictionaryof Biology (Oxford Paperback Reference), под ред. Martin и Hine, Oxford University Press (4PthP ред., 2000). Кроме того, следующие определения приведены для облегчения осуществления изобретения. Термин "алкил", как здесь используется, обозначает насыщенный разветвленный или линейный углеводород. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является необязательно замещенной. Как здесь используется, термины "C1-С 3 алкил", "С 1-С 4 алкил", "С 1-С 5 алкил", "C1-С 6 алкил", "С 1 С 7 алкил" и "С 1-С 8 алкил" обозначают алкильную группу, содержащую по крайней мере 1 и до 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкильных групп, как здесь используется, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и им подобные. Термин "алкоксигруппа", как здесь используется, обозначает группу -ORa, где Ra представляет собой алкильную группу, как здесь определено. Алкоксигруппа может быть необязательно замещенной. Как здесь используется, термины "C1-С 3 алкоксигруппа", "С 1-С 4 алкоксигруппа", "С 1-С 5 алкоксигруппа","C1-С 6 алкоксигруппа", "С 1-С 7 алкоксигруппа" и "С 1-С 8 алкоксигруппа" обозначают алкоксигруппу, где алкильная часть содержит по крайней мере 1 и до 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкоксигрупп, как здесь используется, включают метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу,гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и им подобные. Термин "цианогруппа", как здесь используется, обозначает группу -CN. Термин "циклический сульфинил", как здесь используется, обозначает группу структуры,где j имеет значение от 0 до 4; Y представляет собой N, NR, CR' или -(CR'R')-; R и каждый R' независимо выбраны из Н, галогена, С 1-С 8 алкила, С 1-С 8 алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогензамещенного С 1-С 8 алкила и галогензамещенной C1-С 8 алкоксигруппы. В некоторых вариантах осуществления такие циклические сульфинильные группы являются необязательно замещенными. Как здесь используется, термины "С 2-С 3 циклический сульфинил", "С 2-С 4 циклический сульфинил","С 2-С 5 циклический сульфинил" и "С 2-С 6 циклический сульфинил" обозначают циклическую сульфинильную группу, содержащую по крайней мере 2 и до 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин "циклический сульфонил", как здесь используется, обозначает группу структуры где j имеет значение от 0 до 4, Y представляет собой N, NR, CR' или -(CR'R')-; R и каждый R' независимо выбраны из Н, галогена, С 1-С 8 алкила, С 1-С 8 алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогензамещенного С 1-С 8 алкила и галогензамещенной С 1-С 8 алкоксигруппы. В некоторых вариантах осуществления такие циклические сульфонильные группы являются необязательно замещенными. Как здесь используется, термины "С 2-С 3 циклический сульфонил", "С 2-С 4 циклический сульфонил","С 2-С 5 циклический сульфонил" и "С 2-С 6 циклический сульфонил" обозначают циклическую сульфонильную группу, содержащую по крайней мере 2 и до 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин "циклоалкил", как здесь используется, обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический, конденсированный трициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс. Как здесь используется, термины "С 3 С 5 циклоалкил", "С 3-С 6 циклоалкил", "С 3-С 7 циклоалкил", "С 3-С 8 циклоалкил, "С 3-С 9 циклоалкил и "С 3 С 10 циклоалкил обозначают циклоалкильную группу, где насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс содержит по крайней мере 3 и до 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа является необязательно замещенной. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп, как здесь используется, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, декагидронафталенил, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-инденил и им подобные. Термин "галоген", как здесь используется, обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I). Термин "гало", как здесь используется, обозначает галогеновые радикалы: фтор (-F), хлор (-Cl),бром (-Br) и йод (-I). Термины "галогеналкил" или "галогензамещенный алкил", как здесь используется, обозначают алкильную группу как здесь определено, замещенную одной или несколькими группами галогена, где группы галогена являются одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа является необязательно замещенной. Неограничивающие примеры таких разветвленных или линейных галогеналкильных групп, как здесь используется, включают метил, этил, пропил,изопропил, изобутил и н-бутил, замещенный одной или несколькими группами галогена, где группы галогена являются одинаковыми или различными, включая, но не ограничиваясь ими, трифторметил, пентафторэтил и им подобные. Термины "галогеналкоксигруппа" или "галогензамещенная алкоксигруппа", как здесь используется,обозначают алкоксигруппу, как здесь определено, замещенную одной или несколькими группами галогена, где группы галогена являются одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления галогеналкоксигруппа является необязательно замещенной. Неограничивающие примеры таких разветвленных или линейных галогеналкинильных групп, как здесь используется, включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу,пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и им подобные, замещенные одной или несколькими группами галогена, где группы галогена являются одинаковыми или различными. Термин "гетероарил", как здесь используется, обозначает моноциклические, конденсированные бициклические и конденсированные трициклические кольцевые системы, содержащие всего от 5 до 14 членов в кольце, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим и по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,и где каждый член в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Гетероарильная группа может содержать один или несколько заместителей. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа является необязательно замещенной. Неограничивающие примеры гетероарильных групп, как здесь используется, включают бензофуранил, бензофуразанил, бензоксазолил, бензопиранил, бензотиазолил,бензотиенил, бензазепинил, бензимидазолил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, циннолинил, фуразанил, фурил, фуропиридинил, имидазолил, индолил, индолизинил, индолин-2-он, индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,8-нафтиридинил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил, пиразолил, пирролил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, 4 Н-хинолизинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и тетразолил. Термин "гетероциклоалкил", как здесь используется, обозначает циклоалкил, как здесь определено,где один или несколько атомов углерода в кольце замещены группой, выбранной из -О-, -N=, -NR-,-С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, где R представляет собой водород, С 1-С 4 алкил или защитную группу для азота, при условии, что кольцо с указанной группой не содержит два соседних атома О или S. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп, как здесь используется, включают морфолино,пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинил-2-он, пиперидинил-3-он,пиперидинил-4-он, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 2 Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1,3 диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, 1,4-диоксанил, 1,4 дитианил, тиоморфолинил, азепанил, гексагидро-1,4-диазепинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил,- 12018721 тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиоксанил, азетидинил,оксетанил, тиетанил, оксепанил, тиепанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[4.1.0]гептанил. Термин "гетероатом", как здесь используется, обозначает один или несколько атомов кислорода,серы, азота, фосфора или кремния. Термин "гидроксил", как здесь используется, обозначает группу -ОН. Термины "гидроксиалкил" или "гидроксилзамещенный алкил", как здесь используется, обозначают алкильную группу, как здесь определено, замещенную одной или несколькими гидроксильными группами. Неограничивающие примеры разветвленных или линейных "C1-С 6 гидроксиалкильных групп", как здесь используется, включают метильные, этильные, пропильные, изопропильные, изобутильные и нбутильные группы, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами. Термин "необязательно замещенный", как здесь используется, обозначает, что указанная группа может быть замещена или может быть незамещенной одной или несколькими дополнительными группами, отдельно и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила,гетероциклоалкила, гидроксила, алкоксигруппы, меркаптила, цианогруппы, галогена, карбонила, тиокарбонила, изоцианатогруппы, тиоцианатогруппы, изотиоцианатогруппы, нитрогруппы, пергалогеналкила,перфторалкила и аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы и их защищенные производные. Неограничивающие примеры необязательных заместителей включают галоген, -CN, =O, -OR,-C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R,-S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2,-NHS(O)2, -NRS(O)2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, С 1-С 8 алкил, С 1-С 8 алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный C1-С 8 алкил, галогензамещенную С 1-С 8 алкоксигруппу, где каждый R независимо выбран из Н, галогена, С 1-С 8 алкила, С 1-С 8 алкоксигруппы, арила, гетероарила,циклоалкила, гетероциклоалкила, галогензамещенного С 1-С 8 алкила и галогензамещенной С 1 С 8 алкоксигруппы. Положение и количество таких групп заместителей определяют в соответствии с хорошо известными ограничениями валентности каждой группы, например =O является подходящим заместителем для алкильной группы, но не для арильной группы. Термин "сольват", как здесь используется, обозначает комплекс переменной стехиометрии, образованный растворенным веществом (например, соединение формулы (I) или его соль, как здесь описано) и растворителем. Неограничивающими примерами растворителя являются вода, ацетон, метанол, этанол и уксусная кислота. Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, как здесь используется,обозначает то, что он не оказывает неблагоприятные действия на общее здоровье излечиваемого субъекта. Термин "введение" или "вводить" субъекту соединение обозначает обеспечение соединением формулы (I), его фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым сольватом или пролекарством субъекта, нуждающегося в лечении. Термины "агент" или "тестируемый агент", как здесь используется, включают любое вещество, молекулу, элемент, соединение, группу или их комбинацию. Он включает, но не ограничивается ими, белок, полипептид, низкомолекулярную органическую молекулу, полисахарид, полинуклеотид и им подобные. Он может быть природным продуктом, синтетическим соединением или химическим соединением или комбинацией двух или более веществ. Если не указано иное, термины "агент", "вещество" и"соединение" могут использоваться взаимозаменяемо. Термин "рак", как здесь используется, обозначает нарушенный рост клеток, которые пролиферируют неконтролируемым образом и в некоторых случаях метастазируют (распространяются). Типы рака включают, но не ограничиваются ими, солидные опухоли млекопитающих, а также гематологические злокачественные образования. "Солидные опухоли млекопитающих" включают рак головы и шеи, легких, сердца, мезотелиомы, средостения, пищевода, эндометрия, желудка, поджелудочной железы или других эндокринных органов, щитовидной железы, гепатобилиарной системы, малого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, ректальной полости, ануса, почек, уретры, мочевого пузыря, кишечника,простаты, пениса, яичек, гинекологических органов, яичников, груди, эндокринной системы, кожи (меланома), центральной нервной системы, включая головной мозг; саркомы мягких тканей и костей и меланому кожи и внутриглазного происхождения. "Гематологические злокачественные образования" включают лейкемию у детей и лимфомы, болезнь Ходжкина, лимфомы лимфоцитного и кожного происхождения, острую и хроническую лейкемию, неоплазм плазматических клеток и рак, связанный с AIDS. Кроме того, может излечиваться рак на любой стадии развития, такой как первичный, метастатический и повторный рак. Информация в отношении многочисленных видов рака может быть обнаружена, например, в American Cancer Society или, например, в книге Wilson и др., Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991, 12-е изд., McGraw-Hill, Inc. Включены применения для человека и в ветеринарии. Рак, который особенно подходит для лечения соединениями и способами по изобретению, включает, но не ограничивается ими, глиомы, медуллобластомы, примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNETS), ба- 13018721 зально-клеточную карциному (ВСС), мелкоклеточный рак легких, крупноклеточный рак легких, опухоли желудочно-кишечного тракта, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, опухоли поджелудочной железы, опухоли мочевого пузыря и опухоли простаты. Как здесь используется, термин "злокачественное гиперпролиферативное нарушение (нарушения)" включает, но не ограничивается ими, рак, нейронные пролиферативные нарушения, пролиферативные заболевания костного мозга и лейкемии. Как здесь используется, термин "незлокачественное гиперпролиферативное нарушение (нарушения)" включает, но не ограничивается ими, незлокачественные и ненеопластические пролиферативные нарушения, такие как гиперплазию гладких мышц в кровеносных сосудах, кожные рубцы и легочный фиброз. Термин "носитель", как здесь используется, обозначает химические соединения или агенты, которые облегчают введение описанного здесь соединения в клетки или ткани. Термины "совместное введение" или "объединенное введение" или им подобные, как здесь используется, включают введение выбранного терапевтического агента отдельному пациенту и включают режимы введения, в которых агенты необязательно вводят тем же способом введения или в одно и то же время. Термин "контактирование", как здесь используется, имеет его обычное значение и обозначает объединение двух или более молекул (например, низкомолекулярное органическое соединение и полипептид) или объединение молекул и клеток (например, соединение и клетка). Контактирование может происходить in-vitro, например, объединением двух или более агентов или объединением соединения и клетки или клеточного лизата в пробирке для тестирования или другой емкости. Контактирование также может происходить в клетке или in-situ, например, контактированием двух полипептидов в клетке совместной экспрессией в клетке рекомбинантных полинуклеотидов, кодирующих два полипептида, или в клеточном лизате. Контактирование может происходить in vivo. Термин "дерматологическое нарушение", как здесь используется, обозначает кожное нарушение. Такие дерматологические нарушения включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы,контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, угри, синдром Съергена-Ларсо, актинический кератоз,базально-клеточную карциному и уртикарию. Термин "разбавитель", как здесь используется, обозначает химические соединения, которые используются для разбавления описанного здесь соединения до доставки. Разбавители также могут использоваться для стабилизации описанных здесь соединений. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", как здесь используется, обозначают достаточное количество описанного здесь вводимого соединения, которое облегчает в некоторой степени один или несколько симптомов излечиваемого заболевания или состояния. Результатом может быть снижение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей соединение, как здесь описано, необходимое для обеспечения клинически существенного снижения симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в каждом отдельном случае может определяться методиками,такими как исследования по оценке дозы. Термины "повышать" или "повышение", как здесь используется, обозначают повышение или пролонгирование мощности или длительности целевого действия. Так, в отношении повышения действия терапевтических агентов термин "повышение" обозначает способность повышать или пролонгировать мощность или длительность действия других терапевтических агентов в системе. "Повышающеэффективное количество", как здесь используется, обозначает количество, необходимое для повышения действия другого терапевтического агента в целевой системе. Термины "фиброз" или "фиброзное нарушение", как здесь используется, обозначают состояния, которые приводят к острому или хроническому воспалению, связаны с нарушенным накоплением клеток и/или коллагена и включают, но не ограничиваются ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, печень, почки, суставы, легкие или кожа, и включают такие нарушения, как идиопатический легочный фиброз и криптогенный легочный фиброзирующий альвеолит. Термин "ятрогенный", как здесь используется, обозначает состояние, нарушение или заболевание,созданное или ухудшенное медицинской или хирургической терапией. Термин "hedgehog", как здесь используется, обозначает любой член семейства hedgehog, включаяsonic, indian, desert и tiggy winkle. Термин может использоваться для указания белка или гена. Термин также используется для описания гомологичных/ортологичных последовательностей для различных видов животных. Термины "путь hedgehog (Hh)" и "сигнальный путь hedgehog (Hh)", как здесь используется, используются взаимозаменяемо и обозначают цепь явлений, обычно опосредованных различными членами сигнального каскада, такого как hedgehog, кусковой (Ptch), сглаженный (Smo) и Gli. Путь hedgehog может активироваться даже в отсутствии белка hedgehog путем активации последующего компонента. Например, сверхэкспрессия Smo активирует путь в отсутствии hedgehog. Сигнальные компоненты Hh или члены сигнального пути Hh обозначают генные продукты, которые участвуют в сигнальном пути Hh. Сиг- 14018721 нальный компонент Hh часто заметно или по существу влияет на передачу сигнала Hh в клетках/тканях,что обычно приводит к изменениям степени уровня экспрессии последующего гена и/или фенотипичным изменениям. Сигнальные компоненты Hh в зависимости от их биологической функции и действий на конечное возникновение активации/экспрессии последующего гена могут разделяться на положительные и отрицательные регуляторы. Положительный регулятор представляет собой сигнальный компонент Hh,который положительно влияет на передачу сигнала Hh, то есть стимулирует последующие биологические явления, когда присутствует Hh. Примеры включают hedgehog, Smo и Gli. Отрицательный регулятор представляет собой сигнальный компонент Hh, который отрицательно влияет на передачу сигналаHh, то есть ингибирует последующие биологические явления, когда присутствует Hh. Примеры включают (но не ограничиваются ими) Ptch и SuFu. Термины "сигнальный антагонист (антагонисты) hedgehog", "антагонисты сигнального пути Hh" и"ингибиторы сигнального пути Hh", как здесь используется, используются взаимозаменяемо и обозначают агенты, которые ингибируют биоактивность положительного сигнального компонента Hh (такого какhedgehog, Ptch или Gli) или снижают экспрессию сигнального компонента Hh. Они также включают агенты, которые сверхрегулируют отрицательный регулятор сигнального компонента Hh. Сигнальные антагонисты hedgehog могут быть направлены на белок, кодируемый любым геном пути hedgehog, включая (но не ограничиваясь ими) sonic, indian или desert hedgehog, сглаженный, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2,gli-3 и т.