Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе

СОЕДИНЕНИЯ 2-(2-ГАЛОГЕН-4-АМИНОФЕНИЛ)ПИРИДИНОВЫХ ИНГИБИТОРОВ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛОВ БЕЛКОМ HEDGEHOG (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИНГИБИРОВАНИЙ АНГИОГЕНЕЗА И СИГНАЛЬНОГО ПУТИ HEDGEHOG В КЛЕТКАХ НА ИХ ОСНОВЕ Изобретение направлено на новые ингибиторы передачи сигналов hedgehog, полезные в качестве терапевтических агентов для лечения онкологических заболеваний, где соединения соответствуют общей формуле I 017262 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение направлено на органические соединения, полезные при лечении и/или профилактике у млекопитающих, в особенности на пиридиловые соединения, которые ингибируют сигнальный путь hedgehog и могут быть полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и болезней,опосредуемых процессом ангиогенеза. Уровень техники Протеин hedgehog (Hh) впервые обнаружили у мушек Drosophila melanogaster. Соответствующий ген обеспечивал поляризацию сегментов и участвовал в эмибриональном паттернировании (NussleinVolhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984. Три обнаруженных у дрозофил ортолога белкаhedgehog (Sonic - звуковой, Desert - пустынный и Indian - индийский) были затем найдены у всех позвоночных, включая рыб, птиц и млекопитающих. Белок desert hedgehog (DHh) экспрессируется в основном в яичках, причем это происходит как в мышиных эмбрионах, так и у взрослых грызунов и людей; Indianhedgehog (IHh) участвует в развитии костной ткани на этапе эмбриогенеза и в образовании костей у взрослых; наконец, Sonic hedgehog (SHh) в большом количестве экспрессируется в хорде и вентральной пластине при развитии эмбрионов позвоночных. Эксперименты с животной тканью, культивируемой invitro, а также эктопическая экспрессия SHh в трансгенных животных показали, что SHh играет ключевую роль в паттернировании нейрональной трубки (Echelard et al., там же; Ericson et al., Cell. 81: 747-56(1995); Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell. 75: 1401-16 (1993); Roelink et al., Cell 81:445-55(1995); Hynes et al., Neuron 19: 15-26(1997. Hh принимает также участие в развитии конечностей (Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer et al., Cell 79, 9931003 (1994, сомитов (Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994); Johnson et al., Cell 79: 1165- 73(1994, легких (Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997) и кожи (Oro et al., Science 276: 817-21 (1997. Белки IHh и DHh также принимают участие в развитии клеток костей, кишечника и зародышевых клетокBiol. 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development 121: 3163-74 (1995. Человеческий SHh синтезируется в виде белка-предшественника размером 45 кДа, после автокаталитического расщепления которого образуется 20 кДа N-терминальный фрагмент, отвечающий за нормальную сигнальную активность hedgehog, и 25 кДа С-терминальный фрагмент, отвечающий за процесс дальнейшей модификации, при которой N-терминальный фрагмент конъюгируется с холестерином (Lee,J.J., et al. (1994) Science 266, 1528-1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), Mol. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter,J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366). N-терминальный фрагмент состоит из аминокислотных остатков 24-197 последовательности белка-предшественника; он поддерживает связь с мембраной с помощью прикрепляемого к С-концу холестерина (Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255-258; Porter, J.A., et al.(1995) Cell 86, 21-34). Конъюгация с холестерином отвечает за тканевую локализацию сигнала hedgehog. Полагают, что на поверхности клетки сигнал Hh передается на протеин Patched (Ptc), состоящий из 12 трансмембранных доменов (Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature 341: 508-13den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996. В соответствии с моделью, поддерживаемой данными генетических и биохимических исследований, Ptc и Smo входят в состав многокомпонентного рецепторного комплекса (Chen and Struhl, Cell. 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone etPtc регулирует активность Smo, до конца еще не выяснен. Инициированный Smo каскад передачи сигнала приводит к активации факторов транскрипции Gli,которые проникают в ядро, где и контролируют транскрипцию целевых генов. Показано, что Gli влияют на транскрипцию ингибиторов пути Hh, таких как Ptc и Hip1, по принципу отрицательной обратной связи. Это означает, что для правильной дифференциации клеток и формирования органов необходим тщательный контроль сигнального пути Hh. Неконтролируемая активация последнего связана с различными заболеваниями, особенно головного мозга, кожи и мышц, а также с проблемами ангиогенеза. Дело в том,что показано, что сигнальный путь Hh регулирует пролиферацию клеток у взрослых путем активации таких участвующих в клеточном цикле генов, как циклин D, который вовлечен в переход G1-S. Кроме того, Hh блокирует остановку клеточного цикла, опосредуемого р 21, ингибитором циклин-зависимых киназ. Сигнальный путь Hh задействован также в онкологических заболеваниях, индуцируя компоненты пути EGFR (EGF, Her2), участвующие в пролиферации, а также компоненты путей PDGF (PDGF) иVEGF, участвующие в ангиогенезе. Мутации гена Ptc, приводящие к потере его функций, были обнаружены у больных синдромом невуса базальных клеток basal cell nevus syndrome (BCNS), наследственным заболеванием, характеризующимся множественными карциномами базальных клеток (basal cell carcinomas, BCC). Нарушающие функции Ptc мутации его гена связаны также с более высоким процентом спорадических карцином базальных клеток (Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani(1996); Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997. Полагают,что утрата функции Ptc приводит к неконтролируемой передаче сигнала Smo в карциномах базальных-1 017262 клеток. Аналогично, активирующие Smo мутации были обнаружены в спорадических опухолях BCC (Xieet al., Nature 391: 90-2 (1998, что подчеркивает роль Smo как сигнальной единицы рецепторного комплекса для SHh. Были изучены различные ингибиторы передачи сигнала hedgehog, такие как циклопамин (Cyclopamine), природный алкалоид, останавливающий клеточный цикл при G0-G1 и индуцирующий апоптоз вSCLC. Полагают, что циклопамин ингибирует Smo, связываясь с его пакетом из семи спиралей. Показано, что форсколин (forskolin) ингибирует путь Hh после Smo, активируя протеин киназу A (protein kinase А (PKA, которая поддерживает факторы транскрипции Gli в неактивном состоянии. Несмотря на открытие этих и других соединений, остается потребность в сильных ингибиторах сигнального пути hedgehog. Раскрытие изобретения Один аспект настоящего изобретения направлен на новые ингибиторы сигнального пути hedgehog,соответствующих общей формуле I где R1 выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители из следующей группы: гидроксил, галоген, амино, карбонил, нитро, циано, ацил,алкил, галоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где указанные амино, алкил, ацил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл также могут содержать заместители из числа аминогруппы, галогена,гидроксила, карбонила, или карбоцикла, или гетероцикла, которые, возможно, содержат заместители,выбранные из группы, содержащей гидроксил, амино, галоген, галоалкил, алкил, алкокси или ацил;R3 представляет собой галоген, гидроксил, карбоксил, алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоцикл или гетероцикл, где каждая из указанных групп алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоцикл и гетероцикл, возможно, содержит заместители из числа гидроксила, галогена,амино, нитро, алкильной, ацильной, алкилсульфонильной или алкоксигрупп;m находится в интервале 0-3,а также соли и сольваты указанных соединений. Другой аспект изобретения направлен на композиции, содержащие соединения формулы I и носитель, разбавитель или наполнитель. Еще один аспект изобретения направлен на метод лечения рака, включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы I. Еще один аспект изобретения направлен на метод ингибирования сигнального пути hedgehog в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с соединением формулы I. Еще один аспект изобретения направлен на метод лечения заболевания или состояния, связанного с сигнальным путем hedgehog у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I. Еще один аспект изобретения направлен на процессы получения соединений настоящего изобретения. Осуществление изобретения Термин "ацил" означает карбонил с заместителем, соответствующий формуле -C(O)-R, где R соответствует Н, алкилу, карбоциклу, гетероциклу, карбоциклзамещенному алкилу или гетероциклзамещенному алкилу, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл определены в этой заявке. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил. Термин "алкил" означает разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную"алкил" предпочтительно означает насыщенную углеводородную цепочку, но охватывает также и ненасыщенные углеводородные цепи, такие как алкениламино и алкиниламино. "Алкилфосфинат" означает-Р(О)R-алкильную группу, где R соответствует Н, алкилу, карбоцикл-алкилу или гетероцикл-алкилу. К числу предпочтительных алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2 диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и подобные. Термины "низший алкил" "С 1-С 4 алкил" и"алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода" являются синонимами и взаимозаменяемо используются,обозначая метил, этил, 1-пропил, изопропил, циклопропил, 1-бутил, сек-бутил или трет-бутил. Если не указано иначе, замещенная алкильная группа может содержать один (предпочтительно), два, три или-2 017262 четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются: цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, третбутоксиметил, ацетоксиметил, хлорометил, бромометил, иодометил, трифторометил, 6-гидроксигексил,2,4-дихлоро(н-бутил), 2-амино(изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и подобные им. В качестве заместителя алкильная группа может содержать карбоциклическую группу. Примеры включают циклопропилметил,циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил groups, а также соответствующие -этил,-пропил, -бутил, -пентил, -гексил группы и т.