Замещенные пиридинильные и пиримидинильные производные, используемые в качестве модуляторов метаболизма, и лечение ассоциированных с ним рассройств

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Изобретение относится к некоторым замещенным пиридинильным и пиримидинильным производным формулы (Ia), которые являются модуляторами метаболизма. В соответствии с этим соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения метаболических расстройств и их осложнений, таких как диабет и ожирение. 015714 Область, к которой относится изобретение Изобретение относится к некоторым замещенным пиридинильным и пиримидинильным производным, которые являются модуляторами метаболизма глюкозы. В соответствии с этим, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения таких метаболических расстройств и их осложнений, как диабет и ожирение. Предшествующий уровень техники Сахарный диабет представляет собой тяжелое заболевание, которым страдает свыше 100 миллионов человек во всем мире. В Соединенных Штатах диабетом страдает свыше 12 миллионов человек, при этом каждый год диагностируется 600000 новых случаев заболевания диабетом. С точки зрения диагностики термин "сахарный диабет" означает группу расстройств, характеризующихся аномальным гомеостазом глюкозы, приводящим к повышению уровня сахара в крови. Существует много типов диабета, но наиболее распространенными являются два типа: диабет типа I (также называемый инсулинзависимым сахарным диабетом, или ИЗСД) и диабет типа II (также называемый инсулиннезависимым сахарным диабетом или, ИНЗСД). Диабет различных типов имеет различную этилогию, однако, у всех людей, страдающих диабетом,имеется два общих признака: сверхпродуцирование глюкозы печенью и недостаточный транспорт или вообще отсутствие транспорта глюкозы из кровотока в клетки, в которых глюкоза является главным источником энергии организма. У людей, которые не страдают инсулинзависимым диабетом, гормон инсулин вырабатывается поджелудочной железой и способствует переносу глюкозы из крови в клетки организма. Однако у людей,страдающих диабетом, инсулин либо не продуцируется, либо он продуцируется, но не может эффективно утилизоваться организмом, а поэтому у этих людей глюкоза не может поступать в клетки. В этом случае, глюкоза накапливается в крови, что приводит к развитию состояния, называемого гипергликемией, и через некоторое время такое состояние может приводить к серьезным проблемам со здоровьем. Диабет представляет собой синдром с взаимосвязанными метаболическими, сосудистыми и невропатическими компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризующийся гипергликемией,заключается в нарушении метаболизма углеводов, жиров и белков, вызываемом отсутствием или заметным снижением секреции инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром заключается в поражении кровеносных сосудов, приводящем к осложнениям сердечно-сосудистой системы, сетчатки и почек. Поражение периферической и вегетативной нервной системы также является частью диабетического синдрома. У людей с ИЗСД, число которых составляет примерно 5-10% от числа всех людей, страдающих диабетом, не вырабатывается инсулин, а поэтому, для поддержания нормальных уровней глюкозы в крови, эти пациенты нуждаются в инъекциях инсулина. ИЗСД характеризуется низкими или недетектируемыми уровнями эндогенно продуцируемого инсулина, что обусловлено деструкцией инсулинпродуцирующих -клеток поджелудочной железы, и по этому признаку ИЗСД очень легко отличить от ИНЗСД. ИЗСД, иногда называемый ювенильным диабетом, встречается как у молодых людей, так и у людей пожилого возраста. Из всех людей, страдающих диабетом, приблизительно 90-95% людей имеют диабет типа II (или ИНЗСД). У индивидуумов с ИНЗСД инсулин продуцируется, но клетки их организма являются инсулинорезистентными, то есть они не дают адекватную ответную реакцию на этот гормон, что приводит к накоплению глюкозы в крови. ИНЗСД характеризуется относительным несоответствием между продуцированием эндогенного инсулина и потребностями организма в этом инсулине, что приводит к повышению уровней глюкозы в крови. В отличие от ИЗСД, при ИНЗСД всегда продуцируется определенный уровень эндогенного инсулина, при этом многие пациенты с ИНЗСД имеют нормальный или даже повышенный уровень инсулина в крови, тогда как у других пациентов с ИНЗСД наблюдается неадекватное продуцирование инсулина (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983. У многих людей ИНЗСД был диагностирован в возрасте 30 лет или выше, а половина людей, у которых был впервые диагностирован ИНЗСД, имели возраст 55 лет и выше. ИНЗСД чаще встречается у коренных американцев, афроамериканцев, латиноамериканцев и испано-американцев, чем у европейцев и жителей Азии. Кроме того,начало этого заболевания может протекать бессимптомно или даже не иметь явных клинических признаков, что еще более затрудняет установление диагноза. Первичные патогенные нарушения при ИНЗСД остаются незамеченными. Многие специалисты считают, что инициирующим фактором является первичная инсулинорезистентность периферических тканей. Эту точку зрения подтвердили генетические эпидемиологические исследования. Аналогичным образом, считается, что аномальная секреция инсулина является основным нарушением при ИНЗСД. По всей вероятности, оба эти феномена играют важную роль в развитии данного патологического процесса(Rimoin, D. L., et. al. Emery и Rimoin's Principles и Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996. Многие люди с ИНЗСД ведут сидячий образ жизни и страдают ожирением, причем у этих людей масса тела приблизительно на 20% превышает массу, которая должна соответствовать их росту и телосложению. Кроме того, ожирение сопровождается гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, то есть общими признаками, характерными для ИНЗСД, гипертензии и атеросклероза.-1 015714 Ожирение и диабет представляют собой главную проблему, с которой сталкивается здравоохранение в индустриальном обществе. В промышленно развитых странах треть населения имеет избыточный вес, который по меньшей мере на 20% превышает нормальный вес. В Соединенных Штатах к концу 1970 года число людей, страдающих ожирением, составляло 25%, а в начале 1990-х годов оно возросло на 33%. Ожирение является одним из самых главных факторов риска развития ИНЗСД. Определения понятия "ожирение" варьируются, но обычно считается, что данный индивидуум страдает ожирением, если его вес по меньшей мере на 20% превышает вес, который должен соответствовать его росту и телосложению. Риск развития ИНЗСД утраивается у индивидуумов с 30% избыточным весом, причем три четверти индивидуумов с ИНЗСД имеют избыточный вес. У экспериментальных животных и у человека ожирение, которое развивается в результате нарушения баланса между потреблением калорий и расходом энергии, в высокой степени коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом. Однако молекулярные механизмы, которые приводят к развитию синдромов ожирения-диабета, пока еще не выяснены. На ранней стадии развития ожирения повышение секреции инсулина компенсирует инсулинорезистентность и обеспечивает защиту пациентов от гипергликемии (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989. Однако за несколько десятилетий примерно у 20% людей с ожирением функция -клеток нарушается и начинает развиваться инсулиннезависимый диабет(1999. Принимая во внимание высокую распространенность этого заболевания в современном обществе, можно сделать вывод, что ожирение становится лидирующим фактором риска развития ИНЗСД (Hill,J. О., et al., Science 280, 1371-1374 (1998. Однако факторы предрасположенности некоторых пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жира в организме остаются неизвестными. Избыточный вес или ожирение, независимо от какой-либо классификации, обычно определяют по индексу массы тела (BMI), который вычисляют путем деления массы тела (кг) на рост в квадрате (m2). Таким образом, BMI выражают в кг/м 2, и исходя из этого может быть вычислен интервал BMI, соответствующий минимальной смертности в каждое десятилетие жизни. Считается, что человек имеет избыточный вес, если BMI составляет в пределах 25-30 кг/м 2, а если BMI превышает 30 кг/м 2 (см. нижеследующую таблицу), то считается, что такой человек страдает ожирением. Недостаток такого способа определения ожирения заключается в том, что в нем не учитывается количественное соотношение мышечной тканей в организме, то есть соотношение мышечной массы и жира (жировой ткани). С учетом этого соотношения, ожирение можно определить исходя из содержания жира в организме: то есть при ожирении оно должно составлять более чем 25 и 30% у мужчин и женщин, соответственно. Классификация массы по индексу массы тела (BMI): По мере увеличения BMI повышается и риск смерти от заболеваний различной этиологии, независимо от других факторов риска. Наиболее распространенными заболеваниями, ассоциированными с ожирением, являются сердечно-сосудистые заболевания (а в частности, гипертензия), диабет (ожирение отягчает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (а в частности, рак) и заболевания репродуктивных органов. Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может приводить к значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца. Коммерчески доступными соединениями, используемыми в качестве средств против ожирения, являются орлистат (XENICAL) и сибутрамин. Орлистат (ингибитор липазы) непосредственно ингибирует абсорбцию жира, но его введение может приводить к продуцированию большого числа неприятных(хотя и относительно безопасных) побочных эффектов, таких как диарея. Сибутрамин (смешанный ингибитор поглощения 5-НТ/норадреналина) может повышать кровяное давление и частоту сердечных сокращений у некоторых пациентов. Сообщалось, что ингибиторы высвобождения/поглощения серотонина, фенфлурамин (Pondimin) и дексфенфлурамин (Redux) способствуют снижению потребления пищи индивидуумом и уменьшению его массы тела в течение продолжительного периода времени (более чем 6 месяцев). Однако оба эти продукта были сняты с производства после появления сообщений о получении предварительных данных, свидетельствующих о патологии сердечного клапана, ассоциированной с применением этих продуктов. В соответствии с этим, необходимо разработать более безопасное средство против ожирения. Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Среди осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, вызываемых ожирением, на первом месте стоят коронарная недостаточность, атеросклеротические заболевания и сердечная недостаточность. Было установ-2 015714 лено, что если бы все население имело идеальный вес, то риск коронарной недостаточности сократился бы на 25%, а риск развития сердечной недостаточности и инсультов - на 35%. У индивидуумов в возрасте менее 50 лет, имеющих 30% избыточный вес, приступы ишемической болезни сердца возникают в два раза чаще. У пациентов с диабетом продолжительность жизни снижается на 30%. После 45 лет, у людей с диабетом, по сравнению с людьми, не страдающими диабетом, риск развития серьезных сердечнососудистых заболеваний увеличивается примерно более чем в три раза, а вероятность возникновения инсульта может возрастать примерно в пять раз. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи между факторами риска развития ИНЗСД и ишемической болезни сердца и ожирением, а поэтому потенциально эффективным способом предупреждения этих заболеваний является интегрированный способ, направленный на предупреждение ожирения (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995. Диабет также ассоциируется с развитием почечных заболеваний, глазных болезней и расстройств нервной системы. Болезнь почек, также называемая нефропатией, возникает в случае, когда нарушается"почечный механизм фильтрации" и белок поступает в мочу в избыточном количестве, что, в конечном счете, приводит к почечной недостаточности. Диабет также является главной причиной поражения сетчатки в задней части глаза и повышает риск развития катаракты и глаукомы. И, наконец, диабет ассоциируется с поражением нервной ткани, особенно в нижних конечностях и стопах, что приводит к нарушению восприятия боли и к развитию серьезных инфекций. На основании всего вышесказанного можно сделать вывод, что осложнения диабета являются одной из главных причин смертности граждан США. Описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются и модулируют активностьRUP3 включает человеческие последовательности, имеющиеся в GeneBank под регистрационным номером AY288416, их природные аллельные варианты, ортологи млекопитающих и их рекомбинантные мутанты. Предпочтительным человеческим RUP3, используемым для скрининга и тестирования соединений согласно изобретению, является RUP3, имеющий нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:1 и соответствующую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2. В одном из своих аспектов настоящее изобретение включает некоторые замещенные пиридинильные и пиримидинильные производные, представленные в формуле (Ia) или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,где X представляет собой N или CR8, где R8 означает Н или галоген;Z представляет собой СН или N;R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, оксадиазолил или пиримидинил, где каждый из указанных карбо-С 1-6-алкокси, оксадиазолила и пиримидинила необязательно замещен 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-4-алкила, С 1-4-алкокси и С 3-5-циклоалкила;R5 выбран из группы, состоящей из С 1-4-ацилсульфонамида, С 1-4-алкокси, С 1-4-алкила, С 1-4 алкиламино, С 1-4-алкилсульфонила, С 1-4-алкилтио, циано, гетероциклила, ди-С 1-4-диалкиламино и сульфонамида, где каждый из указанных С 1-4-алкокси, С 1-4-алкила, С 1-4-алкиламино, С 1-4-алкилсульфонила,С 1-4-алкилтио, ди-С 1-4-диалкиламино и гетероциклила необязательно замещен 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-4-алкинила, С 1-4-алкокси, С 1-4-алкилкарбоксамида,С 1-4-алкилсульфонила, С 3-5-циклоалкила, С 3-5-циклоалкилокси, ди-С 1-4-алкилкарбоксамида, гидроксила и фосфонокси, где указанный С 1-4 алкилкарбоксамид необязательно замещен гидроксилом; илиR5 представляет собой группу формулы (А) где каждый из "m", "n" и "q" равен 0, 1, 2 или 3; "r" равен 0, 1 или 2; a "t" равен 0 или 1;R7 представляет собой Н или С 1-4 алкил. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям,-3 015714 содержащим по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способам лечения метаболического расстройства у индивидуума, включающим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способам снижения потребления пищи индивидуумом, включающим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способам индуцирования ощущения сытости у индивидуума, включающим введение указанному индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способам регуляции или предотвращения увеличения массы тела индивидуума, включающим введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей это соединение. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способам модуляции рецептораRUP3 у индивидуума, включающим контактирование указанного рецептора с соединением согласно изобретению. В некоторых вариантах изобретения указанным соединением является агонист рецептораRUP3. В некоторых вариантах изобретения модуляцией рецептора RUP3 является лечение метаболического расстройства. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к способу модуляции рецептораRUP3 у индивидуума, включающему контактирование указанного рецептора с соединением согласно изобретению, где указанная модуляции рецептора RUP3 приводит к снижению потребления пищи индивидуумом. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к способу модуляции рецептораRUP3 у индивидуума, включающему контактирование указанного рецептора с соединением согласно изобретению, где указанная модуляция рецептора RUP3 индуцирует ощущение сытости у индивидуума. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к способу модуляции рецептораRUP3 у индивидуума, включающему контактирование указанного рецептора с соединением согласно изобретению, где указанная модуляция рецептора RUP3 обеспечивает регуляцию или снижение массы тела у индивидуума. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения согласно изобретению в целях приготовления лекарственного средства для лечения метаболического расстройства. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения согласно изобретению в целях получения лекарственного средства для снижения потребления пищи индивидуумом. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения согласно изобретению в целях приготовления лекарственного средства для индуцирования ощущения сытости у индивидуума. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения согласно изобретению в целях приготовления лекарственного средства для регуляции или снижения массы тела у индивидуума. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению согласно изобретению,применяемому в способе терапии человека или животного. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению согласно изобретению,применяемому в способе терапии метаболического расстройства человека или животного. В некоторых вариантах изобретения указанным индивидуумом является млекопитающее. В некоторых вариантах изобретения указанным млекопитающим является человек. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к способам, в которых индекс массы тела человека составляет примерно 18,5-45. В некоторых вариантах изобретения индекс массы тела человека составляет примерно 25-45. В некоторых вариантах изобретения индекс массы тела человека составляет примерно 30-45. В некоторых вариантах изобретения индекс массы тела человека составляет примерно 35-45. В некоторых вариантах изобретения указанными метаболическими расстройствами являются гиперлипидемия, диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, идиопатический диабет типа 1 (типа 1b), латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA), диабет типа 2, возникающий в раннем возрасте (EOD),ювенильный атипический диабет (YOAD), сахарный диабет у молодых (MODY), диабет, ассоциированный с нарушением питания, диабет беременных, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт,-4 015714 рестеноз после ангиопластики, заболевания периферических сосудов, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз клеток), дислипидемия, алиментарная липемия, состояния,ассоциированные с нарушением толерантности к глюкозе (IGT), состояния, ассоциированные с нарушением содержания глюкозы в плазме натощак, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, заболевание периферических артерий, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия,метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящие приступы ишемии, инсульт, рестеноз сосудов, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность, нарушение метаболизма глюкозы, состояния, ассоциированные с нарушением толерантности к глюкозе, состояния, ассоциированные с нарушением содержания глюкозы в плазме натощак, ожирение,нарушение эрекции, кожные болезни и заболевания соединительных тканей, изъязвления в области стопы и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и снижение эластичности сосудов. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанным метаболическим расстройством или его осложнениями являются диабет типа I, диабет типа II, неадекватная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия,дислипидемия или синдром X. В некоторых вариантах изобретения указанным метаболическим расстройством является диабет типа II. В некоторых вариантах изобретения указанным метаболическим расстройством является гипергликемия. В некоторых вариантах изобретения указанным метаболическим расстройством является гиперлипидемия. В некоторых вариантах изобретения указанным метаболическим расстройством является гипертриглицеридемия. В некоторых вариантах изобретения указанным метаболическим расстройством является диабет типа I. В некоторых вариантах изобретения указанным метаболическим расстройством является дислипидемия. В некоторых вариантах указанным метаболическим расстройством является синдром X. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей смесь по меньшей мере одного описанного здесь соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Заявитель сохраняет за собой право исключить любые одно или несколько соединений из любых вариантов настоящего изобретения. Заявитель также сохраняет за собой право исключить любые заболевания, состояния или расстройства из всех вариантов настоящего изобретения. Краткое описание графического материала На фиг. 1 А проиллюстрирован ОТ-ПЦР-анализ на экспрессию RUP3 в тканях человека. В целом было проанализировано двадцать два (22) типа тканей человека. На фиг. 1 В проиллюстрирован дот-блот-анализ на экспрессию кДНК RUP3 в тканях человека. На фиг. 1 С проиллюстрирован ОТ-ПЦР-анализ на RUP3 в тканях панкреатических островков Лангерганса, выделенных у человека. На фиг. 1D проиллюстрирован ОТ-ПЦР-анализ на экспрессию кДНК RUP3 крысы. На фиг. 2 А показано поликлональное анти-RUP3 антитело, выделенное у кроликов. На фиг. 2 В проиллюстрирована экспрессия RUP3 в инсулинпродуцирующих -клетках панкреатических островков. На фиг. 3 проиллюстрирована функциональная активность RUP3 in vitro. На фиг. 4 показан блот РНК RUP3. Подробное описание изобретения Определения В научной литературе, относящейся к рецепторам, используется ряд терминов, относящихся к лигандам, оказывающим различное действие на рецепторы. Для большей ясности и во избежание противоречий, термины, используемые в описании настоящей патентной заявки, определены ниже. Термин "агонисты" означает молекулы, которые взаимодействуют с рецептором, таким как RUP3,активируют этот рецептор и инициируют физиологический или фармакологический ответ, характерный для такого рецептора. Так, например, указанные молекулы активируют внутриклеточный ответ при их связывании с рецептором или повышают уровень связывания GTP с мембранами. Термин "антагонисты" означает молекулы, которые конкурентно связываются с рецептором в таком же сайте, как и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, а поэтому они могут ингибировать внутриклеточные ответы, вырабатываемые агонистами или частичными агонистами. Антагонисты не снижают базальный внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. Химические группы, молекулы или радикалы Термин "С 1-4-ацил" означает C1-6-алкильный радикал, непосредственно связанный с атомом углерода карбонильной группы, где термин "алкил" определен ниже, и некоторыми примерами этого радикала являются, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, третбутаноил (также называемый пивалоилом) и т.п.