д. Термин "недостаточная функция hedgehog", как здесь используется, обозначает нарушенную модификацию или мутацию гена Ptc, гена hedgehog или гена сглаженного, или снижение (или отсутствие) уровня экспрессии такого гена, которое приводит к появлению фенотипа, который напоминает контактирование клетки с белком hedgehog, например нарушенная активация пути hedgehog. Недостаточная функция может включать потерю способности продукта гена Ptc регулировать уровень экспрессии Gli генов, например Gli1, Gli2 и Gli3. Термин недостаточная функция hedgehog также используется здесь для обозначения любого подобного клеточного фенотипа (например, проявления избытка пролиферации),который возникает вследствие изменения где-либо пути передачи сигнала hedgehog, включая, но не ограничиваясь ими, модификацию или мутацию самого hedgehog. Например, опухолевая клетка с нарушено высокой скоростью пролиферации в результате активации сигнального пути hedgehog будет иметь фенотип недостаточной функции hedgehog, даже если hedgehog не мутирует в этой клетке. Термины "связанное с hedgehog нарушение (нарушения)" или "связанное с hedgehog заболевание(заболевания)", как здесь используется, включают заболевания и нарушения, связанные с прерыванием или нарушением пути hedgehog, а также с нарушениями, связанными с нормальным, но нежелательным состоянием роста, связанным с активацией пути hedgehog. "Связанное с hedgehog нарушение (нарушения)" включает, но не ограничиваются, ими образование опухоли, рак, неоплазию, злокачественные гиперпролиферативные нарушения и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения. "Связанное сhedgehog нарушение (нарушения)" также включают доброкачественную гиперплазию простаты, псориаз,дегенерацию желтого пятна, остеопетроз и нежелательный рост волос. Термин "недостаточная функция кускового", как здесь используется, обозначает нарушенную модификацию или мутацию Ptc или снижение уровня экспрессии гена, который приводит к появлению фенотипа, который напоминает контактирование клетки с белком hedgehog, например нарушенная активация пути hedgehog. Недостаточная функция может включать потерю способности продукта гена Ptc регулировать уровень экспрессии генов Gli, например Gli1, Gli2 и Gli3. Термин "повышенная функция Gli", как здесь используется, обозначает нарушенную модификацию или мутацию гена Gli или повышение уровня экспрессии гена, который приводит к появлению фенотипа,который напоминает контактирование клетки с белком hedgehog, например нарушенная активация путиhedgehog. Термины "ингибирование" или "ингибировать", как здесь используется в контексте роста опухоли или роста опухолевых клеток, обозначают остановку появления первичных или вторичных опухолей,замедление развития первичных или вторичных опухолей, снижение появления первичных или вторичных опухолей, замедление или снижение степени тяжести вторичных действий заболевания или остановку роста опухоли и регрессию опухолей. В контексте модулирования ферментативных действий ингибирование относится к обратимому подавлению или снижению ферментативной активности, включая конкурентное и неконкурентное ингибирование. Это может экспериментально различаться действиями ингибитора на реакционные кинетики фермента, которые могут анализироваться на основании основного уравнения скорости Михаэлиса-Ментена. Конкурентное ингибирование возникает, когда ингибитор может объединяться со свободным ферментом так, что он конкурирует с обычным субстратом для связывания в активном сайте. Конкурентный ингибитор действует обратимо с ферментом с образованием комплекса фермент-ингибитор [EI], аналогично комплексу фермент-субстрат. Термин "модулировать", как здесь используется, обозначает взаимодействие с мишенью непосредственно или косвенно так, чтобы изменить активность мишени, включая, например, повышение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или расширение активности мишени. Термин "модулятор", как здесь используется, обозначает молекулу, которая взаимодействует с мишенью непосредственно или косвенно. Взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, взаимодействия агониста или антагониста. Термин "фармацевтически приемлемый", как здесь используется, обозначает материал, такой как носитель или разбавитель, который не мешает биологической активности или свойствам описанных здесь соединений. Такие материалы вводят пациенту без проявления нежелательных биологических действий или взаимодействия нежелательным образом с любыми компонентами композиции, в которой они содержатся. Термин "фармацевтически приемлемая соль", как здесь используется, обозначает состав соединения, который не вызывает значительного раздражения организма, которому его вводят, и не мешает биологической активности и свойствам описанных здесь соединений. Термин "предотвращать" или "предотвращение", как здесь используется, обозначает полное подавление развития первичных или вторичных опухолей или любых вторичных действий заболевания. Термины "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", как здесь используется, обозначают продукт, который получают смешением или объединением более одного активного ингредиента, и включают фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту раздельными частями совместно, одновременно или последовательно в неограниченном периоде времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также включает коктейльную терапию, например введение трех или более активных ингредиентов. Термины "композиция" или "фармацевтическая композиция", как здесь используется, обозначают смесь по крайней мере одного описанного здесь соединения формулы (I) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или эксципиенты. Термин "пролекарство", как здесь используется, обозначает агент, который превращается в исходный лекарственный препарат in vivo. Неограничивающим примером пролекарства описанных здесь соединений является описанное здесь соединение, вводимое в виде сложного эфира, который затем метаболически гидролизуется в карбоновую кислоту, активную группу, внутри клетки. Другим примером пролекарства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, где пептид метаболизирует с высвобождением активной группы. Термин "повышение функции сглаженного", как здесь используется, обозначает нарушенную модификацию или мутацию гена Smo или повышенный уровень экспрессии гена, который приводит к появлению фенотипа, который напоминает контактирование клетки с белком hedgehog, например нарушенная активация пути hedgehog. Термин "субъект" включает млекопитающих, особенно людей. Он также включает других животных, отличных от человека, таких как коровы, лошади, овцы, свиньи, кошки, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки, обезьяны. Термин "терапевтически эффективное количество", как здесь используется, обозначает любое количество соединения, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимает такое количество, приводит к улучшению лечения, выздоровлению, профилактике или облегчению заболевания, нарушения или побочного эффекта или снижению скорости развития заболевания или нарушения. Термин также включает в свой объем количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции. Термины "лечить", "излечение" и "лечение", как здесь используется, относятся к способам облегчения, ослабления или улучшения симптомов заболевания и/или состояния, профилактике дополнительных симптомов, облегчению или профилактике основных метаболических причин симптомов, ингибированию заболевания или состояния, остановке развития заболевания или состояния, облегчению заболевания или состояния, инициированию регрессии заболевания или состояния, облегчению состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически. В контексте роста опухоли термины "лечить", "излечение" и "лечение" обозначают остановку роста опухоли и относятся к частичной или полной регрессии опухолей. Названия приведенных здесь соединений получали с помощью компьютерной программы ChemDraw Ultra 10,0 (CambridgeSoft) или JChem version 5,0,3 (ChemAxon). Другие объекты, особенности и преимущества описанных здесь способов, композиций и комбинаций станут ясны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и показывающие конкретные варианты осуществления, приведены только для иллюстрации. Описание предпочтительных вариантов осуществления соединения формулы (I), которые являются модуляторами сигнального пути hedgehog, могут существовать в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, N-оксидов, пролекарств и изомеров. Соединения формулы (I) также могут модулировать сигнальные пути передачи, регулируемые hedgehog, кусковым (Ptc), Gli и/или сглаженным. В некоторых вариантах осуществления некоторые описанные здесь соединения и их фармацевтические композиции являются антагонистами сигнального пути hedgehog. В других вариантах осуществления некоторые описанные здесь соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами сигнального пути hedgehog. Также соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и изомеры и фармацевтические композиции, содержащие такие фармацевтически приемлемые соли и изомеры, пригодны для использования для лечения и/или профилактики связанных с hedgehog заболеваний или нарушений. Такие заболевания и/или нарушения включают, но не ограничиваются ими, образование опухоли, рак, неоплазию, злокачественные гиперпролиферативные нарушения и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения, доброкачественную гиперплазию простаты, псориаз, дегенерацию желтого пятна, остеопетроз и нежелательный рост волос. Соединения и композиции Соединения и их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, описанные здесь, имеют структуру формулы (I) где Q1 выбран из фенила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома N, и 5-9 членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома N и 1 гетероатом, выбранный из О и S; где фенил и гетероарил в качестве Q1 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из CN, галогена, C1-С 6 алкила, галогензамещенного C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С 6 алкоксигруппы, L3OR13, L3NR16R17, L3R13, L3R14, фенила, необязательно замещенного CN или L3NR16R17, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила, CN, L3NR16R17 и L3OR13;Y4, Y5, Y6 независимо выбраны из N и CR8;R4 выбран из Н и L3NR16R17; каждый R5 независимо выбран из Н, CN, галогена, C1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксигруппы, галогензамещенной C1-С 6 алкоксигруппы, L3OR13, C(O)OR13 и L3NR16R17.R6 выбран из Н, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, C(O)OR13, OR13, R13, NR16R17, C(O)NR16R17, C1 С 6 алкила, С 1-С 6 галогеналкила, С 3-С 8 циклоалкила 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, циклического сульфинила, выбранного из- 17018721 каждый R13 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила, С 1-С 6 галогеналкила, 5-6-членного гетероарила,содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН; каждый R14 независимо выбран из Н, галогена, CN и C1-С 6 алкила; каждый R15 независимо выбран из Н, галогена и C1-С 6 алкила илиR14 и R15, каждый, обозначают C1-С 6 алкил и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 8 циклоалкил; каждый R16 и R17 независимо выбран из Н, C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группамиR16 и R17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил; каждый m независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6; каждый n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений Q1 обозначает фенил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, изохинолинил, хинолинил, бензимидазолил, пуринил, имидазо[4,5-с]пиридинил, оксазолил, бензо[d]оксазолил или тиазоло[5,4d]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из:c) 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из С 1-С 6 алкила, CN, L3NR16R17 и L3OR13. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений Q1 обозначает фенил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, изохинолинил, хинолинил, бензимидазолил, пуринил, имидазо[4,5-с]пиридинил, оксазолил, бензо[d]оксазолил или тиазоло[5,4d]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из:e) тиазолила, замещенного метилом. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений L1 обозначает связь. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений R6 выбран из Н, S(O)R13,13, и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН, где циклопропил, циклогексил, циклогептил, пиридинил, тетразолил, пиперидинил, диоксоланил и тетрагидропиранил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила,замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R6 обозначает В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) L2 представляет собой связь и R6 выбран из Н, S(O)R13, SO2R13, SO2NR16R17, C1-С 6 алкила, С 1-С 6 галогеналкила, С 3-С 8 циклоалкила, 5-6 членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, циклического сульфинила, выбранного из С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН, где гетероарил, гетероциклоалкил и С 3-С 8 циклоалкил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и С 1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) L2 представляет собой -(CR14R14)m-,14 15-(CR R )m- или -C(O)(CR14R14)m- и R6 выбран из S(O)R13, SO2R13, L3NR16R17, C(O)OR13, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, С 3-С 8 циклоалкила и C1 С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН, где гетероарил, гетероциклоалкил и С 3-С 8 циклоалкил в качестве R6 необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) L2 представляет собой -С(О)- и R6 независимо выбран из L3NR16R17, C(O)OR13, С 1-С 6 алкила, С 3-С 8 циклоалкила и C1-С 6 алкила, замещенного 1-4 группами -ОН. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений каждый R5 независимо выбран из CN, галогена, C1-С 6 алкила, L3OR13, -C(O)OR13 и L3NR16R17. В некоторых вариантах осуществления описанных выше соединений каждый R5 представляет собой-Cl или метил. Соединения формул (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды, пролекарства и изомеры и фармацевтические композиции, содержащие их, также включают все подходящие изотопные варианты таких соединений и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, N-оксидов, пролекарств и изомеров и таких фармацевтических композиций. Изотопный вариант соединения или его фармацевтически приемлемой соли определены как те, которые содержат по крайней мере один атом, замещенный атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы, обычно имеющейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 15N, 17O, 18O,35S, 18F, 36Cl и 123I. Некоторые изотопные варианты соединений и их фармацевтически приемлемых солей, например, являются теми, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3 Н или 14 С, полезны для исследований тканевого распределения лекарственного препарата и/или вещества. В конкретных примерах изотопы 3 Н и 14 С могут использоваться в каждом случае для получения и обнаружения. В других примерах замещение изотопами,такими как 2 Н, может иметь некоторые терапевтические преимущества, приводящие к большей метаболической способности, такой как повышенное время полураспада in vivo или снижению режимов дозировки. Изотопные варианты соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Nоксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций, содержащих их, получают обычными методиками, используя подходящие изотопные варианты подходящих реагентов. Способы получения соединений формулы (I). Общие методики получения соединений формулы (I) описаны далее в примерах. В описанных реакциях реакционные функциональные группы, например гидроксил, аминогруппа, иминогруппа, тиогруппа или карбоксигруппа, когда они присутствуют в конечном продукте, могут быть защищены для устранения их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой (см., например, книгу T.W. Greene и P.G.M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения формулы (I) получают в виде фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемой органической кислотой или неорганической кислотой. В других вариантах осуществления описанную здесь фармацевтически приемлемую основную аддитивную соль соединений формулы (I) получают реакцией формы свободной кислоты соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым органическим основанием или неорганическим основанием. Альтернативно, описанные здесь формы соли соединений формулы (I) получают с помощью солей исходных материалов или промежуточных соединений. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения формулы (I) присутствуют в форме других солей, включая, но не ограничиваясь ими, оксалаты и трифторацетаты. В некоторых вариантах осуществления полусоли кислот и оснований образуют, например, полусульфатные и полукальциевые соли. Такие фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, бесилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат,салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат,нафталенсульфонат (например, 2-нафталенсульфонат), гексаноатную соль, бисульфат/сульфат, борат,камсилат, цикламат, эдисилат, эсилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат,гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат и кси- 19018721 нофоат. Органические кислоты или неорганические кислоты, используемые для получения некоторых фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений формулы (I), включают, но не ограничиваются ими, бромисто-водородную, хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную,бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую,метансульфоновую, этансульфоновую, нафталенсульфоновую, такую как 2-нафталенсульфоновую или гексановую кислоту. Такие фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются ими, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина,диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) получают из соответствующей формы основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли соответственно. Например, соединение формулы (I) в форме кислотной аддитивной соли превращают в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствор гидроксида алюминия, гидроксид натрия и им подобные). Например, соединение формулы (I) в форме основной аддитивной соли превращают в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой). Описанные соединения формулы (I) в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле,водном диоксане или им подобных) при температуре от 0 до 80 С. Описанные пролекарственные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. статью Saulnier и др., 1994, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, т. 4, с. 1985). Например, подходящие пролекарства получают реакцией нефункционализированного соединения формулы (I) с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат или им подобные). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения формулы (I) получают в виде защищенных производных способами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, подходящих для создания защитных групп и их удаления, может быть обнаружено в книге Т.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3-e изд., John Wiley and Sons, Inc., 1999. Описанные соединения формулы (I) могут быть получены или образуются в виде сольватов (например, гидратов). Так, гидраты соединений формулы (I) получают перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения формулы (I) получают в виде их отдельных стереоизомеров. В других вариантах осуществления описанные здесь соединения формулы(I) получают в виде их отдельных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и расщепляя оптически чистые энантиомеры. В некоторых вариантах осуществления разделение энантиомеров осуществляют с помощью ковалентных диастереомерных производных соединений формул (I) или используя диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, температуры кипения, растворимость, реакционоспособность и т.д.) и легко разделяются при использовании преимуществ этих различий. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры разделяют хроматографией или методиками разделения/расщепления на основании различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем восстанавливают вместе с расщепляющим агентом любыми практическими способами,которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, подходящих для разделения стереоизомеров соединений из этой рацемической смеси, может быть обнаружено в книге Jean Jacques,Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. Соединения формулы (I) получают описанными здесь способами и способами, описанными в примерах. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) получают:(а) необязательно превращением соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;(б) необязательно превращением формы соли соединения по изобретению в несолевую форму;(в) необязательно превращением неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый N-оксид;(г) необязательно превращением N-оксидной формы соединения по изобретению в неокисленную форму;(д) необязательно извлечением отдельного изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;(е) необязательно превращением нефункционализированного соединения по изобретению в фарма- 20018721 цевтически приемлемое пролекарственное производное;(ж) необязательно превращением пролекарственного производного соединения по изобретению в его нефункционализированную форму. Неограничивающие примеры синтетических схем, используемых для получения описанных здесь соединений формулы (I), представлены на схемах реакций (I)-(IX), где n, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как здесь определено. На схеме реакции (I) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного дигидроизохинолин-1(2 Н)-она замещенной имидазол-2 илфениламиногруппой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают,но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (I) На схеме реакции (II) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина замещенной пиридин-2 илфениламиногруппой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают,но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (II) На схеме реакции (III) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина замещенной изохинолин-3 илфениламиногруппой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают,но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (III) На схеме реакции (IV) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного тетрагидропиридопиримидина замещенной изохинолинилфениламиногруппой в присутствии катализатора и подходящего растворителя. Такие катализаторы и подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, nTSA и изопропанол соответственно. Схема реакции (IV) На схеме реакции (V) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина замещенной бипиримидинаминогруппой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают, но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (V) На схеме реакции (VI) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина замещенной пиримидинаминогруппой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают, но не ограничиваются ими, BINAP, Pd3(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (VI) На схеме реакции (VII) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы(I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина пиридазинилзамещенной анилиновой группой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают, но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (VII) На схеме реакции (VIII) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы(I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина пиридинилзамещенной анилиновой группой в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают, но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (VIII) На схеме реакции (IX) показан синтез некоторых вариантов осуществления соединений формулы (I) аминированием галогензамещенного тетрагидроизохинолина изохинолинилзамещенным анилином в присутствии фосфинового лиганда, катализатора, основания и подходящего растворителя. Такой фосфиновый лиганд, катализатор, основание и подходящий растворитель включают, но не ограничиваются ими, ксантфос, Pd2(dba)3, K3PO4 и диоксан соответственно. Схема реакции (IX) Несмотря на то что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в примерах. Подробные примеры получения соединения формулы (I) могут быть обнаружены далее в примерах. Фармакология и полезность Члены семейства hedgehog сигнальных молекул медиируют многие важные краткие и длительные образовательные процессы в процессе развития позвоночных. Формирование индивидуума представляет собой активность, с которой эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные расположения дифференциированных тканей. Физическая сложность высших организмов возникает в ходе эмбриогенеза через взаимодействие внутриклеточного происхождения и внеклеточной передачи сигнала. Индуктивные взаимодействия являются существенными для эмбрионального формирования при развитии позвоночных от наиболее ранней организации организма до формирования систем органов для возникновения различных клеточных типов в ходе дифференциации ткани. Действие экспериментальных клеточных взаимодействий варьируется: отреагировавшие клетки переводятся из одного пути клеточной дифференциации в другой путем индуцирования клеток, которые отличаются как от неиндуцированного,так и от индуцированного состояния отреагировавших клеток (введения). Иногда клетки индуцируют своих соседей дифференцировать, как они сами (гомеогенетическое введение); в других случаях клетки подавляют своих соседей в дифференциации. Клеточные взаимодействия в раннем развитии могут быть последовательными, так что начальное индуцирование между двумя клеточными типами приведет к прогрессивному росту разнообразия. Более того, индуктивные взаимодействия встречаются не только у зародышей, но и во взрослых клетках, и могут действовать для установления и поддержания морфогенетических индивидуумов, а также индуцирования дифференциации. Гены hedgehog семейства позвоночных включают три члена, которые существуют у млекопитающих, известные как Desert (Dhh), Sonic (Shh) и Indian (Ihh) hedgehog, каждый кодируется секретируемыми белками. Эти различные белки hedgehog состоят из сигнального пептида, высококонсервативной N-терминальной области и более дивергентного С-терминального домена. Биохимические исследования показали, что автопротеолитическое отщепление белка-предшественника Hh протекает через внутренний промежуточный тиоэфир, который затем расщепляется в нуклеофильном замещении. Вероятно, нуклеофил является небольшой липофильной молекулой, которая становится ковалентно связанной с С-терминальным концом N-пептида, связывая его с клеточной поверхностью. Биологические следствия являются глубокими. В результате связывания высокая локальная концентрация N-терминального пептида hedgehog образуется на поверхности клеток, продуцирующихhedgehog. Этот N-терминальный пептид является необходимым и достаточным для кратких и длительных активностей передачи сигнала hedgehog. Неактивным сигнальным путем hedgehog является тот, в котором рецептор трансмембранного белка кускового (Ptc) ингибирует активность сглаженного (Smo) семи трансмембранных белков. Фактор транскрипции Gli, последующий компонент передачи сигнала Hh, защищен от проникновения ядра через взаимодействия с цитоплазматическими белками, включая конденсированный и супрессор конденсированного(Sufu). Как следствие, транскрипционная активация целевых генов hedgehog подавляется. Активация пути инициируется связыванием любого из трех лигандов млекопитающего (Dhh, Shh или Ihh) с Ptc. Связывание лиганда приводит к изменению подавления Smo, тем самым активируя каскад, который приводит к транслокации активной формы фактора транскрипции