д. Предпочтительными замещенными алкилами являются замещенные метилы, например метильная группа с теми же заместителями, что и "замещенная Cn-Cmалкильная" группа. Примеры замещенной метильной группы включают такие группы, как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторометил, хлорометил, карбоксиметил, бромометил и иодометил. Термины "амидин" или "амидино" означают группу -C(NH)-NRR, где каждая R-группа независимо соответствует Н, ОН, алкил, алкокси, карбоциклу, гетероциклу, карбоциклзамещенному алкилу или гетероциклзамещенному алкилу; или обе R-группы совместно формируют гетероцикл. Предпочтительным амидином является группа -C(NH)-NH2. Термин "амино" соответствует первичным (то есть -NH2), вторичным (то есть -NRH) и третичным(то есть -NRR) аминам, где R группа независимо соответствует алкилу, карбоциклу (например, арилу),гетероциклу (например, гетероарилу), карбоциклзамещенному алкилу (например, бензилу) или гетероциклзамещенному алкилу, или две R-группы совместно с атомом азота, к которому они прикреплены,составляют гетероцикл. Примерами вторичных и третичных аминов являются алкиламин, диалкиламин,ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин. В качестве конкретных примеров вторичных и третичных аминов можно назвать метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин."Аминозащитная группа" здесь означает производную какой-либо группы, обычно используемой для блокировки или защиты аминогруппы, пока реакция протекает с участием других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также разнообразные N-гетероатомные производные, которые можно удалить, регенерировав желаемую аминогруппу. Предпочтительными защитными аминогруппами являются Boc, Fmoc иCbz. Дополнительные примеры таких групп содержатся в книге Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", 2nd ed., John WileySons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam,"Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, и T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная амино" относится к аминогруппе, замещенной одной или более аминозащитной группой. Термин "арил" один или в составе другого термина здесь означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или нет, содержащую указанное число атомов углерода, или, если их количество не указано, до 14 атомов углерода. Арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил,фенантренил, нафтаценил и подобные им (см., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]). В конкретном аспекте изобретения арил может означать фенил. Замещенный фенил или замещенный арил соответствует фенильной или арильной группе, содержащей один, два, три,четыре или пять, например 1-2, 1-3 или 1-4, заместителей, выбранных из группы, содержащей, если не указано иначе, галоген (F, Cl, Br, I), гидрокси, защищенную гидроксигруппу, циано, нитро, алкил (например, С 1-С 6 алкил), алкокси (например, С 1-С 6 алкокси), бензилокси, карбокси, защищенную карбоксигруппу, карбоксиметильную, защищенную карбоксиметильную группу, гидроксиметильную, защищенную гидроксиметильную группу, аминометильную, защищенную аминометильную группу, трифторометил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, гетероциклил, арил,или другие указанные группы. Одна или больше метиновых (СН) и/или метиленовых (СН 2) групп в этих заместителях может, в свою очередь, содержать заместители, выбранные из числа приведенных выше групп. Примеры замещенных фенилов включают, но не ограничиваются, моно- и ди(гало)фенильные группы, такие как 2-хлорофенил, 2-бромофенил, 4-хлорофенил, 2,6-дихлорофенил, 2,5-дихлорофенил,3,4-дихлорофенил, 3-хлорофенил, 3-бромофенил, 4-бромофенил, 3,4-дибромофенил, 3-хлоро-4 фторофенил, 2-фторофенил и подобные им; моно- или ди(гидрокси)фенильные группы, такие как 4 гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные гидроксипроизводные и подобные им; нитрофенильные группы, такие как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильные группы, например 4-цианофенил; а моно- или ди(низший алкил)фенильные группы, такие как 4-метилфенил, 2,4 диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и подобные им; моно- или ди(алкокси)фенильные группы, например 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил,3-метокси-4-(1-хлорометил)бензилоксифенил,3-этоксифенил,4-(изопропокси)фенил,4-(третбутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и подобные им; 3- или 4-трифторометилфенил; моно- или дикарбоксифенильные или (защищенный карбокси)фенильные группы, такие как 4-карбоксифенил; моно-3 017262 или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенильные группы, такие как 3(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моноили ди(N-(метилсульфониламинофенил,такой как 3-(N(метилсульфониламинофенил. Термин "замещенный фенил" соответствует также дизамещенным фенильным группам с различными заместителями, например 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлоро-4 гидроксифенил, 2-метокси-4-бромофенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2 гидрокси-4-хлорофенил, и подобные им, а также тризамещенным фенильным группам с различными заместителями, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6 фенил сульфониламино, и