-5 015714 Термин "С 1-4-ацилсульфонамид" означает С 1-4-ацил, непосредственно связанный с атомом азота сульфонамида, где С 1-4-ацил и сульфонамид имеют значения, определенные в настоящем описании, и где С 1-4-ацилсульфонамидная группа может быть представлена следующей формулой: В некоторых вариантах изобретения ацилсульфонамидом является C1-3 ацилсульфонамид, в некоторых вариантах изобретения - C1-2-ацилсульфонамид, а в некоторых вариантах изобретения - С 1-4 ацилсульфонамид. Примерами ацилсульфонамидных групп являются, но не ограничиваются ими, ацетилсульфамоил [-S(=O)2NHC(=O)Me], пропионилсульфамоил [-S(=O)2NHC(=O)Et], изобутирилсульфамоил, бутирилсульфамоил и т.п. Термин "С 1-4-алкокси" означает алкильный радикал, определенный ниже и непосредственно связанный с атомом кислорода (то есть -O-С 1-4 алкил). В качестве примеров могут служить метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.п. Термин "С 1-4-алкил" означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, в некоторых вариантах изобретения 1-3 атома углерода, а в некоторых вариантах изобретения 1-2 атома углерода. Примерами алкилов являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил и т.п. Термин "С 1-4-алкиламино" означает один алкильный радикал, непосредственно связанный с аминорадикалом (-HN-С 1-4 алкил), где указанный алкильный радикал определен в настоящем описании. Некоторыми примерами являются, но не ограничиваются ими, метиламино (то есть -HNCH3), этиламино, нпропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.п. Термин "С 1-4-алкилкарбоксамид" или "С 1-4-алкилкарбоксамидо" означает одну С 1-4-алкильную группу, присоединенную к атому азота амидной группы, где указанный алкил имеет значения, определенные в настоящем описании. С 1-4-алкилкарбоксамидо может быть представлен формулой Примерами являются, но не ограничиваются ими, N-метилкарбоксамид, N-этилкарбоксамид, N-нпропилкарбоксамид, N-изопролилкарбоксамид, N-н-бутилкарбоксамид, N-втор-бутилкарбоксамид, Nизобутилкарбоксамид, N-трет-бутилкарбоксамид и т.п. Термин "С 1-4-алкилсульфонил" означает алкильный радикал, связанный с сульфоновым радикалом формулы: -S(O)2-, где указанный алкильный радикал имеет значения, определенные в настоящем описании. Примерами являются, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, третбутилсульфонил и т.п. Термин "С 1-4-алкилтио" означает алкильный радикал, связанный с сульфидом формулы -S-, где алкильный радикал имеет значения, определенные выше. Примерами являются, но не ограничиваются ими,метилсульфанил (т.е. CH3S-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсуль фанил, изобутилсульфанил, трет-бутилсульфанил и т.п. Термин "С 2-4-алкинил" означает радикал, содержащий 2-4 атома углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь (-CC-), в некоторых вариантах изобретения - 2-3 атома углерода, а в некоторых вариантах изобретения - 2 атома углерода (-CCH). Примерами С 2-4-алкинила являются, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и т.п. Термин"С 2-4-алкинил" включает ди- и три-ины. Термин "амино" означает группу -NH2. Термин "карбо-С 1-6-алкокси" означает алкоксигруппу, непосредственно связанную с атомом углерода карбонила, и может быть представлен формулой -С(=O)O-C1-6-алкил, где C1-6-алкильная группа имеет значения, определенные в настоящем описании. В некоторых вариантах изобретения карбо-С 1-6 алкоксигруппа также связана с атомом азота и вместе с этим атомом она образует карбаматную группу(например, NC(=O)O-C1-6-алкил). Примерами карбо-С 1-6-алкоксигруппы являются, но не ограничиваются ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил,втор-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, трет-пентоксикарбонил, неопентоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил и т.п. Термин "циано" означает группу -CN. Термин "С 3-5-циклоалкил" означает насыщенный циклический радикал, содержащий 3-5 атомов углерода, либо, в некоторых вариантах изобретения, содержащий 3-4 атомов углерода; а в некоторых вариантах изобретения, содержащий 3 атома углерода. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п. Термин "С 3-5-циклоалкокси" означает циклоалкил, определенный в настоящем описании и непосредственно связанный с атомом кислорода (то есть -O-С 3-5 циклоалкил). Примерами являются, но не ог-6 015714 раничиваются ими, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси и т.п. Термин "ди-С 1-4-диалкиламино" означает аминогруппу, замещенную двумя одинаковыми или различными С 1-4-алкильными радикалами, где алкильный радикал имеет значения, определенные в настоящем описании. Некоторыми примерами являются, но не ограничиваются ими, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино, этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и т.п. Термин "ди-С 1-4-алкилкарбоксамид" или "ди-С 1-4-алкилкарбоксамидо" означает два одинаковых или различных С 1-4-алкильных радикала, связанных с амидной группой, где алкильная группа имеет значения, определенные в настоящем описании. ди-С 1-4-Алкилкарбоксамидо может быть представлен следующей формулой: где C1-4 имеет значения, определенные в настоящем описании. Примерами диалкилкарбоксамида являются, но не ограничиваются ими, N,N-диметилкарбоксамид, N-метил-N-этилкарбоксамид, N,Nдиэтилкарбоксамид, N-метил-N-изопропилкарбоксамид и т.п. Термин "галоген" или "галогено" означает фтор, хлор, бром или иод. Термин "гетероциклил" означает неароматическое углеродное кольцо (то есть циклоалкил или циклоалкенил), где один, два или три атома углерода на кольце заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -NH-, и где указанные атомы углерода на кольце необязательно замещены оксо или тиооксо, образуя, тем самым, карбонильную или тиокарбонильную группу, соответственно. Гетероциклической группой может быть 3-, 4-, 5- или 6-членное кольцо. Примерами гетероциклической группы являются, но не ограничиваются ими, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил,азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил и т.п. Термин "гидроксил" означает группу -ОН. Термин "оксадиазолил" означает группу, представленную следующими формулами: Термин "оксо", в общих чертах, означает кислород, присоединенный посредством двойной связи, а,обычно, "оксо" означает замещение у атома углерода, который вместе с атомом кислорода образует карбонильную группу. Термин "фосфонокси" означает группу формулы -OP(O)(OH)2 и может быть представлен следующей химической структурой: Термин "сульфонамид" означает группу -S(=O)2NH2. Термин "композиция" означает материал, состоящий по меньшей мере из двух соединений или двух компонентов, и такой фармацевтической композицией, например, является, но не ограничивается ею,композиция, содержащая соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "эффективность соединения", в отличие от аффинности связывания с рецептором, означает способность соединения ингибировать или стимулировать функции рецептора. Термины "контакт" или "контактирование" означают взаимодействие указанных молекул, независимо от того, присутствуют ли они в in vitro или in vivo системе. Таким образом, термин "контактирование" рецептора RUP3 с соединением согласно изобретению включает введение соединения согласно изобретению индивидууму, например человеку, в клетках которого присутствует рецептор RUP3, или,например, введение соединения согласно изобретению в образец, включающий клеточный или очищенный препарат, содержащий рецептор RUP3. Используемый здесь термин "необходимость в лечении" означает заключение, сделанное специалистом-медиком (например, врачом, медсестрой, младшей медицинской сестрой и т.