Gli в ядра. Ядра Gli активируют экспрессию целевого гена,включая сами Ptc и Gli. Повышенные уровни сигнального пути hedgehog являются достаточными для инициирования образования рака и необходимы для жизнедеятельности опухоли. Эти раки включают, но не ограничиваются ими, рак простаты (статьи "hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", KarhadkarJ.M., Beachy P.A., Science, 2002, Aug. 30, 297(5586), c. 1559-61), немеланомный рак кожи, то есть плоскоклеточную карциному (SCC) и базально-клеточную карциному (ВСС) ("Identification of a small moleculeChem., 282(19), c. 14048-55) и мелкоклеточный рак легких ("Hedgehog signalling within airway epithelialFrequent in vivo but a rare event in vitro", Vestergaard J., Pedersen M.W., Pedersen N. и др., 2006, Lung Cancer; 52(3), c. 281-90). Дополнительные виды рака, в которых повышенные уровни сигнального пути hedgehog являются достаточными для инициирования образования рака и необходимы для жизнедеятельности опухоли,включают, но не ограничиваются ими, рак толстой кишки ("Sonic hedgehog-dependent proliferation in aT.D., Hopyan S., Nadesan P. и др., 2006, American Journal of Pathology; 168(1), c. 321-30). Ингибиторы пути hedgehog (например, циклопамин), как было показано, являются полезными при лечении псориаза ("Cyclopamine: Inhibition hedgehog in the treatment of psoriasis", Cutis, 2006, 78(3), c. 1858; Br. J. Dermatology, 2006, Apr., 154(4), c. 619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H., Momota Y., Oikawa A., Shinkai H.). Злокачественная лимфома (ML) включает клетки лимфатической системы и является пятым наиболее распространенным видом рака в США. ML включает болезнь Ходжкина и неходжкинские заболевания, которые представляют собой гетерогенную группу лимфоидных пролиферативных заболеваний. Болезнь Ходжкина составляет приблизительно 14% всех злокачественных лимфом. Неходжкинские лимфомы представляют собой другую группу злокачественных образований, которые преимущественно имеют В-клеточное происхождение. Эти лимфомы разделяются на категории низкой степени, средней степени и высокой степени на основании их историй (см. статью "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Cancer, 1982, 49, c. 2112-2135). Лимфомы низкой степени являются слабыми,со средней продолжительностью жизни 5-10 лет (статья Horning и Rosenberg, N. Engl. J. Med., 1984, 311,c. 1471-1475). Хотя химиотерапия может вызывать ремиссии в большинстве слабых лимфом, выздоровление является редким и большинство пациентов в итоге имеют рецидивы, требуя дальнейшего лечения. Лимфомы средней и высокой степени являются более агрессивными опухолями, но они имеют больший шанс излечения после химиотерапии. Однако значительная часть этих пациентов имеет рецидивы и требует дальнейшего лечения. Множественная миелома (ММ) является злокачественной опухолью, состоящей из типа плазматических клеток, обычно встречающегося в костном мозге. Эти злокачественные плазматические клетки накапливаются в костном мозге и обычно продуцируют молекулы моноклонального IgG или IgA. Злокачественные плазматические клетки располагаются и распространяются в костном мозге, вызывая анемию и иммуноподавление вследствие потери нормального гематопоэза. Пациенты, страдающие множественной миеломой, часто проявляют анемию, остеолитическое повреждение, почечную недостаточность, гиперкальцемию и рецидивные бактериальные инфекции. ММ представляет собой вторую наиболее часто встречающуюся гематопоэтическую злокачественную опухоль. Настоящее изобретение основано на части открытий авторами изобретения того, что лимфома и множественная миелома зависят от сигнального пути hedgehog (Hh), используя клетки лимфомы и плазмацитомы, выделенные из трансгенных мышей Е-Мус и мышей с блокированным Cdkn2a, и обнаружили, что лиганды hedgehog медиируют взаимодействие стромы и лимфомных клеток. То же было обнаружено для образцов лимфомы и множественной миеломы, выделенных из образцов пациентов из кости(множественная миелома) или из лимфатических узлов, костного мозга или селезенки у пациентов с неходжкинской лимфомой (NHL), а также для образцов хронической лимфоцитной лейкемии (CLL). Кроме того, было обнаружено, что ингибирование сигнального пути Hh включает апоптоз зависимых от стромы лимфомных клеток и что сверхэкспрессия членов пути hedgehog ингибирует индуцированный циклопамином апоптоз лимфомных клеток in vitro. Кроме того, авторы обнаружили, что лечение мыши ингибиторами пути hedgehog останавливает распространение лимфомы in vivo. Наконец, авторы обнаружили,что не происходит экспрессии Gli3 в В-клетках селезенки и в большинстве циклопамин-чувствительных лимфом, но преимущественно происходит экспрессия во всех циклопамин-резистентных лимфомах. Эти данные показывают, что сигнальный путь Hh обеспечивает важный антиапоптозный сигнал для начальных стадий превращения с-Мус и играет важную роль при поддержании лимфомы. Так, нарушение сигнального пути Hh обеспечивает новые средства для лечения лимфом (например, NHL), множественных миелом, CLL и других гематопоэтических злокачественных образований. Кроме того, экспрессияGli3 в лимфомах обеспечивает отрицательный прогнозирующий фактор для чувствительности к ингибированию Hh и важные средства для защиты пациента. В соответствии с этими открытиями описаны способы, соединения и композиции для ингибирования роста опухолевых клеток. Кроме того, способы, соединения и композиции также используются для профилактики опухолегенеза у субъекта. Такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений формулы (I),где такие соединения являются антагонизирующими агентами сигнального пути Hh. В некоторых вариантах осуществления такие соединения далее регулируют клеточный уровень или ингибируют биологическую активность членов сигнального пути Hh. В некоторых вариантах осуществления такие способы,соединения и композиции используются для лечения лимфомы и/или миеломы у субъекта путем ингибирования роста опухолевых клеток. В других вариантах осуществления такие способы, соединения и композиции направлены для лечения лимфом, которые не проявляют существенной экспрессии Gli3, связанной с В-клетками селезенки. Описанные здесь способы являются профилактическим или терапевтическим лечением hedgehogсвязанных нарушений и/или hedgehog-связанных заболеваний. Такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I), где такие соединения являются антагонизирующими агентами для сигнального пути Hh. В некоторых вариантах осуществления такие профилактические или терапевтические способы лечения полезны для лечения рака крови и лимфатической системы, включая, но не ограничиваясь ими, лимфомы, лейкемии и миеломы. Лимфома является злокачественной опухолью лимфобластов, составленных из В-лимфоцитов. Миелома является злокачественной опухолью, состоящей из типа плазматических клеток, обычно обнаруженного в костном мозге. Лейкемия является острым или хроническим заболеванием, которое включает кровеобразующие органы.NHL характеризуются нарушенным повышением количества лейкоцитов в тканях организма с или без соответствующего повышения этого количества циркулирующей крови и классифицируются в соответствии с типом лейкоцита, наиболее часто встречающимся. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) являются антагонистами сигнального пути hedgehog, и тем самым ингибируют рост и пролиферацию лимфомных клеток, клеток лейкемии или клеток миеломы. В некоторых вариантах осуществления субъектов, страдающих или с риском развития лимфомы(такой как, например, В-клеточная лимфома, плазмобластома, плазмацитома или CLL), лечат описанными здесь способами, соединениями и композициями. Способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или нескольких соединений формулы(I), для ингибирования сигнального пути hedgehog. Такие субъекты включают людей и животных, отличных от человека, включая, но не ограничиваясь ими, коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак,мышей, крыс, кроликов, морских свинок и обезьян. В некоторых вариантах осуществления таким субъ- 25018721 ектом является человек. В таких вариантах осуществления субъект имеет диагноз лимфомы на любой стадии заболевания (например, стадии от I до IV, Ann Arbor Staging System) и имеет или не имеет метастазы. Лимфомы, подходящие для лечения описанными здесь способами, соединениями и композициями, включают, но не ограничиваются ими, болезнь Ходжкина и неходжкинскую болезнь. Болезнь Ходжкина представляет собой злокачественное нарушение лимфатической ткани человека(лимфома), которое возникает в конкретных лимфатических узлах и позднее распространяется в селезенку, печень и костный мозг. Она возникает у пациентов в возрасте от 15 до 35. Она характеризуется прогрессирующим, безболезненным увеличением лимфатических узлов, селезенки и общей лимфатической ткани. Классификация болезни Ходжкина разделяется на четыре подтипа: (1) атероматозная болезнь Ходжкина (NSHD); (2) смешанная клеточная болезнь Ходжкина (MCHD); (3) лимфоцит-истощающая болезнь Ходжкина (LDHD) и (4) лимфоцит-обогащающая классическая болезнь Ходжкина (cLRHD). Неходжкинская болезнь, также обозначенная здесь как лимфосаркома или неходжкинская лимфома(NHL), представляет собой группу лимфом, которые классифицируются в соответствии с микроскопическим появлением раковых клеток, и отличается важным образом от болезни Ходжкина. Неходжкинская лимфома включает, но не ограничивается ими, (1) медленно растущие лимфомы и лимфоидную лейкемию (такую как, например, хроническая лимфоцитарная лейкемия, малая лимфоцитарная лейкемия,лимфоплазмацитоидная лимфома, фолликулярная центральная лимфома, фолликулярная малая расщепляющая клеточная, фолликулярная смешанная клеточная, малая зональная В-клеточная лимфома, лейкемия волосяных клеток, плазмацитома, миелома, лейкемия больших гранулярных лимфоцитов, грибовидная гранулема, похмельный синдром); (2) средне агрессивные лимфомы и лимфоидную лейкемию (такую как, например, пролимфоцитарная лейкемия, лимфома покровных клеток, фолликулярная центральная лимфома, фолликулярная малая расщепляющая клеточная, фолликулярная центральная лимфома,хроническая лимфоцитарная лейкемия/пролимфоцитарная лейкемия, ангиоцентральная лимфома, ангиоиммунобластомная лимфома); (3) агрессивные лимфомы (такие как, например, обширная В-клеточная лимфома, периферийные Т-клеточные лимфомы, интестинальная Т-клеточная лимфома, анапластическая обширная клеточная лимфома) и (4) высоко агрессивные лимфомы и лимфоидную лейкемию (такую как,например, В-лимфобластомная лейкемия/лимфома В-клеточного предшественника, лимфома Буркитта,В-клеточная лимфома высокой степени, Т-лимфобластомная лейкемия/лимфома Т-клеточного предшественника типа Буркитта). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции используются для лечения болезни Ходжкина, включая, но не ограничиваясь ими, атероматозную болезнь Ходжкина (NSHD), смешанную клеточную болезнь Ходжкина (MCHD), лимфоцит-истощающую болезнь Ходжкина (LDHD) и лимфоцит-обогащающую классическую болезнь Ходжкина (cLRHD). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции используются для лечения неходжкинской лимфомы (NHL), включая, но не ограничиваясь ими, хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL), малую лимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмацитоидную лимфому, фолликулярную центральную лимфому, фолликулярную малую расщепляющую клеточную,фолликулярную смешанную клеточную, малую зональную В-клеточную лимфому, лейкемию волосяных клеток, плазмацитому, миелому, лейкемию больших гранулярных лимфоцитов, грибовидную гранулему,похмельный синдром, пролимфоцитарную лейкемию, лимфому покровных клеток, фолликулярную центральную лимфому, фолликулярную малую расщепляющую клеточную, фолликулярную центральную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию/пролимфоцитарную лейкемию, ангиоцентральную лимфому, ангиоиммунобластомную лимфому, обширную В-клеточную лимфому, периферийную Тклеточную лимфому, интестинальную Т-клеточную лимфому, анапластическую обширную клеточную лимфому, В-лимфобластомную лейкемию/лимфому В-клеточного предшественника, лимфому Буркитта,В-клеточную лимфому высокой степени, Т-лимфобластомную лейкемию/лимфому Т-клеточного предшественника типа Буркитта. Описанные здесь способы, соединения и композиции полезны для лечения взрослых или детских форм лимфомы, а также лимфом на любой стадии, например стадии I, II, III илиIV. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции полезны для лечения других форм лейкемии, включая, но не ограничиваясь ими, острую лимфоцитную лейкемию(ALL). В других вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции используются для лечения лимфом или миелом, которые не экспрессируют Gli3. Как описано ниже в примерах,было обнаружено, что хотя Gli1 и Gli2 экспрессируются во всех лимфомах, значимая экспрессия Gli3 присутствует главным образом в лимфомах, которые резистентны к ингибированию пути Hh циклопамином. Не обнаружено экспрессии Gli3 в нормальных В-клетках селезенки и в большинстве циклопамин-чувствительных лимфом. Следовательно, до введения соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), описанные здесь способы лечения также включают анализ образцов клеток лимфомы, полученных у субъекта с лимфомой, на экспрессию Gli3. Уровни экспрессии Gli3 в образце сравнивают с уровнем экспрессии Gli3 в обычных В-клетках селезенки, полученных у субъекта. Уровни экспрессии Gli3 в образцах лимфомы или миеломы и контрольных клетках определяют с помощью способов, хорошо известных из предшествующего уровня техники, включая, но не ограничиваясь ими, описанные ниже в примерах. Чувствительность к лечению описанными здесь антагонистами Hh (соединения формулы (I определяется снижением определимой экспрессии Gli3 в образцах лимфомы или миеломы, или уровня экспрессии, который незначительно выше (например, не более 25, 50 или 100% выше) по сравнению с уровнем экспрессии Gli3 в нормальных В-клетках. В некоторых вариантах осуществления такой предварительный скрининг снижения экспрессии Gli3 используется в качестве способа для отбора пациентов независимо от введения соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). В других вариантах осуществления такой предварительный скрининг снижения экспрессии Gli3 используется в качестве способа для отбора пациентов после введения соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). В дополнение к лимфомам описанные здесь способы, соединения и композиции также используются для лечения миелом. Множественная миелома представляет собой пагубную неоплазму, характеризующуюся накоплением клонов плазматических клеток, часто сопровождаемую секрецией цепей Ig. Инвазия костного мозга опухолью связана с анемией, гипогаммаглобинемией и гранулоцитопенией с сопутствующими бактериальными инфекциями. Нарушенное окружение цитокина, в основном повышающего уровни IL-6 и IL-1, часто приводит к повышению остеоклазии, приводящей к костной боли, переломам и гиперкальцемии. Несмотря на агрессивную химиотерапию и трансплантацию, множественная миелома представляет собой повсеместное пагубное плазматическое пролиферативное нарушение. В других вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции также используются для лечения связанных с hedgehog нарушений, таких как базально-клеточный сосудистый синдром (также называемый синдром Горлина и/или невоидная базально-клеточная карцинома), редкий аутосомальный доминантный раковый генетический синдром. В других вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции также используются для лечения базально-клеточной карциномы (ВСС или язвы), опухолей надпочечников, происходящих из коры или части медуллы надпочечников, и опухолей яичников. В других вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции также используются для лечения нарушений сверхроста кости, включая, но не ограничиваясь ими, акромегалию,макроцефалию, синдром Сотоса, прогрессирующую диафизарную дисплазию (PDD или болезнь Камурати-Энгельманна), краниодиафизарную дисплазию и эндостальные гиперостозные нарушения, включая болезнь Ван-Бушема (типа I и II) и склеростеоз. В других вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции также используются для лечения нежелательного роста волос, например волосяного невуса и косметической профилактики подрастания волос после эпиляции. В других вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции также используются для лечения фиброза печени. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) пересекаются с вариантами осуществления активности передачи сигнала hedgehog, Ptc или сглаженного и тем самым ингибируют пролиферацию (или другие биологические последствия) в нормальных клетках и/или клетках, имеющих фенотип снижения функции кускового, фенотип повышения функции hedgehog, фенотип повышения функции сглаженного, фенотип повышения функции Gli или сверхэкспрессию фенотипа лигандов hedgehog. Так, в некоторых вариантах осуществления такие соединения полезны для ингибирования активности hedgehog в нормальных клетках, таких как клетки, которые не имеют генетических мутаций, которые активируют путь hedgehog. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) ингибируют по крайней мере одну или несколько биологических активностей белков hedgehog, включая белки, специфичные для целевых клеток. В других вариантах осуществления описанные здесь соединения и композиции агонизируют ингибирование Ptc сигнального пути hedgehog путем ингибирования активации сглаженного или последующих компонентов сигнального пути при регулировании отрастания волос и/или функциональном действии в широком диапазоне клеток, тканей и органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а также имеющие фенотип снижения функции Ptc, повышения функции hedgehog, повышения функции сглаженного или повышения функции Gli. Кроме того, описанные здесь способы, соединения и композиции имеют терапевтические и косметические применения в области регулирования нервных тканей, образования кости и хрящей и восстановления, регулирования сперматогенеза, регулирования гладкой мускулатуры, регулирования легких, печени и других органов от архэнтерона, регулирования гематопоэтической функции, регулирования кожи и роста волос, регулирования доброкачественной гиперплазии простаты, регулирования образования кровеносных сосудов при дегенерации желтого пятна и регулирования псориаза. Более того, способы могут осуществляться на клетках, которые представлены в культуре(in-vitro) или на клетках всего животного (in-vivo). В другом варианте осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции используются для лечения эпителиальных клеток фенотипа снижения функции Ptc, повышения функцииhedgehog, повышения функции сглаженного или повышения функции Gli. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции используются для лечения или профи- 27018721 лактики базально-клеточной карциномы или других нарушений или заболеваний, связанных с путемhedgehog. В другом варианте осуществления описанные здесь способы, соединения и композиции используются в качестве части режима лечения злокачественных медуллобластом и других первичных злокачественных нейроэктодермальных опухолей ЦНС. Описанные здесь способы, соединения и композиции используются для лечения или профилактики образования опухоли, рака, неоплазии, злокачественных гиперпролиферативных нарушений, незлокачественных гиперпролиферативных нарушений, доброкачественной гиперплазии простаты, псориаза, дегенерации желтого пятна, остеопетроза, нежелательного роста волос, рака простаты, рака груди, медуллобластомы, немеланомного рака кожи, плоскоклеточной карциномы, базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака кишечника, рака печени, опухолей желудочно-кишечного тракта, мелкоклеточного рака легких, рака толстой кишки, рака прямой кишки, глиомы, глиобластомы,меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака яичников, рака почек, рабдомиосаркомы, рабдомиомы,хондросаркомы, псориаза, множественной миеломы, злокачественной лимфомы, болезни Ходжкина и неходжкинской болезни. Описанные здесь терапевтические способы включают использование антагонистов сигнального пути hedgehog для ингибирования роста и пролиферации псориаза, лимфомных клеток, клеток лейкемии или клеток миеломы. Эти способы включают контактирование такой опухолевой клетки (in vitro или invivo) с соединением формулы (I), тем самым ингибируя сигнальный путь Hh. Описанные здесь способы, соединения и композиции делают доступными способы, соединения и композиции для ингибирования активации сигнального пути hedgehog, например для ингибирования состояний нарушенного роста в результате фенотипов, таких как снижение функции Ptc, повышение функции hedgehog, повышение функции сглаженного или повышение функции Gli. Такие способы включают контактирование клетки с соединением формулы (I) в достаточном количестве для того, чтобы антагонизировать нормальную активность Ptc, антагонизировать нормальную активность hedgehog, антагонизировать активность сглаженного или антагонизировать активность Gli, например, для остановки или контроля состояния нарушенного роста. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) являются антагонистами, которые ингибируют активацию пути hedgehog путем связывания со сглаженным или его последующими белками. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) являются антагонистами, которые ингибируют активацию пути hedgehog путем связывания с кусковым или его последующими белками. Описанные здесь способы лечения являются эффективными для человека и животного. Животные включают домашних животных и крупный рогатый скот, для питомцев или для коммерческих целей. Примеры включают, но не ограничиваются ими, собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, овец,свиней и коз. В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения любого из описанных здесь заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида, пролекарства или их изомеров в терапевтически эффективном количестве (см. раздел "введение и фармацевтические композиции", далее). Также описаны способы профилактики или лечения любого из описанных здесь заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение субъекту фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида, пролекарства или их изомеров в терапевтически эффективном количестве. Для любых из вышеперечисленных применений необходимая дозировка будет зависеть от способа введения, в частности, излечиваемого состояния и желаемого действия. Введение и фармацевтические композиции. Для терапевтических применений описанных здесь соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, N-оксидов, пролекарств и изомеров такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах отдельно или в виде части фармацевтической композиции. Соответственно описаны фармацевтические композиции, которые содержат по крайней мере одно описанное здесь соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Кроме того, такие соединения и композиции вводят раздельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. Способ введения таких соединений и композиций включает, но не ограничивается ими, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное, внутривенное введение, введение в стекловидное тело, внутримышечное введение, ингаляцией, интраназальное введение,местное введение, офтальмическое введение или ушное введение. В некоторых вариантах осуществления такие соединения формулы (I) представляют собой модуляторы сигнального пути hedgehog, включая агонисты Ptc, антагонисты сглаженного и антагонисты последующих белков пути hedgehog, введенные в количестве, достаточном для ингибирования in-vivo пролиферации или других биологических последствий снижения функции Ptc, повышения функции hedgehog,- 28018721 повышения функции сглаженного или повышения функции Gli. Терапевтически эффективное количество зависит, среди прочего, от предписанного заболевания,степени тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, способа введения и желаемого лечения. В некоторых вариантах осуществления суточной дозировки соединения формулы (I) удовлетворительные результаты получали систематически при суточных дозировках от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела. В некоторых вариантах осуществления суточная дозировка соединения формулы (I), вводимая ингаляцией, находится в диапазоне от 0,05 мкг на 1 кг веса тела (мкг/кг) до 100 мкг на 1 кг веса тела (мкг/кг). В других вариантах осуществления суточная дозировка соединения формулы (I), вводимая перорально, находится в диапазоне от 0,01 мкг на 1 кг веса тела (мкг/кг) до 100 мг на 1 кг веса тела (мг/кг). Показанная суточная дозировка у больших млекопитающих, например у людей, находится в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг соединения формулы (I),обычно вводимая, например, раздельными дозами вплоть до четырех раз в день или в форме контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг соединения формулы (I). Другие описанные здесь варианты осуществления относятся к способам получения фармацевтических композиций, которые включают по крайней мере одно описанное здесь соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты. В некоторых вариантах осуществления такие способы включают смешение описанного здесь соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, получают смешением, растворением, гранулированием, получением драже, растиранием в порошок, эмульгированием, инкапсулированием, захватом или прессованием и/или способами покрытия. В других вариантах осуществления такие композиции необязательно содержат эксципиенты,такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, промотеры раствора,соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В других вариантах осуществления такие композиции являются стерильными. Пероральные дозированные формы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят перорально в виде отдельных дозированных форм, где такие дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, капсулы, желатиновые капсулы, лепешки,таблетки, жевательные таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, жидкости, гели, сиропы, ароматизированные сиропы, эликсиры, суспензии, растворы или эмульсии в водных или неводных жидкостях, съедобные пены или крем и жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле. Капсулы, желатиновые капсулы, лепешки, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы,используемые для перорального введения по крайней мере одного соединения формулы (I), получают смешением по крайней мере одного соединения формулы (I) (активный ингредиент) вместе по крайней мере с одним эксципиентом, используя стандартные методики получения фармацевтических составов. Неограничивающие примеры эксципиентов, использующихся в описанных здесь пероральных дозированных формах, включают, но не ограничиваются ими, связующие, наполнители, разрыхлители, лубриканты, абсорбенты, красители, отдушки, консерванты и подсластители. Неограничивающие примеры таких связующих включают, но не ограничиваются ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, предварительно желатинизированный крахмал или другие виды крахмала, сахара, желатин, природные и синтетические смолы, такие как акация, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, трагакант, гуаровую смолу, целлюлозу и ее производные(например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), магнийалюмосиликат, поливинилпирролидон и их комбинации. Неограничивающие примеры таких наполнителей включают, но не ограничиваются ими, тальк,карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах осуществления связующее или наполнитель в описанных здесь фармацевтических композициях присутствуют в количестве от около 50 до около 99 вес.% от веса фармацевтической композиции или дозированной формы. Неограничивающие примеры таких разрыхлителей включают, но не ограничиваются ими, агарагар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кросскармелозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрийгликолированный крахмал,картофельный или крахмал тапиоки, предварительно желатинизированный крахмал, другие виды крахмала, глины, другие альгины, другие виды целлюлозы, смолы и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество разрыхлителя, используемое в описанных здесь фармацевтических композициях, составляет от около 0,5 до около 15 вес.% разрыхлителя, тогда как в других вариантах осуществле- 29