тетразамещенным фенильным группам с различными заместителями, например 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенил сульфониламино. Замещенные фенильные группы включают 2-хлорофенил, 2-аминофенил, 2-бромофенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил,4-метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3 метокси-4-(1-хлорометил)бензилоксифенил и 3-метокси-4-(1-хлорометил)бензилокси-6-метилсульфонил аминофенил. Конденсированные арильные циклы также могут содержать любое количество (например,1, 2 или 3) заместителей, выбранных из числа указанных выше, причем выбор заместителей происходит так же, как и для замещенных алкильных групп. Термин "карбамоил" означает аминокарбонил с заместителем, соответствующий формулеC(O)N(R)2, где R означает Н, гидроксил, алкокси, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или алкокси, или гетероциклзамещенный алкил или алкокси, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл определены в этой заявке. К числу карбамоильных групп относятся алкиламинокарбонил (например, этиламинокарбонил, Et-NH-CO-), ариламинокарбонил (например, фениламинокарбонил), аралкиламинокарбонил (например, бензоиламинокарбонил), гетероцикламинокарбонил (например, пиперизиниламинокарбонил), и, в особенности, гетероариламинокарбонил (например, пиридиламинокарбонил). Термины "карбоциклильная группа", "карбоциклическая группа", "карбоцикл" и "карбоцикло" самостоятельно или в составе более сложной группы, такой как карбоциклоалкильная группа, соответствует моно-, би-, или трициклическому ароматическому циклу, содержащему от 3 до 14 атомов углерода(предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода), который может быть насыщенным или ненасыщенным,ароматическим или неароматическим. Предпочтительные насыщенные карбоциклические группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, еще более предпочтительными группами являются циклопропил и циклогексил, причем циклогексил наиболее предпочтителен. Предпочтительными ненасыщенными карбоциклами являются ароматические группы, определенные ранее, из них наиболее предпочтительным является фенил. Термины "замещенный карбоциклил", "замещенный карбоцикл" и "замещенная карбоциклогруппа", если не указано иначе, означает эти группы, содержащие такие же заместители, что и в "замещенных алкилах"."Карбоксизащитная группа" здесь означает одну из сложноэфирных производных группы карбоновой кислоты, обычно используемую для блокады или защиты этой группы, пока реакция протекает с участием других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают 4 нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил,2,4,6-триметилбензил,пентаметилбензил,3,4-метилендиоксибензил,бензгидрил,4,4'диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкилы, такие как трет-бутил или трет-амил,тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлороэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(нбутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил, и подобные структуры. Выбор конкретной разновидности карбоксизащитной группы некритичен до тех пор, пока дериватизированная карбоновая кислота сохраняет стабильность в условиях последующих реакций по другим положениям молекулы, и в соответствующий момент защита может быть снята без повреждения остальной части молекулы. В особенности, важно не подвергать карбоксизащищенную молекулу действию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или NaOH, а также не помещать ее в восстановительную среду, содержащую высокоактивные гидриды металлов, такие как LiAlH4 (подобных жестких условий для снятия защиты следует избегать также при снятии аминозащитных и гидроксизащитных групп, это будет описано ниже). Предпочтительными карбоксизащитными группами являются алкильные (например, метил, этил, трет-бутил),аллильные, бензильные и паранитробензильные группы. Для защиты карбоксильных заместителей можно использовать также похожие карбоксизащитные группы, применяемые при работе с цефалоспорином,пенициллином и пептидами. Другие примеры таких групп представлены в работах Т.W. Greene и P.G.М.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John WileySons, Inc., New York, N.Y., 1991, глава 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York,N.Y., 1973, глава 5 и Т.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley и Sons, New York,NY, 1981, глава 5. Термин "защищенная карбоксигруппа" означает карбоксигруппу, содержащую в качестве заместителя одну из описанных выше карбоксизащитных групп. Термин "гуанидин" означает группу -NH-C(NH)-NHR, где R представляет собой Н, алкил, карбо-4 017262 цикл, гетероцикл, карбоциклзамещенный алкил или гетероциклзамещенный алкил. Примером гуинидиновой группы является -NH-C(NH)-NH2. Термины "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклильный",или "гетероцикло", используемые самостоятельно или в составе более сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используются взаимозаменяемо и соответствуют любому моно-, би-, или трициклическому, насыщенному или ненасыщенному, ароматическому (гетероарил) или неароматическому циклу, содержащему указанное количество атомов, обычно, от 5 до 14, причем в цикл входят атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (азот, сера или кислород), предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов. Термин "гетероциклосульфонил" соответствует -SO2-гетероциклической группе; "гетероциклосульфинил" соответствует -SO-гетероциклической группе. Как правило, пятичленный цикл содержит от 0 до 2 двойных связей, 6- или 7-членные циклы содержат от 0 до 3 двойных связей, гетероатомы азота или серы могут быть окислены (например, до SO, SO2), любой гетероатом азота может быть кватернизован. Предпочтительные неароматические гетероциклы включают морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2 Н-пиранил, тетрагидропиранил,тииранил, тиэтанил, тетрагидротиэтанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. Термин "гетероциклоалкильная" группа означает гетероциклическую группу, как описано выше, ковалентно связанную с алкильной группой, также описанной выше. Предпочтительные пятичленные гетероциклы, содержащие атомы серы или кислорода и от одного до трех атомов азота, включают тиазолил, в особенности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил N-оксид, тиадиазолил, в особенности 1,3,4 тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, предпочтительно оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, предпочтительно имидазол-2-ил; триазолил, предпочтительно 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил и тетразолил, предпочтительно 1 Нтетразол-5-ил. Предпочтительными бензоконденсированными 5-членными гетероциклами являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трех атомов азота и, возможно, атом серы или кислорода, например это пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил, и пирид-4-ил; пиримидил, предпочтительно пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, предпочтительно 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в особенности пиридазин-3-ил, и пиразинил. Предпочтительными группами являются пиридин N-оксиды и пиридазине Nоксиды, а также пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ил. Заместители,возможно, замещенных гетероциклов и дополнительные примеры описанных выше 5- и 6-членных циклических систем содержатся в работе W. Druckheimer et al., U.S. Patent No. 4278793. Термин "гетероарил", используемый самостоятельно или в составе более сложной группы, такой как гетероаралкильная группа, означает любую моно-, би- или трициклическую ароматическую систему,содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из числа азота, кислорода или серы, причем предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из этих гетероатомов представлял собой азот (Lang'sHandbook of Chemistry, supra). В данное определение входят любые бициклические группы, в которых один из описанных выше гетероарильных циклов конденсирован с бензольным циклом. Предпочтительны такие гетероарилы, в которых гетероатомом является азот или кислород. Приведенные далее циклические системы являются примерами гетероарильных (замещенных или незамещенных) групп, все они обозначаются термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил,оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и пуринил, а также такие бензоконденсированные производные, как, например, бензоксазолил, бензофурил,бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Особо предпочтительными представителями группы гетероарилов являются 1,3-тиазол- 2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3 тиазол-2-ил, натриевая соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, натриевая соль 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ила, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил,1,3-оксазол 2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил,1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5 ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1 Н-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2 ил)-1 Н-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ил, натриевая соль 1-(карбоксиметил)-1 Нтетразол-5-ила, 1-(метилсульфоновая кислота)-1 Н-тетразол-5-ил, натриевая соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1 Н-тетразол-5-ила, 2-метил-1 Н-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2 метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ил N-оксид, 6-метокси-2-(N-оксид)пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4 ил,1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метилазтриазин-3-ил,1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6 диоксоазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидроксиазтриазин-3-ил, натриевая соль 2,5-дигидро-5-оксо 6-гидроксиазтриазин-3-ила, натриевая соль 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилазтриазин-3-ила, 2,5-5 017262 дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метилазтриазин-3 ил, 2,5-дигидро-5-оксоазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метилазтриазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо 2,6-диметилазтриазин-3-ил, тетразоло[1,5-b]пиридазин-6- или 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Альтернативная группа "гетероарилов" включает 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, натриевую