п., в случае лечения человека, и ветеринаром, в случае лечения животных, включая всех млекопитающих, кроме человека) о том, что данный индивидуум или животное нуждается в лечении, либо отом, что такое лечение может оказывать благоприятный эффект. Такое заключение может быть сделано с учетом ряда факторов, которые могут быть оценены специалистами-медиками и которые указывают на то, что данный индивидуум страдает заболеванием, состоянием или расстройством, поддающимися лечению соединениями согласно изобретению, и на то, что у данного индивидуума могут развиваться указанные заболевания, состояния-7 015714 или расстройства. В альтернативном варианте, термин "лечение" также означает "профилактику". Поэтому, термин "необходимость в лечении", по существу, означает заключение, сделанное специалистоммедиком о том, что данный индивидуум уже страдает заболеванием, а поэтому, соединения согласно изобретению могут быть использованы для ослабления, подавления или облегчения симптомов данного заболевания, состояния или расстройства. Кроме того, в альтернативном варианте, этот термин также означает заключение, сделанное специалистом-медиком о том, что у данного индивидуума может возникнуть данное заболевание. В этом контексте, соединения согласно изобретению используются в превентивных или профилактических целях. Используемый здесь термин "индивидуум" означает любое животное, включая млекопитающих, а предпочтительно, мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, а наиболее предпочтительно, человека. Термины "ингибировать" или "ингибирование", если они имеют отношение к термину "ответ", означают, что этот ответ может быть снижен или предотвращен в присутствии соединения, но не в отсутствие данного соединения. Термин "обратные агонисты" означает молекулы, которые связываются с эндогенной формой рецептора или с конститутивно активированной формой данного рецептора, и которые ингибируют базальный внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, до уровня ниже нормального базального уровня активности, наблюдаемой в отсутствие агонистов или частичных агонистов, или снижают уровень связывания GTP с мембранами. При этом, предпочтительно, чтобы базальный внутриклеточный ответ ингибировался в присутствии обратного агониста по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%, по сравнению с базальным ответом в отсутствие обратного агониста. Термин "лиганд" означает эндогенную природную молекулу, специфичную для эндогенного природного рецептора. Используемые здесь термины "модулировать" или "модулирование" означают повышение или снижение количества, качества, уровня ответной реакции или эффекта, вызываемого конкретной активностью, функцией или молекулой. Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, включающую, по меньшей мере,один активный ингредиент, а поэтому, такая композиция может быть использована для диагностики или лечения млекопитающего (например, человека, но не только, человека) в целях достижения благоприятного эффекта. Среднему специалисту в данной области известны и доступны методы, с помощью которых можно определить, обладает ли данный активный ингредиент нужной эффективностью, которая, с точки зрения специалиста, может дать желаемый результат. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вырабатывает биологический или терапевтический ответ в тканях, системе, в организме животного или человека, и которое может быть определено исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим практическим врачом, где указанный биологический или терапевтический ответ включает один или несколько следующих эффектов:(1) предупреждение заболевания, например, предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может иметь предрасположенность к такому заболеванию, состоянию или расстройству, но у которого пока еще не наблюдается или не обнаруживается патологии или симптоматики данного заболевания,(2) подавление заболевания, например, подавление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого наблюдается или обнаруживается патология или симптоматика данного заболевания, состояния или расстройства (то есть прекращение дальнейшего развития такой патологии и/или симптоматики), и(3) ослабление симптомов заболевания, например, ослабление симптомов заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого наблюдается или обнаруживается патология или симптоматика данного заболевания, состояния или расстройства (то есть устранение такой патологии и/или симптоматики). Соединения согласно изобретению: В одном из своих аспектов, настоящее изобретение охватывает некоторые замещенные пиридинильные и пиримидинильные производные, представленные формулой (Ia): или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты, где X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, определенные выше и ниже. При этом, следует отметить, что некоторые отличительные признаки настоящего изобретения, ко-8 015714 торые, для большей ясности описаны как отдельные варианты осуществления изобретения, могут быть также объединены в одном варианте осуществления изобретения. И, наоборот, различные отличительные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны как один вариант изобретения,могут также рассматриваться отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Все комбинации вариантов изобретения, относящиеся к химическим группам, представленным радикалами (например, R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, X, Y и Z), имеющимися в описанных здесь общих химических формулах [например,(Ia), (IIa), (IIc), (IIe), (IIg) и т.п.], в частности, входят в объем настоящего изобретения только в том случае, если точно указано, что данные комбинации приводят к образованию стабильных соединений (то есть соединений, которые могут быть выделены, охарактеризованы и протестированы на их биологическую активность). Кроме того, все субкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах изобретения, в которых описаны указанные радикалы, а также все описанные здесь субкомбинации их применений и медицинских показаний, в частности, входят в объем настоящего изобретения, так как если бы каждая из указанных субкомбинаций химических групп и указанных субкомбинаций применений и медицинских показаний была конкретно описана в настоящей заявке. Используемый здесь термин "замещенный" относится по меньшей мере к одному атому водорода химической группы, который заменен неводородным заместителем или неводородной группой, где указанные неводородный заместитель или неводородная группа могут быть одновалентными или двух валентными. Если указанный заместитель или указанная группа являются двухвалентными, то следует отметить, что эта группа также замещена другим заместителем или другой группой. Если описанная здесь химическая группа является "замещенной", то она может иметь от одного замещения до полного замещения по всем валентностям, например метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, а нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями и т.п. Аналогичным образом, термин "замещенный одним или несколькими заместителями" относится к замещениям группы одним заместителем или всеми заместителями, которые физически может иметь эта группа. Кроме того, если группа замещена более чем одной группой-заместителем, то они могут быть одинаковыми или различными. Следует отметить, что соединения согласно изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров, а поэтому они могут присутствовать в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает и включает все указанные энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая, но не ограничиваясь ими, рацематы. В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой R-энантиомеры. Кроме того, в некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой Sэнантиомеры. Если присутствует более чем один хиральный центр, например два хиральных центра, то в некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой RS- или SR-энантиомеры. В других вариантах изобретения соединениями согласно изобретению являются RR- или SS-энантиомеры. Следует отметить, что соединения формулы (Ia) и соединения других формул, описанных в настоящем изобретении, представляют собой все отдельные энантиомеры и их смеси, если это не оговорено особо. Соединения согласно изобретению могут также включать таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры и т.п. Таутомерные формы могут находиться в равновесии, или они могутбыть стерически "ограничены" одной формой, образуемой соответствующим замещением. Следует отметить, что различные таутомерные формы входят в объем соединений согласно изобретению. Соединения согласно изобретению могут также включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных соединениях и/или в конечных соединениях. Изотопами являются атомы, имеющие один и тот же порядковый номер, но различные массовые числа. Так, например, изотопами водорода являются дейтерий и тритий. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где X представляет собой N. В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к соединениям, где X представляет собой CR8. В некоторых вариантах изобретения R8 представляет собой Н или F. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где Y представляет собой NH. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где Y представляет собой О. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где Z представляет собой СН. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где Z представляет собой N. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 представляет собой карбо-C1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5 циклоалкилом. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 выбран из-9 015714 группы, состоящей из С(О)ОСН 2 СН 3, С(О)ОСН(СН 3)2, С(О)ОСН(СН 3)(СН 2 СН 3), С(О)ОСН 2-циклопропила, С(О)ОСН(СН 3)(циклопропила) и С(О)ОСН(СН 2 СН 3)2. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 выбран из группы, состоящей из С(О)ОСН 2 СН 3, С(О)ОСН(СН 3)2, С(О)ОСН(СН 3)(СН 2 СН 3), С(О)ОСН 2-циклопропила и С(О)ОСН(СН 3) (циклопропила); и эти соединения могут быть представлены соответствующими формулами: В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 представляет собой оксадиазолил, необязательно замещенный одной С 1-4-алкильной группой. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 представляет собой 5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный одной С 1-4-алкоксигруппой. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R1 представляет собой 5-метоксипиримидин-2-ил. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R2 представляет собой Н. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R2 представляет собой СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R3 представляет собой C1-4-алкокси. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R3 представляет собой ОСН 3 или ОСН 2 СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R3 представляет собой ОСН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R3 представляет собой ОН или O-СCH. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R4 выбран из группы, состоящей из Н, ОСН 3, СН 3, СН 2 СН 3, F, Cl и ССН. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R4 представляет собой СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3,CH2CH2O-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH(CH3)OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH2CH2OP(O)(ОН)2, NHCH2CH(СН 3)S(О)2 СН 3, N(СН 3)СН 2 СН(СН 3)S(О)2 СН 3, 3-метансульфонилпирролидин-1-ила, 3-метансульфонилпиперидин-1-ила, СН 2 С(О)N(СН 3)2, 3-метансульфонилазетидин-1 ила, CH2C(O)NHCH2 CH2OH, SCH2CH2OH, S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2, S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH, S(O)2CH2CH2OH, OCH2CH2OP(O)(OH)2, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NH2, СН 3, SCH2CH2CH3,S(O)2CH2CH2CH3, SCH2CH3, SCH(CH3)2, S(O)2CH(CH3)2 и CH2OH. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(О)2 СН 3, NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(OH)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3,CH2CH2O-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(О)2 СН 3, NHCH2CH(CH3)OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH2CH2OP(O)(OH)2, NHCH2CH(СН 3)S(О)2 СН 3, N(СН 3)СН 2 СН(СН 3)S(О)2 СН 3, 3-метансульфонилпирролидин-1-ила, 3-метансульфонилпиперидин-1-ила, СН 2 С(О)N(СН 3)2, 3-метансульфонил-азетидин-1 ила, CH2C(O)NHCH2CH2OH, SCH2CH2OH, S(O)2CH2CH2OP(O)(ОН)2, S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH, S(O)2CH2CH2OH, OCH2CH2OP(O)(OH)2, OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2 и S(O)2NH2. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОН,СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3, CH2CH2CH2OH, S(O)2CH2CH3,NHCH2CH(OH)CH2OH, амино, NHCH2CH3, NHCH(CH3)2 и NHCH(CH3)CH2CH3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 представляет собой группу, не являющуюся -CH2-R10, где R10 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилкарбоксамида, C1-4-алкилсульфонила, ди-С 1-4-алкилкарбоксамида и фосфонокси. В некоторых вариантах изобретения, R5 представляет собой группу, не являющуюся -CH2-R10, где R10 представляет собой- 10015714 С 1-4-алкилкарбоксамид. В некоторых вариантах изобретения R5 представляет собой группу, не являющуюся -CH2-R10, где R10 представляет собой С 1-4 алкилсульфонил. В некоторых вариантах изобретения R5 представляет собой группу, не являющуюся -CH2-R10, где R10 представляет собой ди-С 1-4 алкилкарбоксамид. В некоторых вариантах изобретения R5 представляет собой группу, не являющуюся-CH2-R10, где R10 представляет собой фосфонокси. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3,CH2CH2O-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH(CH3)OH, CH2CH2CH2OH,СН 2 СН 2 СН 2 ОР(О)(OH)2, NHCH2CH(СН 3)S(О)2 СН 3, N(СН 3)СН 2 СН(СН 3)S(О)2 СН 3, 3-метансульфонилпирролидин-1-ила, 3-метансульфонилпиперидин-1-ила,3-метансульфонилазетидин-1-ила, СН 2 С(О)NHCH2CH2OH, SCH2CH2OH, S(O)2CH2CH2OP(O)(ОН)2,S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH, S(O)2CH2CH2OH, OCH2CH2OP(O)(OH)2, OCH2CH2CH2OP(O)(OH)2 и S(O)2NH2. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 представляет собой группу формулы (А) где каждый из "m", "n" и "q" независимо равен 0, 1, 2 или 3; "r" равен 0, 1 или 2; и "t" равен 0 или 1. В некоторых вариантах изобретения каждый из "m" и "n" независимо равен 0 или 1. В некоторых вариантах изобретения "q" равен 0 или 1, а "r" равен 1 или 2. В некоторых вариантах изобретения "t" равен 1. В некоторых вариантах изобретения "t" равен 0. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 представляет собой группу формулы (В): где "m", "n", "q" и "r" имеют значения, определенные выше и ниже. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R5 выбран из группы, состоящей из В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R6 представляет собой Н. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R6 представляет собой F. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R7 представляет собой Н. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, где R7 представляет собой СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где Y представляет собой NH или О;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, OCH2CH2CH2OH, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3,NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2,S(O)2NHC(O)CH2CH3, СН 2 СН 2 О-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(О)2 СН 3, NHCH2CH(СН 3) ОН, СН 2 СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, NHCH2CH(CH3)S(О)2 СН 3, N(СН 3)СН 2 СН (СН 3)S(О)2 СН 3, 3 метансульфонилпирролидин-1-ила, 3-метансульфонилпиперидин-1-ила, СН 2 С(О)N(СН 3)2, 3-метансульфонилазетидин-1-ила, СН 2 С(О)NHCH2CH2OH, SCH2CH2OH, S(O)2CH2CH2OP(O)(OH)2, S(O)2CH2CH3,NHCH2CH(OH)CH2OH, S(O)2CH2CH2OH, ОСН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2 и S(O)2NH2;R7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где Y представляет собой NH или О;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH2OH,циано, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3, CH2CH2CH2OH,S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH и S(O)2NH2;R7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5-циклоалкилом;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3,NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2,S(O)2NHC(O)CH2CH3, СН 2 СН 2 О-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(O)2 СН 3, NHCH2CH(СН 3) ОН, СН 2 СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, NHCH2CH(CH3)S(O)2CH3, N(СН 3)СН 2 СН(СН 3)S(О)2 СН 3, 3 метансульфонилпирролидин-1-ила, 3-метансульфонилпиперидин-1-ила, СН 2 С(О)N(СН 3)2, 3-метансульфонилазетидин-1-ила, СН 2 С(О)NHCH2CH2OH, SCH2CH2OH, S(O)2CH2CH2OP(O)(ОН)2, S(O)2CH2CH3,NHCH2CH(OH)CH2OH, S(O)2CH2CH2OH, OCH2CH2OP(O)(ОН)2, OCH2CH2CH2OP(O)(ОН)2 и S(O)2NH2;R7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,- 12015714 где R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5-циклоалкилом;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH2OH,циано, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3, CH2CH2CH2OH,S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH и S(О)2NH2;R7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5-циклоалкилом;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3,NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2,S(O)2NHC(O)CH2CH3, СН 2 СН 2 О-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(О)2 СН 3, NHCH2CHR7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5 циклоалкилом;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S (O)2CH3, NHCH2CH2OH,циано, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3, СН 2 СН 2 СН 2 ОН,S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH и S(O)2NH2;R7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5-циклоалкилом;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 3, OCH2CH2CH2OH, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3,NHCH2CH2OH, циано, СН 2 СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2,S(O)2NHC(O)CH2CH3, СН 2 СН 2 О-циклопропила, NHCH2CH2OCH3, OCH2CH2S(О)2 СН 3, NHCH2CHR7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где R1 представляет собой карбо-С 1-6-алкокси, необязательно замещенный С 3-5 циклоалкилом;R5 выбран из группы, состоящей из ОСН 2 СН 2 СН 2 ОН, S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, NHCH2CH2OH,циано, СН 2 СН 2 ОН, СН 2 СН 2 СН(СН 3)ОН, СН 2 СН 2 ОР(О)(ОН)2, S(O)2NHC(O)CH2CH3, CH2CH2CH2OH,S(O)2CH2CH3, NHCH2CH(OH)CH2OH и S(O)2NH2;R7 представляет собой Н или СН 3. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу или к их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату,где каждый из "m" и "n" независимо равен 0 или 1;R7 представляет собой Н или СН 3. Некоторые варианты настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или нескольких соединений, выбранных из группы соединений, представленных в табл. А.- 25015714 Кроме того, соединениями согласно изобретению, включая соединения, представленные в табл. А,являются все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, а в частности гидраты. Общие методы синтеза Биосинтез de novo пиримидиновых нуклеотидов проводят из основных предшественников, которые участвуют во множестве превращениях, связанных с ростом высших эукариотов. Урациловые и цитозиновые нуклеотиды, продуцируемые с участием АТФ, бикарбоната и глутамина, являются источниками энергии для синтеза РНК, ДНК, фосфолипидов, УДФ-сахаров и гликогена. За последние 2 десятилетия значительный прогресс в данной области позволил выявить механизмы, посредством которых клеточные пиримидины модулируются в соответствии с потребностями клеток. Эти исследования дают все больше данных о взаимодействии между ключевыми путями передачи клеточного сигнала и основными элементами клеточного метаболизма и позволяют предположить, что указанные события могут служить потенциальными прогностическими факторами дальнейшей судьбы отдельных клеток, включая их рост, дифференцировку и гибель. Благодаря важной биологической роли пиримидинового кольца в высших эукариотах и его использованию для промышленного получения различных лекарственных средств (схема 1) и других лекарственных соединений, пиримидины и пиридины находят широкое применение в разработке лекарственных средств в качестве хемотипов. Благодаря этому появилось огромное количество научной литературы, в которой описаны синтетические конструкции, а также химические модификации и новые типы гетероциклов этих классов. Схема 1 Новые замещенные пиридиновые и пиримидиновые производные согласно изобретению могут быть получены различными методами синтеза, которые известны среднему специалисту в области химического синтеза органических соединений. Некоторыми методами получения соединений согласно изобретению являются, но не ограничиваются ими, методы, описанные в схемах 2-9, представленных в этом разделе настоящего описания. Простое дихлорзамещенное промежуточное соединение 8, используемое в качестве исходного соединения для синтеза соединений согласно изобретению, может быть получено, как описано в схеме 2 а. Такой синтез может быть осуществлен из ди-C1-6-алкилмалоната в две стадии, при этом особенно подходящим ди-С 1-6-алкилмалонатом является диэтилмалонат 5. Циклизацию с образованием 4,6 дигидроксипиримидина 7 осуществляют посредством реакции соединения 5 с формамидином в присутствии алкоксида щелочного металла, путем смешивания малоната и всего формамидина или его части с алкоксидом или с алкоксидом и остальной частью формамида. В этом синтезе могут быть использованы и альтернативные реагенты, такие как диметилмалонат, метоксид натрия и формамид, присутствующие в низкомолекулярных спиртовых растворителях, включая метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., где указанный синтез осуществляют путем нагревания при температуре примерно от 80 до 100 С в течение примерно 30-90 мин, с последующей обработкой минеральной кислотой. Дигидроксипиримидины могут быть также получены с использованием микроорганизмов, таких как Rhodococcus (см. заявку WO 97008152 А 1). Одним из промежуточных соединений, используемых для получения соединений согласно изобретению, является промежуточное соединение 8 а. Путем хлорирования в 4- и 6-положениях кольца получают промежуточное соединение 8 а, где указанное хлорирование может быть осуществлено посредством реакции взаимодействия соединения 7 с хлорирующим реагентом, таким как фосген, POCl3 (см. публикацию A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648), тионилхлорид и оксалилхлорид, и со смесями вышеуказанных реагентов, включая PCl3/POCl3, при повышенных температурах реакции. Получение промежуточного соединения 8 а проиллюстрировано ниже на схеме 2 а. Другим промежуточным соединением, которое может быть использовано для получения соединений согласно изобретению, является промежуточное соединение 8b. Промежуточное соединение 8b может быть получено, как показано на схеме 2b. В результате реакции нитрования 2-хлор-3 гидроксипиридина получают 2-хлор-4-нитропиридин-3-ол. В остальных стадиях в данной схеме гидроксил может быть защищен подходящей группой, либо гидроксильная группа может быть алкилирована,например метилирована с использованием ТМС-диазометана с получением 2-хлор-3-метокси-4 нитропиридина. В результате нуклеофильного замещения нитрогруппы 4-гидроксилпиперидином может быть получено промежуточное соединение 8b. Путем проведения аналогичных стадий может быть получено общее промежуточное соединение 8 с. Схема 2b Стандартные термические реакции ароматического замещения аминов и спиртов гелогенированными пиримидинами хорошо описаны в литературе (см., например, публикацию A. G. Arvanitis et al., J.Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 и указанные в ней ссылки). Реакции нуклеофильного ароматического замещения (SNAr) электронно-дефицитными гелогенированными пиримидинами обычно протекают быстро и дают хороший выход. Однако в некоторых случаях, например в случае электронноизбыточных или нейтральных галогенированных гетероциклов, для осуществления успешной реакции замещения необходимо длительное нагревание. Для ускорения синтеза многих соединений согласно изобретению этот синтез проводят в микроволновой печи (схемы 3 и 4). Для обеспечения более безопасных и более однородных условий проведения катализируемых основанием реакций замещения, проиллюстрированных в данной схеме, используется синтезатор Смита фирмы Personal Chemistry, который является коммерчески доступным устройством для нагревания в сфокусированном поле. Основаниями, используемыми для таких реакций превращения, являются третичные амины, такие как триэтиламин, основание Хьюнига (то есть диизопропил-этиламин), N-метилморфолин и т.п. Альтернативно, средний специалист в данной области может использовать гидриды щелочного металла, карбонаты щелочного металла (такие как Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 и т.п.) и бикарбонаты щелочного металла (такие как LiHCO3, NaHCO3,KHCO3 и т.п.). Подходящими растворителями являются эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. Время реакции получения типичных промежуточных соединений, таких как промежуточное соединение 10, может составлять примерно от 300 до 3000 с, а в случае применения стандартных методов проведения термических реакций время реакции может составлять примерно от 20 до 120 мин. Схема 3 Методы превращения промежуточного монозамещенного пиридина и пиримидина 10 проиллюстрированы на схеме 4. Один из таких методов включает катализируемое палладием аминирование. За последнее время такая стратегия синтеза применяется в качестве эффективного средства синтеза замещенных арил- и гетероариланилинов (см. публикацию S. L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131 и указанные в ней ссылки). Реакции присоединения могут быть проведены с использованием соответствую- 27015714 щим образом замещенного амина (промежуточного соединения 16) или спирта (промежуточного соединения 17) в присутствии палладия: или альтернативно, в присутствии катализаторов на основе переходного металла, выбранных из группы, состоящей, но не ограничивающейся ими, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, CuI, Cu(OTf)2, Ni(COD)2,Ni(acac)2, в подходящем безводном растворителе (таком как ТГФ, 1,4-диоксан и т.п.), с сильным основанием, таким как алкоксид щелочного металла (такой как NaOtBu, KOtBu и т.п.). В случае, если указанным катализатором является палладиевый комплекс, то подходящий лиганд, используемый в этой стадии, может быть выбран из BINAP, Р(о-толил)3, tBu3P, DPPF, P[N(iBu)CH2CH3]3N и т.п. Альтернативно, для проведения ариламинирования типа реакции Ульмана, катализируемой медными комплексами, используемое основание может быть выбрано из карбоната щелочного металла в апротонном полярном растворителе (таком как N,N-диметилацетамид, ДМФ, ДМСО и т.п.), содержащем Lпролин, N-метилглицин или диэтилсалициламид в качестве лиганда (см. публикацию D. Ma, Organic Соединения общих формул 12-15 могут быть также получены изменением порядка проведения стадий реакции (то есть введения Nuc 2, а затем Nuc 1), где начальная стадия включает введение любого из промежуточных соединений 16 или 17 с использованием основания в iPrOH с последующим добавлением 4 н. HCl в диоксане и замещенного 4-гидроксилпиперидинила. Как проиллюстрировано на схеме 5, аналогичные реакции сочетания, катализируемые переходным металлом, могут быть также проведены для получения молекул общей формулы 21 а (схема 5 а), где из промежуточного соединения 20 (Hal=Br, I и т.п.) получают аналоги с алкиламиновыми заместителями(то есть NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или C1-6 алкил, необязательно замещенный, как описано в настоящей заявке, либо Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, обра- 28015714 зуют гетероциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин и т.п.). Альтернативно, в методе,включающем осуществление CuI-катализируемых реакций для образования ароматической связи С-O(см. публикацию S. L. Buchwald; Organic Lett., 2002, 4, 6, 973-976), и проводимом в присутствии, например, 10 моль% CuI, 20 моль% 1,10-фенантролина, 2 эквивалентов Cs2CO3, при 110 С в течение 18 ч, с иодозамещением в промежуточном соединении 20 (схема 5b), указанным линкерным атомом может быть кислород. Схема 5 Альтернативно, соединения формул 21 а и 21b могут быть также получены, как показано на схеме 5 с. Схема 5 с Этот метод является особенно подходящим, если R3 представляет собой алкоксигруппу. Введение различных спиртовых, аминовых и тиоловых соединений может приводить к образованию группы R5 с получением промежуточных соединений 21 с, 21d и 21 е. Промежуточные соединения 21 с, 21d и 21 е могут быть затем восстановлены до соответствующих аминов и, наконец, подвергнуты реакции сочетания с получением соединений согласно изобретению. Методы сочетания включают методы, описанные выше на схемах 4a-4d. Конкретным заместителем для промежуточных соединений 12, 13, 14 и 15 является R1=C(О)O-C1-6 алкил, где указанный алкил необязательно замещен, как описано выше. Уретаны такого типа могут быть непосредственно получены из промежуточных соединений, представленных на схемах 3 и 4, где R1=H. В некоторых реакциях в процессе дополнительной химической модификации кольца может оказаться необходимым использование подходящей азот-защитной группы (такой как tBoc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc и т.п.). Реакция снятия защиты может быть осуществлена с использованием стандартных реагентов, известных специалистам (такими реагентами могут быть TFA, минеральная кислота, палладий/газообразный водород и т.п. в системе спиртовых или эфирных растворителей, выбранных из метанола, этанола,трет-бутанола, ТГФ, 1,4-диоксана и т.п.). В случае, если молекула-мишень содержит 2 защитных группы,может быть применена стратегия ортогональной защиты. Вторичный амин с удаленной защитной группой (R1=H) может быть затем модифицирован соответствующим образом. На схемах 6 и 7 проиллюстрированы такие химические реакции, в которых карбамат может образовываться посредством соответствующего взаимодействия в присутствии основания, например третично- 29