соль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ила, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1 Н 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1 Н-тетразол-5-ил,1 тетразол-5-ил,1-метил-1 Н-тетразол-5-ил,(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ил,натриевую соль 1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ила,1(метилсульфоновая кислота)-1 Н-тетразол-5-ил, натриевую соль 1-(метилсульфоновая кислота)-1 Нтетразол-5-ила,1,2,3-триазол-5-ил,1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метилазтриазин-3-ил,1,4,5,6 тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксоазтриазин-3-ил,натриевую соль 2,5-дигидро-5-оксо-6 гидрокси-2-метилазтриазин-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метилазтриазин-3-ил, тетразоло[1,5b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразоло[1,5-b]пиридазин-6-ил. Термин "гидроксизащитная группа" здесь означает производное гидроксигруппы, обычно используемое для блокады или защиты этой группы, пока реакция протекает с участием других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил,ацетокси, карбамоилокси, бензил и силилэфирную (например, TBS, TBDPS) группы. Дополнительные примеры таких защитных групп содержатся в работах Т.W. Greene и P.G.M. Wuts, "Protective Groups inGreene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley и Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная гидроксигруппа" означает гидроксигруппу, содержащую в качестве заместителя одну из описанных выше гидроксизащитных групп. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения как кислот, так и оснований. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты означает такую соль, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства свободного основания и не является нежелательной в биологическом или каком-либо другом смысле. Для ее образования используют неорганические кислоты, такие как соляная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная, карбоновые кислоты и т.д., или органические кислоты, выбранные из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоциклических и сульфоновых органических кислот. Например, это могут быть следующие органические кислоты: муравьиная, уксусная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, молочная, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая,винная, лимонная, аспарагиновая, аскорбиновая, глутаминовая, антраниловая, бензойная, коричная, миндальная, эмбоновая, фенилуксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, паратолуолсульфоновая, салициловая кислота и т.д. К числу фармацевтически приемлемых солей присоединения основания относятся соли, полученные из неорганических оснований, таких как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.д. Особо предпочтительными являются соли аммония, калия,натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, TEA, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кафеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин,этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Nэтилпиперидин, полиаминовые смолы и подобные им. Особо предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кафеин. Термин "фосфинат" оначает -P(O)R-OR, где каждый R независимо выбран из следующей группы: Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Примерами фосфинатных групп являются алкилфосфинат (то есть -Р(О)R-О-алкил), например -P(O)Me-OEt."Сульфамоил" означает -SO2-N(R)2, где каждая группа R независимо выбрана из следующей группы: Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Конкретными сульфамоильными группами являются алкилсульфамоил, например метилсульфамоил (-SO2-NHMe); арилсульфамоил, например фенилсульфамоил; аралкилсульфамоил, например бензилсульфамоил."Сульфинил" означает -SO-R, где R представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Конкретными сульфинильными группами являются алкилсульфинил (то есть -SO-алкил), например метилсульфинил; арилсульфинил (то есть -SO-арил), например фенилсульфинил; аралкилсульфинил, например бензилсульфинил."Сульфонамид" означает -NR-SO2-R, где R независимо выбраны из группы, содержащей Н, алкил,карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, карбоцикл или гетероцикл. Конкретными сульфонамидными группами являются алкилсульфонамид (то есть -NH-SO2-алкил), например метилсульфонамид; арипсульфонамид (то есть -NH-SO2-арил), например фенилсульфонамид; аралкилсульфонамид, например бензилсульфонамид.-6 017262 Термин "сульфонил" означает -SO2-R, где R представляет собой алкил, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкил или гетероциклоалкил. Конкретными сульфонильными группами являются алкилсульфонил (то есть -SO2-алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил. Фраза "а также их соли и сольваты" в настоящем изобретении означает, что соединения настоящего изобретения могут существовать в форме соли или смеси солей, а также в форме сольватов. Например,соединение настоящего изобретения может существовать исключительно в виде одной конкретной солевой или сольватной формы, а может представлять собой смесь двух или более солевых или сольватных форм. Настоящее изобретение направлено на новые соединения общей формулы IR1 выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители, выбранные из числа следующих: гидроксил, галоген, амино, карбоксил, амидино,гуанидино, карбонил (то есть=0), нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил, алкокси,алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, амидино, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл также могут содержать заместители из следующей группы: галоген, галоалкил, гидроксил, карбоксил, карбонил или амино, алкил, алкокси, ацил, сульфонил, сульфинил, фосфинат, карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, карбоксилом, карбонилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкилтио, сульфонилом, сульфинилом, ацилом, карбоциклом или гетероциклом. В соответствии с другим аспектом изобретения R1 выбран из группы, содержащей алкил, карбоцикл или гетероцикл, каждый из которых может содержать заместители, выбранные из числа следующих: гидроксил, галоген, амино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил (то есть -CONR- алкил, где R представляет собой Н или алкил), алканоиламин (то есть -NRCO-алкил, где R соответствует Н или алкилу), алкилсульфамоил (то есть -SO2NRалкил, где R соответствует Н или алкилу), алкилсульфонамид (то есть -NR-SO2-алкил, где R представляет собой Н или алкил), карбоцикл или гетероцикл; где названные амино, алкил, ацил, алкилсульфонил,алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут также содержать заместители, выбранные из группы, содержащей амино,галоген, гидроксил, карбонил, или карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси или ацилом. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R1 представляет собой, возможно,замещенный арил или гетероарил. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R1 представляет собой, возможно, замещенную фенильную группу. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R1 соответствует, возможно, замещенной пиридиновой группе. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R1 соответствует формулам II, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh,IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn или IIo: где W представляет собой О, S или NR7; где R7 представляет собой Н, алкил, ацил, карбоцикл или гетероцикл, причем названные алкил, ацил, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители из числа 1-3 амино, галогена, гидроксила и галоалкила; о находится в интервале 0-3. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения W представляет собой S.R6 в каждом примере независимо выбраны из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино, карбоксил, амидино, гуанидино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, галоалкил, сульфонил, сульфинил,алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные заместители амино, амидино, алкил, ацил, сульфонил, сульфинил, алкокси, алкилтио, карбамоил, ациламино, сульфамоил, сульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут, в свою очередь, содержать заместители, выбранные из группы: галоген, галоалкил, гидроксил, карбоксил, карбонил или амино, алкил, алкокси, ацил, сульфонил, сульфинил, фосфинат, карбоцикл или гетероцикл, возможно, замещенные гидроксилом, карбоксилом, карбонилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси, алкилтио,сульфонилом, сульфинилом, ацилом, карбоциклом или гетероциклом. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R6 в каждом примере независимо выбраны из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино, карбонил, нитро, циано, ацил, алкил, сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил,алкилсульфонамид, карбоцикл или гетероцикл; где названные заместители амино, алкил, карбонил, ацил,сульфонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкокси, алкилкарбамоил, алканоиламин, алкилсульфамоил, алкилсульфонамид, карбоцикл и гетероцикл могут, в свою очередь, содержать заместители, выбранные из группы: амино, галоген, гидроксил, карбонил, или карбоцикл либо гетероцикл, возможно,замещенные гидроксилом, амино, галогеном, галоалкилом, алкилом, алкокси или ацилом. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R6 в каждом примере независимо представляет собой, возможно, замещенный алкил (например, метил, трифторометил, диметиламинометил, пиперидинилметил, морфолинометил, тиоморфолинометил); галоген (например, хлоро); алкокси(например, метокси); карбонил (например, морфолинокарбонил, ацетил); гетероцикл (например, морфолино, N-метилпиперазин-4-ил, N-ацетилпиперазин-4-ил, 1 Н-1,2,4-триазоле); алкиламино (например, изобутиламино, бензиламино, гидроксиэтиламино, метоксиэтиламино, диметиламиноэтиламино, морфолиноэтиламино, морфолинопропиламино, пирролидин-2-он-замещенный пропиламино, имидазолеэтиламино, имидазоле-пропиламино); ариламино (например, фениламино); алкилкарбамоил (например,диметилкарбамоил, изобутиламинокарбонил); алкилсульфамоил (например, пропиламиносульфонил,изобутиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диметиламиноэтил гидроксиэтиламиносульфонил,-8 017262 метоксиэтиламиносульфонил, метоксипропиламиносульфонил, метилсульфонилэтиламиносульфонил,имидазолзамещенный пропиламиносульфонил,гидроксипропиламиносульфонил,2 гидроксипропиламиносульфонил); или сульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, аминосульфонил,диметиламинопропилсульфонил,N-метилпиперазин-4-илсульфонил,морфолино-4 илсульфонил, трифторометилсульфонил). В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R7 представляет собой Н. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R7 представляет собой, возможно, замещенный ацил. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R7 представляет собой, возможно, замещенный алкил (например, метил). В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R7 представляет собой, возможно, замещенный ацил (например, ацетил, бензоил). В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R7 представляет собой, возможно, замещенную арильную группу (например, фенил, бензил). В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулы IIa. В этом аспекте R6 может быть алкоксигруппой, а о может быть 1, 2 или 3. Примерами групп IIa являются группы IIa1-IIa28 В соответствии с еще одним аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулы IIb. В этом аспекте R6 может быть алкилом или галоалкилом (например, CF3). Примерами групп IIb являются группы IIb1-IIb3 В соответствии с еще одним аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулы IIc. В этом аспекте W может соответствовать S, а о равно 0. В соответствии с еще одним аспектом изобретенияR1 представляет собой группу формулы IId. В этом аспекте о может быть равно 0. В соответствии с еще одним аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулы II. В этом аспекте о может быть-9 017262 равно 0. В соответствии с еще одним аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулы IIf. В этом аспекте о может быть равно 0. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулыIIn. В таком аспекте о может быть 0 или 2, a R6 может представлять собой алкил или арил. В конкретной реализации группа IIn может соответствовать формуле IIn1 В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения R1 представляет собой группу формулыIIo. В таком аспекте о может быть 0 или 2, a R6 может представлять собой алкил или арил. В конкретной реализации группа IIo соответствует формуле IIo1R3 представляет собой галоген, гидроксил, карбоксил, алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, сульфинил, сульфонил, карбоцикл или гетероцикл, где каждый заместитель алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, сульфинил, сульфонил, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители, выбранные из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино,нитро, алкил, ацил, сульфонил или алкокси. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R3 представляет собой галоген, гидроксил, карбоксил, алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоцикл или гетероцикл, где каждый заместитель алкил, ацил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилсульфид, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоцикл и гетероцикл могут содержать заместители, выбранные из группы, содержащей гидроксил, галоген, амино, нитро, алкил, ацил, алкилсульфонил или алкокси; причем m находится в интервале от 0 до 3. В соответствии с конкретным аспектом R3 представляет собой галоген (например, F), карбоксил или, возможно, замещенный алкил (например, метил, гидроксиметил, диметиламинометил), алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил) или карбамоил (например, диметиламинокарбонил). В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения m равно 0, то есть R3 отсутствует. В соответствии с другим конкретным аспектом изобретения m находится в интервале 1-3. В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ib где Х, R1, R3 и m определены выше, a R8 - галоген. В соответствии с этим аспектом соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ib, а X - это NR4CO. В соответствии с другим аспектом соединения соответствуют формуле Ib, a R3 представляет собой Н или метил. В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ib' где X, R3, R6, m и о определены выше; R8 - галоген; а цикл В представляет собой карбоцикл или гетероцикл. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения R8 представляет собой Cl. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения цикл В представляет собой фенил или пиридил. В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения X соответствует NR4C(O), а группа R4 определена выше. В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют об- 10017262 щей формуле Ic где X, R1, R3 и m определены выше. В соответствии с этим аспектом соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ib, a X - это NR4CO. В соответствии с другим аспектом соединения соответствуют формуле Ic, R3 представляет собой Н или метил и m равно 0 или 1. В соответствии с еще одним направлением соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Id где X, R1, R3 и m определены выше. В соответствии с этим аспектом соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле Ib, a X - это NR4CO. В соответствии с другим аспектом соединения соответствуют формуле Id, R3 представляет собой Н, Cl или трифторометил и m равно 0 или 1. Конкретные соединения настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, следующие: